DE2632414A1 - O-nitrobutyrophenone und verfahren zur herstellung von o-aminobutyrophenonen - Google Patents

O-nitrobutyrophenone und verfahren zur herstellung von o-aminobutyrophenonen

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DE2632414A1 DE19762632414 DE2632414A DE2632414A1 DE 2632414 A1 DE2632414 A1 DE 2632414A1 DE 19762632414 DE19762632414 DE 19762632414 DE 2632414 A DE2632414 A DE 2632414A DE 2632414 A1 DE2632414 A1 DE 2632414A1
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Yasuo Motoike
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
11 o-Ni trobutyrophenone und Verfahren Japan, Nr. zur Herstellung von 962/75
ο-Aminobutyrophenonen " Japan, Nr. 473/75
Priorität: 17- 7- 1975, 87
18. 7. 1975, 88
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. "
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den BE-PSen 753 472 und 796 893 beschrieben. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Halogenatome Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeuten.
In den zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III bedeutet X vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
609885/1248
-2- 26324H
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise durch Umsetzung eines o-Nitrobenzoesäurederivats der allgemeinen Formel IV
, v 0
/T1^ Ii .
(IV)
in der Q ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,
£ 4 oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -0-C-OR bedeutet, in der R einen C,-Co-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, darstellt und R ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, mit einem ol~ (Alkanoyl) -^"-butyrolacton der allgemeinen Formel V
(V)
in der R einen C^-C^-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, bedeutet, unter Bildung des entsprechenden a-(o-Nitrobenzoyl)-y-butyrolactons der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt, und/oder des entsprechenden α-(Alkanoyl)-a-o-nitrobenzoyl)-butyrolactons der allgemeinen Formel VII
609885/124S
in der R und R die vorstehende Bedeutung habens und Entacylierung der Verbindung der allgemeinen Formel VII zur Verbindung der allgemeinen Formel VI, anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemei nen Formel H-X, in der X ein Halogenatom bedeutet, und gegebe nenfalls anschließende Ketalisierung mit Glykol oder Äthandithiol hergestellt.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren können durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden.
BO988B/ 1 24
26324Η
O H
5
R-C
R-
H-X
H-Z
R-
[IV] [V]
COR-
Ent-• acylierung r
[VI] O [VII]
Ketali-• siemng-
R·
Uli] [III1] H-Z
•·Hydrolyse
R-
[II]
Reduk tion
[II1]
Reduktion
• Hydrolyse
[13 [I1]
"B09885/1246
26324U
Y bedeutet eine Äthylendioxy- oder Athylendithxogruppe, Z hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R, X, R und Q haben die vorstehende Bedeutung.
In dem vorstehenden Reaktionsschejna kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IIIf auch durch folgendes Reaktionsschema zusammengefaßt werden: W W
C-CH2CH2CH2-X
R
N0
[IIIA]
Reduktion'
IA
¥ stellt ein Sauerstoffatom, eine Äthylendioxy- oder Äthylendithiogruppe dar und R, X und Z haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Herstellung von y-Halogen-o-nitrobutyrophenon durch Nitrierung der entsprechenden y-Halogenbutyrophenone ist aus der US-PS 3 562 277 bekannt. Sie verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CH^-X
9885/124S
"Y 26324H
X8 "bedeutet ein Halogenatom, R bis Ir bedeuten Wasserstoffatome oder niedere Alkoxyreste, wobei mindestens einer der
6 Q
Reste R bis R^ ein Wasserstoffatom darstellt oder zwei
6 Q ·
benachbarte Reste R bis R zusammen eine Methylendioxygruppe bilden. Dieses Nitrierungsverfahren ist jedoch zur Herstellung - der y-Halogen-o-nitrobutyrophenone der allgemeinen Formel III nachteilig, weil als Hauptprodukt die unerwünschte m-Nitroverbindung anfällt; vgl, GB-PS 943 739-
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die Verbindungen der allgemeinen Formel III in guter Ausbeute auf einem völlig anderen ¥eg herzustellen, nämlich aus einem o-Nitrobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel IV und einem a-(Alkanoyl)-y-butyrolacton der allgemeinen Formel V über das oc-(o-Nitrobenzoyl)-y-butyrolacton der allgemeinen Formel VI.
Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nachstehend näher erläutert.
1. Stufe
q-Co-Nitrobenzovlj-y-butvrolactone der allgemeinen Formel VI Die Umsetzung der o-Nitrobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel IV mit den a-CAlkanoylj-y-butyrolactonen. der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallalkoxide, wie Natrium-, Kalium- und Magnesiumalkoxide, Alkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, L -
609885/124 6
wie Natrium- und Kaliumamid sowie Lithiumdialkylamide, Alka- !metallsalze von Triphenylmethan, Organolithiumverbindungen, . wie n-Butyllithium und Phenyllithium, sowie Alkalimetallmethylsurfinylcarbanionen. Beispiele für'verwendbare "inerte Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,Dirnethylsulfoxid und HexaraethyLphosphorsäure- ■ triamid. Die bevorzugten Kombinationen der verwendeten Base und das Lösungsmittel sind Magnesiumalkoxide, wie Magnesiummethoxid oder Magnesiumäthoxid, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, in einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff.
Bevorzugt werden o-Nitrobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in der Q ein Chlor- oder Bromatom oder eine Äthöxy carbonyl oxy gruppe bedeutet. Als cc-(Alkanoyl)~y-butyrolacton der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise ct-Acetyl-ybutyrolacton eingesetzt, da diese Verbindung großtechnisch zugänglich ist.
In der Praxis wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß zunächst das a-(Alkanoyl)--jbutyrolacton der allgemeinen Formel V mit der Base zum entsprechenden Carbanion oder Enolatanion umgesetzt und anschließend mit dem o-Nitrobenzoe~ säurederivat" der allgemeinen Formel IV kondensiert wird..Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem verhältnismäßig brei-
L J
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ten Mengenbereich umgesetzt werden. Das Molverhältnis kann von 0,2 Ms 2:1, vorzugsweise mindestens 1 : 1 betragen. Die Menge der Base hängt von ihrer Art ab. Bei Verwendung eines Magnesiumalkoxids kann das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel V zur Base 1 : 1 bis 3 : 1 betragen.
In der ersten Stufe entsteht ein ce-(Acyl)-y-butyrolacton der allgemeinen Formel VI und/oder ein a,a-(Diacyl)-y-butyrolacton der allgemeinen Formel VII. Bei entsprechender Reaktionsführung und/oder Aufarbeitung wird vorwiegend oder allein eine dieser beiden Verbindungen erhalten. Sofern als Hauptprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel VII anfällt, wird sie durch Entacylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI überführt. Die Entacylierung kann durch Behandlung mit einer Base, wie Ammoniak, einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder · einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung, in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur einige Minuten verrührt oder durchgeschüttelt werden. Es entsteht das entsprechende cr-(Acyl)^y-butyrolacton der allgemeinen Formel VI. ■
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind a-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-y~butyrolacton und a-(2-Nitrobenzoyl)-y-butyrolacton. .
6-09885/1-2.46
26324H Π
2. Stufe
γ-(Halogen)-Ό-nitrobutyrophenone der allgemeinen Formel III • und ihre Ketale der allgemeinen Formel III1 Die a-(Acyl)-y-butyrolactone der allgemeinen Formel VI lassen sich durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, in die entsprechenden y-(Halogen)-o-nitrobutyrophenone der allgemeinen Formel III überführen. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Keton, bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, insbesondere oberhalb 500C, durchgeführt. Die Halogenwasserstoffsäure wird in mindestens äquimolarer Menge zum a~(Acyl)-y-butyrolacton der allgemeinen.Formel VI eingesetzt. Vorzugsweise werden mindestens drei Äquivalente der Halogenwasserstoffsäure verwendet.
Die entstandenen y-(Halogen)-o-nitrobutyrophenone .der allgemeinen Formel III können aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion mit einem Lösungsmittel und Eindampfen des Extrakts-, isoliert werden.
Die Umsetzung der y-(Halogen)-o-nitrobutyrophenone der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Ketalen der allgemeinen Formel III1 erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenglykol oder Äthylendithiogl^kol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid oder Zinntetrachlorid, in einem inerten Lö-L ■ j
809885/1246
.ίο- 26324U π
sungsmittel. Das bei der Ketalisierung entstandene Reaktionswasser wird vorzugsweise aus dem Reaktionssystem nach üblichen Methoden abgetrennt, beispielsweise durch Destillation mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, durch langsame Destillation unter vermindertem Druck, durch Behandlung mit einer Lewis-Säure oder einer wasserbindenden Verbindung, beispielsweise einem Orthoester, wie o-Ameisensäureäthylester, Äthylensulfit oder einem Molekularsieb.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel III und III1 sind y-Chlor-4-fluor~2-nitrobutyrophenon, y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-Jod~4-fluor-2-nitrobu- · tyrophenon, y-Chlor-2-nitrobutyrophenon, y-Brom-2-nitrobutyrophenon, y-Jod-2-nitrobutyrophenon, 4-Chlor-1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan,■4-Brom~1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan, 4-Chlor-1-(2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan und 4-Bröm-1-(2-nitrophenyl)-1,1 -ä thylendioxy-n-butan.
3. Stufe
In y-Stellung basisch substituierte o-Nitrobutyrophenone der allgemeinen Formel Il und ihre Ketale der allgemeinen Formel II' Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und III1 können durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Z,in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II oder II1 überführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegen-
L J
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wart eines Säureacceptors, "beispielsweise einer anorganischen Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triethylamin oder Dimethylanilin, und gegegenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetainid und Formamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatisch^ Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol und Butanol. Die Umsetzung kann in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. "Höhere Reaktionstemperaturen werden bevorzugt. Zur Herstellung der Ketale der allgemeinen Formel II1 wird die Umsetzung unter milderen Bedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb · 900C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Ketale der allgemeinen Formel II! zu den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer organischen Säure, wie Oxalsäure oder Weinsäure, oder mit einem Kationenaustauscher in der Säureform in Wasser oder einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol. Die Abspaltung der Ketalgruppe kann auch durch Umketalysierung mit Aceton in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird durch die Gegenwart von Per jodsäure beschleunigt. _j
609 8-8 5/1 24.6-
.12.
26324H
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Ketale der allgemeinen Formel II' sind in Anspruch. • 4 angegeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Ketale der allgemeinen Formel II1 können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt -werden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure., Schwefelsäure, Phosphorsäure, SuIfaminsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Glutaminsäure und Salicylsäure.
und ihre Ketale der allqem.Formel II'/ Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il/und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Ähnliche Verbindungen sind in der US-PS 3.562 277 beschrieben, doch ist in dieser Patentschrift angegeben, daß die y-(Piperazino)-onitrobutyrophenone sich durch eine geringe ZNS-Aktivität auszeichnen.
und ihre Ketale der allqem. Formel II/
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il/und ihre Salze können zur Behandlung von Psychosen verwendet werden. Überdies haben sie sedierende und analgetische Eigenschaften. Sie können ferner als Tranquilizer verwendet werden. Die o-Nitro-p-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel II, in der R ein Fluoratom bedeutet, und ihre Salze sind besonders geeignet zur Behandlung von Psychosen und in dieser Hinsicht Chlorpromazin
L_ überlegen. _j
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4. Stufe
p-Aminobutyrophenone der allgemeinen Formel I und ihre Ketale der allgemeinen Formel I'
Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ihrer Ketale der allgemeinen Formel II1 werden die entsprechenden o-Aminobutyrophenone der allgemeinen Formel I und ihre Ketale der allgemeinen Formel I1 erhalten. Zur Reduktion können die Verbindungen der allgemeinen "Formel II und II! in Form der freien Basen oder in Form ihrer Salze mit Säuren ein-·- gesetzt werden.
Zur Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe können zwar die verschiedensten Reduktionsmittel verwendet v/erden, beispielsweise Metalle oder ihre Salze in Gegenwart einer Säure oder '
die Reduktion kann jedoch auch mit/ einer Base,/Alkalisulfiden oder -polysulfide!in Gegenwart einer
erfolgen Base oder durch katalytische Hydrierung^ Vorzugsweise wird die Reduktion jedoch mit Eisen, Zinn oder Zink oder deren als Reduktionsmittel wirkenden Salzen, wie Zinn(ll)-Chlorid, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff oder Nickel durchgeführt.
Vorzugsweise wird die chemische Reduktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, eines aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, eines aliphatischen Ketons, wie Aceton oder Methyläthy!keton, oder eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff (Holzkohle) in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis
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- 14 - 26 324T4 Π
3 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise "bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Bei der Reduktion der Ketale der allgemeinen Formel II' fallen je nach den Reaktionsbedingungen entweder die o-Aminobutyrophenone der allgemeinen Formel I und/oder deren Ketale der allgemeinen Formel I1 an. Die Ketale der allgemeinen Formel I1 werden durch Hydrolyse auf die vorstehend in der 3· Stufe beschriebene ¥eise in die entsprechenden freien Ketone der allgemeinen Formel I überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre Ketale der allgemeinen Formel I1 v/erden "nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Ketale der allgemeinen Formel IT sind
y-/4-Hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl) -piperidino/-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
y-^/i-(4'-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidinop7-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
y-/4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-^--hydroxypiperiding/^- amino-4-fluorbutyrophenon,
y~/4- (3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypix>eridino/-2-amino-4-f luorbutyrophenon,
y-/4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-piperidino/-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
609885/1248
y- (4-Phenylpiperidino) -2-amino-4-fluor butyrophenon, y_(4-Oxo-i-phenyl-1,3,8~triazaspiro/4.57decan-8-yl)-2-araino-4-f luorbutyrophenon,
y-/4-(2-0xo-1-benzimidazolinyl)-piperidino7-2-amino-4-fluorbutyrophenon ,
y -/4- (4- Chlorbenzyl) -4-hy dr oxypip er i dino7-2-amino-4-f luorbutyrophenon,
y~/4_(2-Methoxyphenyl)-piperazino7-2-amino-4-f luorbutyrophenon, y-/4-Hydroxy-4- (4-methylphenyl) -pip eridinQ7~2-amino-4-fluorbutyrophenon, · . . y_ (4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)~2-aminobutyrophenon, y-/4- (4-Chlorbenzyl) -4-hydroxypiperidino_7-2-aminobutyrophenon, y-(4-0x0-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. 5ydecan-8-yl)-2-aminobutyr ophenon, -··■"■ 4_/4_Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino7-1-(2-amino-4-fluoiphenyl)~1,1-äthylendioxy-n-butan, 4-/4- ( 3,4-Dichlorphenyl) -4-hydroxypip eridino_7-1 - ( 2-amino-4-fluorphenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan, 4-/4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxypiperidino7-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan, 4-(4-Oxo-l-phenyl-1,3,S-triazaspiro^.^/decan-S-yl-l-(2-amino-4-fluorphenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan und 4-/4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino/-!-(2-amino-4-fluorphenyl) -1,1-äthylendioxy-n-butan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Ketale der allgemeinen Formel I1 können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von .. Psychosen und/oder Analgetika. _j
6 Q 98-8-5/1-246-
-16- 26324U
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel· 1
(A) Ein Gemisch von 8,0 g Magnesiumspänen, 33 g wasserfreiem Äthanol und 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird einige Minuten umgesetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion werden langsam und unter Rühren 250 ml wasserfreies Toluol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird v/eitere 3 Stunden bei 30 bis 350C gerührt. Die erhaltene Suspension von Plagnesiumäthoxid wird tropfenweise und unter Kühlung bei 0 bis 5 C mit einer Lösung von 84,6 g a-Acetyl-y-butyrolacton in 100 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird bei 20 bis 25°C eine Lösung von rohem 4-Fluor-2-nitrobenzoylchlorid (hergestellt aus 55,5 g 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 170 ml Thionylchlorid) in
.609885/1 248
Γ - 17 - 26-324Η ~
100 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Gemisch wird weitere3 Stunden gerührt. Danach werden unter Kühlung in einer Eis-Kochsalzmischung 700 ml 5prozentige Schwefelsäure zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen enthalten als Hauptprodukt a-Acetyl-a-(4-fluor-2-nitrobenzoyl)-y-butyrolacton. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dreimal mit kalter 5prozentiger wäßriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt und extrahiert, Die vereinigten wäßrigen Ammoniaklösungen werden mit Toluol gewaschen und unter Kühlung langsam mit 25prozentiger Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewäsehen und getrocknet. Ausbeute 63,5 g (83,6 % d. Th.) cc-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)~ybutyrolacton vom F. 87 bis 89°C.
(B) Bei Verwendung einer äquimolaren Menge Magnesiumäthoxid anstelle des in situ gemäß (A) hergestellten Magnesiumäth-. oxids wird die gleiche Verbindung in einer Ausbeute von 79,3 0A d.Th. vom F. 86,5 bis 890C erhalten.
609885/124
[Q) Ein Gemisch von 16,2 g Magnesiumspänen, 67,5 g wasserfreiem Äthanol und 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mehrere Minuten umgesetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion werden' langsam und unter Rühren 500 ml wasserfreies Toluol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 35 bis 40 C gerührt. Sodann wird das Gemisch bei einer Temperatur unter 100C unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 170,8 g a-Acetyl-y-butyrolacton in 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bei 20 bis 250C eine Lösung.von o-Nitrobenzoylchlorid (hergestellt aus 100 g der freien Säure) in 200 ml wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und sodann unter Kühlung langsam mit 1,4 Liter 5prozentiger Schwefelsäure versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 900 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit einem Gemisch gleicher Yolumteile Toluol und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dreimal mit kalter 5prozentiger wäßriger Ammoniaklösung (840 g χ 3) extrahiert. Die vereinigten wäßrig ammoniakalisehen Extrakte werden mit Toluol gewaschen und unter Kühlung mit 25prozentiger Schwefelsäure angesäuert.. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit ¥asser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 120 g (85 % d. Th.) a-(2-Nitrobenzoyl)-y-butyrolacton vom F. 75 bis 760C.
Beispiel 2
(A) Ein Gemisch von 20,0 g a-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-y-buty~ rolacton und 66,6 g Bromwasserstoffsäure der Dichte 1,48 wird L_ auf 85°C erhitzt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen _j
609885/1246
ist. Nach weiterem 30minütigem Erwärmen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Toluol extra-• hiert. Der Toluolextrakt wird"mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 21,7 g (95 % d.Th.) }'-Brom-4-fluor-2-nitro~ butyrophenon als Öl vom Kp. 139 bis 148°C/O,18 bis 0,20 Torr.
(B) Ein Gemisch von 5,06 g a-(4-Fluor-2~nitrobenzoyl)-7-butyrolacton und 20 ml konzentrierter Salzsäure wird gemäß Stufe (A) umgesetzt. Ausbeute .4»4 g (90 % d. Th.) y-Chlor-4~fluor~2~ nitrobutyrophenon vom Kp. 132,0 bis 132, 5°C/0,1-7 bis 0,19 Torr.
(C) Auf die vorstehend beschriebene Weise werden in guter Reinheit und hoher Ausbeute auch das y-Brom-2-nitrobutyrophenon und y-Chlor-2-nitrobutyrophenon hergestellt.
Beispiel 3
(A-) Ein Gemisch von 2,9 g y-Brom-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, 1,25 g Äthylenglykol, 2,2 g Äthylensulfit, 0,38 g p-rToluolsulfonsäure-monohydrat und 20 ml Toluol wird 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 mi 5prozentiger Natronlauge verdünnt und die Toluolschicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, » über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 3,1 g 4-Brom-1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan als Öl.
'L-
609885/124 6
(Β) Ein Gemisch, von 117 g y--Brom-4-fluor-2--nitrobutyrophenon, 50 g Äthylenglykol, 7,7 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Benzol wird 60 Stunden'unter Poickfluß erhitzt. Gleichzeitig -wird das entstandene Reaktionswasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Benzol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 135 g 4-Brom-1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan als Öl vom Kp. 135 bis 140°C/0,17 Torr.
(C) Auf die vorstehend beschriebene Weise werden auch das 4-Brom-1-(2-nitrophenyl) -1,1-äthylendioxy-n~butan und 4-Chlor-1-(2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan hergestellt.
Beispiel .4
Ein Gemisch von 3,7 g 4-Brom-1-(4-fluor-1-nitrophenyl)-1,1~ äthylendioxy-n-butan, 2,5 g 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat , einer Spur Kaliumiodid und 20 ml Methylisobutylketon wird 2 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino7~1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan als Öl.
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(B) Das erhaltene Öl wird in einem Gemisch von 27,5 g Isopropanol und 27,5 g 20prozentiger Salzsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedanrpft und der feste Rückstand aus Isopropa·.« nol umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g y~/4-Hydroxy~4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-"^-fluor-2-nitrobutyrophenonhydrochlorid vom F. 209 Ms 210,5°C. Eine zweite Ausbeute von 0,5 g vom F. 205 bis 209°C wird aus der Mutterlauge erhalten. Aus dem Hydrochlorid wird die freie Base hergestellt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; F. 109 bis 1120C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 9,4 g y-Brom-4~fluor-2-nitrobutyrophenon, 7,1 g 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, 4,0 g Kaliumcarbonat, einer Spur Kaliumjodid und 60 ml Toluol wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch gleicher Volumteile Toluol und Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter 30prozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit Toluol gewaschen, mit 20prozentiger Natronlauge unter Kühlung alkalisch gemacht und mit Äthyl acetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,4g y-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino_/~4-fluor-2-nitrobutyrophenon als Öl. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200 bis 2090C.
J 609885/1246
- 22- 26324U
Beispiel 6
(A) Ein Geraisch von 3,3 g 4-Brom-1-(4-fluor-2-nitrophenyl)-
' 1,1-äthylendioxy-n-· butan, 1,96 g 4-Hydroxy-4-(3-trifluorme-
1,1 g Kaliumcarbonat,/ - - " · thylphenyl)-piperidin,/20 mg Kaliumiodid und 25 g Methylisobutylketon wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit 8,2 g 13prozentiger Salzsäure versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3;9 g (9Ί51 % d. Th.) 4-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-1-(4-f luor-2-nitrophenyl) -1,1 -äthylendioxy-n-butaia-hydrochlorid vom F. 229°C (Zers.).
(B) Ein Gemisch von 1,87 g der erhaltenen Äthylendioxyverbin-
17,1 q/
dung,/15prozentiger Salzsäure und 13 g Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann bei Atmosphärendruck eingedampft und 1 Stunde in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle v/erden abfiltriert. Ausbeute 1,6g (93 % d.Th.) y-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-4-fluor~2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid vom F. 209°C.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 4, 5 oder 6 werden unter Verwendung der entsprechenden sekundären Amine folgende Verbindungen hergestellt:
y-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino7-4-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, F. 199,5 bis 202°C; y-/4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypip eridinq/-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, F. 144,5 bis 146,5°C; Hydrochlorid
F. 248°C (Zers.); _,
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- 23 ~ 26324H-
y-/4-(3,4~Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino_7-4~f luor-2~ nitrobutyrophenon-hydrochlorid, F. 211,5 Ms 212,5°C; . y-/4-(3-Chlor-4-methylphenyl)"4»hydroxypiperidino7-4~fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, F.. 236,5 G (Zers.); y-(4-Phenylpiperidino)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon~hydrochlorid, F. 178 Ms 188°C;
y_(4-Oxo-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. 5./decan-8-yl)-4-fluor-2~ nitrobutyrophenon-hydrochlorid, F. 228 15is 229°C; y-/4-(2-0x0-1-benzimidazolinyl)-piperidinq7-4~fluor-2~nitrobutyrophenon, F. 138 Ms 1420C;.
y-/4-(4- Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino7.-4"fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, F. 21O0C (Zers.); y_/4_(2-Methoxypheny]^|piperazinq7-4- fluor- 2-nitrobu tyrophenonhydrochLlorid, F. 2060C (Zers.);
y-/4-Hydroxy-4- (4~methylphenyi) "piperidino/-4~f luor-2-nitrobu tyrophenon.
Beispiel8
Bei Verr/endung von 4-Brom-1-(2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxyn-butan anstelle von 4-Brom-1-(4-fluor-2-nitrophen.yl)~1,1-äthylendioxy-n-butan im Verfahren der Beispiele 4, 5, 6 oder 7 v/erden folgende Verbindungen erhalten:
y-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino_72-nitro" butyrophenon;
y-/T\- (4-Chlorphenyl) -4-hydroxypiperidino_7-2-nitrobutyrö~ phenon;
y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-nitrobutyrophenon, y"/4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino7-2-nitrobutyrophenon;
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Γ Π
y-/k- (4-Chlor-3- trif luormethylphenyl) ^- nitrobutyrophenon;
y- (4-Oxo-i-phenyl-1,3, 8-triazaspiro/4. $7decan-8-yl)-2-nitro-
butyrophenon; ' . -
y-/^-(2~0xo-1-benzimidazolinyl)-piperidino^-2-nitrobutjrrophe-
y_^_(2-Methoxyphenyl)-piperazino7-2-nitrobutyrophenon.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 4,9 g y-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-^-fluor-2-nitrobutyrophenon-hydrochlorid, 1,0g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 80 g Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit heißem Methanol ausgewaschen. Das FiItrat und die Waschlösung werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Isopropanol digeriert, abfiltriert und mit Diisopropyläther gewaschen. Ausbeute 3»9 g y-Z4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl ) -pip eri dino_7- 2-amino - 4- fluo rbutyrophenon-monohydr ο chi o rid vom F. 202 bis 204°C. Aus dem Hydrochlorid wird die freie Base hergestellt und aus Toluol ujiikristallisiert; F. 106 bis 1070C
Beispiel 10
Ein Gemisch von 6,42 g 4-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidinoZ-i-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan, 20 ml Wasser, 80 g Äthanol und 1,4 g konzentrierter Salzsäure
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wird auf 7O0C erhitzt, anteilsweise mit 6,7 g Eisenpulver versetzt und 1 Stunde schwach unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Fällung abfiltriert und mit heißem Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 25 g Isopropanol gelöst und unter Kühlung mit 5 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,4 g (80 % d.Th.) y-/4-Hydroxy--4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-2-amino-4-fluorbutyrophenonmonohydrochlorid vorn F. 208,5 bis 209,50C
Beispiel 11 ·
Beispiel 10 wird unter Verwendung von y-/4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-4-fluor-2-nitrobutyrophenonhydrochlorid wiederholt. Es wird das gleiche Produkt erhalten.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 9 oder 10 werden folgende o-Aminobutyrophenone hergestellt:
y-/4- (4-Chlorphenyl )-4-hydroxypiperidino_7-2-amino-4-f luorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 2350C (Zers.); y-/4-(4~Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidino7-2-amino-4~fluorbutyrophenon, F. 166 bis 167°C; y-/4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidino_7-2-amino-4~fluor-
L butyrophenon-hydrochlorid, F, 214 bis 214,50Cj j
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Γ Π
y-/4-,( 3~Chlor~4-methylphenyl) -piperidino/- 2-amino-4- fluorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 207 Ms 2100C; y-(4-Ph8nylpiperidiiio)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlo-
rid, F. 1850C; . .
y-(4-Oxo-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-8-yl)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, F. 1980C;
y-/h- (2-Oxo-i -benzimidazolinyl )~piperid,ino_7-2-amino-4-j:luor~ butyrophenon, F. 230 bis 235°C;
y-ß\- (4-Chlor benzyl) -4--hydroxypiperidino7»2~aniino~4-f luorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 155°C (Zers.)> y-ß\— (2-Hethoxyphenyl)-piperazinq7-2~amino-4-fluorbutyrophenon, F. 83 bis 870C;
y-/4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidino/-2-amino-4-fluorbutyrophenon, F. 1400C;
y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon, F. 123°C; y-Z4-(4-Chlorbenzyl)-4--hydroxypiperidinQ7~2~aminobutyrophenon5· F. 138°C;
y- (4-Oxo-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-8-yl)--2-aminobutyrophenon , F. 18O0C.
L -I
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INSPECTED ·-

Claims (23)

  1. P atentansprüche
    in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom", ¥ ein Sauerstoffatom, eine Äthyl end! oxy- oder Äthylendithiοgruppe und Z eine
    Gruppe der allgemeinen Formel 1 OH
    Ar
    - NH
    oder
    bedeutet, wobei Ar eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Methyl-, Methoxy- oderTrifluormethylgruppen mono- oder di-
    ■ λ
    substituierte Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine
    • ο "5
    Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Vf ein Sauerstoffatom darstellt.
    BO 9 8 8 5/ 1 246
    ofh&nal
    Γ - 28 - "I
    26324Η
  3. 3· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R ein Fluoratom darstellt.
  4. 4. y-/4~Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino/-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidinq7-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-/4-(4~Chlor~3-trif luormethylphenyl) ^-hydroxypiperidinqT'-^-fluor^-nitrO"-butyrophenon, y-/4- (3,4-Dichlorphenyl)-4-~hydroxypipericlino7-4-fluor-2~nitrobutyrophenon, γ-J]I- (3-Chlor-4-methylphenyl)-4~ hydroxypiperidino7-4~fluor-2-nitrobutyrophenon, y-(4-Phenylpiperidino)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-(4-0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-8-yl)-4-fluor-2-nitrobutyrophenon,
    • y~/k- (2-Oxo-i -benzimidazolinyl )~p"lperidino7-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-/4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidino7-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-/h- (2-Methoxj'phenyl)-piperazino7~ 4-fluor-2-nitrobutyrophenon, y-/4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidinq7-4-fluor-2-nitrobutyrophenon, \v-/4-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -piperidinjD/-4-fluor~2-nitrobu£yrophenon,^/4-Hydroxy-4-(3-trif luormethylphenyl) -piperidino/^-nitrobufyrophenon, y-/h-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino7-2-nitrobutyrophenon, y-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-2-nitrobutyrophenon, y-/k- (4-Chlorbenzyl) ^-hydroxypiperidinoT^-nitrobutyrophenon, y-/4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidinq7-2-nitrobutyrophenon, y-(4-0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- /Ji-. 57decan-8-yl)-2-nitrobutyrophenon, y-/k- (2-0xo-1-benzimidazolinyl )-piperidino^-2-nitrobutyrophenon, y-fk- (2-Methoxyphenyl)-piperazinoJ/^-nitrobutyrophenon, 4-^-Hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl) -piperidino_7-1 - (4-f luor-2-nitrophenyl)-
    . 1,1-äthylendioxy-n-butan, 4-/4- (4-Chlorphenyl) -4-hydroxy- _j
    6Ό9885/1248
    ■ " 29 " 26324H
    pip eridinq/-1- (4-fluor-2-iii trophenyl )-1,1-athylendioxy-n-
    trifluor-/
    butan, 4-/4-(4-Chlor-3- /mettylphenyl)^
    .(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-athylendioxy-η-butan, 4-(4-Oxo-lphenyl-1, 3,8—triazaspiro/4.5/decan-8~yl) -l-(4-f luor-2-nitrophe-rnyl-1,1-äthylendioxy-n-butan und 4-/4-(2-0xo-l-benzimidazplinyl) piperidino/-!-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1,1-äthylendioxy-n-butan,
  5. 5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III)
    NO0
    in der X ein Halogenatom darstellt und R und ¥ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-Z
    in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert, aus der erhaltenen Verbindung die gegebenenfalls vorhandene Athylendioxy- oder Äthylendithiοgruppe W hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß. man die Kondensation in Gegenwart eines Säureacceptors durchführt.
    BO9885/1246 '
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureacceptor eine anorganische Base oder ein terti-• äres Amin verwendet.
  8. 8'. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches durchführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
    N02
    in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom, ¥ ein Sauerstoffatom oder eine iithylendioxy- oder Äthylendithiοgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine o-Nitrobenzoesäure der allgemeinen Formel IV -
    (IV)
    N02
    609885/1246
    - 31 - 26324H
    in der R die vorstehende Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder einen Alkoxycarbonyloxyrect der allgemeinen Formel
    -0-co-orV
    darstellt, wobei R einen C^-C^-Alkylrest bedeutet, mit . einem a-(Alkanoyl)=y-butyrolacton der allgemeinen Fornel V
    (V)
    in der R einen C^-C^-Alkylrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls entac7/liert und
    (b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI) 1O
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Halogenwasser Stoffs äure der allgemeinen Formel . H-X
    in der X die vorstehende Bedeutung hat, behandelt und gegebenenfalls mit Glykol oder Äthylendithiöl ketalisiert.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) in Gegenwart einer Base durchführt.
    6 09885/12 4
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxid,
    • Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetallsalz von
    Triphenylmethan, eine Organo Ii thiuinver bindung oder ein Alkaline tallmethylsulfinyl-Car banion verwendet.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entacylierung durch Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel durchführt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
    Äthy 1 e ng lyk ο 1/
    man die Ketalisierung mit / oder Äthylendithiöl in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
  16. 16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von ο-Aminobutyrophenonen der allgemeinen Formel I
    6 09885/1246
    (I VIcH2CH2CH2-Z
    in der R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Nitrobutyrophenon der allgemeinen Formel.II
    // Y-C-
    R-V X)-C-CH2CH2CH2-Z
    NO9
    in der R, ¥ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder dessen Salz reduziert und aus der erhaltenen Verbindung die gegebenenfalls vorhandene Äthylendioxy- oder Äthylendithiοgruppe hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
  18. 18 . Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeiclinet, daß man die Reduktion mit einem Metall oder dessen Salz in Gegenwart einer Säure durchführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Eisen, Zinn, Zink oder Zinn(ll)~chlorid in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure durchführt.
    L J
    6 09885/1246
    Γ - 34 - 26324Η
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart von Wasser, eines aliphatischen Alkohols oder aliphatischen Ketons oder eines Äthers durchführt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 17 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff oder Nickel durchführt.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchführt.
    6 0 9 8 8 5/1246
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