DE1643325C3

DE1643325C3 - 3-Aminoacylaminothiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643325C3
Application number: DE19671643325
Authority: DE
Inventors: Heinrich Prof. Dipl.-Chem. Dr. 6232 Bad Soden; Schorr Manfred DipL-Chem. Dr. 6000 Frankfurt; Muschaweck Roman Dr. 6230 Frankfurt; Rippel Robert Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-07-07
Filing date: 1967-07-07
Publication date: 1976-12-16

Description

R²

anlagert oder
g) Thiophen-isonitrile der allgemeinen Formel

mit Aminen der allgemeinen Formel

R⁴

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 3-Halogenacylaminothiophene der allgemeinen Formel

in Gegenwart von aliphatischen Cj-C₄-Aldehyden umsetzt, gegebenenfalls in R³-, R⁴- und/ oder R⁵-Stellung vorhandene Carbalkoxygruppen verseift und decarboxyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei die Symbole R¹, R^a, R³, R⁴ und R⁶ jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

R³ NH-C —A—X

(H)

R⁵

in der X Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Alkoxy-, Aralkoxy- bzw. Aryloxygruppe bedeutet, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel

HN

(Hl)

R²

umsetzt oder
b) 3-Aminothiophene der allgemeinen Formel

40

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Aminoacylaminothiophene der allgemeinen Formel

45

R¹
/
R³ NH-C —A —N

V/ H \

XX °

R⁴ S R⁵

(D

R³ NH₂

R⁴ S R⁵

(IV)

bzw. deren Salze oder Grignardverbindungen mit einer Aminocarbonsäure der Formel

HOOC —A —N

R²

in der R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, R² einen geradkettigen oder verzweigten C₁-Q-Alkylrest, einen C₅-C₆-Cycloalkylrest oder einen C₂-C₄-Alkenylrest, wobei R¹ und R² gemeinsam mit dem N-Atom auch einen Pyrrolidino-, Morpholine- oder Piperidino-Rest bedeuten können, R³ Wasserstoff, einen C₁-C₄-Alkylrest, die Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe, R⁴ Wasserstoff, einen C₁-C₄-Alkylrest oder die Carbomethoxygruppe, R⁶ Wasserstoff, einen Ci-C₄-Alkylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe und A eine geradkettigc oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert,

c) 3-Amino-4,5- bzw. -2,5-dihydrothiophene der Formel

R¹

NH-C-A —N

(VIa)

R⁴

R⁵

<f

R¹

R³ NH-C—A —N

XX

(VIb)

R⁵

dehydriert oder
d) 3-Aminoacylaminothiophene der Formel

(VIl)

in an sich bekannter Weise alkyüert oder e) Verbindungen der Formel

(Viii)

in der R* eine Estergruppe darstellt, verseift oder f) an ungesättigte Acylaminothiophene der Formel

NH-C —A' —H

(IX)

in der A' einen geraden oder verzweigten C₂-C₄-Alkenylrest bedeutet, Amine der allgemeinen Formel

HN

i
\

anlagert oder
g) Thiophen-isonitrile der allgemeinen Formel

R³ NC

(X)

R⁴ S R⁵

mit Aminen der allgemeinen Formel

HN

I \

in Gegenwart von aliphatischen C,-C₄-Aldehyden umsetzt, gegebenenfalls in R³-, R⁴- und/oder R⁵-Stellung vorhandene Carbalkoxygruppen verseift und decarboxyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei die Symbole R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

a) Die bei dem Verfahren gemäß Variante a) verwendeten 3-Halogen-acylaminoth^:ophene der Formel II enthalten vorzugsweise Chlor oder Brom im Acylrest. Für die Umsetzung mit den 3-Halogenacylaminothiophenen kommen z. B. folgende Amine der Formel III in Frage: Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.Butylamin; tert.Butylamin; Dialkylamine, wie Diäthylamin und Di-n-butylamin, ferner Alkylenimine, wie Piperidin, oder Pyrrolidin. Die Umsetzung der Halogenacylaminothiophene mit

so den Aminen kann sowohl in Gegenwart als aurh in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Äther, Dioxan, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propane!, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan

»5 und Methylcyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionstemoiraturen liegen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemp;ratür des jeweiligen Lösungsmittels; bei der Umsetzung kann gegebenenfalls auch Druck angewendet werden. Um die bei der Umsetzung entstehende Säure zu neutralisieren, arbeitet man vorzugsweise mit einem Üb;rschuß des eingesetzten Amins und verwendet mindestens 2 Teile Amin auf 1 Teil 3-Halogenacylaminothiophen. Die Reaktionsdauer beträgt je nach Reaktionstemperatur etwa 4 bis 12 Stunden. Zur Reinigung wird das als Nebenprodukt gebildete Aminohydrohalogenid mit Wasser herausgelöst, Lösungsmittel und überschüssiges Amin abdestilliert und das zurückbleibende Verfahrensprodukt destilliert oder durch Lösen in Mineralsäure und Ausfällen mit verdünnter Natronlauge gereinigt.
Zur Darstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenacylaminothiophene verfährt man in an sich bekannter Weise. Beispielsweise setzt man Aminothiophene bzw. Aminothiophencarbonsäureester mit Halogenacylhalogeniden um und verseift gegebenenfalls die erhaltenen Produkte. Die Aminothiophene und Aminothiophencarbonsäureester erhält man ebenfalls in an sich bekannter Weise, letztere beispielsweise nach dem Verfahren der DT-PS 10 55 007, 10 88 507 und 10 83 830, erstere durch Verseifung und Decarboxylierung der Aminothiophencarbonsäureester. Verwendet man als Ausgangsstoffe Aminothiophene, die in 4-Stellung ein Carbaloxyrest tragen, so kann man diese entsprechend der Methode von Cheney und Piening, »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 67, S. 729, 731 (1945), aus den entsprechenden Thiophanon-(3)-carbonsäureestern und Hydroxylamin erhalten. An Stelle der Halogenacylaminothiophene kann man auch von Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyacylaminothiophenen ausgehen. Beispielsweise verwendet man Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy oder Phenoxy substituierte Acylaminothiophene. Man erhält sie z. B. durch Umsetzung von Aminothiophenen bzw. Aminothiophencarbonsäureestern mit Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxycarbonsäuren und

^J 8

Chlorameisensäureester nach der Methode der ge- mit verdünnter Salzsäure beim Stehen. Auf diese mischten Anhydride. Weise werden Verbindungen erhalten, in denen R¹

b) Man erhält die Verfahrensprodukte auch gemäß Wasserstoff darstellt.

Variante b), indem man 3-Aminothiophene der For- f) Man kann das Verfahren auch in der Weise mel IV mit einer Aminocarbonsäure der Formel V 5 durchführen, daß man Acylaminothiophene bzw. oder vorzugsweise einem reaktionsfähigen Derivat Acylaminothiophencarbonsäureester, die in der Acyleiner solchen Säure umsetzt. Als Aminocarbonsäuren kette eine Doppelbindung enthalten, mit einem entseien beispielsweise genannt: Melhylaminoessigsäure, sprechend substituierten primären oder sekundären Äthylaminoessigsäure, n-Propylaminoessigsäure, sek.- Amin umsetzt. Als Acylreste, die Doppelbindungen Butylaminoessigsäure, Cyclohexylaminoessigsäure, Di- io enthalten, kommen z. B. in Frage: Acrylsäure-, Methäthylaminoessigsäure und Piperidylaminoessigsäure. acrylsäure-, Tiglinsäure-, Crotonsäure- oder Isocroton-An Stelle der genannten Aminoessigsäuren lassen sich säurereste.

auch die entsprechend substituierten λ- und /5-Amino- Die Umsetzung mit den Aminen kann sowohl bei propionsäuren, die verschiedenen isomeren Amino- Raumtemperatur als auch bei höherer Temperatur mit buttersäuren und Aminovaleriansäuren verwenden. 15 oder ohne Anwendung von Druck und'oder Lösungs-Ais reaktionsfähige Derivate der Aminocarbonsäuren mitteln erfolgen. Dabei wird meist mit einem Überkommen z. B. Säurechloride, Säureester, Säureamide, schuß des Amins gearbeitet, vorzugsweise verwendet Säureazide und Säureanhydride in Betracht. An Stelle man etwa 3 Mol pro Mol Acylderivat an. Die Herder 3-Aminothiophene kann man auch deren Salze, stellung der Ausgangsstoffe der Formel IX erfolgt z. B. Alkali- oder Erdalkalisalze, oder Grignard- 20 beispielsweise durch Umsetzung der ungesättigten verbindungen (Halogen-Magnesiumverbindungen) ver- Säurechloride mit Aminothiophen bzw. Aminothiowenden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in inerten phencarbonsäureestern. Nach dem Verfahren der Lösungsmitteln, beispielsweise in Äther, Benzol, To- Variante f) erhält man jedoch keine «-Aminoacylluol oder Xylol, durchgeführt. aminothiophene.

c) Die Dehydrierung der Ausgangsstoffe der For- 25 g) Die Herstellung der Thiophen-isonitrile der Formeln VIa und VIb wird in an sich bekannter Weise mel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden mit üblichen Dehydrierungsmitteln durchgeführt. Als (Neuere Methoden der präp. org. Chemie, Bd. IV, besonders gut geeignetes Dehydrierungsmittel hat sich S. 43 ff.) durch Umsetzung der entsprechenden For-Chloranil erwiesen; dabei wird als Lösungsmittel ein mylaminothiophene mit wasserabspaltendem Mittel, aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. L>. Toluol, 30 Die Umsetzung mit Aldehyd und Amin zu den Ver-Xylol oder Mesitylen, verwendet und vorzugsweise 5 fahrenserzeugnissen wird bei Raumtemperatur in bis 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Bei Verwendung wäßrigorganischem Medium durchgeführt; durch Zuvon Brom als Dehydrierungsmittel arbeitet man gäbe von Säure wird der pH-Wert auf etwa 5 bis 8 zweckmäßigerweise unter Kühlung, vorzugsweise bei eingestellt. Die Reaktionszeit liegt zwischen wenigen — 10 bis +1O⁰C. Als Lösungsmittel verwendet man 35 Minuten und 100 Stunden. Bei Anwendung primärer dabei bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Amine wird zweckmäßigerweise mit einem Überschuß z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- gearbeitet. Enthalten die nach den Methoden a) bis stoff. Eine Katalyse der Halogenwasserstoffspaltung d) dargestellten Verfahrensprodukte noch Carbalkoxymit basischen Agenzien ist nicht erforderlich. Die als gruppen in R³-, R⁴- und/oder R⁵-Stellung, so kann Ausgangsstoffe verwendeten 3-(sub.Amino)-acylamino- 40 man diese gewünschtenfalls durch Verseifung und 2,5- bzw. -4.5-dihydrothiophene erhält man analog Decarboxylierung entfernen. Die Verseifung wird in den entsprechenden Thiophenen [vgl. Variante a)] an sich bekannter Weise mit Alkali- oder Erdalkaliunter Verwendung von entsprechend substituierten hydroxiden durchgeführt. Dabei kann sowohl bei Amino-dihydrothiophenen. Letztere lassen sich aus Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur entsprechend substituierten Thiophanonen durch Ein- 45 gearbeitet werden. Die Decarboxylierung erfolgt z. B. leiten von Ammoniakgas oder durch Erhitzen mit durch Erhitzen mit geeigneten organischen Basen, Ammoniumacetat darstellen. beispielsweise Chinolin oder Diäthylanilin in Gegen-

d) Die Alkylierung von Ausgangsstoffen der For- wart von Kupferpulver, vorzugsweise kurz unterhalb mel VII erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit des Siedepunktes der organischen Basen.
Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduk- 50 Die nach den Verfahren gemäß der vorliegenden tionsmitteln, wie z. B. Ameisensäure. Als Alkylierungs- Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Form mittel lassen sich auch Mineralsäureester, wie z. B. ihrer Salze gut wasserlöslich. Für die Salzbildung Alkylhalogenide, Schwefelsäure- oder -phosphorsäure- kommen organische und anorganische Säuren, bei- ester verwenden. Arylsulfonsäureester eignen sich spielsweise Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ziebenfalls. Die Ausgangsstoffe der Formel VII sind 55 tronensäure, Weinsäure, Acetursäure, Amidosulfonnach dem unter a) beschriebenen allgemeinen Verfah- säure, Oxyäthansulfonsäure, Phosphorsäure, Chlorren zur Herstellung von Aminoacylaminothiophenen wasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, in Betracht zugänglich. Die Salze kristallisieren gut und sind sehr beständig.

e) In den Verbindungen der Formel VITI bedeutet Ihre wäßrigen Lösungen sind gut haltbar, können ohne R^e einen Esterrest, wie er in der Peptidchemie allge- 60 weiteres sterilisiert werden und rufen keine Gewebemein zum Schutz von Aminogruppen verwendet wird. reizung hervor. Die Verbindungen stellen sowohl in Als Beispiele seien genannt: der Carbobenzoxy-, Mer- freier Form als auch in Form ihrer Salze wertvolle captocarbonyl-, Tosyl-, Trifluoracetyl-, terL-Butyloxy- Therapeutika mit interessanten pharmakologischen carbonyl- und -Nitrophenyl-snlfenylrest. Die Abspal- Eigenschaften dar. Auf Grund ihrer Wirkungsstärke tung erfolgt ebenfalls nach den in der Peptidchemie 65 und ihrer geringen Toxizität sind sie vor allem als üblichen Methoden, beispielsweise mit Natrium in Lokalanästhetika geeignet.

flüssigem Ammoniak oder mit Bromwasserstoff in Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die

Eisessig. In machen Fällen erfolgt die Spaltung bereits Toxizität und die anästhetische Wirkung einiger Ver-

bindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu den bekannten Lokalanästhetika Butanilicain (Hostacain®) Nr. 6 und Lidocain (Xylocain*) Nr. 7.

Die Tabelle enthält unter Spalte

2) die Toxizität in mg/kg Maus,

3) die relative Toxizität, bezogen auf Hostacain =- 1,

4) die Dauer der Infiltrationsanästhesic in Minuten, hervorgerufen durch eine 1 "„ige Lösung,

5) die relative Wirkung der Iniiltrationsanästhesie, bezogen auf Hostacain = 1,

6) die Leitungsanästhesie in Minuten, hervorgerufen durch eine 0,25 %ige Lösung,

7) die relative Wirkung der Leitungsanästhesie, bezogen auf Hostacain — 1,

8) RA = relative Infiltrationsanästhesie, Quotient aus den Werten der Spalten 5 und 3,

9) RL = relative Leitungsanästhesie, Quotient aus den Werten der Spalten 7 und 3,

10) MAI = mittlerer anästhetischer Index, das arith- : metische Mittel aus RA und RL.

Die nachstehende Tabelle enthält die folgenden Verbindungen:

1) 3-n-Propylamino-a-propionylamino-2-carbo- ; methoxy^-methylthiophen-hydrochlorid,

2) S-n-Butylaminoacetylamino^-methylthiophenhydrochlorid,

3) 3-Diäthylamino-/?-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,

4) 3-n-Buty]amino-/?-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,

10

5) 3-n-Butylaminoacetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid,

6) Dutanilicain,

7) Lidocain,

8) 3-n-Propylamino-A-propionylamino-2-carbobutoxy-4-methyIthiophen-hydrochlorid,

9) 3-Pyrrolidino-acelylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,

10) 3-Diäιhylamino-acetylamino-4-earbomethoxy-2-melhylihiophen-hydrochIorid,

11) 3-n-Propylamino-acetylamino-4-niethylthiophen· hydrochlorid,

12) S-Diäthylamino-acetylamino^-methylthiophenhydrochlorid,

13) S-n-Butylamino-acetylamino^^-dimethylthiophen-hydrochlorid,

14) 3-Allylamino-\-propionylamino-2-carbomethox} 4-methylthiophen-hydrochlorid,

15) 3-n-Propylamino-\-propionylamino-2-carbomethoxythiophen-hydrochlorid,

16) 3-n-Propylamino-A-propionylamino-4-carbomethoxythiophen-hydrochlorid,

17) 3-n-Propylamino-_\-propionylamino-4,5-dimethylthiophen-hydrochlorid,

IS) 3-n-Propylamino-A-propionylamino-5-methyl-2-carbomethoxythiophen-hydrochlorid.

Aus der Gegenüberstellung der Einzel- und Relativ werte, bezogen auf die Toxizität, läßt sich die thera peutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuei Verbindungen gegenüber bekannten Lokalanästhetiki entnehmen.

Verbindungs-

Toxizität
DL₅₀ i. v.

Relative

Toxizität

4 S

Infiltrations- Relative anästhesie Wirkung

10
11
12
13
14
15
16

37

40

50,5

45

80

33,1

28,6

12,7

58

45

44

61

43,5

38,9

45,3

57,2

54,3

91,0

0,9
0,8
0,7
0,7
0,4
1,0
1,2
2,6

0,6

0,7

0,8

0,5

0,8

0,85

0,7

0,6

0,4

34,9
45,0
39,0
43,0
21,3
37,7
38,3
31,7
26,4
35,8
34,4
44,6
20,1
41,1
25,8
7,4
20,7
13,8

0,9 1,2 1,0

1,1

0,6

1,0

0,85

0,7

1,0

0,9

1,2

0,5

1,1 0,7 0,2 0,5 0,4

6 7

Leitungs- Relative anästhesie Wirkung

27,0
38,5
36,0
46,0
21,9
23,0
24,2
115,8

18,7
25,7
22,9

20,8
13,8
18,6 18,2

1,2

1,7

1,6

2,0

0,95

1,0

1,1

5,0

0,8

1,1 1,0

0,9 0,7 0,8 0,8

RA

1,0

1,5

1,4

1,6

1,5

1,0

0,8

0,3

1,2

1.4

1,1

2,4

0,6

1,3

1,0

0,3

0,8

1,0

9 RL

1,3 2,1 2,3 2,9 2,3 1,0

1,1 1,9

1,0 2,2 1,2

1,3 1,2 1,3 2,0

10 MAI

1,2 1,8 1,9 2,3 1,9 1,0 1,0 1,1

1,05

2,3

0,9

1,15 0,8 1,1 1,5

Beispiel 1

S-n-butyl-amino-acetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen

6o

24,7 g S-Chloracetylamino^-carbomethoxy-^methylthiophen (hergestellt aus 3-Amino-2-carbometh- oxy-4-methylthiophen [F. 84 bis 85° C] und Chloracetylchlorid; F. 118°C [aus Methanol]) werden in ml Toluol gelöst; dann gibt man 22 g n-Butylamin

^{Wasser das}

Butyl-

j &^a* ™a anschließend das überschüssiges Butylamin abdestÜ-^RuclcSt^^awirdi°Äther_aufgenommen.

i£602e

Substanz aus Wasser umkristallisiert, sie schmilzt bei 154 bis 156^CC.

in analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Amine

das S-Diäthylaminoacctylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 157 bis 158°C;

das S-Piperidino-acetylamino^-carbomethoxy-^-methylthiophen vom F. 110 bis Hl⁰C (Hydrochlorid: F. 188¹C);

das 3-Pyrrolidino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methyhhiophen-hydrochlorid, F. 182 bis 183^CC;

dasS-Isopropylamino-acetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 98 bis 99⁰C,

aus S-Chloracetylamino^-carbomethoxy^-methylthiophen F. 137 bis 138° C;

das 3-n-Butylamino-acetylamino-4-carbomethoxy-2-methylthiophen-hydrochlorid, das beim Umkristallisieren aus Wasser und 1 Mol Kristallwasser kristallisiert; F. 142 bis 143°C;

das S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy-2-methylthiophen-hydrochlorid, F. 163 bis 164⁰C,

aus S-Chloracetylamino-S-carbomethoxy^^-dimethylthiophen, F. 142 bis 143⁰C;

das 3-n-Butylamino-acetylamino- 5-carbomethoxy-2,4-dimethyithiophen-hydrochlorid, F. 234°C (Zers.);

das S-Diäthylaminoacetylamino-S-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 112 bis 114°C,

aus 3 - a - Chlorpropionylamino -2 - carbomethoxy-4-methylthiophen, F. 99 bis 101^cC;

das 3-n-Propylamino-.Ti-propionylamino-2-carbomethoxy^-methyl-thiophen-hydrochlorid, F. 177 bis 178-C (Kp. der Base: 162 bis 167°C,0,3 mm);

das 3 - η - Butylamino - α - propionylamino - 2 - carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 178 bis 180"C;

das 3 - Diäthylamino - α - propionylamino - 2 - carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 178 bis 18O⁰C;

das S-Pyrrolidino-a-propionylamino^-carbornethoxy-4-methylthiophenchlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 195⁰C,

aus Z-β - C hlorpropionylamino - 2 - carbomethoxy-4-methylthiophen, F. 108 bis HO⁰C;

das 3 - η - Butylamino -ß - propionylamino - 2 - carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C;

das 3 - η - Propylamine -ß- propionylamino - 2 - carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 200 bis 202⁰C;

das 3-Diäthylam;no-/S-propionylamino-2-carbomethoxy^methylthiophen-hydrochlorid, F. 101 bis 102⁰C;

das 3 - Pyrrolidino -β-propionylamino - 2- carbo methoxy^methylthiophen-hydrochlorid, F. 138 bis 139°C,

aus 3- Cfaloracetylamino-l-carbäÜioxy^methylthiophen, F. 103 bis 104⁰C;

das S-n-Butylaminoacetylamino^-carbäthoxy-^ methylthiophen-nydrochlorid, F. 130 bis 134° C;

das S-Diäthylamino-acetylamino-l-carbätnoxy-4-methylthiophen vom Kp.₀₎₀₅160 bis 162° C (Hydrochlorid: F. 130 bis 132°C);

Beispiel 2

17,6 g S-Chloracetylaminothiophen, das man durch Decarboxylierung des S-Amino^-carboxythiophens and anschließende Umsetzung de* dabei erhaltenen 5-Aminothiophens vom Siedepunkt 50⁰

mit Chloracetylchlorid erhält, werden mit 300 m Benzol und 23 ml n-Butylamin 7 Stunden zum Sieder erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser da: gebildete Butylaminhydrochlorid herausgewaschen die Benzolphasen mit Natriumsulfat getrocknet unc anschließend das Lösungsmittel und überschüssige; Butylamin abdestilliert. Der ölige Rückstand, der zurr Teil kristallisiert, wird in Äther aufgenommen unc durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder mittel; methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des 3-n-Butylamino-acetylaminothiophens ausgefällt. Ausbeute 19 g. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus i-Propanol bei 219 bis 220°C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Amine

aus 3-Chloracetylamino-4-methylthiophen (F. 95 bis 96° C), das man durch Decarboxylierung des 3-Amino-2-carboxy-4-methyl-thiophens (F. 123°C) und anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen 3-Amino-4-methylthiophens (Kp. 45°C/0,05 mm) mit Chloracetylchlorid erhält,

das S-n-Butylaminoacetylamino^-methylthiophen, Kp. 145 bis 150^oC/0,05mm (F. des Hydrochlorids: 219 bis 220⁰C);

das S-n-Propylaminoacetylamino^-methylthiophen, Kp. 144°C/0,15mm (F. des Hydrochlorids 218 bis 219⁰C);

das S-Diäthylaminoacetylamino-^methylthiophen, F. 52 bis 55°C (F. des Hydrochlorids: 118 bis 120°C);

das 3 - Cyclohexylaminoacetylamino-4 -methylthiophen-hydrochlorid, F. 25O⁰C (Zers.);

aus S-Chloracetylamino^^-dimethylthiophen (F. 120 bis 122⁰C), das man bei der Umsetzung des durch Verseifung und Decarboxylierung aus dem 3-Amino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophen (F. 82 bis 84° C) entstandenen 3-Amino-2,4-dimethylthiophens mit Chloracetylchlorid erhält,

das 3-n-Butylamino-acetyIamino-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 230 bis 223°C;

das 3-Diäthylaminoacetylamino-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 174 bis 176°C;

aus 3-Ä-Chlorpropionylamino-4-methylthiophen (F. 74 bis 75°C), das aus 3-Amino-4-methylthiophen (Kp. 45 ⁰C/0,05 mm) und oc-Chlorpropionylchlorid dargestellt werden kann,

das 3-n-Propylamino-Ä-propionylamino-4-methylthiophen, Kp. 140 bis 144°C/0,l mm (F. des Hydrochlorids 218 bis 219⁰C);

das 3-n-Butylamino-a-propionylamino-4-methylthiophen, F. 66⁰C (F. des Hydrochlorids: 130 bis 134°C);

aus S-^-Chlorpropionylamino^methyllhiophen (F. 108 bis 109⁰C), erhalten aus S-Amino^methylthiophen und /3-Chlorpropionylchlorid,

das S-n-Butylamino-zS-propionylamino-^methylthiophen-hydrochlorid, F. 170 bis 171° C;

das 3-n-Propylamino-)S-propionylamino-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 159,5 bis 160,5⁰C;

das S-PyrToüdylamino-zS-propionylamino-^-methylthiophen-hydrochlorid, F. 169 bis 170⁰C.

Beispiel 3

S-Diäthylaminoacetylamino-l-carbomethoxy-4-metb.ylthiophen

9 g 3-Amino-2-carbomethoxy-4-methyithiophen (F. 84 bis 85° C) werden portionsweise unter Rühren

und Kühlen mit Eiswasser in eine Suspension von 15 g Diäthylaminoessigsäurechlorid in 100 ml Aceton eingetragen und anschließend 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das 3-DiäthyIaminoacetylamino^-carbomethoxy^-methyllhiophen-hydrochlorid abgesaugt. Zur Reinigung löst man das Hydrochlorid in Wasser, schüttelt mit Äther aus und fällt mit Kaliumcarbonatlösung die Base aus. Man nimmt dann die Base in Äther auf, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert nach Verjagen des Äthers den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so 6 g 3-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy^-methylthiophen vom Kp. 161 bis 165°C/0,l mm. Das Hydrochlorid schilzt aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert bei 157 bis 158°C.

Beispiel 4

S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen

14,3 g 3-Diäthylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-meihyI-4,5-dihydrothiophen (Kp. 156 bis 161⁰C/ 0,05 Torr) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei —5 bis —10°C tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Brom in 25 ml Methyhn- chlorid versetzt. Man läßt dann bei derselben Temperatur noch 1 Stunde nachrühren, entfernt überschüssiges Brom und gebildeten Bromwasserstoff, indem man Luft durch die Lösung saugt, und verjagt das Methylenchlorid anschließend im Wasserstrahlvakuum. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennen des Äthers fällt man aus der bromwasserstoffsauren Lösung die Base mit Natriumcarbonatlösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum bei 161 bis 165°C und 0,1 mm destilliert. Man erhält 7,7 g 3 - Diäthylaminoacetylamino - 2 - carbomethoxy 4-methylthiophen (Schmelzpunkt des Hydrochloride 157 bis 158⁰C).

Den Ausgangsstoff erhält man durch Umsetzung von 3-Chloracetylamino - 2 - carbomethoxy - 4 - methyl-4,5-dihydrothiophen (F. 84 bis 85°C; hergestellt durch Umsetzung von 2-Carbomethoxy-4-methyl-thiophanon-(3), Kp. 75°C/0,05 Torr, und Chloracetylchlorid) und Diäthylamin.

Beispiel 5

S-Diäthylamino-acetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen

36 g 3-IsoQran-2-carbomethoxy-4-methylthiophen (F. 107 bis 108⁰C), das man aus 3-Formylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen (F. 130 bis 131⁰C) nach bekannten Methoden erhält (s. Neue Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. IV, S. 43), 25,8 ml Diäthylamin, 25 ml 30%ige Formaldehydlösung, lÖOinl Aceton und 50 ml Wasser werden zusammengegeben lind unter Kühlung mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt Man läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verteilt anschließend

zwischen Wasser und Äther. Die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemicht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abgezogen und S der Rückstand im Vakuum destilliert. Mm. erhält 42 g Diäthylamino-acetylamino^-methylthiophen vom Siedepunkt 161 bis 165³C/0,l mm. Hydrochlorid: F. 157 bis 158°C.

Beispiel 6 3-DiäthyIamino-/?-butyryIamino-4-methylthiophen

10,5 g 3-Crotonylamino-4-methylthiophen (F. 99 bis 100°C), das aus 3-Amino-4-methyIthiophen und Crotonsäurechlorid erhalten wurde, werden in 34 ml Diäthylamin gelöst und 20 Stunden im Autoklav auf 140 bis 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überflüssige Diäthylamin abdestilliert, der Rückstand ao in Äther gelöst und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Ätherschicht fällt man aus der wäßrigen Schicht die Base mit Natriumcarbonatlösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure fällt man das Hydrochlorid des3-DiäthyI-amino-/9-butyrylamino-4-methyIthiophens aus, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert bei 164 bis 165°C schmilzt. Ausbeute: 5 g.

Beispiel 7 3-n-Butylamino-acetylamino-4-methylthiophen

9,5 g N-Benzyloxycarbonyl-n-butylaminoessigsäure und 5 ml Triäthylamin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei —5⁰C tropfenweise unter Rühren mit 3,4 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wird eine ebenfalls auf -5⁰C abgekühlte Lösung von 4 g 3-Amino-4-methylthiophen in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2 Stunden gerührt. Während dieser Zeit läßt man das Gemisch sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann wird Wasser zugegeben, um das Triäthylaminhydrochlorid herauszulösen, die wäßrige Phase nochmals mit Äther ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Lösungen mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Ab-

destillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit 40 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (etwa 37%) 1 Stunde stehengelassen. Dabei fällt das Hydrobromid des 3-n-ButylaminoacetyJamino-4-methylthiophens aus, das abgesaugt und

mit Äther gewaschen wird. Ausbeute: 7 g. F. 200 bis 202⁰C. Es wird unter Rühren in Natriumcarbonatlösung eingetragen und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure das Hydro cblorid des S-n-Butylamino-acetylamino^methylthio- phens ausgefällt, F. 219 bis 220° C.

In analoger Weise erhält man:

aus N-Benzyloxycarbonyl-n-butylaminoessigsäure uni 3-AmJno-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophen

das S-n-Butylamino-acetylamino-S-carbomsthoxy-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 234?.C (Zers.)·

Beispiele 8a bis 8g
Nach Verfahren a) werden weiterhin hergestellt:

a) S-Allylamino-Ä-propionylamino-l-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 170 bis 171° C;

b) S-Morpholino-^-propionylamino-Z-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrocrnorid, F. 152 bis 153°C;

c) S-Diäthylamino-acetylamrao-thiophenhydrochlo rid, F. 93 bis 95° C (Siedepunkt der Base 145° C bei 0,3 mm Hg);

d) S-Piperidino-acetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 198⁰C;

e) 3-Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-acetylamino-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 204 bis 205⁰C;

f) 3-(Piperidin-/! propionylamino)-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 195 bis 196⁰C;

g) 3-[oc-(n-Pentylamino)-a-propionylamino]-4-methyl-2-carbomethoxy-thiophenhydrochlorid, F. 175 bis 176° C.

Beispiel 9
Verfahren d)

S-Diäthylamino-acetylamino-^methylthiophen

1,7 g 3-Aminoacetylamino-4-methyIthiophen (F. 73 bis 74° C) werden mit 3,9 g Diäthylsulfat und 3,4 g

ίο Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Toluol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extraliiert, mit Aktivkohle filtriert und mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausfallende 3-Diäthylamino-acetylamino-4-methylthiophen wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet (F. 53 ⁰C). Mit ätherischer Salzsäure erhält man daraus das Hydrochlorid, das bei 118 bis 120⁰C schmilzt.

Claims

643 Patentansprüche:

1. Substituierte S-AnJnoacylaminothiophene der allgemeinen Formel

R¹

R³ NH-C—A —N

(D

R⁴ S R⁵

in der R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-Q-AJkylrest, R² einen geradkettigen oder verzweigten C₁-Q-AIkylrest, einen C₅-Ce-Cycloalkylresi oder einen C₂-C₄-Alkenyl- 20 rest, wobei R¹ und R² gemeinsam mit dem N-Atom auch einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidino-Rest bedeuten können, R³ Wasserstoff, einen C₁-C₄-AJkylrest, die Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe, R⁴ Wasserstoff, einen C₁ -C₄-Alkyl- as rest oder die Carbomethoxygruppe, R⁵ Wasserstoff, einen C₁- Q-Alkylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 30

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-acylaminothiophenen der allgemeinen Formel

R¹

35

R³ NH-C—A —N (I)

/^x ° ^Xr1 -

R⁴ S R⁵

dadurch gekennzeichnet, daß man 45

a) 3-Halogenacylaminothiophene der allgemeinen Formel

R³

NH-C —A —X ₅o

S R⁵

55

60

R¹

HN

(Ml)

b) 3-Aminothiophene der allgemeinen Formel

R³ NH₂

(IV) R⁴ S R⁵

R¹

HOOC- A — N (V)

\ R²

bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert,

c) 3-Amino-4,5- bzw. -2,5-dihydrothiophene der Formel

R¹ / R³ NH-C—A —N (VIa)

O R²

R⁴ S R⁵ oder

R³ NH-C—A —N

R¹

R²

(VIb)

R⁴ S R⁵

dehydriert oder d) 3-Aminoacylaminothiophene der Formel

R³ NH-C-A-NH₂

R⁴ S R⁵

in an sich bekannter Weise alkyliert oder e) Verbindungen der Formel

R³ NH-C—A —N

R²

(VIII)

R⁴ S R⁵

in der R" eine Estergruppe darstellt, verseift oder
f) an ungesättigte Acylaminothiophene der Formel

umsetzt oder

R³ NH-C-A-H

>X &

R⁴ S R⁵

(ix)

in der A' einen geraden oder verzweigten zur Herstellung von substituierten 3-Amino-acylamino-C₂-C₄-Alkenylre£t bedeutet, Amine der allge- thioDhenen der alluempinen Fnrmd

meinen' Formel

R¹

HN

R³

NH-C—A —N