JPS591467A - ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法 - Google Patents
ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法Info
- Publication number
- JPS591467A JPS591467A JP1877583A JP1877583A JPS591467A JP S591467 A JPS591467 A JP S591467A JP 1877583 A JP1877583 A JP 1877583A JP 1877583 A JP1877583 A JP 1877583A JP S591467 A JPS591467 A JP S591467A
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- Japan
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- compound
- piperidinoalkanones
- hydroxyphenyl
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピペリジノアルカノン類に関し、詳しくは式（
■） で示されるピペリジノアルカノン類とその塩およびそれ
らの製造法に関する。
■） で示されるピペリジノアルカノン類とその塩およびそれ
らの製造法に関する。
本発明のピペリジノアルカノン類（Ｉ）のアルコール体
である式（ｍ） で示；ｌする１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（
４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オールは有用
な薬理作用を有し、ことにそのエリスロ体は脳血流の改
善作用があり脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴う種々の
症状の改善等の循環器用医薬品として評価され、世界各
国で賞月されつつある化合物である。化合物（ＩＩＩ）
の従来の製造法として、下記に示される（イ）および（
ロ）の方法が提案されている。
である式（ｍ） で示；ｌする１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（
４−ベンジルピペリジノ）プロパン−１−オールは有用
な薬理作用を有し、ことにそのエリスロ体は脳血流の改
善作用があり脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴う種々の
症状の改善等の循環器用医薬品として評価され、世界各
国で賞月されつつある化合物である。化合物（ＩＩＩ）
の従来の製造法として、下記に示される（イ）および（
ロ）の方法が提案されている。
（イ）ｔ￥ｊ公昭４７−１５３４８号公報記載の方法（
ＴＶ） （Ｖ）（Ｖｌ） （■１） （ロ）特開昭５０−４０８１号公報記載の方法（式中、
Ｒはベンジル基を表わす） しかしながら、これらの方法では余分な工程すなわちフ
ェノール性水酸基の保護および脱保護を袈し工程が長い
こと、高価なパラジウム触媒を用い、かつオートクレー
ブ中で加圧下で反応させるなど、いずれも工業的製造法
としては適さない。
ＴＶ） （Ｖ）（Ｖｌ） （■１） （ロ）特開昭５０−４０８１号公報記載の方法（式中、
Ｒはベンジル基を表わす） しかしながら、これらの方法では余分な工程すなわちフ
ェノール性水酸基の保護および脱保護を袈し工程が長い
こと、高価なパラジウム触媒を用い、かつオートクレー
ブ中で加圧下で反応させるなど、いずれも工業的製造法
としては適さない。
本発明者らは、前記式（Ｉｌｌ）の化合物のより効果的
な製造方法について研究を行なった結果、化合物（ＩＩ
Ｉ ）を短工程で且つ収率よく得る方法として、化合物
（Ｉ）を用いる方法を見出し、水沫は工業的に適した方
法であることが判明し本発明を完成した。従って、本発
明の目的は医薬として価値ある化合物（ｍ）を得るため
の有用な合成中間体を提供することＫある。
な製造方法について研究を行なった結果、化合物（ＩＩ
Ｉ ）を短工程で且つ収率よく得る方法として、化合物
（Ｉ）を用いる方法を見出し、水沫は工業的に適した方
法であることが判明し本発明を完成した。従って、本発
明の目的は医薬として価値ある化合物（ｍ）を得るため
の有用な合成中間体を提供することＫある。
本発明のピペリジノアルカノン類（Ｉ）すなわち１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）プロパン−１−オンとその塩は新規化合物であり
、化合物（））の塩の例として塩酸塩、臭化水素酸塩お
よびヨウ化水素酸塩から成るハロゲン化水素酸塩などが
挙げられる。
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）プロパン−１−オンとその塩は新規化合物であり
、化合物（））の塩の例として塩酸塩、臭化水素酸塩お
よびヨウ化水素酸塩から成るハロゲン化水素酸塩などが
挙げられる。
上記の本発明化合物の有用性は、これらを還元すること
によって容易Ｋかつ収率よ＜重賛な医薬化合物（ｍ）が
得られるととＫある。本還元反応において金属化水素化
物を使用するならば、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムである。
によって容易Ｋかつ収率よ＜重賛な医薬化合物（ｍ）が
得られるととＫある。本還元反応において金属化水素化
物を使用するならば、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムである。
本反応では生成物として化合物１）のスレオ（ｔ、ｈｒ
ｅｏ）体とエリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）体の両方の物質
の生成が考えられたが、おどろくべきことに１薬理活性
の強いエリスロ体がスレオ体よりもより多く得られ、こ
れら生成したスレオ体とエリスロ体の分離はカラムクロ
マトグラフィーにより簡単に分離できるが、工業的には
塩酸塩等の塩を形成させて溶媒に対する溶解度の差を利
用することにより簡単に分離することができる。
ｅｏ）体とエリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）体の両方の物質
の生成が考えられたが、おどろくべきことに１薬理活性
の強いエリスロ体がスレオ体よりもより多く得られ、こ
れら生成したスレオ体とエリスロ体の分離はカラムクロ
マトグラフィーにより簡単に分離できるが、工業的には
塩酸塩等の塩を形成させて溶媒に対する溶解度の差を利
用することにより簡単に分離することができる。
本発明の製造法は一般式（ｎ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される４−ヒ
ドロキシ−α−ハロゲノプロピオフェノンと４−ベンジ
ルピペリジンを反応させることを特徴とする前記式（Ｉ
）で示されるピペリジノアルカノン類とその塩の製造法
に関する。木製進法を化学反応式で示せば下記の様に表
わしてもよい。ここで、 （式中、Ｘは前記規定と同一である） Ｘで示されるハロゲン原子としては、クロル。
ドロキシ−α−ハロゲノプロピオフェノンと４−ベンジ
ルピペリジンを反応させることを特徴とする前記式（Ｉ
）で示されるピペリジノアルカノン類とその塩の製造法
に関する。木製進法を化学反応式で示せば下記の様に表
わしてもよい。ここで、 （式中、Ｘは前記規定と同一である） Ｘで示されるハロゲン原子としては、クロル。
ブロムまたはヨウ素であり、ブロムが好ましい。
上記反応すなわち４−ベンジルピペリジンとα−ハロゲ
ン化プロピオフェノン（ｎ）との縮合反応は通常の縮合
条件下で進行する。すなわち反応は溶媒の存在下に行な
うのがよく、溶媒としては反応に直接関与しないものな
らばよく、例えばメタノール、エタノール、グロパノー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素あるいはクロロホルム。
ン化プロピオフェノン（ｎ）との縮合反応は通常の縮合
条件下で進行する。すなわち反応は溶媒の存在下に行な
うのがよく、溶媒としては反応に直接関与しないものな
らばよく、例えばメタノール、エタノール、グロパノー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素あるいはクロロホルム。
ジクロルエタン、トリクロルエタン等のハロゲン化炭化
水素類、その他が用いられ、これらは単独に、あるいは
混合して用いてもよい。好ましくはアルコール類である
。反応温度１反応時間は用いる溶媒により異なるが反応
温度は通常３０〜１５０ｔｌｌ’、好ましくは５０〜１
ｏＯＣである。反応時間は０．５〜１０時間で十分であ
る。
水素類、その他が用いられ、これらは単独に、あるいは
混合して用いてもよい。好ましくはアルコール類である
。反応温度１反応時間は用いる溶媒により異なるが反応
温度は通常３０〜１５０ｔｌｌ’、好ましくは５０〜１
ｏＯＣである。反応時間は０．５〜１０時間で十分であ
る。
当該反応の後処理は、自体公知の手段（例えば抽出、液
性変換、転溶、濃縮、カラムクロマトグラフィー、結晶
化、再結晶など）または適当な塩を形成させた後再結晶
等の手段で精製することも出来る。
性変換、転溶、濃縮、カラムクロマトグラフィー、結晶
化、再結晶など）または適当な塩を形成させた後再結晶
等の手段で精製することも出来る。
なお、本発明の製造法において用いる原料化合物（ＩＩ
）は、例えば４−ヒドロキシプロピオフェノンのハロゲ
ン化によって容易に調達される。
）は、例えば４−ヒドロキシプロピオフェノンのハロゲ
ン化によって容易に調達される。
以上述べた様に本発明の製造法によって医薬化合物（Ｉ
ＩＴ ）を得るための重要な中間体が工業的に有利に得
られる。
ＩＴ ）を得るための重要な中間体が工業的に有利に得
られる。
次に実施例にて本発明を更に詳細に説明するが、これに
限定されるものではない。なお、参考例１は本発明化合
物の化合物（ｍ）への誘導を例示したものであり、参考
例２は特定出発原料の製造例を示す。
限定されるものではない。なお、参考例１は本発明化合
物の化合物（ｍ）への誘導を例示したものであり、参考
例２は特定出発原料の製造例を示す。
実施例
４−ヒドロキシ−α−ブロモプロピオフェノン５．９ｇ
および４−ベンジルピペリジン９ｇのエタノール１５ｍ
１混合液を水浴上３時間加熱還流する。
および４−ベンジルピペリジン９ｇのエタノール１５ｍ
１混合液を水浴上３時間加熱還流する。
エタノールを留去し、残留物をエーテル２００１ｎｌお
よびベンゼン５０ｍでそれぞれ抽出、抽出液を水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた
油状物を常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶
し融点２２８〜２３１°（分解点）の無色針状晶として
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）フロパン−１−オン７、５ ｇ （収率８
１％）を得゛。
よびベンゼン５０ｍでそれぞれ抽出、抽出液を水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた
油状物を常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶
し融点２２８〜２３１°（分解点）の無色針状晶として
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）フロパン−１−オン７、５ ｇ （収率８
１％）を得゛。
ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−１： １６６０ （Ｃ＝Ｏ）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ： １．３（３Ｈ，二重線、 Ｊ＝６Ｈ２、ＣＭ−ＣＩ（ａ
）１．５〜３．１（ＩＩＨ，多重線） ４．２３（ＩＨ’、四重線、 Ｊ＝６Ｈ７、ＣＨ−ＣＨ
，）６．９５ 、８．０ （各２Ｈ，二重線、Ｊ二ＢＨ
２゜芳香環プロトン） ７．１５（５ｎ、多重線、芳香環プロトン）元素分析
ＣｇｘＨａａＮＯ２φＨＣＩ計算値：ｃ、７ｏ、ｏｓ；
Ｈ，７，ｚｓ；Ｎ、３．ｓ９実験値：ｃ 、 ６９．９
５ ；Ｈ、７，３１；Ｎ 、 ３．７７参考例１ ｌ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸塩２．０ｇのメ
タノール１００ｍ１溶液に、攪拌下氷冷しながら水素化
ホウ素ナトリウム１．５ｇを少量ずつ加える。添加後室
温で３時間攪拌する。メタノールを留去し、残留物を１
０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウデ水
溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出。不溶の結晶
物を吸引ｆ取することにより、エリスロー２〜（４−ベ
ンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン−１−オールの粗結晶１．４６ ｇ （収率８
１％）を得。氷晶はインプロパツールより再結晶するこ
とにより融点１１３〜１１４°の無色針状晶とＩ−て得
られ、公知の方法により得られる標品と各種機器データ
の一致することよりその構造を確認した。
Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ： １．３（３Ｈ，二重線、 Ｊ＝６Ｈ２、ＣＭ−ＣＩ（ａ
）１．５〜３．１（ＩＩＨ，多重線） ４．２３（ＩＨ’、四重線、 Ｊ＝６Ｈ７、ＣＨ−ＣＨ
，）６．９５ 、８．０ （各２Ｈ，二重線、Ｊ二ＢＨ
２゜芳香環プロトン） ７．１５（５ｎ、多重線、芳香環プロトン）元素分析
ＣｇｘＨａａＮＯ２φＨＣＩ計算値：ｃ、７ｏ、ｏｓ；
Ｈ，７，ｚｓ；Ｎ、３．ｓ９実験値：ｃ 、 ６９．９
５ ；Ｈ、７，３１；Ｎ 、 ３．７７参考例１ ｌ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）プロパン−１−オンの塩酸塩２．０ｇのメ
タノール１００ｍ１溶液に、攪拌下氷冷しながら水素化
ホウ素ナトリウム１．５ｇを少量ずつ加える。添加後室
温で３時間攪拌する。メタノールを留去し、残留物を１
０％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウデ水
溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出。不溶の結晶
物を吸引ｆ取することにより、エリスロー２〜（４−ベ
ンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン−１−オールの粗結晶１．４６ ｇ （収率８
１％）を得。氷晶はインプロパツールより再結晶するこ
とにより融点１１３〜１１４°の無色針状晶とＩ−て得
られ、公知の方法により得られる標品と各種機器データ
の一致することよりその構造を確認した。
参考例２
４−ヒドロキシプロピオフェノン３０ｇの酢酸１０００
Ｉａｉ溶液を攪拌下、氷冷しながらこれに臭素３２ｇの
酢酸２００＋１１溶液を滴下する。滴下終了後１７時間
室温で放置。酢酸を約２００ｍ１に減圧濃縮し、氷水中
に注ぐ。析出物をクロロホルム５００ｍ１で抽出液を飽
和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液および水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去することによって無
色粉末を得、ベンゼンより再結晶することＫよって融点
９７〜９８゜（文献値９８°）の無色針状晶として４−
ヒドロキシ−α−ブロモプロピオフェノン３９．８ ｇ
（収率８７．１％）を得。
Ｉａｉ溶液を攪拌下、氷冷しながらこれに臭素３２ｇの
酢酸２００＋１１溶液を滴下する。滴下終了後１７時間
室温で放置。酢酸を約２００ｍ１に減圧濃縮し、氷水中
に注ぐ。析出物をクロロホルム５００ｍ１で抽出液を飽
和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液および水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去することによって無
色粉末を得、ベンゼンより再結晶することＫよって融点
９７〜９８゜（文献値９８°）の無色針状晶として４−
ヒドロキシ−α−ブロモプロピオフェノン３９．８ ｇ
（収率８７．１％）を得。
特許出願人
グレラン製薬株式会社
代理人
柊 木 峯 治
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｆｉｌ 式（Ｉ） で示されるピペリジノアルカノン類とその塩。 （２） 一般式（ｎ） （式中、Ｘは／・ロゲン原子を表わす）で示される４−
ヒドロキシ−α−ノーロゲノブロビオフエノンと４−ベ
ンジルピペリジンを反応させることを特徴とする式（Ｉ
） で示されるピペリジノアルカノン類とその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1877583A JPS591467A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1877583A JPS591467A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10068578A Division JPS5951940B2 (ja) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591467A true JPS591467A (ja) | 1984-01-06 |
Family
ID=11981003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1877583A Pending JPS591467A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ピペリジノアルカノン類とその塩およびそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591467A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4867234A (ja) * | 1971-12-15 | 1973-09-13 |
-
1983
- 1983-02-09 JP JP1877583A patent/JPS591467A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4867234A (ja) * | 1971-12-15 | 1973-09-13 |
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