JPS5951940B2 - ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 - Google Patents
ピペリジノアルカノ−ル類の製造法Info
- Publication number
- JPS5951940B2 JPS5951940B2 JP10068578A JP10068578A JPS5951940B2 JP S5951940 B2 JPS5951940 B2 JP S5951940B2 JP 10068578 A JP10068578 A JP 10068578A JP 10068578 A JP10068578 A JP 10068578A JP S5951940 B2 JPS5951940 B2 JP S5951940B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピペリジノアルカノール類およびその製造方法
に関するものであり、詳しくは一般式（■）・・（）（
−（−・（ （式中Ｒは水素原子、またはベンジル基を表わＸＣＨ２
□す）を有するピペリジノアルカノール類の製造方法な
らびに式（りで示されるピペリジノアルカノール類に関
する。
に関するものであり、詳しくは一般式（■）・・（）（
−（−・（ （式中Ｒは水素原子、またはベンジル基を表わＸＣＨ２
□す）を有するピペリジノアルカノール類の製造方法な
らびに式（りで示されるピペリジノアルカノール類に関
する。
更に詳しくは、４−ヒドロキシ（またはベンジルオキシ
）一α−ハロゲノプロピオフエノンを４−ベンジルピペ
リジンと反応させ、次いで得られた一般式…（式中Ｒは
水素原子、またはベンジル基を表ゎす）で表わされる１
−（ ４ −ヒドロキシあるいはベンジルオキシフエニ
ル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジノ）プロパ
ン−１−オンを用いて適当な溶媒の存在下金属化水素化
物で還元することを特徴とする一般式（…）を有するピ
ペリジノアルカノール類の製造方法に関するものである
。
）一α−ハロゲノプロピオフエノンを４−ベンジルピペ
リジンと反応させ、次いで得られた一般式…（式中Ｒは
水素原子、またはベンジル基を表ゎす）で表わされる１
−（ ４ −ヒドロキシあるいはベンジルオキシフエニ
ル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジノ）プロパ
ン−１−オンを用いて適当な溶媒の存在下金属化水素化
物で還元することを特徴とする一般式（…）を有するピ
ペリジノアルカノール類の製造方法に関するものである
。
本発明の目的化合物である式（）で示されるピペリジノ
アルカノール類は脳血流の改善作用があり脳梗塞後遺症
、脳出血後遺症に伴う種々の症状の改善等の循環器用医
薬品として評価され、特にエリスロ一１−（ ４ −ヒ
ドロキシフエニル）−２一（４−ベンジルピペリジノ）
プロパン−１−オールは世界各国で賞用されつつある化
合物である。
アルカノール類は脳血流の改善作用があり脳梗塞後遺症
、脳出血後遺症に伴う種々の症状の改善等の循環器用医
薬品として評価され、特にエリスロ一１−（ ４ −ヒ
ドロキシフエニル）−２一（４−ベンジルピペリジノ）
プロパン−１−オールは世界各国で賞用されつつある化
合物である。
上記した化合物、すなわち１−（ ４ −ヒドロキシフ
エニル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジノ）プ
ロパン−１−オールのエリスロ体は特公昭４７一１５３
４８、特開昭５０−４０８１に記載の方法により合成さ
れることが報告されている。従来の製造方法としては、
４−ベンジルオキシ−α−プロモプロピオフエノンと４
−ベンジルピペリジンを反応させ、次いで得られた１−
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）− ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンをパラジ
ウム触媒のもとで加温下５０ｋｇ／ＡＩＬの圧力の条件
下で合成する方法（特公昭４７−１５３４８）、４−ベ
ンジルオキシ一α−プロモプロピオフエノンと４−ベン
ジルピリジンを反応させ、次いで得られた１−〔１−（
４ −ベンジルオキシフエニルカルボニル）エチル〕
−４−ベンジルピリジニウムプロミドをパラジウム触媒
のもとで加温下２５ｋｇ／Ｃｆｌｌの圧力の条件下で合
成する方法（特開昭５０−４０８１）が提案されている
。しη、しながら、これら従来提案された方法はいずれ
も高価なパラジウム触媒を用い、かつオートクレーブ中
で加圧下で反応させる方法であり、工業的製造法として
は適さない。本発明者らは、前記式（）の化合物のより
効果的な製造方法について研究を行なつた結果、４−ヒ
ドロキシ（またはベンジルオキシ）一α−ハロゲノプロ
ピオフエノンを４−ベンジルピペリジンと反応させ、次
いで得られた１−（ ４ −ヒドロキシあるいはベンジ
ルオキシフエニル）− ２ −（ ４ ーベンジルピペ
リジノ）プロパン−１−オンを金属化水素化物で還元す
ることにより前記力）の１一（４−ヒドロキシあるいは
ベンジルオキシフエニル）− ２ −（ ４ −ベンジ
ルピペリジノ）プロパン−１−オールの化合物が容易に
且つ収率よく得られることを見出し、本法は工業的に遍
した方法であることが判明し本発明を完成した。次に本
発明の方法の合成過程を図示し、その工程について詳細
に説明する。
エニル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジノ）プ
ロパン−１−オールのエリスロ体は特公昭４７一１５３
４８、特開昭５０−４０８１に記載の方法により合成さ
れることが報告されている。従来の製造方法としては、
４−ベンジルオキシ−α−プロモプロピオフエノンと４
−ベンジルピペリジンを反応させ、次いで得られた１−
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）− ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンをパラジ
ウム触媒のもとで加温下５０ｋｇ／ＡＩＬの圧力の条件
下で合成する方法（特公昭４７−１５３４８）、４−ベ
ンジルオキシ一α−プロモプロピオフエノンと４−ベン
ジルピリジンを反応させ、次いで得られた１−〔１−（
４ −ベンジルオキシフエニルカルボニル）エチル〕
−４−ベンジルピリジニウムプロミドをパラジウム触媒
のもとで加温下２５ｋｇ／Ｃｆｌｌの圧力の条件下で合
成する方法（特開昭５０−４０８１）が提案されている
。しη、しながら、これら従来提案された方法はいずれ
も高価なパラジウム触媒を用い、かつオートクレーブ中
で加圧下で反応させる方法であり、工業的製造法として
は適さない。本発明者らは、前記式（）の化合物のより
効果的な製造方法について研究を行なつた結果、４−ヒ
ドロキシ（またはベンジルオキシ）一α−ハロゲノプロ
ピオフエノンを４−ベンジルピペリジンと反応させ、次
いで得られた１−（ ４ −ヒドロキシあるいはベンジ
ルオキシフエニル）− ２ −（ ４ ーベンジルピペ
リジノ）プロパン−１−オンを金属化水素化物で還元す
ることにより前記力）の１一（４−ヒドロキシあるいは
ベンジルオキシフエニル）− ２ −（ ４ −ベンジ
ルピペリジノ）プロパン−１−オールの化合物が容易に
且つ収率よく得られることを見出し、本法は工業的に遍
した方法であることが判明し本発明を完成した。次に本
発明の方法の合成過程を図示し、その工程について詳細
に説明する。
（式中Ｒは水素原子またはベンジル基を、Ｘはハロゲン
原子を表わす。
原子を表わす。
またＯ印の数字は各工程を表わす。Ｘで示されるハロゲ
ン原子としては、クロル、ブロムでありブロムが好まし
い。
ン原子としては、クロル、ブロムでありブロムが好まし
い。
まず第一工程は原料化合物の製造例を示し、本工程のハ
ロゲン化は通常溶媒の存在下行なうのがよく、溶媒とし
ては反応に直接関与しないものならばよく、例えば氷酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、クロロホルム、四
塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエンなど、またはこれらの混合物でよ
いが、好ましくは氷酢酸である。
ロゲン化は通常溶媒の存在下行なうのがよく、溶媒とし
ては反応に直接関与しないものならばよく、例えば氷酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、クロロホルム、四
塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエンなど、またはこれらの混合物でよ
いが、好ましくは氷酢酸である。
またハロゲン化剤としてはブロムが最も逼している。反
応温度、反応時間は用いる溶媒により異なるが、反応温
度としては一２０〜５０℃が好ましく、反応時間は５〜
２０時間程度である。第二工程の４−ベンジルピペリジ
ンとα−ハロゲン化プロピオフエノンとの縮合反応は通
常の縮合条件下で進行する０すなわち反応は溶媒の存在
下に行なうのがよく、溶媒としては反応に直接関与しな
いものならばよく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素あるいはクロロホルム、ジク
ロルエタン、トリクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、その他が用いられ、これらは単独に、あるいは混合
して用いてもよい。
応温度、反応時間は用いる溶媒により異なるが、反応温
度としては一２０〜５０℃が好ましく、反応時間は５〜
２０時間程度である。第二工程の４−ベンジルピペリジ
ンとα−ハロゲン化プロピオフエノンとの縮合反応は通
常の縮合条件下で進行する０すなわち反応は溶媒の存在
下に行なうのがよく、溶媒としては反応に直接関与しな
いものならばよく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素あるいはクロロホルム、ジク
ロルエタン、トリクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、その他が用いられ、これらは単独に、あるいは混合
して用いてもよい。
好ましくはアルコール類である。反応温度、反応時間は
用いる溶媒により異なるが反応温度は通常３０〜１５０
℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は０．
５〜１０時間で十分である。第三工程の還元反応は金属
化水素化物で行なう。
用いる溶媒により異なるが反応温度は通常３０〜１５０
℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は０．
５〜１０時間で十分である。第三工程の還元反応は金属
化水素化物で行なう。
金属化水素化物としては水素化ホウ素ナトリウム、リチ
ウムアルミニウムハイドライド、ソデイウムアルミニウ
ムジエチルデイハイドライド、ソデイウムジハイドロビ
ス２−メトキシエトキシアルミネート、トリメトキシリ
チウムアルミニウムハイドライド、アルミニウムハイド
ライドなどを例えばあげることができるが、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムである。本反応で使用される溶
媒としては使用する金属化水素化物の種類に応じて、通
常使用されているものを用いればよい。例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いた場合は、水あるいはメタノール
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン、ジクリーム、ジメチルホルムアミドなどを
あげることができるが、好ましくは低ζアルコール類で
ある。また上記溶媒の混合物もよい。反応温度、反応時
間は用いる還元剤の種類により異なるが、反応温度は−
２０℃〜１００℃、好ましくは０〜７０℃程度である。
反応時間は０．５〜２０時間で十分である。当該反応の
後処理は、自体公知の手段（例えば抽出、液性変換、転
溶、濃縮、カラムクロマトグラフイ一、結晶化、再結晶
など）または適当な塩を形成させた後再結晶等の手段で
精製することも出来る。
ウムアルミニウムハイドライド、ソデイウムアルミニウ
ムジエチルデイハイドライド、ソデイウムジハイドロビ
ス２−メトキシエトキシアルミネート、トリメトキシリ
チウムアルミニウムハイドライド、アルミニウムハイド
ライドなどを例えばあげることができるが、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムである。本反応で使用される溶
媒としては使用する金属化水素化物の種類に応じて、通
常使用されているものを用いればよい。例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いた場合は、水あるいはメタノール
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン、ジクリーム、ジメチルホルムアミドなどを
あげることができるが、好ましくは低ζアルコール類で
ある。また上記溶媒の混合物もよい。反応温度、反応時
間は用いる還元剤の種類により異なるが、反応温度は−
２０℃〜１００℃、好ましくは０〜７０℃程度である。
反応時間は０．５〜２０時間で十分である。当該反応の
後処理は、自体公知の手段（例えば抽出、液性変換、転
溶、濃縮、カラムクロマトグラフイ一、結晶化、再結晶
など）または適当な塩を形成させた後再結晶等の手段で
精製することも出来る。
本発明で得られた物質の中で、１ −（ ４ −ヒドロ
キシフエニル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジ
ノ）プロパン−１−オン、スレオおよびエリスロ一１−
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）−プロパン−１−オール、スレオ一１
−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オールは文献未
知のため、赤外線吸収スベクトル、核磁気共鳴スペクト
ル、薄層クロマトグラフイ一、元素分析等の各種機器分
析法でその構造を確認した。
キシフエニル）− ２ −（ ４ −ベンジルピペリジ
ノ）プロパン−１−オン、スレオおよびエリスロ一１−
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）−プロパン−１−オール、スレオ一１
−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オールは文献未
知のため、赤外線吸収スベクトル、核磁気共鳴スペクト
ル、薄層クロマトグラフイ一、元素分析等の各種機器分
析法でその構造を確認した。
またエリスロ一１−（４−ヒドロキシフエニル）− ２
−（ ４ −ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オ
ールは文献公知のため公知法で合成したものど同定確認
した。なお一般式（Ｉ）から一般式１ｎ）の還元では生
成物としてスレオ（ ＴｈｒｅＯ）体とエリスロ（Ｅｒ
ｙｔｈｒＯ）体の両方の物質の生成が考えられたが、本
発明ではおどろくべきことに、薬理活性の強いエリスロ
体がスレオ体よりもより多く得られる興味ある結果が得
られた。
−（ ４ −ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オ
ールは文献公知のため公知法で合成したものど同定確認
した。なお一般式（Ｉ）から一般式１ｎ）の還元では生
成物としてスレオ（ ＴｈｒｅＯ）体とエリスロ（Ｅｒ
ｙｔｈｒＯ）体の両方の物質の生成が考えられたが、本
発明ではおどろくべきことに、薬理活性の強いエリスロ
体がスレオ体よりもより多く得られる興味ある結果が得
られた。
これら生成したスレオ体とエリスロ体の分離はカラムク
ロマトグラフイ一により簡単に分離できるが、工業的に
は塩酸塩等の塩を形成させて溶媒に対する溶解度の差を
利用することにより簡単に分離することができる。以上
の様に従来の方法に＜らべて安価で簡単な操作により目
的物質が得られ、本発明は従来法の欠点を改良した製造
法である。
ロマトグラフイ一により簡単に分離できるが、工業的に
は塩酸塩等の塩を形成させて溶媒に対する溶解度の差を
利用することにより簡単に分離することができる。以上
の様に従来の方法に＜らべて安価で簡単な操作により目
的物質が得られ、本発明は従来法の欠点を改良した製造
法である。
また上記の方法で得られた前記式（Ｐりで示される１−
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパン−１−オールは公知の脱ベン
ジル化法で簡単に脱ベンジル化された１−（ ４ −ヒ
ドロキシフエニル一 ２ −（ ４−ベンジルピペリジ
ノ）プロパン−１−オールが得られる。
（ ４ −ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパン−１−オールは公知の脱ベン
ジル化法で簡単に脱ベンジル化された１−（ ４ −ヒ
ドロキシフエニル一 ２ −（ ４−ベンジルピペリジ
ノ）プロパン−１−オールが得られる。
従つて、化合物（りは医薬化合物（旧Ｒ＝Ｈ）を得るた
めの有用な中間体である。次に実施例にて本発明を更に
詳細に説明するが、これに限定されるものではない。実
施例 １ ４−ヒドロキシプロピオフエノン３０″の酢酸１０００
−溶液を撹拌下、氷冷しながらこれに臭素３２ｙの酢酸
２００“溶液を滴下する。
めの有用な中間体である。次に実施例にて本発明を更に
詳細に説明するが、これに限定されるものではない。実
施例 １ ４−ヒドロキシプロピオフエノン３０″の酢酸１０００
−溶液を撹拌下、氷冷しながらこれに臭素３２ｙの酢酸
２００“溶液を滴下する。
滴下終了後１７時間室温で放置。酢酸を約２００７Ｂｊ
に減圧濃縮し、氷水中に注ぐ。析出物をクロロホルム５
００ｗｊで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去することによつて無色粉末を得、ベンゼンより再
結晶することによつて融点９７〜９８゜（文献値９８゜
）の無色針状晶として４−ヒドロキシ−α−プロモプロ
ピオフエノン３９．８１（収率８７．１％）を得。実施
例 ２ ４−ヒドロキシ−α−プロモプロピオフエノン５．９ｙ
ぉょび４−ベンジルピペリジン９９のエタノール１５−
混合液を水浴土３時間加熱還流する。
に減圧濃縮し、氷水中に注ぐ。析出物をクロロホルム５
００ｗｊで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去することによつて無色粉末を得、ベンゼンより再
結晶することによつて融点９７〜９８゜（文献値９８゜
）の無色針状晶として４−ヒドロキシ−α−プロモプロ
ピオフエノン３９．８１（収率８７．１％）を得。実施
例 ２ ４−ヒドロキシ−α−プロモプロピオフエノン５．９ｙ
ぉょび４−ベンジルピペリジン９９のエタノール１５−
混合液を水浴土３時間加熱還流する。
エタノールを留去し、残留物をエーテル２００？Ｂｊお
よびベンゼン５０ゴでそれぞれ抽出、抽出液を水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた
油状物を常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶
し融点２２８〜２３１゜（分解点）の無色針状晶として
１−（ ４ −ヒドロキシフエニル一 ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−ォン７．５ｙ（
収率８１・％）を得。ＩＲ（ＫＢｒ）ＣｎＬ−１ ：１
６６０（ Ｃ＝ ０ ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １
．３（ ３Ｈ）二重線、Ｊ＝６ＨｚＣＨ−ＣＨａ）１．
５〜３．１（１ＩＨ，多重線） ４．２３（ＩＨ）四重線、Ｊ ＝ ６Ｈｚ．Ｃ旦一ＣＨ
３）６．９５，８．０（各２Ｈ．二重線、Ｊ ＝８Ｈｚ
、芳香環プロトン）７．１５（ ５Ｈ）多重線、芳香環
プロトン）元素分析 Ｃ２，Ｈ２，ＮＯ２・ＨＣＩ計算
値：Ｃ，７Ｏ．Ｏ８：Ｈ，７２８：Ｎ，３．８９実験値
二Ｃ，６９．９５； Ｈ，７．３ｌ；Ｎ，３．７７実施
例 ３１−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２ −
（ ４ ーベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンの
塩酸塩２．０ｙのメタノール１００−溶液に、攪拌下氷
冷しながら水素化ホウ素ナトリウム１．５９を少量ずつ
加える。
よびベンゼン５０ゴでそれぞれ抽出、抽出液を水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた
油状物を常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶
し融点２２８〜２３１゜（分解点）の無色針状晶として
１−（ ４ −ヒドロキシフエニル一 ２ −（ ４
−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−ォン７．５ｙ（
収率８１・％）を得。ＩＲ（ＫＢｒ）ＣｎＬ−１ ：１
６６０（ Ｃ＝ ０ ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １
．３（ ３Ｈ）二重線、Ｊ＝６ＨｚＣＨ−ＣＨａ）１．
５〜３．１（１ＩＨ，多重線） ４．２３（ＩＨ）四重線、Ｊ ＝ ６Ｈｚ．Ｃ旦一ＣＨ
３）６．９５，８．０（各２Ｈ．二重線、Ｊ ＝８Ｈｚ
、芳香環プロトン）７．１５（ ５Ｈ）多重線、芳香環
プロトン）元素分析 Ｃ２，Ｈ２，ＮＯ２・ＨＣＩ計算
値：Ｃ，７Ｏ．Ｏ８：Ｈ，７２８：Ｎ，３．８９実験値
二Ｃ，６９．９５； Ｈ，７．３ｌ；Ｎ，３．７７実施
例 ３１−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２ −
（ ４ ーベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンの
塩酸塩２．０ｙのメタノール１００−溶液に、攪拌下氷
冷しながら水素化ホウ素ナトリウム１．５９を少量ずつ
加える。
添加後室温で３時間撹拌する。メタノールを留去し、残
留物を１０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出。不
溶の結晶物を吸引戸取することにより、エリスロ一 ２
−（ ４ −ベンジルピペリジノ）−１−（ ４ −
ヒドロキシフエニル）プロパン−１−オールの粗結晶１
．４６９（収率８１％）を得。本品はイソプロパノール
より再結晶することにより融点１１３〜１１４よの無色
針状晶として得られ、公知の方法により得られる標品と
各種機器データの一致することよりその構造を確認した
。
留物を１０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出。不
溶の結晶物を吸引戸取することにより、エリスロ一 ２
−（ ４ −ベンジルピペリジノ）−１−（ ４ −
ヒドロキシフエニル）プロパン−１−オールの粗結晶１
．４６９（収率８１％）を得。本品はイソプロパノール
より再結晶することにより融点１１３〜１１４よの無色
針状晶として得られ、公知の方法により得られる標品と
各種機器データの一致することよりその構造を確認した
。
実施例 ４１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２一
（４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸
塩５．０９のメタノール１００ＴＩＬＩ＄６よび水１０
ｄ溶液に、攪拌下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム
２．０ｆ！を少量ずつ加える。
（４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸
塩５．０９のメタノール１００ＴＩＬＩ＄６よび水１０
ｄ溶液に、攪拌下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム
２．０ｆ！を少量ずつ加える。
添加後室温で１時間攪拌する。メタノールを留去し、残
留物を１０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性としベンゼン２００ｄで抽出
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル６０９でカラムク
ロマトグラフイ一に付し、クロロホルム留分よりスレオ
体およびエリスロ体を分離。分離したスレオ体をエタノ
ールより再結晶することにより融点１５３〜１５４よの
無色プリズム晶として、スレオ一２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）一１−（４−ベンジルオキシフエニル）プロ
パン−１−オール１．１９（収率２７．４％）を得。
留物を１０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性としベンゼン２００ｄで抽出
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル６０９でカラムク
ロマトグラフイ一に付し、クロロホルム留分よりスレオ
体およびエリスロ体を分離。分離したスレオ体をエタノ
ールより再結晶することにより融点１５３〜１５４よの
無色プリズム晶として、スレオ一２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）一１−（４−ベンジルオキシフエニル）プロ
パン−１−オール１．１９（収率２７．４％）を得。
ＩＲＶＫＢｒＣ！ｎ−１：３２８０（０Ｈ）ＭａｘＮＩ
Ｓ４Ｒ（ＣＤＣ２，）δ： ０．７０（３Ｈ，二重線、Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１Ｉ−ＣＨ！
）１．０〜３．２（１２Ｈ、多重線） ４．１６（１Ｈ１二重線、Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｃ旦一０Ｈ）
４．５〜５．３（１Ｈ，幅広い一重線、０Ｈ）５．００
（２Ｈ１一重線、Ｃ６Ｈ５Ｃ杏０）６．６〜７．６（１
４Ｈ１多重線、芳香環プロトン）元素分析 Ｃ２６Ｈ３
３ＮＯ２ 計算値：Ｃ，８Ｏ．９２；Ｈ，８．ＯＯ；Ｎ，３．３７
実験値：Ｃ，８Ｏ．７７；Ｈ，７．９６：Ｎ，３．４ｌ
さらにエリスロ体をエタノールより再結晶することによ
り融点１２６〜１２７よの無色鱗片状晶として、エリス
ロ一２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフエニル）プロパン−１−オール２．１９（
収率５２．２％）を得。
Ｓ４Ｒ（ＣＤＣ２，）δ： ０．７０（３Ｈ，二重線、Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ１Ｉ−ＣＨ！
）１．０〜３．２（１２Ｈ、多重線） ４．１６（１Ｈ１二重線、Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｃ旦一０Ｈ）
４．５〜５．３（１Ｈ，幅広い一重線、０Ｈ）５．００
（２Ｈ１一重線、Ｃ６Ｈ５Ｃ杏０）６．６〜７．６（１
４Ｈ１多重線、芳香環プロトン）元素分析 Ｃ２６Ｈ３
３ＮＯ２ 計算値：Ｃ，８Ｏ．９２；Ｈ，８．ＯＯ；Ｎ，３．３７
実験値：Ｃ，８Ｏ．７７；Ｈ，７．９６：Ｎ，３．４ｌ
さらにエリスロ体をエタノールより再結晶することによ
り融点１２６〜１２７よの無色鱗片状晶として、エリス
ロ一２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフエニル）プロパン−１−オール２．１９（
収率５２．２％）を得。
ＩＲＶＫＢｒ？−１：３１５０（０Ｈ）Ｍａｘ
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ：
０．８１（３Ｈ１二重線、Ｊ＝７｝｛Ｚ，ＣＨ−Ｃ杏）
１．１〜３．２（１２Ｈ１多重線） ３．６７（１Ｈ１幅広い一重線、０扶） ４．７４（１Ｈ，二重線、Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ旦−０Ｈ）４
．９９（２Ｈ，一重線、Ｃ６Ｈ５Ｃ当０）６．７〜７．
６（１４Ｈ１多重線、芳香環プロトン）元素分析 Ｃ２
８Ｈ３３ＮＯ２ 計算値：Ｃ，８Ｏ．９２；Ｈ，８．ＯＯ；Ｎ，３．３７
実験値：Ｃ，８Ｏ．９６；Ｈ，８．ｌＯ；Ｎ，３。
１．１〜３．２（１２Ｈ１多重線） ３．６７（１Ｈ１幅広い一重線、０扶） ４．７４（１Ｈ，二重線、Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ旦−０Ｈ）４
．９９（２Ｈ，一重線、Ｃ６Ｈ５Ｃ当０）６．７〜７．
６（１４Ｈ１多重線、芳香環プロトン）元素分析 Ｃ２
８Ｈ３３ＮＯ２ 計算値：Ｃ，８Ｏ．９２；Ｈ，８．ＯＯ；Ｎ，３．３７
実験値：Ｃ，８Ｏ．９６；Ｈ，８．ｌＯ；Ｎ，３。
２７実施例 ５
スレオ一２−（４−ベンジルピペリジノ）−１一（４−
ベンジルオキシフエニル）プロパン−１−オール８００
Ｔｆｉ９のエタノール５０ＷＪ溶液を３０ｅ塩化パラジ
ウム一炭素３００〜の触媒下水素気流中計算量の水素を
吸うまで接触還元に付す。
ベンジルオキシフエニル）プロパン−１−オール８００
Ｔｆｉ９のエタノール５０ＷＪ溶液を３０ｅ塩化パラジ
ウム一炭素３００〜の触媒下水素気流中計算量の水素を
吸うまで接触還元に付す。
触媒を淵別し溶媒を留去。残留物をエタノールおよびエ
ーテルより結晶化、さらに再結晶して融点２１４〜２１
５結（分解点）の塩酸スレオ一２−（４−ベンジルピペ
リジノ）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロパン−
１−オール５７０ｍｆ（収率８１．８％）を得。生成物
を水に溶かし、アンモニアアルカリ性にしてクロロホル
ム抽出。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を留去し残留物をエタノールより再結晶することによ
り融点１９７〜１９９ル（分解点）の無色プリズム晶と
してスレオ一２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−ヒドロキシフエニル）プロパン−１−オールを得。
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ： ０．７２（３Ｈ１二重線、Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ−Ｃ旦，）
０．９〜３．１（１２Ｈ，多重線）４，１９（１Ｈ１二
重線、Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｃト０Ｈ）５．４７（２Ｈ，幅広
い一重線、２×（ｌ］｛）６．８７，７，１７（４Ｈ１
一対の二重線、ＣＨ−Ｃｆ！１Ｈ４−０Ｈ）７．２４（
５Ｈ，一重線、Ｃ６Ｈ５） 元素分析 Ｃ２，Ｈ２７ＮＯ２ 計算値：Ｃ，７７．５Ｏ；Ｈ，８．３６；Ｎ，４．３Ｏ
実験値：Ｃ，７７．３３；Ｈ，８．３Ｏ；Ｎ，４．３９
実施例 ６ エリスロ一２−（４−ベンジルピペリジノ）一１−（４
−ベンジルオキシフエニル）プロパン一１−オール１．
５ｆ！のエタノール１００ＴＩＬＩ溶液を３０％塩化パ
ラジウム一炭素５００Ｗ９の触媒下水素気流中計算量の
水素を吸うまで接触環元に付す。
ーテルより結晶化、さらに再結晶して融点２１４〜２１
５結（分解点）の塩酸スレオ一２−（４−ベンジルピペ
リジノ）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロパン−
１−オール５７０ｍｆ（収率８１．８％）を得。生成物
を水に溶かし、アンモニアアルカリ性にしてクロロホル
ム抽出。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を留去し残留物をエタノールより再結晶することによ
り融点１９７〜１９９ル（分解点）の無色プリズム晶と
してスレオ一２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−ヒドロキシフエニル）プロパン−１−オールを得。
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ： ０．７２（３Ｈ１二重線、Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ−Ｃ旦，）
０．９〜３．１（１２Ｈ，多重線）４，１９（１Ｈ１二
重線、Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｃト０Ｈ）５．４７（２Ｈ，幅広
い一重線、２×（ｌ］｛）６．８７，７，１７（４Ｈ１
一対の二重線、ＣＨ−Ｃｆ！１Ｈ４−０Ｈ）７．２４（
５Ｈ，一重線、Ｃ６Ｈ５） 元素分析 Ｃ２，Ｈ２７ＮＯ２ 計算値：Ｃ，７７．５Ｏ；Ｈ，８．３６；Ｎ，４．３Ｏ
実験値：Ｃ，７７．３３；Ｈ，８．３Ｏ；Ｎ，４．３９
実施例 ６ エリスロ一２−（４−ベンジルピペリジノ）一１−（４
−ベンジルオキシフエニル）プロパン一１−オール１．
５ｆ！のエタノール１００ＴＩＬＩ溶液を３０％塩化パ
ラジウム一炭素５００Ｗ９の触媒下水素気流中計算量の
水素を吸うまで接触環元に付す。
触媒を淵別し溶媒を留去した後、エタノール、エーテル
より再結晶することにより融点２３６〜２３７よ（分解
点）の無色結晶として塩酸エリスロー２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）−１−（４一ヒドロキシフエニル）プロ
パン−１−オール１．１９９（収率９１．１％）を得。
より再結晶することにより融点２３６〜２３７よ（分解
点）の無色結晶として塩酸エリスロー２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）−１−（４一ヒドロキシフエニル）プロ
パン−１−オール１．１９９（収率９１．１％）を得。
本品の遊離塩基をイソプロパノールより再結晶すること
により、融点１１３〜１１４よの無色針状晶としてエリ
スロー２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパン−１−オールを得。本品は
公知の方法により得られる標品と各種機器データの一致
することよりその構造を確認した。
により、融点１１３〜１１４よの無色針状晶としてエリ
スロー２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロパン−１−オールを得。本品は
公知の方法により得られる標品と各種機器データの一致
することよりその構造を確認した。
実施例 ７
１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２一（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸塩５．０ｆ
１をメタノール１００ｗＬ１！および水１―の混液に溶
解し、攪拌下氷冷しながら反応液の温度を２５℃以下に
保ちつつ水素化ホウ素ナトリウム２．０９を少量ずつ加
えた。
ジルピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸塩５．０ｆ
１をメタノール１００ｗＬ１！および水１―の混液に溶
解し、攪拌下氷冷しながら反応液の温度を２５℃以下に
保ちつつ水素化ホウ素ナトリウム２．０９を少量ずつ加
えた。
添加後室温で２時間攪拌し、生成した結晶を淵取。エタ
ノールより再結晶し、融点１２６〜１２７。℃の無色鱗
片状晶としてエリスロ一１−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１
−オール４．２ｙ（９１．０％）を得た。反応母液を濃
縮後、水を加えベンゼンで抽出、抽出液を水洗し、芒硝
で乾燥したのちベンゼンを留去。残留物をエタノールよ
り再結晶し、上記と同様のエリスロ体２２０Ｔ！９（４
．８％）を得た。さらに、上記再結晶母液から溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフイ一に付し、初めのクロロホルム溶出物をエタ
ノールより再結晶し、融点１５３〜１５４℃の無色プリ
ズム晶としてスレオ一１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（（−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−
オール１０η（０．２％）を得た。次いで、クロロホル
ム−メタノール（９：１）溶出物をエタノールより再結
晶し、上記と同様のエリスロ体４０ｍｇ（０．８％）を
得た：エリスロ体の総収量４，４６ｙ（９６．６％）。
ノールより再結晶し、融点１２６〜１２７。℃の無色鱗
片状晶としてエリスロ一１−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１
−オール４．２ｙ（９１．０％）を得た。反応母液を濃
縮後、水を加えベンゼンで抽出、抽出液を水洗し、芒硝
で乾燥したのちベンゼンを留去。残留物をエタノールよ
り再結晶し、上記と同様のエリスロ体２２０Ｔ！９（４
．８％）を得た。さらに、上記再結晶母液から溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフイ一に付し、初めのクロロホルム溶出物をエタ
ノールより再結晶し、融点１５３〜１５４℃の無色プリ
ズム晶としてスレオ一１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（（−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−
オール１０η（０．２％）を得た。次いで、クロロホル
ム−メタノール（９：１）溶出物をエタノールより再結
晶し、上記と同様のエリスロ体４０ｍｇ（０．８％）を
得た：エリスロ体の総収量４，４６ｙ（９６．６％）。
ここで得られたエリスロ体およびスレオ体は、実施例４
で得た標品と各種機器データが一致することによりその
構造を確認した。
で得た標品と各種機器データが一致することによりその
構造を確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−ヒドロキシ（またはベンジルオキシ）−α−ハ
ロゲノプロピオフエノンを４−ベンジルピペリジンと反
応させ、ついで得られた一般式（ I ）▲数式、化学式
、表等があります▼（但し式中Ｒは水素原子、またはベ
ンジル基を表わす）で示されるピペリジノアルカノン類
を金属化水素化物で還元することを特徴とする一般式（
II）▲数式、化学式、表等があります▼ （但し式中Ｒは水素原子、またはベンジル基を表わす）
で示されるピペリジノアルカノール類を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10068578A JPS5951940B2 (ja) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10068578A JPS5951940B2 (ja) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1877583A Division JPS591467A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法 |
| JP1877483A Division JPS591466A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
| JP10171684A Division JPS601165A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | ピペリジノアルカノ−ル類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5528903A JPS5528903A (en) | 1980-02-29 |
| JPS5951940B2 true JPS5951940B2 (ja) | 1984-12-17 |
Family
ID=14280585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10068578A Expired JPS5951940B2 (ja) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951940B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0352246Y2 (ja) * | 1985-08-26 | 1991-11-12 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57106662A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Preparation of erythro 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4- hydroxyphenyl)propanol |
-
1978
- 1978-08-18 JP JP10068578A patent/JPS5951940B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0352246Y2 (ja) * | 1985-08-26 | 1991-11-12 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5528903A (en) | 1980-02-29 |
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