DE1695256A1

DE1695256A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: DE1695256A1
Application number: DE1966J0032377
Authority: DE
Inventors: Janssen Paul Adriaan Jan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1965-12-08
Filing date: 1966-12-01
Publication date: 1971-03-18
Also published as: IL26812A; FR5990M; DE1695256B2; CH473749A; GB1141664A; BE690751A; NL6617139A; US3518276A; NL156689B; DE1695256C3; DK123238B; SE336335B

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KOLN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2

Köln, den 11.11.1966 Eg/Ax/st

Janssen Pharmaoeutica N .V., Turnhoutsebaan 3Oj Beerse (Belgien) Verfahren zur Herstellung von neuen PiperIdlnderlvaten

Me Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten einschließlich ihrer pharmazeutisch wertvollen Salze. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Piperidinderivate, deren Struktur durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden kann:

⁰ n,/

Ar-C-CHp-CHp-CHp-N Y (I)

\-y\ i

und
O *—>f OH

-CH₂-EL V

Ar*"

In diesen Formeln ist Ar ein Phenyl-, Halogenphenyl- oder niederer Alkoxyphenylrestj Ar steht für einen Dihalogenphenylrest, Trihalogenphenylrest, niederen Alkylhalogen- ·

2 phenylreat oder Trifluormethylhalogenphenylrestj Ar steht für Halogenphenyl,und Ar ist ein Dihalogenphenyl- oder niederer Alkylhalogenphenylreste

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ORIGINAL !NSPEGTEO

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Bevorzugt von den erfindungsgem:^:fr- hergestellten Verbindungen der Formel I v/erden solche, in denen Ar für Halogenehenyl,

•ι ^w

vorzugsweise für 4-Fluorphenyl und Ar für jjihalogenphenyl, vorzugsweise 3,4-Dichlorphenyl, niederes Alkylhalogenphenyl, vorzugsweise 3-0hlor-4-methylphenyl und 3-l-Iethyl-4-chlorphenyl, und für Trifluormethylhalogenphenyl, vorzugsweise 3-'I'rifluormethyl-4-chlorphenyl steht_β Yon den Verbindungen der Formel (II) v/erden solche bevorzugt, in denen Ar für Halogenphenyl, vorzugsweise 4-Chlorphenyl, und Ar für niederes Alkylhalogenphenyl, vorzugsweise 2-I!ethyl-4-fluorphenyl steht_β

Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Infrage kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, sekundäres Butyl, Pentyl, Hexyl u.dgl. bzw. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. Als Halogen kommen Fluor, Brom, Chlor und Jod infrage_e

Die gemäß der Erfindung hergestellten organischen Basen bilden pharmazeutisch wertvolle ungiftige Salze mit verschiedenen anorganischen und starken organischen Säuren einschließlich Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, 3romwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Citronensäure, UiIchsäurβ, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, -Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Grluconsäure, Ascorbinsäure und verwandter Säuren. Sie bilden ferner ^uaternäre Ammoniumsalze D¹I⁺ tier, verschiedensten organischen Estern von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Säuren« Zu diesen Estern gehören Methylchlorid und -bromid, Äthylchlorid, Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenyläthylbromid, Naphthylmethylehlorid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylbenzolsulfonat, A'thyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.

Die gemäß der.Erfindung hergestellten neuen Verbindungen

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haben aufgrund ihrer zentral dämpfenden Viirkung wertvolle pharmakolo.i/ieche und pharmazeutische Eigenschaften und Anwendungen. Sie sind insbesondere psychotrope und neuroleptische Mittel.

Die neuen Verbindungen können _:*en:£ß der Erfindung hergestellt werden durch Kondensation eines in geeigneter '.,'eise ausgewählten reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der Formel

Y-GO-GH₂CH₂CH₂-OH (Hl)

worin Y ein Hest Ar oder Ar der bereits genannten Bedeu- ^ tung ist, mit einer in geeigneter ..eise ausgewählten Verbindung der Foit!el

OH

^(ιϊ)

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worin Z ein Rest Ar oder Ar der bereits genannten Bedeutung ist, dessen Viahl natürlich von der vorher gewählten Gruppe Y in der Verbindung (ill) abhängt· Die Kondensation kann in beliebigen geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, z.B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl»,niederen Alkanolen, wie Äthanol, Propanol, Butanol u.dgl., und niederen Alkanonen, ' wie Aceton, Butanon, 4-i>Iethyl-2-pentanon u.dgl. Zur Beschleunigung der Reaktion können vorteilhaft erhöhte Temperaturen angewendet werden«

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (IV) wird 1-R-4-riperidon (V), worin R für Benzyl oder Alkoxycarbonyl steht, mit einer in geeigneter Weise substituierten Phenyllithiumverbindung (VI) kondensiert. Das auf diese Weise erhaltene Addukt (VII) wird durch Behandlung mit Wasser in die entsprechende Eydroxyverbindung (VIII) umgewandelt. Wenn R für Benzyl steht, wird die Verbindung (VIII) entweder in Form ihrer Base oder, \-:enn. sie anschließend mit

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einer geeigneten a-iorganisehen oder organischen Säure behandelt wird, in Form des Salzes (VIII-a) debenzyliert, ZoB. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung (IV") erhalten wird. Wenn E ein AlkoxycarbonyIrest iot, wird die schützende G-ruppe R durch Erhitzen der Verbindung (VIII) mit einem geeigneten Alkali, z.B. Kaliumhydroxyd, entfernt, wobei die gewitschte Verbindung (IV) erhalten wird. Die thenyllifhiumverbindung (VI) wird vorteilhaft durch Behandlung eines in geeigneter Weise substituierten Phenylhalogenids mit einem Lithiumalkyl hergestellte Die Reaktionen können schematisch wie folgt dargestellt werden:

Z-Halogen + Lithiumalkyl

Z-Li

(VI)

/~Λ

(V)

+ z-Li

(VI)

OLi

(VII)

(VIII)

(IV)

- HCl

(VIII-a)

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Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (IV) ist die Kondensation von 1-R-4-Piperidon (IX), worin R die genannte Bedeutung hat, z.B. 1-(Äthoxycarbonyl-4-piperidon oder 1-Benzyl-4-piperidon, mit einem in geeigneter V/eise substituierten Phenylmagnesiumhalogenid (X) unter G-rignard-Bedingungen. ΐ/enn R für Alkoxycar"bonyl steht, wird die schützende Gruppe R in 1-Stellung des so erhaltenen 1-R-4-hydroxy-4-Z-piperins (XI) durch Erhitzen des letzteren mit einem geeigneten Alkali, z.B. Kaliumhydroxyd, entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung (IV) erhalten wirdo Wenn R ein Benzylrest ist, wird die Verbindung (XI) dann debenzyliert, z.B. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung (IV) erhalten wird. Die vorstehenden Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:

^_^ OH

R-/ / ⁼ ° ^{+ z}-^MS^Br ) ^R-\ X

(IX) (X) (XI)

OH

(IV)

Die gewünschten Verbindungen können ferner hergestellt werden durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkarmitrilen der Formel

NC-CH₂-OH₂-OH₂-OH

mit einem 4-Hydroxy~4-Z-piperidin der Formel (IV), wobei

1 2

Z der bereits definierte Rest Ar oder Ar ist. Das so

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erhaltene 1-(5-Cyan-propyl)-4-hydroxy-4-Z-piperidin der formel

wird unter Grignard-Bedingungen mit einem in geeigneter "leise substituierten Phenylmagnesiumhalogenid der Formel

Y-Mg-HaIοgen

erhitzt, wobei Y ein entsprechender Rest Ar oder Ar der genannten Bedeutung ist, dessen V/ahl natürlich von der vorher ausgewählten Gruppe Z in der Verbindung (IV) abhängt»

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Kengenangaben sich, auf das Gewicht beziehen, falls nicht anders angegebene

Beispiel 1

Ein Gemisch von 75,5 Teilen 4-Chlor-butyronitril, 140 Teilen 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidin, 106 Teilen Hatriumcarbonat, 1 Teil Kaliumiodid in 1600 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 5 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Fach Abkühlung werden 1000 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöste Durch Behandlung der Ätherlösung mit wässriger Chlorwasserstoffsäure wird ein Feststoff ausgefällt, der abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit Ifatriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von 480 Teilen Benzol und 160 Teilen Petroläther umkristallisiert, wobei 1-(3-Cyan-propyl)-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 90 bis 91⁰C erhalten wird,

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Zu einer lösung von 3,4-Difluorphenylmagnesiumbromid, das in üblicher .eise aus 25 Teilen 3,4-Mfluor-brombenzol und 2,99 Teilen l.Iagnesium hergestellt worden ist, in 80 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise eine Lösung von 11,9 Teilen 1-(3-0yanrropyl)-4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-piperidin in 560 Teilen wasserfreiem Äther gegeben (exotherme Reaktion), iiach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgenisch wird in einem Lisbad gekühlt und mit einer Lösung von 8 Teilen Animoniumchlord in 25 Teilen Wasser behandelt. Der zither wird abgedampft. Der Rückstand wird 3 Stunden in 400 Teilen 7/asser am Rückfluß erhitzt» Iiach Abkühlung wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Ilagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther und ferner aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 1-^3"-(3,4-Mfluorbenzoyl)-propyl/^r-4-hydroxy-4-(4-chlorphen3''l)-piperidin vom Schmelzpunkt 132,5 bis 137⁰G erhalten wird.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-methylph.enylmagnesiuBibrom.id, das in üblicher Weise aus 17 Teilen magnesium und 147 Teilen 2-Ohlor-4-"bror--'"c"rr? hergestellt worden ist, in 270 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 85 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in 630 Teilen Tetrahydrofuran bei der Rückflußtemperatur gegeben. Mach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird dem Reaktionsgemisch nacheinander zerstoßenes Eis und Eisessig zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit einer Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt langsam, wenn er in Petroläther gerührt wird. Der Feststoff wird abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther umkristallisiert, wobei 1-(A'thoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 134,5 bis 138⁰C erhalten wird.

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i'Jin Gemisch von 100 Teilen 1-(Ä'thoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methy!phenyl)-piperidin, 40 Teilen Kaliumhydroxyd und 320 '!'eilen 2-1'ropanol wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, ilach Abkühlung werden 200 !'eile Wasser unter Rühren zugesetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahierte Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft» Der Rückstand wird in Äther gelöst. In die Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Der ausgefällte Fectstoff wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 4-Hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidinhyrochlorid vom Schmelzpunkt 168,5 bis 169,5°C erhalten wird. Durch neutralisation des Salzes mit Alkali, wie Uatriumhydroxyd, wird die entsprechende freie Base erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4,4 !'eilen 4-Chlor-4 '-fluorbutyrophenon, 4,4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidin, 5,3 Teilen natriumcarbonat und einigen Kaiiumjodidkristallen in 24Ο Teilen 4-Uethyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, iiach Zugabe einer zweiten Portion von 4,4 Teilen 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon wird das Gemisch weitere 36 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung v/erden 20^ Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 24Ο Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird filtriert. In das Piltrat wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitete Der ausgefällte Peststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei 1-^3"-(4-Pluorbenzoyl)-propyl7-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 203 bis 205°C erhalten wird ο

Beispiel 4
Ein Gemisch von 6,1 Teilen v—Chlor-4-methoxy-butyrophenon,

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4,4 Seilen 4-Hydroxy-4-(3-chlor-4--methylphenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Ealiumjodidkrintallen in 200 'feilen 4-Methyl-2-pentanon wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte Fach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zugesetzte Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in Äther gelöst. Die Lösung wird filtriert. In das FiItrat wird Chlorwasserstoffgas geleitet» Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei 1-^-(4-Methoxybenzoyl)-propyl7-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 219»5 bis 225⁰C erhalten wird,,

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4 Teilen 4-Ohlor-butyrophenon, 4,4 Teilen 4-lIydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkristallen in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Fach Abkühlung werden 200 Teile Wasser p.v gesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 400 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird filtriert· In das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas geleitete Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei 1-(3-ßenzoylpropyl)-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 202,5 bis 204 C erhalben wirdo

Beispiel 6

Zu einer unter Rühren am Rückfluß erhitzten Lösung von 3,4-Dichlorphenylmagne3iumbromid, hergestellt in üblicher Weise aua 24 Teilen Magnesium und 226 Teilen 3,4-Dichlor- brombenzol, in 540 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wird

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tropfenweise eine Lösung von 130 Teilen 1-(Athoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in 540 Teilen wasserfreiem "Tetrahydrofuran gegeben. Nach, erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Eisessig und zerstoßenem Eis behandelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt, wenn er bei Raumtemperatur stehen gelassen v.'irdo Das feste Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther umkristallisiert, wobei 1 -(i'i thoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3 ,4-dichlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 135 bis 139»5°C erhalten wird.

Ein Gemisch von 150 Teilen 1-(üthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin, 80 Teilen Kaliumhydroxyd, 640 Teilen 2-Propanol und 20 Teilen Y/asser wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Each Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt» Das Gemisch wird eingedampft« Der feste Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste- Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei 4-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 136 bis 143⁰G erhalten wird»

' Beispiel 7

Ein Gemisch von 4,4 Teilen Y-Chlor-4-fluorbutyrophenon, 5 Teilen 4-Hydrpxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin, 3,2 Teilen natriumcarbonat und einigen Kalium;) odidkris tall en in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Fach Zugabe einer zweiten Portion von 4,4 Teilen y-Chlor-4-fluor-butyrophenon wird das Gemisch, weitere 48 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte iTaoh Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft ο Der feste Rückstand wird zweimal umkristallisiert,

,_;^Q'"^:>fö981 2717 98 bad original

Ί69.Κ256

nämlich einmal aus Diisopropyläther und dann aus 2-Propnnol, wo bei 1 -£5- (4-^luorbeuzoyl) -i)ropyl.7-4-hydrozy-4- (3,4-dichlorphenyl)-piperidin voi ί'-,ύ":· ?3 zmankt 132,5 bis Ί36 . C-erhalten v. ir do ■

Beispiel 8

.tun viamiwch von 4 'feilen y-Ohlorbutyrophenon, 5 feilen 4-Hydroxy-4-(3,4-dichlor-phenyl)-piperiäin, 3,2 Teilen natriumcarbonat und einigen kaliurrjodidkristallen in 200 Teilen 4-i..etliyl-2-pentanon wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.» Nach Abkühlung v;erden 1CO feile './as- " oer zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und 'wasser umkristalLisiert, wobei 1-(5-beiizoyl-propyl)-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 148 bis 1<19°C erhalten

Beispiel 9

Zu einer unter Rühren am Rückfluß erhitzten Lösung von 3-Methyl-4-clilor-phenylmagnesiumbromid _t hergestellt in übliaher V/eise aus 24 Teilen Ivlagnesium und 205 feilen 3-Ketli3'-l-4-clilor-brombenzol, in 850 feilen Tetrahydrofuran ' wird tropfenweise eine Lösung von 130 feilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in 600 Teilen Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion), !!ach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. ITach Abkühlung wird dan Reaktionsgemisch nacheinander Eisessig, Wasser und zerstoßenes Eis zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft» Der ölige Rückstand kristallisiert bei Behandlung mit Diisopropyläther. Der feste Rückstand wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1-(Athoxy~carbonyl)-4-hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 128 bis 133,5⁰C erhalten wircL~'

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169^56

Sin Gemisch von 157 Teilen 1-(iithoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin, 80 Teilen Kaliumhydroxydi 20 Teilen Wasser und 640 !'eilen 2-Propanol wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt« Fach Abkühlung werden 100 Teile Wasser "zugesetzt. Das ausgefällte Material wird abfiltriert und das l⁽¹iltrat um 90 °/Ό seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkriställisiert, wobei 4-Hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin rom Schmelz^· punkt 117 bis 118,5⁰G erhalten wird. ——~

Beispiel 10

Ein.Gemisch yon 4,6 Teilen jr-Chlor-4-methoxy-butyrophenoh, 4,4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen KaIiUmJ odidkris tallen in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt ο Nach Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampfte Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther gerührt, erneut abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und \7asser umkristallisiert, wobei 1-/J-(4-l'ethoxy-benzoyl)-propyl7-4-hydroxy-4-(3-methyl-4-ehlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 137 bis 137,5⁰C erhalten wird.""""■" .

Beispiel 11

Ein Gemisch von 4,4 Teilen 3r"-Ghlör-4-fluorbutyrophenon, ' 4,4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-methyl-4"-chlor-phenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkristallen in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Üfach Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt» Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das feste Produkt

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> "^w BADORlQiNAL

wird abfiltriert und aus einem G-emisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei i-^J-^-Fluor-benzoyl)-. pr opyl7-4-h.ydroxy-4- (3-methyl-4-chlorphenyl) -piperidin vom Schmelzpunkt 123 "bis 124°G erhalten wird.

Beispiel 12

"Ein G-emisch von 4 Teilen ^-Chlorbutyrophenon, 4,4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen. Kalium;) ο didkris tall en in 200 Teilen 4-Methyl-2~pentanon wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 150 Teile Was- " ser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther gerührt, erneut abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei 1-(3-Benzoylpropyl)-4-hydroxy-4-(3-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 141 bis 142⁰G erhalten wird β

Beispiel 13

Zu einer unter Rühren am Rückfluß erhitzten Losung von 3_Trifluormethyl-4-chlorphenylmagnesiumbromid, hergestellt in üblicher Y/eise aus 18 Teilen Magnesium und 203 Teilen 3-Trifluormethyl-4-chlorbrombenzol, in 450 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine lösung von 83 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin in 450 Teilen Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion). Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte Das Reaktionsgemisoh wird über Nacht stehengelassen und dann mit zerstoßenem Bis und Eisessig behandelt. Nach. Zugabe von 250 Teilen Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1200 Teilen Diisopropyläther gelöst. Die lösung wird filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung und Wasser gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der

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BAD ÖHSGmNÄL

Ölige Rückstand v/ird bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das Produkt erstarrt. ü!s v/ird abfiltriert, in einem Gemisch von benzol und Petroläther gerührt, erneut abfiltrrert und getrocknet, v/obei 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluor-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 114 bis 116⁰C erhalten wirdo

Ein Gfemisoh von 35 Teilen 1-(Xthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-piperidin, 20 Teilen Kaliumhydroxyd, 160 Teilen 2-Propanol und 5 Teilen Wasser wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt» ITach Abkühlung werden 250 Teile Y/asser zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedämpft. Der ölige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird filtriert und eingedampft. Zum Rückstand wird Diisopropyläther gegeben. Das Gemisch wird stehen gelassen, wobei als Produkt 4-Hydroxy-4-(3-trifluor-methyl-4-chlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 134 bis 135,5°0 ausgefällt wird.

Ein Gemisch von 4 Teilen jr-Chlor-4-fIuorbutyrophenon, ■ 4,5 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-trifluor-methyl-4-chlor-phenyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkristallen in 200 Teilen 4-Methyl-3-pentanon wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Naoh Abkühlung werden 50 Teile Wasser zugesetzt» Die organische Schicht wird abgetrennt, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst» In die Lösung wird : Chlorwasserstoffgas eingeführt» Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und "

Äther umkrist&llisiert, '■!oboll-rt
4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-)-4-chlor-phenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 203,5 bis 206⁰C erhalten wird.

Beispiel 14

34 Teile Hatriumnitrit werden in 430 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst, während kräftig gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von

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BAD ORiGfNAL

82 'feilen 5,4_f5-irichloranilin in 990 Teilen Eisessig mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur bei oder unter 20⁰G^-gehal ten wird. Dann wird das Gemisch zu einer Lösung von 70 Teilen kupfer(i)-bromid in 1050 'feilen 48jaiger Bromwasserstoffsäurelösung gegeben. Das Gemioch wird v/eitere 30 Minuten gerührt* Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Der Filterruckstand wird nacheinander zweimal mit 48£>iger Bromwasserstoff s-Llurelösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und in Äther aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle cekocht, filtriert, getrocknet, erneut filtriert und eingedampft, μ

Der ölige Rückstand erstarrt bei Abkühlung. Er wird abfiltriert und aus 80 'feilen Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 3,4»5-Trichlorbrombenzol vom Schmelzpunkt 57,5 bis 59,5⁰G erhalten wirdo

Eine Lösung von 3,4,5-Trichlorphenyl-magnesiumbromid, hergestellt in üblicher Weise aus 7,5 !'eilen Magnesium und-80 feilen 3,4,5-'L^!richlorbrombeiizOl, in 180 Teilen Tetrahydrofuran wird hergestellt. 2u dieser unter Rühren am Rückfluß erhitzten Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 46 Teilen 1-(lLthoxy-carbonyl)-4-oxo-piperidin in 380 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird weitere 6 Ütunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird , gekühlt und mit Eisessig und zerstoßenem Eis behandelt. Die organische Phase v/ird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampftο Der Rückstand wird in 2-tropanol gerührt» abfiltriert und getrocknet, wobei 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4,5-trichlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 173 bis 177°0 erhalten wird.

Ein Gemisch von 8 Teilen 1-(lthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4»5-trichlorphenyl)-piperidin, 10 Teilen Kaliumhydroxyd, 80 Teilen 2-Propanol und 1 Teil Wasser wird 72 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzte Nach Abkühlung werden 100 Teile Wasser zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird einige Zeit gerührt, filtriert und eingedampft. Der halbfeste Rückstand

109012/1798 _BA

BAD

169^58

wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampfte Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch, von 2-Propanol und v/asaer umkristallisiert, v/obei 4-l⁴ydroxy-4-(3,4, 5-trichlorphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C erhalten wird»

±iin G-emisch von 3,3 Teilen 4-Chlor-4^l-fluorbutyrophenon, 3,2 Seilen 4-Hydroxy-4-(3,4, 5-trichlorpheiiyl)-piperidin, 2,1 'i'eilen rlatriumcarbonat und einigen Kalium j odidkrio tallen in 200 Teilen 4-I<lethyl-2-pentanon wird 36 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.. Fach Abkühlung werden 50 Teile V/asser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Misöpropyläther gelöst. Diese Lösung wird filtriert. In das I'iltrat wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Das ausgefällte feste Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von it thanöl und üther umkristallisiert, wobei 1-/3— (4-i'luQr-benzoyl) -propyl7-4-h;/droxy-4- (3,4,5-trichlorphenyl) -piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 bis 217°C erhalten wird,

Beispiel 15 -

Üin Gemisch von 6,5 Teilen 4-Chlor-2^l-methyl-4^I-fluorbutyrophenon, 5 Teilen 4-Hydroxy-4-( A - chi o-r phenyl.) -piperidin, 10,6 i'eilen Ifatriumcarbonat und einigen lialiumjodidkristallen in T6ü Teilen 4-Hethyl-2-pentanon wird 2,5 Tage unter Röhren am Rückfluß erhitzt'₀ Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 320 Teilen wasserfreiem Äther und 80 Teilen Aceton gelöst. In die Losung wird Chlorwasserst off gas eingeleitet,, 7)tj: Ce ι iiicli v:rl:>f] unter Λ vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Aceton verrieben. Nach Abkühlung auf -15°C werden 2,8 Teile rohes Produkt abfiltriert. Dieses Produkt*wird aus Isopropanol umkristallisiert. Nach Abkühlung auf -1.5·..C wird 1 -£5- (2-LethylH -f luor-benzoyl) -pr opyl7-4-hydroxy-4- (4-clilorphenyl)-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 194 bis 196».4%-in ii'orm von weißen glänzenden Blättchen erhalten.

_s.,tp9ö 12/1738 „/

•^si -" BAD ORKäiNÄL

Claims

Pat en tan Sprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

)H

Y-CO-CH₂-CH₂-CH₂-W

■ζ ■ a ■ ρ in der Y Ar ader Ar-' und Z.Ar oder Ar ist, wobei Ar ein Phenyl-, Halogenphenyl- oder niederer Alkoxyphenyl-

rest, Ar ein Dihalogenphenylrest, Trihalogenphenylrest, niederer Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylrest, Ar Tialogenphenyl- und Ar·⁵ ein Dihalogenphenyl- oder niederer Alkylhalogenphenylrest ist, mit der

1 2

Maßgabe, daß Z = Ar ist wenn Y Ar ist und das Z = Ar ist wenn Y = "Ar^ ist, sowie den pharmazeutisch brauchbaren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktionsfähiger Ester einer Verbindung der Formel

Y-CO-CH₂-CH₂-CH₂-OH (ΙΙΪ) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-N Y (IV)

Z
in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird oder

daß der reaktionsfähige Ester einer Verbindung der Formel NC-CH₂-CH₂-CH₂-OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

/—κ /^0H

NO-CHoCIUOH₉-IL V

Y / \ ζ

umgesetzt wirdj die unter Grignard-Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-Mg-Halogen

umgesetzt wird, wobei Y und Z die oben genannte Bedeutung 109812/1798 bad

■16-9 R? S 6

haben,und daß die Piper idin-Deriv.ate gegebenenfalls mit Säuren in Salze oder mit Estern in quaternäre Ammoniumsalze überführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung IV durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-N \= Ό (V)

in der R Benzyl-oder ein Alkoxycarbonylrest ist, mit fe einer Verbindung der Formel

...... Z Li (VI)

zu der Verbindung der Formel

H-N Y (VII)

umgesetzt wird, die durch Behandlung mit Wasser in die entsprechende Hydroxylverbindung

ΛΛ/

R-N X (VIII)

überführt wird, worauf die schützende Gruppe R entfernt und die gewünschte Verbindung IV erhalten wird.

3: Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung IV durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, intöer R die schützende Gruppe Benzyl oder Alkoxycarbonyl ist, nach einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der Formel

Z-Mg Halogen
zur Verbindung der allgemeinen Formel

/Λ/

umgesetzt wird, worauf die s.chützende Gruppe R entfernt wird. ,_i::o1_;D9 81.2/T798 _{BAD 0}R,Q,NAL