DE1770604A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-aminoalkoxy-piperidinen - Google Patents

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KÖLN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2

Köln, den 29.5.1968 ■ Eg/Ax.

" Janssen Pharmaceutica N.V,, Turnhoutsebaan 3?o, Beerse, Belgium ·

Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-aminoalkoxy-piperidinen

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, insbesondere !-substituierte 4-Aryl-4-aminoalkoxypiperidine der Formel

R₂-(CH₂)_n-N

in der η eine ganze Zahl von 1-5 und m die Zahl 2 oder J5 ist, R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder?—»- Trifluormethyl steht, R ' für Di-(niedrigalkyl)-amino, -F \

ΛΛ -¹ W

oder -N / und Rp für Z, Z-NH- oder Z-NH-CG- steht, wobei Z ein Phenylrest, ein einfach substituierter oder disubstituierter Phenylrest und der Substituent dieses substituierten Phenylrestes ein niederer Alkylrest oder ein Halogen ist und in Fällen, in denen Rp für Z-NH- steht, η die Zahl 2 oder 3 ist. Die therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen fallen ebenfalls unter die Erfindung.

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Die Verbindungen der Formel (i) werden hergestellt durch Umsetzung eines 4-Aryl-4-aminoalkoxy-piperidins der Formel

R '
in der m, R und R.. die bereits genannten Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der Formel

R₂-(CH₂)_n-X (III)

in der η und R₂ die bereits genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen. Wenn R₂ für Z-NH- steht, kann die jeweilige Verbindung der Formel (III) in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ketone, z_eB« Aceton und 4-Methyl-2-pentanon, aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol und Heptan, und Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther»

Nach einem anderen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (i-b), in der R₂ für Z-UH- steht und η die Zahl 2 oder 3 ist, durch Reduktion des Amidocarbonyls in Verbindungen der Formel (i-a), in der R₂ für Z-EH-CO- steht und η die Zahl 1 oder 2 ist, hergestellt. Die Reduktion des Amidocarbonyls erfolgt zweckmäßig mit einem Di-leichtmetallhydrid als Reduktionsmittel, Z₀B₀ Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan u.dgl₀ Um die Löslichmachung und die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern, kann vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen gearbeitet werden.

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(I-a : η =1 oder 2) (I-b: I = 2 oder 3)

Die erhaltenen Verbindungen der Formel (i) können in ihre therapeutisch unbedenklichen Salze durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure, z₀B« einer Halogenwasserstoffsäure,- wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder mit einer geeigneten organischen Säure, z.B₀ Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, N-Oyclohexylsulfaminsäure, Salicylsäure Uodgl», umgewandelt werden«

Die Ausgangsverbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzung eines geeigneten 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-arylpiperidins der Formel (IV) mit einem entsprechenden Aminoalkylhälögenid der Formel (V) hergestellt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel (Vl) wird dann mit Alkali, z.Bo Kalium- oder Katriumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Äthanol oder 2-Propanol, behandelt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (il) erhalten wird,, Das Piperidin (IV) wird vorzugsweise· zuerst mit einem stark basischen Mittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, Z₀B₀ einem Allcaliamid oder -hydrid, z„B«, Natriumamid, Iiithiumamid, Natriumhydrid, Iiithiumhydrid Ucdglo,- unter Bildung des entsprechenden Alkalisalzes der-Verbindung (TV) behandelt, und das Salz wird dann mit-dem Aminoalkylhälögenid (V) in innige Berührung gebrachte Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe, z_eB₀ Benzol, Toluol, Xylol u_edgl«, die Dialkylformamide, Z₀B₀ Dimethylformamid und DIäthylformamid, und Äther, ZoB. Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan₀ Zur

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Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann vorteilhaft bei. erhöhten Temperaturen gearbeitet werden« Die Reaktionen können durch das folgende Schema dargestellt werden, in dem Ar den Substituenten ^~~\ darstellt und m, R, R^ und X

die bereits genannten Bedeutungen haben:

~-N Y LiNH₂ X-(CHg)_1n-R₁ O₂H₅O-C-N V ^>— ^ Ar Toluol^ ΓΠ * ^—Vr

(IV)

KOH

2-Propanol

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(II)

Die Verbindungen der Formel (V) sind aus der Literatur bekannt. Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung von 1-(A'thoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin (VIl) mit einem geeigneten G-rignard-Reagens, z.B. X-Mg-Ar, worin Ar die bereits genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, nach üblichen Grignard-Verfahren hergestellt werden. Das Grignard-Reagens läßt sich leicht in üblicher Weise durch Umsetzung von Magnesium mit einem entsprechenden Phenylhalogenid, z.B. X-Ar, herstellen.

O₂H₅O-C-Ir HO + X-Mg-Ar (VII)

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In den folgenden Beispielen sind alle Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

450 Teile 48$ige Bromwasserstoffsäure werden auf O⁰O gekühlt« Während die Temperatur zwischen 0 und 1G⁰O gehalten wird, werden portionsweise 51,5 Teile 2~(4-Ghloraniline)-äthanol zugesetzte lach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch auf die Rückflußtemperatur erhitzt und weitere 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, während gasförmiger Bromwasserstoff in das Gemisch eingeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 160 Teilen Aceton gelöst. Zu dieser lösung wird Diisopropyläther gegeben, bis die lösung trübe ist. Während des Stehens bei Raumtemperatur scheidet sich das Produkt ab. Es wird abfiltriert und getrocknet. Hierbei wird JT-(2-Bromäthyl)-4-chloranilinhydrobromid vom Schmelzpunkt 149 bis 152⁰O erhalten.

Bei einer Wiederholung des vorstehend beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äq.uimolaren Menge 2,-(2,5-Dichloranilino)äthanol an Stelle von 2-(4-Chloranilino)äthanol wird N-(2-Bromäthyl)~2,5-dichloranilinhydrobromid vom Schmelzpunkt 163 bis 166⁰G erhalten.

Beispiel 2 ' ■

Ein Gemisch von 155 Teilen 4-Hydroxy-4-(4-tolyi)-piperidin und 101 Beilen Triäthylamin in 2250 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist« Dann werden 108,5 Teile Ithylchlorformiat zugetropft (leicht exotherme Reaktion). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt· Das Reaktionsgemisch wird mit 2000 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert

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und unter vermindertem Druck eingedampft· Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben in Diisopropyläther, Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-$.thoxycarbonyl)-4-hydroxy-4--(4~tolyl) piperidin vom Schmelzpunkt 116-117°O erhalten wird,

Beispiel 3

Zu einer Lösung von Pheny!magnesiumchlorid, das in üblicher Weise aus 1,48 Teilen Magnesium und 6,86 Teilen Chlorbenzol hergestellt worden war, in 300 Teilen Tetrahydrofuran wird bei der Rückflußtemperatur eine Lösung von 6,85 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin in 100 Teilen Tetrahydrofuran gegebene Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 130 Teile zerstoßenes Eis und 370 Teile Essigsäure gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert» Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft» Zum öligen Rückstand werden 100 Teile Toluol gegeben, und das Gemisch wird bei O⁰C gehalten. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-(ithoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 136,2-154,6⁰C erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines substituierten Phenylmagnesiumhalogenids an Stelle von Phenylmagnesiumchlorid werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1 - (Äthoxy carbonyl) -4-hydj?oxy-4- (4-fchl.orpJienyl) piperidin, Schmelzpunkt 114,8-121,2⁰O. ^"

1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, Schmelzpunkt 142-145,6⁰C«

Beispiel 4

Ein Gemisch von 113,4 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidin und 80 Teilen Natriumamid in 800 Teilen Toluol wird 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß

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erhitzt· Nach Abkühlung des Geraisches auf 5O⁰O werden portionsweise 68,8 Teile N-(2-Chloräthyl)diäthylaminhydrochlorid zugesetzt« lach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch zunächst 30 Minuten "bei 5Q⁰C gerüört und dann 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 500 Teilen Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet* filtriert und unter vermindertem Druck eingedampfte Der ölige Rückstand wird, destilliert, wobei 1-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-(2-diäthylaminoäthoxy)piperidin vom Siedepunkt 199-208°C/1,5 mm Hg , erhalten wird. , α

Ein Gemisch von 38,5 Teilen 1— (Ä"thoxycarbonyl)~4-(4-chlorphenyl)-4-(2-diäthylaminoäthoxy)piperidin, 35 Teilen Kaliumhydroxyd, 280 Teilen 2-Propanol und 1 Teil Wasser wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch eingedampfTf/Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilte· Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4-(4-Chlorphenyl)-4-(2-diäthylaminoäthoxy^piperidin vom Siedepunkt 154-159°C/ 0,3 mm Hg erhalten wird«

Bei einer Wiederholung des in Beispiel 4 beschriebenen Ver- φ suchs, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines entsprechenden 1-(A'thoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-afylpiperidins an Stelle von 1—(Äthoxycarbonyl)-4-hydrQxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidin und unter Vejiw-eridung einer äquimolaren Menge 1-(2-Chloräthyl)jp:iperidinhydroChlorid an Stelle von N-(2-Chloräthyl^diathylaminhydrochlorid werden die folgenden Verbindungen erhalten:

-45*Phenyl-4-(2-piperidinoäthoxy)piperidin, Siedepunkt 169-173Ϊ/ 0,1 mm Hg;

4-(4-Ohlorphenyl)-4-(2-piperidin:oäthoxy)piperidin, Siedepunkt 162-167°C/O,1 mm Hg.

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Beispiel 5

Eine-lösung von 125 Seilen 1-(Xthoxyoarbonyl)~4--hydroxy-4~ phenylpiperidin in 800 Seilen Toluol wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Hierbei werden 34*5 Teile Lithiumamid portionsweise zugesetzt (exotherme Reaktion). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf 10O⁰O gekühlt, worauf 103 Teile IT-<(2-Ohloräthyl)diäthylaminhyd3n)hlorid portionsweise zugesetzt werden. Fach erfolgtem Zusatz wird das G_emisch 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.

φ Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und durch Zusatz von Wasser, zersetzt« Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 162 Teile 1-(Äthoxycarbonyl)-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-4-phenylpiperidin erhalten werden. Dieses Produkt wird zusammen mit 162 Teilen Kaliumhydroxyd in 1280 TeJLLen n-Propanol 2 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt« Das Gemisch wird eingedampft, und zum Rückstand werden 1000 Teile Wasser gegeben« Das Produkt wird mit foluol extrahiert« Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-phenylpiperidin vom Siedepunkt 152-158°C/1 mm Hg erhalten wird*

Durch Wiederholung dee in Beispiel 5 beschriebenen Versuchs, ' jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines 1-(Xthoxycarbonyl)-4-liydroxy--4-arylpiperidini an Stelle von f-(ithoxyoarbonyl)-4-hydroxy-4-'Phenylpiperidin und unter Verwendung einer äquifflolaren Menge eines entsprechenden Aminoalkylhalogenids an Stelle von N-(2-0hloräiihyl)diäthylaminhydroxyd werden die folgenden Verbindungen erhalten! 4-(4~0hlorphenyl)-4-(2-dimethylaminoäthoxy)-piperidin, Siedepunkt 17O-173°O/1,7 mm figf

4-(2-Piperi4inotttfeoxy}-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin, Siedepunkt 162-165°O/O_fT am Hg«

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Beispiel 6

Ein Gemisch von 175 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und l6OO Teilen Toluol wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei 48 Teile Lithiumamid portionsweise 2sugesetzt werden. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch auf etwa 10O⁰C gekühlt, worauf 129,6 Teile N-(2-Chloräthyl)-dimethylaminhydrochlorid portionsweise zugesetzt werden. Das Gemisch wird weitere 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und durch Zusatz von Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zusammen mit 200 Teilen Kaliumhydroxyd und l600 Teilen 2-Propanol 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft. Zum Rückstand werden 2000 Teile Wasser gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert und der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-4-phenylpiperidin vom Siedepunkt 134-137°C/0,9 mm Hg erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 6 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines entsprechenden 1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-arylpiperidins anstelle von 1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines entsprechenden Aminoalkylhalogenids anstelle von N-(2-Ghloräthyl) dimethylaminhydrochlorid werden die nachstehend in Tabelle I genannten Verbindungen erhalten.

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177060A

Tabelle Γ:

m R R₁ Siedepunkt, ^QC/mm Hg

3	H	N(C2H5)2	148-153/0,3
3	3-CP5	N(C2H5J2	142-144/0,4
2	H	N(IC3H7)2	173-177/1,5
2	4-CH5	N (IC3H7)2	152-159/0,4
2	H	N(nC4H9)2	171-174/0,5
2	H	N(iC4H9)2	160/0,5
3	H	C5H10N x	170-174/0,5
3	4-Cl	C5H10N x	170-175/0,2
2	4-Cl	C6H12N X*	175-178/0,5
2	3-CP3	C6H12N «	158-159/0,4
	XC5H10N	= Piperidino

Cz-H₁₀N = Hexamethylenimino

Beispiel 7

Ein Gemisch von 4 Teilen Phenäthylbromid, 6,2 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-4-(2-diäthylaminoäthoxy)piperidin, 6,56 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkristallen in 200 Teilen n-Butanol wird 2 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Diese Lösung wird filtriert. Zum Piltrat wird unter Rühren absolutes denaturiertes Xtha-

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BAD ORIGINAL

-11 - 1770804

nol gegeben, das vorher mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigt worden w ar. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 1-Phenäthyl-4-(4-chlorphenyl)-4-(2-diäthylaminqäthoxy)piperidindihydrobromid vom Schmelzpunkt 228-229⁰O erhalten wird,

Beispiel 8

Ein Gemisch von 8,4 Teilen N-2-Anilinoäthylbromidhydrobromid, 6,9 Teilen 4-(2-Diäthylaiainoäthoxy)-4-phenylpiperidin, 8,48 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkristallen in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 2 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt· Nach Abkühlung werden 50 Teile Wasser zugesetzte Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand.wird in 80 Teilen Aceton gelöst. Zu dieser !Lösung wird eine Lösung von T₉ 2 Teilen N-Oyclohexylsulfaminsäure in 80 Teilen Aceton gegeben. Das ß_emisch wird einige Minuten gekocht und heiß filtriert. Nach Abkühlung des Piltrats auf Raumtemperatur wird das feste Salz ausgefällt, wobei 1-( 2-Anilinoäthyl)-4-( 2-diäthylaminoäthoxy)-4-plienylpiperidindicyclohexylsulfamat vom Schmelzpunkt 110,5-122⁰G erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 8 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äq.uimolaren Menge eines geeigneten R₂-(CH₂)_n-Halogenids an Stelle von N-2-Anilinoäthylbromidhydrobromid und unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines geeigneten 4-Aryl-4-aminoalkoxypiperidins an Stelle von 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-phenylpiperidin werden die nachstehend in Tabelle II aufgeführten Verbindungen erhalten*

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116.5-l30(dec.J

4-Cl

. .NH

.2

>2

t^S I ^* T-T Λ

■ .H- .

, (C6HnNHSO3H)2

148-150 :· ·

2,5-(Cl)2

NH

2

2 ,.,. .

H

(C6H11NHSO3H)2

124-126

H

NH ·

2

2 .

N(C2H5J2 .

H

(C6HnNHSO3H)2

127-130.5

H

NH

- 2

2

4-Cl

3 (COOH)2

' 134-160(dec.J -· .

3

2

<J> ■ό

•

Rp

X

t i

η

Tabelle II (Po]

m

R1

CtS . )

SaIz

,

Schmelz^

1

R

;· (C6H11NHSO3H)2

punkt j C

H

NH

2

3

" N(C^H^

: (C6H11NHSO3H)2

150.5-155

' H

NH

2

2

N(iC3H7)2

3-CF3

(C6H11NHSO3II)2

135-141 .

-

H

NH

Z

2

N(iC3H7)2

'Ή

(C6HnNHSO3H)2

159-163

O ■ co

4-CH3 ''

NH

Z

2

N(nC4H9)2

4-CH3

2 (COOH)2

99.5-106

OO

H

NH

•2

2

C5H10N-

H

'(C6HnNHSO3H)2

148-1 59(dec.)

(71

H

NH

2

3

.C5H10N-

H

2 HBr

164.5-168.5

-»

H

NH

2

2

C5H10NX

H

(C6H1 j NHSO^H).,

178-182(ClCc.)

CO co ««:

H

NH

2

3

C5H10N-

4-Cl

2 (COOH)2

146-l'79(dec.)

H

Nil

2

2

C5H10N-

4-Cl

2 (COOH)2 "

165. 5-170

H

' NH

2

2 °

C6H12N-

3-CF3

.2 (COOH)2

169-170.5

H

NH

2

2

C6H12N-

4-Cl

I89-I9I

3-CF3

CD > D

O 20

C,H_J2N

xxx dec.

Piperidino.

Mexamethylenimino.

Zersetzung,

O O

17706OA

Beispiel 9 ·

Zu. einer Suspension von 2,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 80 Teilen Tetrahydrofuran wird· eine lösung von-15f5 Teilen 3-/4-(4-3DilDutylaminoät]aoxy)-4-phenylpiperidin£7piOpionanilid in 50 Teilen Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird anschließend 12·Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und nacheinander mit 2,3 Teilen Wasser, 2,3 Teilen Natriumhydroxydlösung (15$ig) und 9,6 Teilen Wasser versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und auf dem Filter mit Tetrahydro- _ furan gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Aus der öli- W gen freien Base wird das Dicyclohexylsulfamatsalz in üblicher Weise hergestellt, wobei nach Umkristaliisation des rohen Salzes aus Aceton 1-(3-Anilinopropyl)-4-(2~dibutylamino~ äthoxy)-4-phenylpiperidlndicyclohexylsulfamat vom Schmelzpunkt 121-132⁰O erhalten wird.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvolle Anaesthetica. Es wurde festgestellt, daß sie Leitungsanästhesie bei Versuchstieren ähnlich der Wirkung von bekannten Lokalanaesthetica, wie Procain, Lidocain, Carbocain und Tetraoain, erzeugen. Beispielsweise werden bei Messungen des Rattenschwanz-Rückzugreflexes bei den Verbindungen gemäß der Er- — findung im allgemeinen ADgQ-Werte von etwa 0,1 bis 1,0$ er- ™ halten gegenüber 4,0$ bei Procain, 2,0$ bei Lidocain, 1,8$ bei Garbocain und 0,7$ bei Tetracain. Auf Grund dieser pharmakologischen Wirksamkeit können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe in verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden, die für die Anwendung als Lokalanaesthetiea üblich sind.

Die anästhetische Wirksamkeit wurde wie folgt ermittelt: männliche Wistar-Ratten, die ein Gewicht von etwa 195 bis 205 g haben, werden in Metallkäfigen gehalten. Vor Versuchsbeginn läßt man sie 16 Stunden fasten, während Wasser nach Belieben verfügbar ist. Die Ratten werden dann in enge drei-,

BAD ORIGINAL 10.98 45/1.887

eckige Einzelkäfige gesetzt, und der untere 5 cm lange Teil des Schwanzes wird mit einem schwarzen Bleistift gekennzeichnet· Unmittelbar danach wird die Reaktionszeit jeder Ratte vor der Behandlung in Einheiten von 0,5 Sekunden mit einer Stoppuhr gemessen, indem der untere 5 om-Teil des Schwanzes in Wasser getaucht wird, das eine Temperatur von 55⁰C hat· Der Endpunkt 1st die typische Schwanzrückzugreaktion, und die Abbruchzelt ist 10 Sekunden» Die normale Reaktionszeit von Vergleichtieren 1st nie länger als 6 Sekunden. Jede Ratte erhält dann zwei Injektionen von je .0,1 ml Lösung in den Schwanzansatz· Als Lösung wird entweder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) oder eine Kochsalzlösung, die eine berechnete Menge des zu untersuchenden Wirkstoffs, nämlich 40, 20, 10, 5 mg/cm usw. enthält, verwendet· Der p_H-Wert jeder Lösung Mögt zwischen 6,5 und 7_f3· Die Reaktionszelten des Schwanzrückzugreflexes nach der Behandlung werden nach verschiedenen Zeitabständen (5 bis 24-0 Minuten) nach der Injektion gemessen· Die Wirkung gilt als positiv, wenn die Reaktionszeit länger ist als 10 Sekunden· Reizungen, Nebenwirkungen, Anfälle und Mortalität werden ebenfalls bestimmt· Bezüglich der folgenden Tabelle ist zu bemerken, daß die dort genannten Derivate nicht zur Begrenzung der Erfindung aufgeführt sind, sondern lediglich die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel veranschaulichen sollen. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet!

β Konzentration der Zubereitung, die Anästhesie' für eine Dauer von 60 Minuten bei Ratten von 200 g erzeugt.
·= Dosierung (in og/Ratte), die Nebenwirkungen bei

50jt der Tiere hervorruft·

gρ ** Dosierung (in «g/Ratte), die Anfällt hervorruft. LD₅₀ * Dosierung (mg/Ratte}» die den Tod hervorruft.

109845/1887

Zn den bevorzugten Verbindungen gemäß dej: Erfindung g-eMren 1 - {Änilinoalkyl) -4- (dialkylamino-alkoxy )_r4-phenyl-pip6Drd:- dine der Formel

^--niederes Alkyl

⁰-C^cH₂)_m-NCr

^ niedffiess Alkyl·

und die therapeutisch wirksamen Säureaddltiojasaalze dieser Verbindungen,. wobei ή und- m.i die bereits genannten Bedautungen

BAD ORIGINAL

10984S/1887 "^r

P-

J-CH₂-

id
id
ld
id
ld
ld
ld
id

L-

-N(C₂H₅J₂

-O

id
ι id

-N(C₂H₅J₂ -φ

1-CH₂-GH₂-

-O
id

ld
id
-N(I-C₃H₇J₂

-N(C2H₅)₂

2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 2 2 2 2 3 2

4-Cl
4-Cl

H-3-CF₃

H
3-CP₃

*-Ci

"Ü*

3-CP₃ 4-CX 3-CP₃ 4-Ci

H
H

AD₁

60

' 0.5 0.4

0.5 0-5 0.5

0.4 1,0

0.5

0.7

0.8

»1.0

0.5 — 1.0

0.9

0.0

BD₅₀ CD₅₀ LD₅₀ Reizung

(mg/Ratte) (mg/Ratte) (mg/Ratte)

1.5
2.2
1.0
3.0

3,0

<4.0

2.0

2.a

2.4 <4.0

2.5 <4.0

3.5 3,6

3.5
3.2

2.5
3.0
1.2

<^-0
3.0

<4,o

2.0 2.8 3.2

<4.0 3.0

<4.0

6.0

4.0

• 3.2

4.0

4.0

1.5

<4.0

3.0

<4.0

4.0

2.8

3.2

<4.0

3.5

<4.0

6,0

6,0

t I ι t

O M Λ i

α ω λ ο ε

Jt

Jt

Jt Λ

O O CO VO* VO* O O

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O O

Jf Jt

Λ Λ

O CO

Jt Λ

O	ο	Q	O	O	O	ο	O	O
•	•	•	•	«	•	• *	•
CO	VO	VO	Jt	VO	co	Jt	Jt	CO
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Jt V

V V ■

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53

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10984 5/1887

sad

Claims (10)

Pat ent ans prü ehe

1) Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl~4-aminoalkoxy-piperidinen der Formel

/-^_nO" (CH₂)^R₁

in der η eine ganze Zahl von 1-3, m die Zahl 2 oder 3 ist, R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest, Rj für einen Di-(niederalkyl)-aminorest, Piperidino oder 1-Hexamethylenimine und Rgfür Z, Z-NH- oder Z-NH-CO-steht, wobei Z ein Phenylrest, ein einfach substituierter oder disubstituierter Phenylrest ist und der Substituent des substituierten Phenylrestes aus einem niederen Alkylrest oder einem Halogenatom besteht und in Fällen, in denen R₂ für Z-NH- steht, η einen Wert von 2 oder 3 hat, und zur Herstellung der therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(II)

'R mit einer Verbindung der Formel

H₂-(CH₂ )_n-( Halogen) (III)

worin a, n, R, R^ und R₂ die oben genannten Bedeutungen haben, in einem organischen lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls in Fällen, in denen durch die Anfangsreak-

109845/1887 bad orig,nal

tion eine Verbindung gebildet wird, in der R₂ ^für Z-NH-CO steht und η einen Wert von 1 oder 2 hat, das Amidooarbonyl vorzugsweise mit einem komplexen Hydrid zweier Leiqht metalle in einem organischen lösungsmittel reduziert, wobei eine Verbindung gebildet wird, in der R₂ für Z-NH-steht und η den Wert 2 oder 3 hat, und gegebenenfalls therapeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze der Verbindung (i) herstellt.

2) Verfahren zur Herstellung von 1-(Anilino-alkyl)-4-(dialkylamino-alkoxy)-4-phenyl-piperidinen der Formel

NH-(CH₂ )_n-N

niederes Alkyl ^niederes Alkyl

in der xl einen Wert von 2 oder 3 und m einen Wert von 2 oder 3 hat, oder der therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeioohnet_t daß man eine Verbindung der Formel

-(OHg)_n-(Halogen)

in der η einen Wert von 2 oder 3 hat, mit einer Verbindung der Formel

niederes Alkyl

niederes Alkyl

in der m einen Wert von 2 oder 3 hat, in einem organischen Lösungsmittel, umsetzt»,

BAD ORIGINAL 109845/1887

177060A

3) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Anilino-äthyl)-4-(2-diäthylamino-äthoxy)-4-phenylpiperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Anilino-äthylbromid mit 4-(2-Diäthylamino-äthoxy)-4-phenylpiperidin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.

4) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man therapeutisch wirksame Säureadditionssalze des Produkts herstellt«

a 5) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Anilino-äthyl)-4-(2-diäthylamino-äthoxy)-4-phenyl-piperidin-dicyclohexylsulfamat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 und anschließend das Dioyolohexylsulfamat der Base herstellt·

6) 4-Aryl-4-aminoalkoxypiperidine der Formel

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3, m die Zahl 2 oderr ist, R füs? Wasserstoff» einen niederen Alkylrest, Halogen oder Trifluormethyl» R^ für einen Di-(niederalkyl)-aminorest, fiperidino oder 1-Hexamethylenimine und R« für Z, Z-NH- oder Z-NH^Oe- steht, wobei Z ein Phenylrest, ein einfach substituierter oder disubstituierter Phenylrest ist und der Substituent des substituierten Phenylrestss aus einem niederen Alkylrest oder einem Halogenetom besteht, wobei in Fällen, in denen R₂ für Z-NH-ßteht, η einen Wert von 2 oder 3 hat, und therapeutisch wirksame Säureadditionssalze dieser Verbindungen·

109845/1887

7) 1-(Anilino-alkyl)-4-(dialkylamino-alkoxy)-4-phenyl-piperidine der Formel

«•niederes Alkyl

Ο-(CH_p)-N·

_x/ ^{d m} ^niederes Alkyl NH-(CH-F

in der η einen Wert von 2 oder 3 und m einen Wert von 2 oder 3 hat, oder deren therapeutisch wirksame' Säureadditionssalze,

8) 1-(2-Anilino-äthyl)-4-(2-diäthylamino-äthoxy~4-phenylpiperidin oder dessen thera-peutisch wirksame Säureadditionssalze.

9) 1-(2-Anilino-äthyl)-4-(2-diäthylamino-äthoxy)-4-phenylpiperidin-dicyclohexylsulfamat _o

10) Anästhetisches Präparat, enthaltend eine Verbindung der Formel (i) und einen pharmazeutisch unbedenklichen [Träger- oder Hilfsstoff.

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