JPS5922703B2 - オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法 - Google Patents
オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法Info
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- JPS5922703B2 JPS5922703B2 JP50088473A JP8847375A JPS5922703B2 JP S5922703 B2 JPS5922703 B2 JP S5922703B2 JP 50088473 A JP50088473 A JP 50088473A JP 8847375 A JP8847375 A JP 8847375A JP S5922703 B2 JPS5922703 B2 JP S5922703B2
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【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式〔１〕
〔式中、Ｚは以下の一般式であられされる、なわち一般
式（ａ） す （ｂ） （但し、Ｒ１は水素原子あるいはヒドロキシル基を、Ｒ
１はベンゼン環上に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基及びトリフオルメチル基の中から選択される１〜
２個の置換基によつて置換されたフエニル基もしくはベ
ンジル基をあられす。
式（ａ） す （ｂ） （但し、Ｒ１は水素原子あるいはヒドロキシル基を、Ｒ
１はベンゼン環上に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基及びトリフオルメチル基の中から選択される１〜
２個の置換基によつて置換されたフエニル基もしくはベ
ンジル基をあられす。
）または一般式（但し、Ｒ３は低級アルコキシ基で置換
されたフエニル基をあられす。
されたフエニル基をあられす。
）または式（ｃ）
であられされる基を意味する。
〕であられされるオルト−アミノ置換ブチロフエノン誘
導体及びその酸付加塩の新規な製造法に関するものであ
る。
導体及びその酸付加塩の新規な製造法に関するものであ
る。
本発明の目的化合物である一般式〔１〕であられされる
オルト−アミノ置換ブチロフエノン誘導体は、優れた向
精神作用を有する化合物であり、たとえばメジヤートラ
ンキライザ一の分野に於て有用な治療剤であり、その製
造法に関しては既に本発明者等によつて、たとえばペル
キー特許第７５３，４７２号（１９７０年９月１５日）
及び第７９６．８９３号（１９７３年９月１７日）に記
載されている様な製造法が知られている。
オルト−アミノ置換ブチロフエノン誘導体は、優れた向
精神作用を有する化合物であり、たとえばメジヤートラ
ンキライザ一の分野に於て有用な治療剤であり、その製
造法に関しては既に本発明者等によつて、たとえばペル
キー特許第７５３，４７２号（１９７０年９月１５日）
及び第７９６．８９３号（１９７３年９月１７日）に記
載されている様な製造法が知られている。
本発明者等はかかる有用な治療剤であるオルト−アミノ
置換ブチロフエノン誘導体を、より工業的に効率良く、
かつ高純度で製造する方法を求めて、更に鋭意研究を進
めた結果、全く新しい製造法として本発明製法を見出し
たものである。
置換ブチロフエノン誘導体を、より工業的に効率良く、
かつ高純度で製造する方法を求めて、更に鋭意研究を進
めた結果、全く新しい製造法として本発明製法を見出し
たものである。
従つて、本発明は一般式〔１〕であられされる優れた向
精神薬の新規な製法に関し、かかる化合物をより工業的
に有利に製造する方法を目的とするものである。本発明
方法は、一般式〔１〕のオルトーアミノブチロフエノン
誘導体及びその酸付加塩を得るにあたつて一般式〔Ａ〕
（式中、Ｚは前述のとおりである。
精神薬の新規な製法に関し、かかる化合物をより工業的
に有利に製造する方法を目的とするものである。本発明
方法は、一般式〔１〕のオルトーアミノブチロフエノン
誘導体及びその酸付加塩を得るにあたつて一般式〔Ａ〕
（式中、Ｚは前述のとおりである。
）であられされる新規なオルトーニトロブチロフエノン
誘導体あるいはその酸付加塩のニトロ基を還元剤と反応
させて還元することを特徴とするものである。
誘導体あるいはその酸付加塩のニトロ基を還元剤と反応
させて還元することを特徴とするものである。
また、本発明は一般式〔１〕の化合物を製造するにあた
つて一般式〔〕（式中、Ｗは酸素原子あるいはＣ＝Ｗで
カルボニルの保護基で保護されたカルボニル基を、Ｘは
ハロゲン原子をあられす。
つて一般式〔〕（式中、Ｗは酸素原子あるいはＣ＝Ｗで
カルボニルの保護基で保護されたカルボニル基を、Ｘは
ハロゲン原子をあられす。
）であられされる化合物と一般式〔〕
Ｈ−ＺＣＶ〕
（式中、Ｚは前述のとおりである。
）であられされる化合物とを反応させ、一般式〔〕（式
中、Ｗ及びＺは前述のとおりである。
中、Ｗ及びＺは前述のとおりである。
）であられされる化合物を得、Ｃ＝Ｗが保護されたカル
ボニル基である場合には引続いて保護基を脱離すること
により前記一般式〔にであられされる新規なオルトーニ
トロブチロフエノン誘導体あるいはその酸付加塩を得、
次いでこれのニトロ基を還元剤と反応させて還元するこ
とを特徴とする製造法に関するものでもある。更に本発
明方法は前記一般式〔１〕のオルトーアミノブチロフエ
ノン誘導体及びその酸付加塩を得るにあたつて下記式〔
〕で示されるラクトン誘導体と、ハロゲン化水素酸、 （式中、Ｘは前述のとおりである。
ボニル基である場合には引続いて保護基を脱離すること
により前記一般式〔にであられされる新規なオルトーニ
トロブチロフエノン誘導体あるいはその酸付加塩を得、
次いでこれのニトロ基を還元剤と反応させて還元するこ
とを特徴とする製造法に関するものでもある。更に本発
明方法は前記一般式〔１〕のオルトーアミノブチロフエ
ノン誘導体及びその酸付加塩を得るにあたつて下記式〔
〕で示されるラクトン誘導体と、ハロゲン化水素酸、 （式中、Ｘは前述のとおりである。
）とを反応させて、一般式〔Ａ〕
（式中、Ｘは前述のとおりである。
）であられされる化合物を得、次いで必要に応じてカル
ボニル基を保護することにより前記一般式〔〕であられ
される化合物を得、次いで前述した製造工程で前記一般
式〔１〕のオルトーアミノブチロフエノン誘導体へ誘導
する製法に関するものでもある。
ボニル基を保護することにより前記一般式〔〕であられ
される化合物を得、次いで前述した製造工程で前記一般
式〔１〕のオルトーアミノブチロフエノン誘導体へ誘導
する製法に関するものでもある。
また、本発明は前記一般式〔１〕であられされるオルト
−アミノ置換ブチロフエノン誘導体を製造するにあたつ
て４−フルオル−２−ニトロ安息香酸誘導体である下式
〔〕〔式中、Ｙはハロゲン原子あるいは式 ０Ｃ００Ｒ１０（但し、式中ＲｌＯは低級アルキル基を
あられす。
−アミノ置換ブチロフエノン誘導体を製造するにあたつ
て４−フルオル−２−ニトロ安息香酸誘導体である下式
〔〕〔式中、Ｙはハロゲン原子あるいは式 ０Ｃ００Ｒ１０（但し、式中ＲｌＯは低級アルキル基を
あられす。
）〕の化合物る出発原料とし、これを一般式〔〕（式中
、Ｒｌｌは低級アルキル基をあられす。
、Ｒｌｌは低級アルキル基をあられす。
）であられされる化合物と反応させ、生成する中間体〔
〕（式中、ＲｌＯは前述のとおりである。
〕（式中、ＲｌＯは前述のとおりである。
）を単離する場合には引続いてこれを希アルカリと処理
することにより前記ラクトン誘導体〔〕であられされる
化合物を得、次いで前述した製造工程により前記一般式
〔１〕のオルト−アミノ置換ブチロフエノン誘導体に誘
導する製法に関するものでもある。
することにより前記ラクトン誘導体〔〕であられされる
化合物を得、次いで前述した製造工程により前記一般式
〔１〕のオルト−アミノ置換ブチロフエノン誘導体に誘
導する製法に関するものでもある。
本発明製法は従つて以下の反応式で図示することができ
る。
る。
（式中、Ｘ，Ｚは前述のとおりであり、ＹはＣ＝Ｙでカ
ルボニル基の保護基で保護されたカルボニル基をあられ
す。
ルボニル基の保護基で保護されたカルボニル基をあられ
す。
）なお、前記一般式〔〕は上記反応式図に示される一般
式〔臥〕と〔Ｂ〕を含む一般式として又、前記一般式〔
〕は一般式〔肱〕と〔Ｂ〕を含む一般式として表現され
たものである。
式〔臥〕と〔Ｂ〕を含む一般式として又、前記一般式〔
〕は一般式〔肱〕と〔Ｂ〕を含む一般式として表現され
たものである。
本発明製法の第１段階である一般式〔であられされるγ
−ラクトン化合物と一般式〔匍であられされる４−フル
オル−２−ニトロ安息香酸誘導体との反応により、一般
式〔〕であられされるα一（オルト−ニトロベンゾイル
）−γ−ブチロラクトンを得る工程は、塩基性縮合剤を
用い不活性溶媒中で行うが、その実施態様としては各種
の変化が可能である。
−ラクトン化合物と一般式〔匍であられされる４−フル
オル−２−ニトロ安息香酸誘導体との反応により、一般
式〔〕であられされるα一（オルト−ニトロベンゾイル
）−γ−ブチロラクトンを得る工程は、塩基性縮合剤を
用い不活性溶媒中で行うが、その実施態様としては各種
の変化が可能である。
先ず塩基性縮合剤としては、金属の低級アルコキシド類
（たとえばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ム第３ブトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシ
ウムメトキシドなどが挙げられる）、水素化アルカリ金
属類（例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素
化カリウムなどが挙げられる）、アルカリ金属アミド類
（例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが
挙げられる）、トリフエニルメタン金属塩類（例えばト
リフエニルメチルのナトリウムあるいはリチウム塩など
があげられる）あるいはメチルスルフイニルカルバニオ
ンのナトリウム、カリウムもしくはリチウム塩などが挙
げられる〇これらのうち金属の低級アルコキシド類なか
んずく、マグネシウムのアルコキシド類が最も有利に行
えるものの１つとして挙げられるが、この方法に於ては
原料化合物〔〕を不活性溶媒中、前記塩幕囲縮合剤と接
触させ次いで安息香酸誘導体〔〕を反応させることによ
つて実施される。
（たとえばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ム第３ブトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシ
ウムメトキシドなどが挙げられる）、水素化アルカリ金
属類（例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素
化カリウムなどが挙げられる）、アルカリ金属アミド類
（例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが
挙げられる）、トリフエニルメタン金属塩類（例えばト
リフエニルメチルのナトリウムあるいはリチウム塩など
があげられる）あるいはメチルスルフイニルカルバニオ
ンのナトリウム、カリウムもしくはリチウム塩などが挙
げられる〇これらのうち金属の低級アルコキシド類なか
んずく、マグネシウムのアルコキシド類が最も有利に行
えるものの１つとして挙げられるが、この方法に於ては
原料化合物〔〕を不活性溶媒中、前記塩幕囲縮合剤と接
触させ次いで安息香酸誘導体〔〕を反応させることによ
つて実施される。
不活性溶媒としてはエーテル類（たとえばジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどがあげられる）、芳香族炭化水素類（
たとえばベンゼン、トルエンなどがあげられる）など反
応に関与しない溶媒が広く用いられる。なお、前記一般
式〔〕に於てＹであられされるハロゲン原子としては塩
素あるいは臭素が好適であり、基−０Ｃ００Ｒ１０とし
てはＲｌＯがメチルあるいはエチルであられされる基が
好適である。更に一般式〔〕に於てＲｌｌとしては入手
の容易さ等からメチルが好適である。反応は塩基性縮合
剤に対して化合物〔〕を当量付近から３倍当量の範囲で
、又化合物〔匍は化合物〔〕に対して０．２〜２．０倍
当量の範囲で用いることができ反応のし易さに応じて適
宜加温又は冷却することにより反応を促進もしくは抑制
して反応の進行を調節することが可能である。反応終了
後は通常の化学的手段により生成物を単離、精製するこ
とができるが、一般に用いる反応及び後処理条件に応じ
て生成物は目的化合物である一般式〔〕と中間生成物で
ある一般式〔〕であられされる化合物の種々の組成混合
物であり、またどちらか一方をほとんど単一生成物とし
て得ることもできる。
テル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどがあげられる）、芳香族炭化水素類（
たとえばベンゼン、トルエンなどがあげられる）など反
応に関与しない溶媒が広く用いられる。なお、前記一般
式〔〕に於てＹであられされるハロゲン原子としては塩
素あるいは臭素が好適であり、基−０Ｃ００Ｒ１０とし
てはＲｌＯがメチルあるいはエチルであられされる基が
好適である。更に一般式〔〕に於てＲｌｌとしては入手
の容易さ等からメチルが好適である。反応は塩基性縮合
剤に対して化合物〔〕を当量付近から３倍当量の範囲で
、又化合物〔匍は化合物〔〕に対して０．２〜２．０倍
当量の範囲で用いることができ反応のし易さに応じて適
宜加温又は冷却することにより反応を促進もしくは抑制
して反応の進行を調節することが可能である。反応終了
後は通常の化学的手段により生成物を単離、精製するこ
とができるが、一般に用いる反応及び後処理条件に応じ
て生成物は目的化合物である一般式〔〕と中間生成物で
ある一般式〔〕であられされる化合物の種々の組成混合
物であり、またどちらか一方をほとんど単一生成物とし
て得ることもできる。
従つて、一般には中間生成物〔〕を主生成物として得る
場合及びかなりの程度で含有する場合には、得られた生
成物を引続き希アルカリ（例えばアンモニア、アルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類などの水、アルコ
ール類あるいは不活性溶媒などの溶液あるいは懸濁液な
どがあげられる）と処理することにより脱アシル化して
、一般式〔〕の目的化合物に導くのが得策である。なお
、本工程の原料化合物である式〔舶の化合物は、４−フ
ルオル−２−ニトロ安息香酸を種々ハロゲン化剤と反応
させるか、クロル炭酸エステル（ＣＩＣＯＯＲｌりと反
応することによつて容易に得ることができる。
場合及びかなりの程度で含有する場合には、得られた生
成物を引続き希アルカリ（例えばアンモニア、アルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類などの水、アルコ
ール類あるいは不活性溶媒などの溶液あるいは懸濁液な
どがあげられる）と処理することにより脱アシル化して
、一般式〔〕の目的化合物に導くのが得策である。なお
、本工程の原料化合物である式〔舶の化合物は、４−フ
ルオル−２−ニトロ安息香酸を種々ハロゲン化剤と反応
させるか、クロル炭酸エステル（ＣＩＣＯＯＲｌりと反
応することによつて容易に得ることができる。
次に本発明法の第２工程である一般式〔〕のラクトン誘
導体とハロゲン化水素〔ＨＸ〕との反応は、一般にハロ
ゲン化水素酸水溶液と加温するのみで容易かつ高収率で
一般式〔臥〕のγ−ハローブチロフエノン骨格を生成さ
せることができる。
導体とハロゲン化水素〔ＨＸ〕との反応は、一般にハロ
ゲン化水素酸水溶液と加温するのみで容易かつ高収率で
一般式〔臥〕のγ−ハローブチロフエノン骨格を生成さ
せることができる。
なお、上記ＨＸに於てハロゲンＸとしては、塩素、臭素
あるいは沃素をあられす。本工程は種々の実施態様すな
わち少なくとも当量以上の塩酸、臭化水素酸もしくは沃
化水素酸と直接もしくは反応に関与しない溶媒（たとえ
ばエーテル類、芳香族炭化水素類、ケトン類などから選
ばれる）との混合液中室温以上に加温することによつて
行うことができるが、反応を促進する目的では３当量以
上のハロゲン化水素と直接もしくは反応に関与しない溶
媒共存下５０℃以上に加温することにより好適に実施す
ることができる。反応終了後は通常の化学的手段で目的
物を単離精製することができる力＼一般には単に適当な
溶媒で抽出するのみでほぼ定量的にかつ高収率で一般式
〔Ａ〕のγ−ハロゲノ４−フルオル−２−ニトロブチロ
フエノンを得ることができる。
あるいは沃素をあられす。本工程は種々の実施態様すな
わち少なくとも当量以上の塩酸、臭化水素酸もしくは沃
化水素酸と直接もしくは反応に関与しない溶媒（たとえ
ばエーテル類、芳香族炭化水素類、ケトン類などから選
ばれる）との混合液中室温以上に加温することによつて
行うことができるが、反応を促進する目的では３当量以
上のハロゲン化水素と直接もしくは反応に関与しない溶
媒共存下５０℃以上に加温することにより好適に実施す
ることができる。反応終了後は通常の化学的手段で目的
物を単離精製することができる力＼一般には単に適当な
溶媒で抽出するのみでほぼ定量的にかつ高収率で一般式
〔Ａ〕のγ−ハロゲノ４−フルオル−２−ニトロブチロ
フエノンを得ることができる。
本発明法の第３工程は、一般式〔Ａ〕のγ−ハロゲノ一
４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンを一般式〔〕
であられされる２級アミンと縮合しγ−（Ｚ置換ブチロ
フエノン誘導体〔Ａ〕に導く工程であるが、この実施態
様としては先に図示した如く２つの合成経路で行うこと
ができる。
４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンを一般式〔〕
であられされる２級アミンと縮合しγ−（Ｚ置換ブチロ
フエノン誘導体〔Ａ〕に導く工程であるが、この実施態
様としては先に図示した如く２つの合成経路で行うこと
ができる。
すなわち、一般式〔にであられされるγ−ハロゲノブチ
ロフエノンと２級アミン〔〕を直接縮合させる力＼ある
いは一般式〔Ａ〕に於て予めカルボニル基を保護して〔
Ｂ〕とした後、２級アミン〔〕と縮合し、然る後に保護
基を脱離することにより一般式〔Ａ〕のγ−（′７）置
換ブチロフエノン誘導体を製造することができる。なお
、前述のカルボニル基の保護基としては後に容易に加水
分解等で脱離するものであれば何でも良く、たとえばジ
メチルケタール、ジエチルケタール、ヘミチオケタール
、環状チオケタール、シツフ塩基、エノールエステル類
などマツコミイ著「アドヴアンス・イン・オーガニツク
ケミストリ一第巻第２５８〜２６８頁（１９６３年ジヨ
ーン・ウイリ一・エンド・ソンズ社刊行）」等に記載の
通常の保護基が適用されうるが、なかでも取扱いの容易
さ、原料の入手の容易さからエチレンジオキシ等の環状
ケタール保護のものが好ましい。
ロフエノンと２級アミン〔〕を直接縮合させる力＼ある
いは一般式〔Ａ〕に於て予めカルボニル基を保護して〔
Ｂ〕とした後、２級アミン〔〕と縮合し、然る後に保護
基を脱離することにより一般式〔Ａ〕のγ−（′７）置
換ブチロフエノン誘導体を製造することができる。なお
、前述のカルボニル基の保護基としては後に容易に加水
分解等で脱離するものであれば何でも良く、たとえばジ
メチルケタール、ジエチルケタール、ヘミチオケタール
、環状チオケタール、シツフ塩基、エノールエステル類
などマツコミイ著「アドヴアンス・イン・オーガニツク
ケミストリ一第巻第２５８〜２６８頁（１９６３年ジヨ
ーン・ウイリ一・エンド・ソンズ社刊行）」等に記載の
通常の保護基が適用されうるが、なかでも取扱いの容易
さ、原料の入手の容易さからエチレンジオキシ等の環状
ケタール保護のものが好ましい。
またエチレンジオキシで保護する場合には、酸触媒下生
成する水を共沸脱水する通常のケタール化法の他、エチ
レンサルファイド、オルトエステル類あるいはモレキユ
ラーシーブスなどを生成する水の除去剤として用いて行
う事もできる。一般式〔〕（すなわち一般式〔Ａ〕又は
〔Ｂ））の化合物と２級アミン〔〕との縮合反応は、た
とえば炭酸アルカＩ八重炭酸アルカリ、苛性アルカリま
たはピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どの適当な塩基性縮合剤の存在下無溶媒もしくは不活性
溶媒を用いて実施することができる。溶媒としては反応
に関与しない溶媒が広く用いられるが、たとえば芳香族
炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エー
テル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
低級アルカノン（アセトン、メチルエチルケトン、４ー
メチル−２−ペンタノンなど）、低級アルコール類（エ
タノール、プロパノールなど）、ジメチルホルムアミド
等があげられる。一般に出発原料〔〕と２級アミン〔〕
はほぼ当量で反応させるが、上記の塩基縮合剤を用いず
に２級アミンをほぼ２当量用いて行うこともでき、また
一般に出発原料〔〕を若干過剰に用いて好適に実施でき
る。反応は反応のしやすさに応じて適宜室温から溶媒の
沸点迄の温度範囲で反応の進行を調節することができる
が、一般にケトン体〔Ａ〕を用いる場合は室温から９０
℃迄の低温で行うのが好適である。得られた縮合生成物
である一般式〔〕の化合物中Ｃ＝Ｗがカルボニル基の保
護基で保護されたカルボニル基である場合（一般式〔Ｂ
））は引続いて保護基に応じた方法により加水分解する
ことによつて一般式１Ａ〕のオルトーニトロブチロフエ
ノン誘導体を得ることができる。保護基の脱離は通常の
方法で行いうるが例えばエチレンジオキシ等の加水分解
は通常塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下短時間加温するこ
とによつて目的を達することができる。
成する水を共沸脱水する通常のケタール化法の他、エチ
レンサルファイド、オルトエステル類あるいはモレキユ
ラーシーブスなどを生成する水の除去剤として用いて行
う事もできる。一般式〔〕（すなわち一般式〔Ａ〕又は
〔Ｂ））の化合物と２級アミン〔〕との縮合反応は、た
とえば炭酸アルカＩ八重炭酸アルカリ、苛性アルカリま
たはピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どの適当な塩基性縮合剤の存在下無溶媒もしくは不活性
溶媒を用いて実施することができる。溶媒としては反応
に関与しない溶媒が広く用いられるが、たとえば芳香族
炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エー
テル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
低級アルカノン（アセトン、メチルエチルケトン、４ー
メチル−２−ペンタノンなど）、低級アルコール類（エ
タノール、プロパノールなど）、ジメチルホルムアミド
等があげられる。一般に出発原料〔〕と２級アミン〔〕
はほぼ当量で反応させるが、上記の塩基縮合剤を用いず
に２級アミンをほぼ２当量用いて行うこともでき、また
一般に出発原料〔〕を若干過剰に用いて好適に実施でき
る。反応は反応のしやすさに応じて適宜室温から溶媒の
沸点迄の温度範囲で反応の進行を調節することができる
が、一般にケトン体〔Ａ〕を用いる場合は室温から９０
℃迄の低温で行うのが好適である。得られた縮合生成物
である一般式〔〕の化合物中Ｃ＝Ｗがカルボニル基の保
護基で保護されたカルボニル基である場合（一般式〔Ｂ
））は引続いて保護基に応じた方法により加水分解する
ことによつて一般式１Ａ〕のオルトーニトロブチロフエ
ノン誘導体を得ることができる。保護基の脱離は通常の
方法で行いうるが例えばエチレンジオキシ等の加水分解
は通常塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下短時間加温するこ
とによつて目的を達することができる。
かくして得られた一般式〔Ａ〕のオルトーニトロブチロ
フエノン誘導体は無機酸または強有機酸塩類に通常の方
法によつて変えることができる〇最後にこうして製造さ
れた前記一般式〔Ａ〕のオルトーニトロブチロフエノン
誘導体を還元剤と反応させることにより本発明の目的化
合物である一般式〔１〕のオルトアミノブチロフエノン
誘導体を高収率で製造することができる。
フエノン誘導体は無機酸または強有機酸塩類に通常の方
法によつて変えることができる〇最後にこうして製造さ
れた前記一般式〔Ａ〕のオルトーニトロブチロフエノン
誘導体を還元剤と反応させることにより本発明の目的化
合物である一般式〔１〕のオルトアミノブチロフエノン
誘導体を高収率で製造することができる。
還元剤系としてはスズ、塩化スズ、亜鉛等の金属と塩酸
、酢酸等の組合せによる方法、ナトリウム、リチウム等
の金属あるいはそれらのアマルガム類と液体アンモニア
、アルコール類との組合せによる方法硫化ソーダ、硫化
アンモン等の硫化化合物による方法あるいは接触還元法
など各種のものが用いられるが、これらのうち接触還元
法が最も有利に行えるものの１つとして挙げられる。
、酢酸等の組合せによる方法、ナトリウム、リチウム等
の金属あるいはそれらのアマルガム類と液体アンモニア
、アルコール類との組合せによる方法硫化ソーダ、硫化
アンモン等の硫化化合物による方法あるいは接触還元法
など各種のものが用いられるが、これらのうち接触還元
法が最も有利に行えるものの１つとして挙げられる。
接触還元法で行う場合には原料化合物〔〕をあるいはそ
の酸付加塩を不活性溶媒中触媒の存在下にガス状水素と
接触させることによつて達成される。触媒としては白金
、パラジウム、ニツケル、コバルト等の金属を主体とし
て調整された各種の触媒を使用することができる。反応
温度あるいは水素圧などは反応のしやすさに応じ適宜決
めることができるが、一般には室温以下に於て常圧水素
下に円滑に進行する。こうして得られる本発明目的化合
物であるオルトアミノブチロフエノン誘導体〔１〕は、
通常の有機化学的方法により分離、精製することができ
、また所望に応じて製薬上許容される各種の無機酸及び
有機酸と酸付加塩を形成させることができる。
の酸付加塩を不活性溶媒中触媒の存在下にガス状水素と
接触させることによつて達成される。触媒としては白金
、パラジウム、ニツケル、コバルト等の金属を主体とし
て調整された各種の触媒を使用することができる。反応
温度あるいは水素圧などは反応のしやすさに応じ適宜決
めることができるが、一般には室温以下に於て常圧水素
下に円滑に進行する。こうして得られる本発明目的化合
物であるオルトアミノブチロフエノン誘導体〔１〕は、
通常の有機化学的方法により分離、精製することができ
、また所望に応じて製薬上許容される各種の無機酸及び
有機酸と酸付加塩を形成させることができる。
上記に詳述した如く、本発明製法は以下の様な工業的製
法としての有利な点を有している。すなわち、本製法は
入手容易でかつ比較的安価な出発原料より製造できる点
で有利である。また各工程で使用する試剤等も容易に入
手できかつ安価であり本製法の価値を高める点である。
更に本発明製法は比較的短い工程数で目的物を製造でき
各工程は夫々好収率かつ高純度で行うことができ又医薬
品に於ては特に重要な点である製品の不純物も本製法に
於ては皆無もしくは著しく少ない点でも有利である。本
製造法はまたγ−２級アミノ置換ブチロフエノン系化合
物の分野に於て新規でかつ進歩性を有するものである。
法としての有利な点を有している。すなわち、本製法は
入手容易でかつ比較的安価な出発原料より製造できる点
で有利である。また各工程で使用する試剤等も容易に入
手できかつ安価であり本製法の価値を高める点である。
更に本発明製法は比較的短い工程数で目的物を製造でき
各工程は夫々好収率かつ高純度で行うことができ又医薬
品に於ては特に重要な点である製品の不純物も本製法に
於ては皆無もしくは著しく少ない点でも有利である。本
製造法はまたγ−２級アミノ置換ブチロフエノン系化合
物の分野に於て新規でかつ進歩性を有するものである。
すなわち、オルトーニトロブチロフエノン誘導体として
はアメリカ特許第３，５６２，２７７号明細書にニトロ
化法すなわち下式（但し、ＸはハロゲンでありＲ３〜Ｒ
６はそれぞれ水素、アルコキシ又はメチレンジオキシで
ある。
はアメリカ特許第３，５６２，２７７号明細書にニトロ
化法すなわち下式（但し、ＸはハロゲンでありＲ３〜Ｒ
６はそれぞれ水素、アルコキシ又はメチレンジオキシで
ある。
）が記載されるだけであるが、本発明化合物に適用する
ことはニトロ基の導入位置の異る２種のニト口化合物の
混合物が得られることが予想され工業的実施は困難ない
し不可能である。本発明製法はかかる製造が困難である
パラーフルオルオルトーニトロブチロフエノン誘導体を
γ−ラクトン環を利用して合成する点で全く新規である
ばかりでなく、ブチロフエノン誘導体の一般合成法を提
供するものである。すなわち一般式Ａｒ−ＣＯＯＨなる
種種置換された芳香族カルボン酸が入手可能であれば本
発明製法に従いたとえば下式の如く対応する置換ブチロ
フエノン骨格を合成することができる。（但し、Ｘはハ
ロゲン原子）特に本製造法はγ−ハローブチロフエノン
骨格の一般的公知法であるγ−ハロ酪酸ハライドＸ一Ｃ
Ｏ−（ＣＨ２）３Ｘを用いてのフリーデルクラフト反応
で合成が困難な各種の置換基をベンゼン環上に有するブ
チロフエノン合成法として有用な一般製造法となり得る
ものである。
ことはニトロ基の導入位置の異る２種のニト口化合物の
混合物が得られることが予想され工業的実施は困難ない
し不可能である。本発明製法はかかる製造が困難である
パラーフルオルオルトーニトロブチロフエノン誘導体を
γ−ラクトン環を利用して合成する点で全く新規である
ばかりでなく、ブチロフエノン誘導体の一般合成法を提
供するものである。すなわち一般式Ａｒ−ＣＯＯＨなる
種種置換された芳香族カルボン酸が入手可能であれば本
発明製法に従いたとえば下式の如く対応する置換ブチロ
フエノン骨格を合成することができる。（但し、Ｘはハ
ロゲン原子）特に本製造法はγ−ハローブチロフエノン
骨格の一般的公知法であるγ−ハロ酪酸ハライドＸ一Ｃ
Ｏ−（ＣＨ２）３Ｘを用いてのフリーデルクラフト反応
で合成が困難な各種の置換基をベンゼン環上に有するブ
チロフエノン合成法として有用な一般製造法となり得る
ものである。
以下に本発明製法を更に詳しく説明する為に実施例を掲
げるが本発明の実施態様は何らこれらのみに限定される
ものではない。
げるが本発明の実施態様は何らこれらのみに限定される
ものではない。
実施例 １
（４）金属マグネシウム０．８ｇ１無水エタノール３３
？び四塩化炭素０．３ｍ１を混合して静置すると数分後
激しい発熱反応が開始する。
？び四塩化炭素０．３ｍ１を混合して静置すると数分後
激しい発熱反応が開始する。
反応がほぼおさまつたところで乾燥トルエン２５ｍ１を
攪拌下ゆつくり滴下し、更に室温下３時間攪拌を続けた
。次いでα−アセチル−γ−ブチロラクトン８．４６ｇ
の乾燥トルエン（１０ｍ１）溶液を氷冷下０℃で滴下し
、更に室温下１時間攪拌した。得られる反応液に４−フ
ルオル−２−ニトロ安息香酸５．５５ｇと塩化チオニル
１７ｍ１を２時間還流し、過剰の塩化チオニルを減圧留
去して得る４−フルオル−２−ニトロ安息香酸クロリド
の乾燥トルエン（１０ｍ１）溶液を滴下し、室温下更に
３時間攪拌した。得られた反応液に５％硫酸水７０７ｎ
１を氷冷下滴下し、トルエン抽出した。トルエン抽出層
を水洗後、冷５％アンモニア水で３回抽出分液し、得ら
れるアンモニア水層を合一し、トルエン洗浄後冷却下１
５％硫酸水で酸性とし冷却して析出する結晶を吸引淵過
して得た。水洗、減圧乾燥することによりα（４−フル
オル−２−ニトロベンゾイル）−γ−ブチロラクトンが
融点８７〜８９℃の結晶として得られた。Ｉ３）上記実
施例に於て金属マグネシウム、エタノール、四塩化炭素
を用いる代りにエトキシマグネシウム（（ＥｔＯ）２Ｍ
ｇ）粉末３．４３ｇを用いて同様に行うことにより同一
化合物を得た。
攪拌下ゆつくり滴下し、更に室温下３時間攪拌を続けた
。次いでα−アセチル−γ−ブチロラクトン８．４６ｇ
の乾燥トルエン（１０ｍ１）溶液を氷冷下０℃で滴下し
、更に室温下１時間攪拌した。得られる反応液に４−フ
ルオル−２−ニトロ安息香酸５．５５ｇと塩化チオニル
１７ｍ１を２時間還流し、過剰の塩化チオニルを減圧留
去して得る４−フルオル−２−ニトロ安息香酸クロリド
の乾燥トルエン（１０ｍ１）溶液を滴下し、室温下更に
３時間攪拌した。得られた反応液に５％硫酸水７０７ｎ
１を氷冷下滴下し、トルエン抽出した。トルエン抽出層
を水洗後、冷５％アンモニア水で３回抽出分液し、得ら
れるアンモニア水層を合一し、トルエン洗浄後冷却下１
５％硫酸水で酸性とし冷却して析出する結晶を吸引淵過
して得た。水洗、減圧乾燥することによりα（４−フル
オル−２−ニトロベンゾイル）−γ−ブチロラクトンが
融点８７〜８９℃の結晶として得られた。Ｉ３）上記実
施例に於て金属マグネシウム、エタノール、四塩化炭素
を用いる代りにエトキシマグネシウム（（ＥｔＯ）２Ｍ
ｇ）粉末３．４３ｇを用いて同様に行うことにより同一
化合物を得た。
融点８６．５〜８９．０℃実施例 ２
金属マグネシウム１．５ｇ１無水エタノール８．５ｍ１
１四塩化炭素０．６ｍ１を１０分間静置後、攪拌を開始
し、無水エーテル４５ｄを滴下した。
１四塩化炭素０．６ｍ１を１０分間静置後、攪拌を開始
し、無水エーテル４５ｄを滴下した。
更に３時間攪拌後０℃冷却下α−アセチル−γ−ブチロ
ラクトン７６ｇの無水エーテル（５ｄ）液を滴下し、更
に３０分攪拌した。次いで１３．１４ｇの４−フルオル
−２−ニトロ安息香酸より塩化チオニルによつて合成し
た４−フルオル−２−ニトロ安息香酸クロリドの無水エ
ーテル（１２ｍ１）液を室温下滴下し、更に３時間攪拌
した。
ラクトン７６ｇの無水エーテル（５ｄ）液を滴下し、更
に３０分攪拌した。次いで１３．１４ｇの４−フルオル
−２−ニトロ安息香酸より塩化チオニルによつて合成し
た４−フルオル−２−ニトロ安息香酸クロリドの無水エ
ーテル（１２ｍ１）液を室温下滴下し、更に３時間攪拌
した。
得られる反応液に冷却下１０７０硫酸７０ｍ１を滴下し
て分解し、更に大量の水を冷却下加え攪拌して析出する
結晶を吸引済取した。充分水洗後減圧下乾燥することに
よりα−（４−フルオル−２−ニトローベンゾイル）−
γ−ブチロラクトンが結晶として得られた。融点８５〜
８７℃。実施例 ３（４） α−（４−フルオル−２−
ニトロベンゾイル）−γ−ブチロラクトン２０ｇに息化
水素酸（比重１．４８）６６．６ｇを加え、８５℃でガ
スの発生が認められなくなる迄加温攪拌し、さらに３０
分加温した。
て分解し、更に大量の水を冷却下加え攪拌して析出する
結晶を吸引済取した。充分水洗後減圧下乾燥することに
よりα−（４−フルオル−２−ニトローベンゾイル）−
γ−ブチロラクトンが結晶として得られた。融点８５〜
８７℃。実施例 ３（４） α−（４−フルオル−２−
ニトロベンゾイル）−γ−ブチロラクトン２０ｇに息化
水素酸（比重１．４８）６６．６ｇを加え、８５℃でガ
スの発生が認められなくなる迄加温攪拌し、さらに３０
分加温した。
冷後水３００ｍ１，で希釈し、これをトルエン抽出した
。トルエン層を水洗、乾燥（硫酸ソーダ）後減圧濃縮す
ることによりγ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブ
チロフエノンが得られた。収量２１．７ｇ（収率９５％
）。本品は薄層クロマトグラム（シリカゲルーベンゼン
展開）上原点に極く僅かの不純物を含むのみである。
。トルエン層を水洗、乾燥（硫酸ソーダ）後減圧濃縮す
ることによりγ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブ
チロフエノンが得られた。収量２１．７ｇ（収率９５％
）。本品は薄層クロマトグラム（シリカゲルーベンゼン
展開）上原点に極く僅かの不純物を含むのみである。
物性を知る為真空蒸留をすると沸点１３９〜１４８をＣ
（０．１８〜０．２０１１Ｈｇ）で留出した。Ｉ３）
α−（４−フルオル−２−ニトロベンゾイル）一γ−ブ
チロラクトン５．０６ｇに濃塩酸２０ＴｆＬ１を加え水
浴（８５〜９０℃）にて加温攪拌した。
（０．１８〜０．２０１１Ｈｇ）で留出した。Ｉ３）
α−（４−フルオル−２−ニトロベンゾイル）一γ−ブ
チロラクトン５．０６ｇに濃塩酸２０ＴｆＬ１を加え水
浴（８５〜９０℃）にて加温攪拌した。
ガス発生が認められなくなつた後更に３０分加温後冷却
し、水で希釈（４）と同様に処理することによりγ−ク
ロロ−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンを得た
。収量４．４ｇ（収率９０％）本品を減圧蒸留すると沸
点１３２．０〜１３２．５℃（０．１７〜０．１９ｍ１
Ｈｇ）を示した。実施例 ４（４） γ−ブロム−４−
フルオル−２−ニトロブチロフエノン１１７ｇ１エチレ
ングリコール５０ｇ１パラトルエンスルホン酸（水和物
）７．７ｇ及びベンゼン５００ｍ１を６０時間還流し、
この間生成する水をデイーン・スターク（ＤｅａｎＳｔ
ａｒｋｅ）トラツプで分離した。
し、水で希釈（４）と同様に処理することによりγ−ク
ロロ−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンを得た
。収量４．４ｇ（収率９０％）本品を減圧蒸留すると沸
点１３２．０〜１３２．５℃（０．１７〜０．１９ｍ１
Ｈｇ）を示した。実施例 ４（４） γ−ブロム−４−
フルオル−２−ニトロブチロフエノン１１７ｇ１エチレ
ングリコール５０ｇ１パラトルエンスルホン酸（水和物
）７．７ｇ及びベンゼン５００ｍ１を６０時間還流し、
この間生成する水をデイーン・スターク（ＤｅａｎＳｔ
ａｒｋｅ）トラツプで分離した。
冷後反応液を水洗、希重曹水洗浄後乾燥（芒硝）し、減
圧濃縮することにより４−ブロム−１−（４−フルオル
−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレンジオキシブ
タンが油状物として得られた。収量１３５ｇ（収率定量
的）本品の核磁気共鳴スペクトルは、原料含量が極めて
少く高純度であることを示した。本品を真空蒸留すると
０．１７ｍ７１ＬＨｇで沸点１３５〜１４０℃であつた
。Ｉ３） γ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブチ
ロフエノン２．９ｇ１エチレングリコール１．２５ｇ１
エチレンサルファイド２．２ｇ１パラトルエンスルホン
酸水和物０．３８ｇ及びトルエン２０ｍ１を９時間加熱
還流した。
圧濃縮することにより４−ブロム−１−（４−フルオル
−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレンジオキシブ
タンが油状物として得られた。収量１３５ｇ（収率定量
的）本品の核磁気共鳴スペクトルは、原料含量が極めて
少く高純度であることを示した。本品を真空蒸留すると
０．１７ｍ７１ＬＨｇで沸点１３５〜１４０℃であつた
。Ｉ３） γ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブチ
ロフエノン２．９ｇ１エチレングリコール１．２５ｇ１
エチレンサルファイド２．２ｇ１パラトルエンスルホン
酸水和物０．３８ｇ及びトルエン２０ｍ１を９時間加熱
還流した。
冷後５％苛性ソーダ水４０ｍ１で希釈し、トルエン層を
分取水層を更にトルエンで抽出した。トルエン抽出層を
合せ水洗、乾燥（芒硝）後減圧濃縮すると、赤男吸収ス
ペクトル及び核磁気共鳴スペクトルで前記（４）で得ら
れたものと完全に一致する４−ブロム−１−（４−フル
オル−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレンジオキ
シブタンが油状物として得られた。収量３．１ｇ（収率
９３％）実施例 ５ （Ａ） ４−ブロム−１−（４−フルオル−２−ニトロ
フエニル）−１，一エチレンジオキシブタン３．７ｇ１
４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン２．５ｇ１炭酸カリウム１．４ｇ及びメ
チル・イソブチルケトン２０ｍ１に触媒量の沃化カリウ
ムを加え８０〜９０℃で２時間加熱した。
分取水層を更にトルエンで抽出した。トルエン抽出層を
合せ水洗、乾燥（芒硝）後減圧濃縮すると、赤男吸収ス
ペクトル及び核磁気共鳴スペクトルで前記（４）で得ら
れたものと完全に一致する４−ブロム−１−（４−フル
オル−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレンジオキ
シブタンが油状物として得られた。収量３．１ｇ（収率
９３％）実施例 ５ （Ａ） ４−ブロム−１−（４−フルオル−２−ニトロ
フエニル）−１，一エチレンジオキシブタン３．７ｇ１
４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン２．５ｇ１炭酸カリウム１．４ｇ及びメ
チル・イソブチルケトン２０ｍ１に触媒量の沃化カリウ
ムを加え８０〜９０℃で２時間加熱した。
冷後反応液を水１００ｍ１に空け酢酸エチルで抽出しｚ
酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗後芒硝で乾燥し減圧
濃縮することにより４−〔４−（３−トリフルオルメチ
ルフエニル）−４−ヒドロキシピペリジノ〕−１−（４
−フルオル−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレン
ジオキシブタンが粗生成物（粘稠アメ状物）として得ら
れた。
酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗後芒硝で乾燥し減圧
濃縮することにより４−〔４−（３−トリフルオルメチ
ルフエニル）−４−ヒドロキシピペリジノ〕−１−（４
−フルオル−２−ニトロフエニル）−１，１−エチレン
ジオキシブタンが粗生成物（粘稠アメ状物）として得ら
れた。
（８）上記粗生成物にイソプロパノール２７．５ｇ及び
２０％塩酸水２７．５ｇを加え、１時間加熱還流した。
２０％塩酸水２７．５ｇを加え、１時間加熱還流した。
反応液を減圧下乾固し得られる固体状残渣をイソプロパ
ノールより再結晶（活性炭で処理）することによりγ−
〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロ
フエノン・塩酸塩が２．８ｇ得られた。融点２０９〜２
１０．５℃。更に母液より２番晶として０．５ｇの結晶
が得られた。融点２０５〜２０９℃（２工程通算収率合
計７０％）本品を常法によつて遊離塩基とし、含水エタ
ノールより再結すると融点１０９〜１１２℃を示した０
実施例 ６ γ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン
９．４ｇ１４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジン７．１ｇ１炭酸カリウム４，
０ｇ及びトルエン６０Ｔｎ１を室温下１０時間攪拌した
。
ノールより再結晶（活性炭で処理）することによりγ−
〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロ
フエノン・塩酸塩が２．８ｇ得られた。融点２０９〜２
１０．５℃。更に母液より２番晶として０．５ｇの結晶
が得られた。融点２０５〜２０９℃（２工程通算収率合
計７０％）本品を常法によつて遊離塩基とし、含水エタ
ノールより再結すると融点１０９〜１１２℃を示した０
実施例 ６ γ−ブロム−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン
９．４ｇ１４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジン７．１ｇ１炭酸カリウム４，
０ｇ及びトルエン６０Ｔｎ１を室温下１０時間攪拌した
。
水に反応液を空けトルエン酢酸エチル（１：１）で抽出
し、次いでこの有機層を３０％塩酸水で抽出した。塩酸
水層を２０７０苛性ソーダ水でアルカリ性として酢酸エ
チルで抽出し常法処理することによりγ一〔４−（３−
トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロキシピペリ
ジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンが粗
アメ状物として得られた。（薄層クロマトグラム及び機
器データより確認）収量６．４８これを常法により塩酸
塩化すると赤外吸収スベクトルで実施例５で得られた塩
酸塩と完全に一致する結晶として得られた。融点２００
〜２０２℃実施例 ７実施例５あるいは６に準じて４−
（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジンの代りに適当な２級アミンを適用することに
より以下のオルトーニトロブチロフエノン誘導体がはぼ
同様の収率で得られた。
し、次いでこの有機層を３０％塩酸水で抽出した。塩酸
水層を２０７０苛性ソーダ水でアルカリ性として酢酸エ
チルで抽出し常法処理することによりγ一〔４−（３−
トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロキシピペリ
ジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノンが粗
アメ状物として得られた。（薄層クロマトグラム及び機
器データより確認）収量６．４８これを常法により塩酸
塩化すると赤外吸収スベクトルで実施例５で得られた塩
酸塩と完全に一致する結晶として得られた。融点２００
〜２０２℃実施例 ７実施例５あるいは６に準じて４−
（３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジンの代りに適当な２級アミンを適用することに
より以下のオルトーニトロブチロフエノン誘導体がはぼ
同様の収率で得られた。
γ−〔４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン
・塩酸塩 融点１９９．５〜２０２℃γ一〔４−（４−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ〕−４フルオル−２−ニトロブチロフ
エノン 融点１４４．５〜１４６．５チＣ塩酸塩２４８
℃〜（分解）γ一〔４−（３，４−ジクロルフエニル）
−４ヒドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニト
ロブチロフエノン・塩酸塩融点２１１．５〜２１２．５
.Ｃγ一〔４−（３−クロル−４−メチルフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニト
ロブチロフエノン・塩酸塩 融点２３６．５℃〜（分解
）γ一（４−フエニルピペリジノ）−４−フルオル−２
ニトロブチロフエノン塩酸塩 融点１７８〜１８８２Ｃ
γ−〔４−（２−メトキシフエニノ（ハ）ピペラジノ〕
−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン・塩酸塩
融点２０６゜Ｃ（分解）γ−（４−オキソ一１−フエニ
ル一１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８
−イル）−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン・
塩酸塩 融点２２８〜２２９２Ｃγ−〔４−（２−オキ
ソ一１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ〕−４−フ
ルオル−２−ニトロブチロフエノン 融点１３８〜１４
２℃γ−〔４−（４−クロルベンジル）−４−ヒドロキ
シピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエ
ノン・塩酸塩 融点２１『Ｃ（分解）実施例 ８ γ一〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）４−ヒ
ドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチ
ロフエノン・塩酸塩４．９ｇをメタノール８０ｇ１５７
０パラジウム炭素（５０％含水品）１．０ｇを室温常圧
下水添した。
ペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン
・塩酸塩 融点１９９．５〜２０２℃γ一〔４−（４−
クロル−３−トリフルオルメチルフエニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ〕−４フルオル−２−ニトロブチロフ
エノン 融点１４４．５〜１４６．５チＣ塩酸塩２４８
℃〜（分解）γ一〔４−（３，４−ジクロルフエニル）
−４ヒドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニト
ロブチロフエノン・塩酸塩融点２１１．５〜２１２．５
.Ｃγ一〔４−（３−クロル−４−メチルフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニト
ロブチロフエノン・塩酸塩 融点２３６．５℃〜（分解
）γ一（４−フエニルピペリジノ）−４−フルオル−２
ニトロブチロフエノン塩酸塩 融点１７８〜１８８２Ｃ
γ−〔４−（２−メトキシフエニノ（ハ）ピペラジノ〕
−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン・塩酸塩
融点２０６゜Ｃ（分解）γ−（４−オキソ一１−フエニ
ル一１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８
−イル）−４−フルオル−２−ニトロブチロフエノン・
塩酸塩 融点２２８〜２２９２Ｃγ−〔４−（２−オキ
ソ一１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ〕−４−フ
ルオル−２−ニトロブチロフエノン 融点１３８〜１４
２℃γ−〔４−（４−クロルベンジル）−４−ヒドロキ
シピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチロフエ
ノン・塩酸塩 融点２１『Ｃ（分解）実施例 ８ γ一〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）４−ヒ
ドロキシピペリジノ〕−４−フルオル−２−ニトロブチ
ロフエノン・塩酸塩４．９ｇをメタノール８０ｇ１５７
０パラジウム炭素（５０％含水品）１．０ｇを室温常圧
下水添した。
理論量の水素を吸収した後（約１時間）セライド済過し
、温いメタノールで充分洗浄した。淵液を減圧乾固し、
得られる粗結晶をイソプロパノールで処理し済取、イソ
プロピルエーテルで洗浄することによりγ−〔４−（３
−トリフルオルメチルフエニル）−４ヒドロキシピペリ
ジノ〕−４−フルオル−２アミノブチロフエノン・塩酸
塩が得られた。収量３．９ｇ（８５％）、融点２０２〜
２０４。Ｃ本品を常法により遊離塩基としトルエンより
再結すると融点１０６〜１０７℃を示した。実施例 ９ 実施例８に準じて以下のオルトアミノブチロフエノン誘
導体を同様の収率で得た。
、温いメタノールで充分洗浄した。淵液を減圧乾固し、
得られる粗結晶をイソプロパノールで処理し済取、イソ
プロピルエーテルで洗浄することによりγ−〔４−（３
−トリフルオルメチルフエニル）−４ヒドロキシピペリ
ジノ〕−４−フルオル−２アミノブチロフエノン・塩酸
塩が得られた。収量３．９ｇ（８５％）、融点２０２〜
２０４。Ｃ本品を常法により遊離塩基としトルエンより
再結すると融点１０６〜１０７℃を示した。実施例 ９ 実施例８に準じて以下のオルトアミノブチロフエノン誘
導体を同様の収率で得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記ラクトン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ とハロゲン化水素酸、ＨＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を
あらわす。 ）とを反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物を得、次いで必要に応じてカル
ボニル基を保護することにより一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｗは酸素原子あるいはＣ＝Ｗでカルボニル基の
保護基で保護されたカルボニル基を、Ｘはハロゲン原子
をあらわす。 ）であらわされる化合物を得、次いでこれを一般式Ｈ−
Ｚ〔式中、Ｚは以下の一般式であらわされる。 すなわち一般式（ａ）▲数式、化学式、表等があります
▼（但し、Ｒ＾１は水素原子あるいはヒドロキシル基を
、Ｒ＾２はベンゼン環上に水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基及びトリフルオルメチル基の中から選択さ
れる１〜２個の置換基によつて置換されたフェニル基も
しくはベンジル基をあらわす。）または一般式（ｂ）▲
数式、化学式、表等があります▼（但し、Ｒ＾３は低級
アルコキシ基で置換されたフェニル基をあらわす。 ）または式（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ または式（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換基をあらわす。 〕であらわせる化合物と反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷおよびＺは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物を得、Ｃ＝Ｗが保護されたカル
ボニル基である場合には引続いて保護基を脱離すること
により一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物あるいはその酸付加塩を得、次
いでこれのニトロ基を還元剤と反応させて還元すること
を特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前述のとおりである。 ）であらわせるオルト−アミノ置換ブチロフェノン誘導
体及びその酸付加塩の製造法。 ２ 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙはハロゲン原子あるいは一般式ＯＣＯＯＲ＾
１＾０（但し、式中Ｒ＾１＾０は低級アルキル基をあら
わす。 ）〕であらわされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾１は低級アルキル基をあらわす。 ）であらわされる化合物とを反応させ、一般式（Ａ）▲
数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒ＾１
＾１は前述のとおりである。 ）であらわされる化合物および／または式（Ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｂ）であらわされる化合
物を得、前記（Ａ）であらわされる化合物は引き続いて
これを希アルカリ処理することにより式（Ｂ）であらわ
される化合物とし、次いで上記で得られた（Ｂ）であら
わされる化合物とハロゲン化水素酸ＨＸ （式中、Ｘは前記特許請求の範囲第１項と同じ意味をあ
らわす。 ）とを反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物を得、次いで必要に応じてカル
ボニル基を保護することにより一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｗは前記特許請求の範囲第１項と同じ意味をあ
らわし、Ｘは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物を得、次いでこれと一般式Ｈ−
Ｚ（式中、Ｚは前記特許請求の範囲第１項と同じ意味を
あらわす。 ）であらわされる化合物とを反応させ、一般式▲数式、
化学式、表等があります▼（式中、Ｗ及びＺは前述のと
おりである。 ）であらわされる化合物を得、Ｃ＝Ｗが保護されたカル
ボニル基である場合には引続いて保護基を脱離すること
により一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前述のとおりである。 ）であらわされる化合物あるいはその酸付加塩を得、次
いでこれのニトロ基を還元剤と反応させて還元すること
を特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前述のとおりである。 ）であらわされるオルト−アミノ置換ブチロフェノン誘
導体及びその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50088473A JPS5922703B2 (ja) | 1975-07-18 | 1975-07-18 | オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法 |
| FI762035A FI60559C (fi) | 1975-07-17 | 1976-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
| CA257,086A CA1084500A (en) | 1975-07-17 | 1976-07-15 | Method for preparing ortho-aminobutyrophenone derivatives and salts thereof |
| FR7621896A FR2317924A1 (fr) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | Procede de production de derives d'ortho-aminobutyrophenone, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents analgesiques et antipsychose |
| MX177876U MX3747E (es) | 1972-03-24 | 1976-07-16 | Metodo mejorado para producir una aleacion de acero procedimiento para la produccion de derivados de gamma (amino secundaria)-orto/amino butirofenonas y sus sales |
| HU76SU920A HU175839B (hu) | 1975-07-18 | 1976-07-16 | Novyj sposob poluchenija proizvodnykh o-amino-butirofenona i ikh solej |
| SE7608152A SE7608152L (sv) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | Ny metod for framstellning av orto-aminobutyrofenonderivat och salter derav |
| US05/705,840 US4075346A (en) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | CNS depressant γ-(secondary amino)-ortho-nitro-butyrophenones |
| DK324176A DK324176A (da) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | Fremgangsmade til fremstilling af orthoaminobutyrophenonderivater |
| NO762505A NO762505L (ja) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | |
| AU15978/76A AU499080B2 (en) | 1975-07-17 | 1976-07-16 | Ortho-aminobutyrophenone derivatives and salts thereof |
| PL19126476A PL111061B1 (en) | 1975-07-18 | 1976-07-17 | Process for preparing derivatives of gamma-sec.amino-o-aminobutyrophenone |
| CH922076A CH624937A5 (ja) | 1975-07-17 | 1976-07-19 | |
| GB29998/76A GB1527783A (en) | 1975-07-17 | 1976-07-19 | Butyrophenone derivatives |
| DE19762632414 DE2632414A1 (de) | 1975-07-17 | 1976-07-19 | O-nitrobutyrophenone und verfahren zur herstellung von o-aminobutyrophenonen |
| NL7607993A NL7607993A (nl) | 1975-07-17 | 1976-07-19 | Ortho-aminobutyrofenonderivaten. |
| SU772495174A SU795455A3 (ru) | 1975-07-18 | 1977-06-20 | Способ получени производных -(BTOP.АМиНО)-АМиНОбуТиРО-фЕНОНА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50088473A JPS5922703B2 (ja) | 1975-07-18 | 1975-07-18 | オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5212173A JPS5212173A (en) | 1977-01-29 |
| JPS5922703B2 true JPS5922703B2 (ja) | 1984-05-28 |
Family
ID=13943733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50088473A Expired JPS5922703B2 (ja) | 1972-03-24 | 1975-07-18 | オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5922703B2 (ja) |
| HU (1) | HU175839B (ja) |
| PL (1) | PL111061B1 (ja) |
| SU (1) | SU795455A3 (ja) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3209006A (en) * | 1959-05-01 | 1965-09-28 | May & Baker Ltd | Phenylpiperidine and phenyltetrahydropyridine compounds |
| US3438991A (en) * | 1959-11-18 | 1969-04-15 | Res Lab Dr C Janssen Nv | 1-aroylalkyl derivatives of arylhydroxypyrrolidines and arylhydroxy-piperidines |
| US3476762A (en) * | 1966-12-27 | 1969-11-04 | Aldrich Chem Co Inc | 4' - dimethylamino - 4 - (4 - hydroxy-4-phenyl piperidino)butyrophenones and 4 - (4-phenyl-4-hydroxy - piperidino)-1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - dimethylaminophenyl)butanes |
| JPS4892378A (ja) * | 1972-03-18 | 1973-11-30 | ||
| JPS4914476A (ja) * | 1972-06-07 | 1974-02-07 | ||
| JPS505385A (ja) * | 1973-05-26 | 1975-01-21 |
-
1975
- 1975-07-18 JP JP50088473A patent/JPS5922703B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-07-16 HU HU76SU920A patent/HU175839B/hu unknown
- 1976-07-17 PL PL19126476A patent/PL111061B1/pl unknown
-
1977
- 1977-06-20 SU SU772495174A patent/SU795455A3/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3209006A (en) * | 1959-05-01 | 1965-09-28 | May & Baker Ltd | Phenylpiperidine and phenyltetrahydropyridine compounds |
| US3438991A (en) * | 1959-11-18 | 1969-04-15 | Res Lab Dr C Janssen Nv | 1-aroylalkyl derivatives of arylhydroxypyrrolidines and arylhydroxy-piperidines |
| US3476762A (en) * | 1966-12-27 | 1969-11-04 | Aldrich Chem Co Inc | 4' - dimethylamino - 4 - (4 - hydroxy-4-phenyl piperidino)butyrophenones and 4 - (4-phenyl-4-hydroxy - piperidino)-1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - dimethylaminophenyl)butanes |
| JPS4892378A (ja) * | 1972-03-18 | 1973-11-30 | ||
| JPS4914476A (ja) * | 1972-06-07 | 1974-02-07 | ||
| JPS505385A (ja) * | 1973-05-26 | 1975-01-21 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL111061B1 (en) | 1980-08-30 |
| JPS5212173A (en) | 1977-01-29 |
| HU175839B (hu) | 1980-10-28 |
| SU795455A3 (ru) | 1981-01-07 |
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