NO762505L - - Google Patents

Info

Publication number
NO762505L
NO762505L NO762505A NO762505A NO762505L NO 762505 L NO762505 L NO 762505L NO 762505 A NO762505 A NO 762505A NO 762505 A NO762505 A NO 762505A NO 762505 L NO762505 L NO 762505L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
procedure
stated
compound
Prior art date
Application number
NO762505A
Other languages
English (en)
Inventor
K Sasajima
K Ono
Y Motoike
S Inaba
H Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP50087962A external-priority patent/JPS5922702B2/ja
Priority claimed from JP50088473A external-priority patent/JPS5922703B2/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of NO762505L publication Critical patent/NO762505L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av o-aminobutyrofenon-derivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av nye forbindelser med formel
hvori R er et hydrogenatom eller' et fluoratom, ¥ er et oksygenatom eller en etylendioksy- eller etylenditio-gruppe og Z er en nærmere angitt sekundær aminogruppe, som er nyttige som depressiva for sentralnervesystemet, og som kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel hvori X er et halogenatom og R og W hver har den ovennevnte betydning, med et sekundært amin med formel: H-Z hvori Z har den ovennevnte betydning, og i tilfellet av at W er etylendioksy eller etylenditio, eventuelt etterfulgt av hydrolyse og kan reduseres til å gi en forbindelse med formel hvori R og Z har den ovennevnte betydning, som er nyttige som antipsykotiske og/eller analgetiske midler. Orto-aminobutyrofenon-derivatene kan gjengis ved formelen hvori R er et hydrogenatom eller et fluoratom og Z er en sekundær aminogruppe med en av de folgende formler
(hvori Ar er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. klor, brom, fluor), metyl, metoksy og trifluorornetyl,
1 " 2
R er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R er et hydrogenatom eller et halogenatom (f.eks. klor, brom,, fluor)
og R^ er et hydrogenatom eller en metoksygruppe).
Orto-nitrobutyrofenon-derivatene omfatter y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenoner med formel: hvori R og Z har den ovennevnte betydning og deres ketaler med formel
hvori Y er en etylendioksy-gruppe eller en etylenditio-gruppe og R og Z har den ovennevnte betydning.
De nevnte y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenoner med formel (I) og'-fremgangsmåtene for deres fremstilling er vel kjent i litteraturen (se belgiske patentskrifter 753.<*>+72 og 796.893).
Det er gjennomfort omfattende undersøkelser for å finne en fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte
y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenoner med formel (I). Som et resultat er det utviklet en ny og kommersielt fordelaktig prosess.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan de nevnte
y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenon med formel (I) fremstilles fra det tilsvarende y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrof enon med formel (II) eller dets ketal med formel (II<1>) ved reduksjon av det sistnevnte, og i tilfellet av ketalet med foregående eller etterfølgende hydrolyse.
De nevnte y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenoner med formel (II) og deres ketaler med formel (II<1>) er nye og kan fordelaktig fremstilles ved å omsette det tilsvarende y -(halo)-orto-nitrobutyrof enon med formel
hvori X er et halogenatom (f.eks. klor, brom) og R har den ovennevnte betydning eller dets ketal med et sekundært amin med formel hvori Z har den ovennevnte betydning, og i tilfellet av ketalet, eventuelt etterfulgt av hydrolyse. Det nevnte y -(halo)-orto-nitrobutyrofenon med formel (III) og dets ketal,- som også er nye, kan fremstilles fordelaktig ved å omsette et orto-nitrobenzosyre-derivat med formel hvori Q er et halogenatom (f.eks. klor, brom) eller en gruppe med formel: (hvori R^ er en C1 - C-, alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl)) og R har den ovennevnte betydning, med et a-(alkanoyl)- y -butyrolakton med formel hvori Ry er en -C^ alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl) til å gi det tilsvarende a-(orto-nitrobenzoyl)- y -butyrolakton-derivat med formel hvori R har den ovennevnte betydning og/eller det tilsvarende a-(alkanoyl)-a-(orto-nitrobenzoyl)- y -butyrolakton-derivat med formel hvori R og Ry har den ovennevnte betydning, og i tilfellet av at a,a-(diacyl)- Y -butyrolakton med formel (VII) fremstilles, deacyleres dette til det tilsvarende a-(acyl)-Y -butyrolakton med formel (VI), etterfulgt av omsetning med en hydrogen-halogenidsyre med formel:
hvori X har den ovennevnte betydning til å gi det tilsvarende
y - (halo)-orto-nitrobutyrof enon med formel (III), som eventuelt kan ketaliseres til å gi det tilsvarende ketal.
Trinnsekvensen fra orto-nitrobenzosyre-derivatet med formel (IV) og a-(alkanoyl)- Y -butyrolaktonet med formel (V) via
T -(halo)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (III) eller dets ketal og y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II) eller dets ketal til Y -(sekundær-amino)-orto-amino-butyrof enonet med formel (I) som angitt ovenfor kan gjengis ved folgende reaksjonsskjema:
hvori R, X, Y, Z, Ry og Q har den ovennevnte betydning.
I det ovenstående reaksjonsskjema kan omdannelsen i de siste to trinn oppsummeres ved folgende formler:
hvori W er et oksygenatom, en etylendioksygruppe eller en etylenditio-gruppe; og R, X og Z har den ovennevnte betydning.
Fremstillingen av y -(halo)-orto-nitrobutyrofenon-derivatene ved nitrering av de tilsvarende y-(halo)-butyrofenon-derivater, hvor omdannelsen kan gjengis ved de folgende formler, er kjent (se U.S. patentskrift 3.562.277):
6 9
hvori X' er et halogenatom og R til R hver er et hydrogen-
6 9 atom eller en lavere alkoksygruppe, idet minst en av R til R er et hydrogenatom, eller hvilke som helst to nabostående R^ til R 9 utgjor sammen en metylendioksy-gruppe. Anvendelse av en slik nitrering■ved fremstillingen av y -(halo)-orto-nitro-butyrof enonet med formel (III) er imidlertid ufordelaktig, på grunn av at hovedproduktet fra nitreringen er den uonskede meta-nitrerte forbindelse (se britisk patentskrift 9*+3 •739).
Ved den foreliggende oppfinnelse anbefales en helt annen reaksjonsmåte for å fremstille y-(halo)-orto-nitrobutyro-fenonet med formel (III) med godt utbytte. Dette kan således fremstilles fra orto-nitrobenzosyre-derivatet med formel (IV). og oc-(alkanoyl)- y -butyrolaktonet med formel (V) via a-(orto-nitrobenzoyl) - y -butyrolaktonet med formel VI) som tidligere, angitt.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal i det folgende detaljert beskrives i samsvar med sekvensen for reaksjons-trinnene.
Trinn 1.
Fremstilling av a-(orto-nitrobenzoyl)- y -butyrolakton med formel (VI): Reaksjonen av orto-nitrobenzosyre-derivatet med formel (IV) med a-(alkanoyl)- y -butyrolaktonet med formel (V) gjennomføres vanlig i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel. Som base kan det anvendes et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumalkoksyd, kaliumalkoksyd, magnesiumalkoksyd), et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kalium-, hydrid, litiumhydrid), et alkalimetallamid (f.eks. natriumamid, kal iumamid, litiumdialkylamid), et alkalimetallsalt av trifenylmetan, en organisk litiumforbindelse■(f.eks. >n-butyl litium, fenyl litium), et alkalimetall- metylsulfinylkarbanion, etc. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter etere (f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran), aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen) og aprotiske polare løsningsmidler (f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylenfosforamid). Selv om forskjellige kombinasjoner av base og løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjon, er det foretrukket å anvende et.magnesiumalkoksyd (f.eks. magnesium-metoksyd, magneslumetoksyd) eller et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) i et inert løsningsmiddel som f.eks. en eter og et aromatisk hydrokarbon.
Blant orto-nitrobenzosyre-derivatene med formel (IV), foretrekkes bruk av et derivat hvori Q er klor, brom eller etoksy-karbonyloksy. Som a-(alkanoyl)- y -butyrolakton med formel (V)
er bruken av oc-acetyl- y -butyrolakton fordelaktig, da dette er tilgjengelig i handelen.
For den praktiske gjennomføring av reaksjonen kan oc-(alkanoyl)-
Y -butyrolaktonet med formel (V) forst behandles med basen
for å danne karbanionet eller enol-anionet, som deretter underkastes behandling med orto-nitrobenzosyre-derivatet med formel (IV). Molforholdet mellom orto-nitrobenzosyre-derivatet med formel (IV) og a-(alkanoyl)- y -butyrolaktonet med formel (V)
er vanlig 0,2 - 2 : 1. Mengden av basen som anvendes kan bestemmes i avhengighet av den type som anvendes. Når f.eks., magnesiumalkoksyd anvendes som base kan molforholdet mellom •a-(alkanoyl)- Y -butyrolaktonet med formel (V) og basen være fra 1 til 3.
Som resultat av reaksjonen fremstilles a-(acyl)-Y -butyrolaktonet med formel (VI) og/eller a,a-(diacyl)- y -butyrolaktonet med formel (VII). Ved anvendelse av passende reaksjons-og/eller isolasjons-betingelser oppnås overveiende eller bare det ene av dem. Når a,a-(diacyl)- y -butyrolaktonet med formel (VII) oppnås som hovedprodukt, kan det omdannes til det tilsvarende oc-(acyl)- y -butyrolakton med formel (VI) ved deacylering. Deacyleringen kan gjennomfores ved behandling med et alkali som f.eks. ammoniakk, et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat i et• passende løsningsmiddel som f.eks. vann eller en alkanol. F.eks. kan oc ,oc- (diacyl) - y -butyrolaktonet med formel (VII) rystes med en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-losning i nærvær av et
med vann blandbart organisk løsningsmiddel ved romtemperatur
i noen minutter til å gi det tilsvarende a-(acyl)- Y -butyrolakton med formel (VI).
Spesifikke eksempler på a-(acyl)-Y -butyrolaktonet med formel (VI) er a-( h-fluoro-2-nitrobenzoyl)- Y -butyrolakton og oc-(2-nitrobenzoyl)- y -butyrolakton.
Trinn 2.
Fremstilling av Y -(halo)-orto-nitrobutyrofenonet med formel
(III) og dets ketal med formel (III<1>):
oc-(acyl)-Y -butyrolaktonet med formel (VI) kan greit omdannes til det tilsvarende y -(halo)-orto-nitrobutyrofenon med formel (III) ved omsetning med en hydrogen-halogenidsyre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre). Reaksjonen gjennom-føres vanlig ved å holde en blanding av a-(acyl)- y -butyrolaktonet med formel (VI).og hydrogenhalogenidsyren, eventuelt i et inert løsningsmiddel som f.eks. en eter, et aromatisk hydrokarbon' eller et keton ved en forhoyet temperatur over rom-temperaturen, spesielt over 50°C. Mens hydrogen-halogenidsyren kan anvendes i en ikke mindre enn ekvimolar mengde i forhold til oc-(acyl)-Y -butyrolaktonet med formel (VI), kan anvendelse i en storre mengde som f.eks. tre eller flere ekvivalenter påskynde reaksjonsforlopet.
Det således fremstilte y -(halo)-orto-nitrobutyrofenon med
formel (III) kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en konvensjonell separeringsprosess, f.eks. ekstraksjon med et passende løsningsmiddel og konsentrering av ekstrakten.
Omdannelsen av y -(halo)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (III) til dets ketal med formel (III<1>) kan gjennomføres ved hjelp av en i og for seg konvensjonell ketaliseringsprosess, f.eks. ved behandling med etylenglykol eller etylenditioglykol i nærvær av en sur katalysator som f.eks. p-toluensulfonsyre, svovelsyre, hydrogenklorid eller en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid, stanniklorid) i et egnet inert løsningsmiddel. Det vann som dannes ved reaksjonen kan elimineres fra reaksjonssystemet ved forskjellige metoder, f.eks. azeotropisk destillasjon med et vann-uopploselig organisk løsningsmiddel, sakte destillasjon i vakuum, behandling med en Lewis-syre-katalysator, behandling med et vannfjernende middel som f.eks. en orto-ester (f.eks. etyl-orto-formiat), etylensulfitt eller molekyl-siler.
Spesifikke eksempler på y -(halo)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (III) og dets ketal med formel (III<1>) er y -kloro-^--fluoro-2-nitrobutyrofenon, y -bromo-^-fluoro-2-nitrobutyrofenon,
y -jodo-^-fluoro-2-nitrobutyrofenon, y -kloro-2-nitrobutyrofenon, y -bromo-2-nitrobutyrofenon, y -jodo-2-nitrobutyrofenon, ^-kloro-1 - (l+-fluoro-2-nitrofenyl)-1 ,1-etylendioksy-n-butan, ^-bromo-1 - C+-fluoro-2-nitrofe-nyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan, kloro-1 - (2-nitrofenyl) -1 ,1 -etylendioksy-n-butan, lf-bromo-1 - (2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan.
Trinn 3.
Fremstilling av. y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II) og dets ketal med formel (II.'):
y -(halo)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (III) henhv.
dets ketal med formel (III') kan omdannes til det tilsvarende
y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenon med formel (II) og
dets ketal med formel (II') ved omsetning av de førstnevnte med det sekundære amin (H-Z). Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel som f.eks. en uorganisk base
(f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat)
eller et tertiært amin (f.eks. pyridin, trietylamin, dimetyl-anilin) i nærvær eller i fravær av et passende løsningsmiddel. Eksempler på passende løsningsmiddel er et amid (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, formamid), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, xylen), et alkanon (f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon), en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan), en alkanol (f.eks. etanol, propanol,
butanol), etc. Reaksjonen kan gjennomfores innen vide tempera-turgrenser fra romtemperatur til tilbakelopstemperaturen for reaksjonssystemet, og en hoyere temperatur foretrekkes vanlig-vis. Når imidlertid ketalet med formel (II<1>) underkastes reaksjonen, er en noe mildere temperaturbetingelse, f.eks. en temperatur under 90°C gunstig.
Hydrolysen av ketalet med formel (II') til y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II) kan gjennomfores ved en i og for seg konvensjonell metode. Den kan f.eks. gjennom-føres ved behandling med en mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre), en organisk syre (f.eks. oksalsyre, vinsyre) eller en sur ionevekslerharpiks i vann eller en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol). Spaltingen av ketalgruppen kan også gjennomfores ved utveksling med aceton i nærvær av en mineralsyre, og en slik spalting lettes i nærvær av perjodsyre.
Spesifikke eksempler på y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyro-fenonet med formel (II) og dets ketal med formel (II<1>) er som folger: T- f ^-hydroksy-^f-(3-trifluorometylfenyl)piperidino_7-1+-fluoro-2-nitrobutyrofenon,
y - £ h- (^-klorof enyl) - h-hydroksypiperidino_7-i+-f luoro-2-nitrobutyrofenon,
y - C h- (^-kloro-3-trif luorometylf enyl) -^--hydroksy-piperidino J-h- fluoro-2-nitrobutyrofenon,
y (3 ,^-diklorof enyl) -^-hydroksypiperidino J- h- fluoro-2-nitrobutyrofenon,
T ~€ 1+- G-kloro-^-metylf enyl) -^-hydroksypiperidinoJ^-^-f luoro-2-nitrobutyrofenon, y - ( h— f enylpiperidino) - h— fluoro-2-nitrobutyrof enon,
y - 0+-okso-1 -fenyl-1 ,3,8-triazaspiro £5_7dekan-8-yl)- h-fluoro-.2-nitrobu.tyr ofenon,
y - £ h— (2-okso-1 -benzimidazolinyDpiperidino J- h- fluoro-2-nitrobutyrofenon,
y - £ h— C^-klorobenzyl) - h—hydroksypiperidino J- h— f luoro-2-nitrobutyrofenon,
y - £h— C2-metoksyfenyl)piperazino_7-!+-fluoro-2-nitrobutyro-■ fenon,
y -/T^-hydroksy-^f- (1+-metylfenyl)piperidino_7-1+-flu.oro-2-nitrobutyrofenon,
y - £ M—hydroksy-^- (^--metoksyf enyl)piperidino_7_lf_f luoro-2-nitrobutyrofenon,
y - £ 1+-hydroksy-1!-- (3-trif luorometylf enyl)piperidino_7-2-nitrobutyrofenon,
y - C h— (^f-klorof enyl) -^-hydroksypiperidino _7-2-nitrobutyrofenon,
y-(^--benzyl-^-hydroksypiperidino)-2-nitrobutyrofenon,
y - £<h>—C^-klorobenz<y>l)- h—hydroksypiperidinoJ7-2-nitrobutyro-o
fenon,
y - £h— (^--kloro-3-trif luorometylf enyl) -^--hydroksypiperidino J-2-nitrobutyrofenon,
y - C^-okso-1 -f enyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/J"^,5J7dekan-8-yl) -2-nitrobutyrofenon,
y - £ h- (2-okso-1 -benzimidazolinyl)piperidino _7-2-nitrobutyrofenon,
Y - £ h— (2-metoksyfenyl)piperazino_7~2-nitrobutyrofenon,
h— £ ^f-hydroksy-^- (3-trifluorometylf enyl)piperidino .7-1 - 0+-fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
U~ £ lf- (lf-klorof enyl) -^-hydroksypiperidino J~-1 - (^f-f luoro-2-nitrofenyl)-1 ,1 etylendioksy-n-butan,
h- £ h- (^--kloro-3-trif luorometylf enyl) -^--hydroksypiperidino _7-1 - (^--fluoro-2-nitrof enyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan,
h- ()+-okso-1 -fenyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/*^,5_7dekan-8-yl)-1 - ( h-fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
h- £ h-(2-okso-1-benzimidazolinyl)piperidino_7-i-( h— fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
Det således fremstilte- y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenon med formel (II) eller dets ketal med formel (II<1>) kan lett omdannes til dets syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Eksempler på disse salter omfatter farmasoytisk tålbare salter som f.eks. hydrokloridet,- hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, sitratet, oksalatet, laktatet, maleatet, malatet, succinatet, tartratet, cinnamatet, acetatet, benzoatet, glukonatet,'askorbatet, fumaratet, glutamatet, salicylatet og liknende.
Y -(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II)
og dets ketal med formel (II<1>) og deres derved oppnådde syre-addis jonssalter har nyttige depressive virkninger på sentralnervesystemet. Noen liknende orto-nitrobutyrofenon-forbindelser er omhandlet i U.S. patentskrift 3*562.277, men. i dette patentskrift angis det at disse y -(piperazino)-orto-nitrobutyro-
fenoner har mindre virkning på sentralnervesystemet.
Y-(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II) og dets ketal med formel (II<1>) og deres syreaddisjonssalter fremstilt i henhold til oppfinnelsen er funnet å utove forskjellige depressive virkninger på sentralnervesystemet ved standard utprovnings-tester i dyr og er nyttige som medika-menter som f.eks. antipsykotika, sedativa, beroligende midler og analgetika. Y -(sekundær-amino)-orto-nitro-parafluoro-butyrofenon (II: R = fluor) og dets syreaddisjonssalter er det mest foretrukne som antipsykotika og mer fordelaktig enn klorpromazin. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttigé ved at de virker som depressiva på sentralnervesystemet i pattedyr i en daglig dose på omtrent 0,5 til 300 mg pr. os.
Trinn h .
Fremstilling av y -(sekundær-amino)orto-aminobutyrofenon med formel (I) og dets ketal med formel (I<1>): Reduksjon av y-(sekundær-amino)-orto-nitrobutyrofenonet med formel (II) og dets ketal med formel (II') gir henholdsvis
Y-(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenonet med formel (I) og dets ketal med formel (I<1>), y -(sekundær-amino)-orto-nitro-butyrof enonet med formel (II) eller dets ketal med formel (II<1>) kan underkastes reduksjon i form av en fri base eller et syre-addis jons salt .
Selv om forskjellige reduksjonsmidler og systemer som tidligere-har vært anvendt for omdannelse av en nitrogruppe til en amino-gruppe som f.eks. behandling med et metall eller dets salt i nærvær av en syre eller et alkali, er behandling med et alkali-sulfid eller polysulfid i nærvær av et alkali eller katalytisk hydrogenering anvendelig for gjennomføring av reduksjonen i dette trinn, idet behandling med et metall (f.eks..j.ern, tinn, sink) eller dets salt (f.eks. stannoklorid) i nærvær av en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre) eller katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium på trekull, nikkel eller liknende foretrukket.
Reduksjonen gjennomfores foretrukket i nærvær av et inert løsningsmiddel som f.eks. vann, en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen), et ålkanon (f.eks. aceton, metyletylketon) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan). Hydrogeneringen gjennomfores foretrukket i nærvær av palladium på trekull i en C^-C^ alkanol og, i de fleste tilfeller, foregår reaksjonen greit ved romtemperatur under atmosfærisk hydrogentrykk.
I tilfellet av at ketalet med formel (II<1>) underkastes reduksjonen, frembringes det y -(sekundær-amino)-orto-amino-butyrof enonet med formel (I) og/eller dets ketal med formel (I') i avhengighet av reaksjonsbetingelsene. Når ketalet med formel (I<1>) fremstilles, kan dette omdannes til det tilsvarende y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenon med formel (I) ved hydrolyse på i det vesentlige samme måte som beskrevet under trinn 3»
Isolering av y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenonet med formel (I) og/eller dets ketal med formel (I<1>) fra reaksjonsblandingen kan oppnås ved anvendelse av en konvensjonell metode for separering og rensing.
Spesifikke eksempler på y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyro-fenonet med formel (I) og dets ketal med formel (I') er som folger: y'- £ ^t—hydroksy-^— (3-trif luorometylf enyDpiperidino _7-2-amino-k- fluorobutyrofenon,
y - £h- (^f-klorof enyl)-^-hydroksypiperidino J7-2-amino->+-fluorobutyrofenon,
T - £ h- (^--kloro-3-trif luorometylf enyl) -1+-hydroksy-piperidino_7-2-amino-lf-f luorobutyrof enon,
y - £ h- (3 ,^-diklorof enyl) -^--hydroksypiperidino J7-2-amino-1+-fluorobutyrofenon,
Y - £ h- (3-kloro-^--metylf enyDpiperidino _7-2amino-1+-f luorobutyrof enon,
Y - (*+-f enylpiperidino) -2-amino-^-fluorobutyrofenon,
Y - (^f-okso-1-f enyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/_" h, 5_7dekan-8-yl)-2-amino-^--f luorobutyrof enon,
Y - £ h- (2-okso-1 -benzimidazolinyl)piperidino J"-2-amino-^— fluorobutyrofenon,
Y - £~ h- 0+-klorobenzyl) -^f-hydroksypiperidino _7-2-amino-^~ fluorobutyrofenon,
T - £h- (2-metoksyf enyDpiperazino J7-2-amino-!+-f luorobutyrof enon,
y - £ ^-hydroksy-^-- (^—metylf enyDpiperidino _7-2-amino-^— fluorobutyrofenon,
y -(^--benzyl-<1->!—hydroksypiperidino)-2-aminobutyrofenon,
Y - £h-( h-klorobenzyl)-^-hydroksypiperidino_7-2-aminobutyrofenon,
Y- C^-okso-1 -f enyl-11 ,3 ,8-triazaspiro/J" h, 5_7dekan-8-yl)-2-aminobutyrofenon,
h- £ ^-hydroksy-^f- (3-t'rif luorometylf enyl)piperidino_7_-i - (2-amino-^-fluorofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
h- £!+- (3 ,^-diklorof enyl) -^--hydroksypiperidino J- 1 - (2-amino-^f-f luorof enyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan,
h- £ k- G-kloro-^-metylf enyl) - h-hydroksypiperidino J"-1 - (2-amino-h- fluorofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
1+- (^-okso-1 -f enyl-1 ,3 ,.8-trlazasplro/J" k, 5 _7dekan-8-yl)-1 - (2-amino-^-f luorof enyl)-1,1-etylendioksy-n-butan,
h- C h- (2-okso-1 -benzimidazolinyl)piperidino ^-^ - (2-amino-^f-fluorofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan.
Det således fremstilte y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyrofenon med formel (I) eller dets ketal med formel (I') kan lett omdannes til sitt syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer som angitt under trinn 3 ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Som angitt ovenfor har y -(sekundær-amino)-orto-aminobutyro-fenonet med formel (I) og dets syreaddisjonssalter antipsykotiske og/eller analgetiske egenskaper.
Praktiske og foretrukne utforelsesformer for oppfinnelsen er
i illustrerende hensikt vist i de folgende eksempler.
Eksempel 1 .
(A) En blanding av 8,0 g magnesium-spon, 33 g vannfri etanol og 3 ml karbontetraklorid fikk reagere ved å stå i ro i noen
minutter. Etter at den eksoterme reaksjon hadde gitt seg ble 250 ml vannfritt toluen sakte tilsatt under omroring, og reaksjonsblandingen ble omrort ved 30-35°C i ytterligere 3 timer. Til den resulterende suspensjon av magnesiumetoksyd ble en opplosning av 8^,6 g a-acetyl- y -butyrolakton i 100 ml vannfritt toluen tilsatt dråpevis under avkjoling ved 0-5°C. Etter at den resulterende blanding var omrort ved romtemperatur i 1 time ble rått h-fluoro-2-nitrobenzoylklorid, fremstilt fra 55-? 5 g ^-fluoro-2-nitrobenzosyre og 170 ml tionylklorid, i 100 ml vannfritt toluen tilsatt dråpevis ved 20-25°C og omrort i ytterligere 3 timer. Etter at 700 ml 5% svovelsyre var tilsatt til den resulterende blanding under avkjoling med-et is-. blandet saltbad ble det organiske sjikt fraskilt og det vandige sjikt ble ekstrahert med porsjoner av toluen. Det resulterende
organiske sjikt inneholdt a-acet<y>l-a-( k- fluoro-2-nitrobenzoyl)-y -butyrolakton som hovedprodukt. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid-losning og ekstrahert med 3 porsjoner kold 5% vandig ammoniumhydroksyd-losning. Det kombinerte vandige ammoniumhydroksyd-sjikt ble vasket med toluen og surgjort ved sakte tilsetning av 25% svovelsyre under avkjoling. Det utf<!>elte faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og torket og ga 63,5 g (83,6%) a- (*f-f luoro-2-nitrobenzoyl) - y -butyrolakton. Smeltepunkt 87-89°C (B) Under anvendelse av en ekvimolar mengde magneslumetoksyd i stedet for fremstillingen fra magnesium i etanol under (A),
ble også det samme produkt oppnådd med et utbytte på 79, 3%-Smeltepunkt 86,5-89,0°C.
(C) En blanding av 16,2 g magnesium-spon, 67?5g vannfri etanol og 5 ml karbontetraklorid fikk reagere ved å stå i ro i
noen minutter. Etter at den eksoterme reaksjon var opphort ble 500 ml vannfritt toluen sakte tilsatt under omroring, og den resulterende blanding ble omrort ved 35-<1>+0oC i ytterligere 2 timer. Til den resulterende blanding ble en losning av oc-acetyl-T -butyrolakton (170,8 g) i vannfritt toluen (200 ml) tilsatt dråpevis under avkjoling under 10°C, og den resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i 1 time. En losning av o-nitrobenzoylklorid, fremstilt fra 100 g av den tilsvarende syre, i vannfritt toluen (200 ml) ble tilsatt dråpevis ved 20-25°C, og omroring ble foretatt i ytterligere 2 timer. Under avkjoling ble 1, h liter 5% svovelsyre sakte tilsatt til den resulterende blanding, og det hele ble ekstrahert med etylacetat (900 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 porsjoner toluen-etylacetat (1 : 1), og de kombinerte ekstrakt-er ble vasket med vann og vandig mettet natriumklorid-losning
og ekstrahert med 3 porsjoner kold 5% vandig ammoniumhydroksyd-losning (8^0 g x 3)«Det kombinerte vandige sjikt ble vasket med toluen og surgjort med 25% svovelsyre under avkjoling. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og torket og ga 120 g (85%) oc- (2-nitrobenzoyl) - Y -butyrolakton.
Smeltepunkt 75-76°C.
Eksempel 2.
(A) En blanding av 20,0 g a-( h-fluoro-2-nitrobenzoyl)- Y - butyrolakton og 66,6 g bromhydrogensyre (d = 1,^-8) ble oppvarmet ved 85°C inntil utviklingen av karbondioksyd opphorte. Etter oppvarming i ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 300 ml koldt vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktene ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 21,7§( 95%) Y -bromo-^f-fluoro-2-nitrobutyrofenon som en olje. Kokepunkt 139-1<1>+8°C (ved 0,18-0,20 mm Hg). (B) En blanding av 5?06 g a-(*+-fluoro-2-nitrobenzoyl) - Y - butyrolakton og 20 ml konsentrert saltsyre ble behandlet som i (A) til å gi g (90%) T -kloro-^-fluoro-2-nitrobutyrofenon. Kokepunkt 132,0-132,5°C (ved 0,17-0,19 mm Hg). (C) På samme måte som ovenfor ble y -bromo-2-nitrobutyrofenon og y -kloro-2-nitrobutyrofenon oppnådd med hoy renhet og i godt
utbytte.
Eksempel 3.
(A) En blanding av 2,9 g y -bromo-^-fluoro-2-nitrobutyrofenon, 1,25 g etylenglykol, 2,2 g etylensulfitt, 0,38 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 20 ml toluen ble oppvarmet under tilbakelop i 9.timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen fortynnet med ^0 ml 5% vandig natriumhydroksydlosning og toluensjiktet ble fraskilt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med toluen og det kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 3,1 g ^-bromo-1 - (l+-fluoror2-nitrofenyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan som en olje. (B) En blanding av 11.7 g y -bromo-^-fluoro-2-nitrobutyrofenon, 50 g etylenglykol, 7,7 g p-toluensulfonsyremonohydrat og 500 ml benzen ble oppvarmet under tilbakelop i 60 timer, hvorunder dannet vann ble fjernet som en azeotropisk blanding ved bruk av et Dean-Starke-apparat. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen vasket med vann og fortynnet vandig natrium-bikarbonatlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 135 g ^-bromo-1-, (!+-fluoro-2-nitrofenyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan som en olje. Kokepunkt 135-1<I>+0<0>C (ved 0,17 mm Hg).
(G) På samme måte som ovenfor ble det oppnådd h-bromo-1-(2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan og k-kloro-1-(2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan.
Eksempel h .
(A) En blanding av 3,7 g h-bromo-1 - (^--fluoro-2-nitrofenyl)-1 ,1-etylendioksy-n-butan, 2,5 g ^-hydroksy-^f-(3-trifluorometylf enyDpiperidin, 1,!+ g vannf ritt kaliumkarbonat, en katalytisk mengde kaliumjodid og -20 ml metylisobutylketon ble oppvarmet ved 80-90°C i 2 timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid-losning, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi h- C ^-hydroksy-^--(3-trifluorometylfenyl)piperidino_7-i- Of-fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan som en restolje. (B) Restoljen ble opplost i en blanding av 27,5 g isopropanol og 27,5 g 20% saltsyre og oppvarmet under tilbakelop i 1 time.
Etter konsentrering under redusert trykk ble det utfelte faststoff omkrys-tallisert fra isopropanol og ga 2,8 g y - £ k-hydroksy-^f- (3-trif luorometylf enyl) piperidino J7->+-f luoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid som krystaller. Smeltepunkt 209-210,5°C Den annen krystallporsjon (0,5 g) ble oppnådd fra moderluten, smeltepunkt 205-209°C Fri base ble oppnådd ved konvensjonell metode, smeltepunkt 109-112°C (fra vandig etanol).
Eksempel 5«
En blanding av 9?*+ g T -bromo-i-f-fluoro-2-nitrobutyrofenon, 7,1 g 1-i—hydroksy-if-(3-trif luorometylf enyl) piperidin, ^-,0 g kaliumkarbonat, en katalytisk mengde kaliumjodid og 60 ml toluen ble omrort ved romtemperatur i 10 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med toluen-etylacetat (1 : 1) og det organiske sjikt ble ekstrahert med kold 30% saltsyre. Saltsyresjiktet ble vasket med toluen, gjort alkalisk med 20% vandig natriumhydroksyd-losning under avkjoling og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi 6,^- g y-/f if-hydroksy-1+-(3-trif luorometylf enyl) piperidino J- h- fluoro-2-nitrobutyrofenon som en restolje som ble omdannet til sitt hydroklorid på konvensjonell måte. Smeltepunkt 200-209°C.
Eksempel 6.
(A) En blanding av ^-bromo-1-( h- fluoro-2-nitrofenyl)-1,1 - etylendioksy-n-butan (3,3 g) , ^-hydroksy-1)—(3-trifluorometyl-fenyl)piperidin (1,96 g) , kaliumkarbonat (1,1 g) , kaliumjodid (20 mg) og metylisobutylketon (25 g) ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time. Til den resulterende blanding ble 13% saltsyre (8,2 g) tilsatt under avkjoling og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og torket til å gi 3,9. g (91,1%) 1+-Z"If-hydroksy-i+-(3-trif luorometylf enyl) piperidino ,7-1 -( h-fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan-hydroklorid. Smeltepunkt 229°C (spalting). (B) En blanding av etylendioksy-forbindelsen oppnådd ovenfor (1,87 g), 15% saltsyre (-17,1 g) og etanol (.13 g) ble oppvarmet
under tilbakelop i 1 time, konsentrert under atmosfæretrykk og'avkjolt med et isblandet saltbad i 1 time. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga 1 ,6 g .(93%)
V -Z~^-hydroksy-)+- (3-trif luorometylf enyl) piperidino J7-^-f luoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid. Smeltepunkt 209°C.
Eksempel 7.
På tilsvarende måte som i eksempel<*>f, 5 eller 6 ble de folgende y -(sekundær-amino)-o-nitrobutyrofenoner oppnådd ved bruk av et egnet sekundært amin i stedet for ^—hydroksy-^f,3-trif luorometylf enylpiperidin-: T - C!+- (lf-klorof enyl) -^-hydroksypiperidino J- h- f luoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid. Smeltepunkt 199,5-202°C. y (^--kloro-3-trif luorometylf enyl) -^--hydroksy-piperidino J-^f-fluoro-2-nitrobutyrofenon, smeltepunkt 1l+^-,5-1l+6,5°C. Hydro-kloridet har smeltepunkt 2^-8°C (spalting). y - C h- (3 ,^-diklorof enyl) -^—hydroksypiperidinoJZ-^—f luoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 211 ,5-21 2,5°C y - £ h- (3-kloro-^-metylf enyl) -^-hydroksypiperidino J7-lf-fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid. Smeltepunkt 236,5°C (spalting). T -( h- fenylpiperidino)- k-fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 178-188°C. y - (^f—okso-1-f enyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/J" k, 5-7dekan-8-yl) - h-fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 228-229°C. - £~ h-(2-okso-1-benzimidazolihyl)piperidino J- h- fluoro-2-nitrobutyrofenon, smeltepunkt 138-1<i>f2°C. -//" 1+-(^-klorobenzyl)-^--hydroksypiperidino J7-lf-fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 210°C (spalting).
y - C h- (2-metoksyf enyl) piperazino J7^--f luoro-2-nitrobutyrof enon-hydroklorid, smeltepunkt 206°C (spalting).
y -//"^-hydroksy-^f- (l-t—me tylf enyl)piperidin J"-^—fluoro-2-nitrobutyrofenon.
Eksempel 8.
Ved å anvende lf-bromo-1 - (2-nitrof enyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan i stedet for ^-bromo-1 - (*+-f luoro-2-nitrof enyl)-1 ,1 -etylendioksy-n-butan som i eksempel h, 5?6 eller 75ble folgende forbindelser oppnådd: y 1+-hydroksy-!+- (3-trif luorometylf enyl) piperidino _7-2-nitrobutyrofenon.
y - £ h- (^--klorof enyl) -^-hydroksypiperidino _7-2-nitrobutyr of enon.
y -(^-benzyl-^-hydroksypiperidino)-2-nitrobutyrofenon.
y - C h-(^-klorobenzyl)hydroksypiperidino_7-2-nitrobutyrofenon.
y (^f-kloro-3-trif luorometylf enyl) -^-hydroksypiperidino J - 2-nitrobutyrofenon.
y - (^f-okso-1 -f enyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/J"^,5_7dekan-8-yl)-2-nitrobutyrofenon.
T - C h-(2-okso-1-benzimidazolinyl)piperidino J7-2-nitrobutyrofenon.
y - Ch-(2-metoksyfenyl)piperazino_7-2-nitrobutyrofenon..
Eksempel 9.
En blanding av h, 9 g y-/"^-hydroksy-^-(3-trifluorometylfenyl) piperidino^"-^--fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid, 1 ,0 g 5% palladium på trekull (50% fuktig reagens) og 80 g metanol ble kraftig omrort under hydrogenatmosfære ved romtemperatur inntil den teoretiske mengde hydrogen var opptatt. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med varm metanol og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resterende faststoff ble vasket med isopropanol, samlet ved filtrering og vasket med di-isopropyleter til å gi 3)9 g T - C^-hydroksy-^--(3-trifluorometylf enyl) pipe r idino_7_2-amino-i4— f luorobutyrof enon-monohydro-klorid. Smeltepunkt 202-201+°C. ' Den-f ri base av dette produkt ble oppnådd ved konvensjonell metode. Smeltepunkt 106-107°C (omkrystallisert fra toluen).
Eksempel 10.
En blanding av h- £^-hydroksy-^-(3-trifluorometylfenyl) piperidino J7-1-( h— fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan (6,^+2 g), vann (20 g) , etanol (80 g) og konsentrert saltsyre (1,*+ g) ble oppvarmet til 70°C. Jernpulver (6,7 g) ble tilsatt porsjonsvis til blandingen og forsiktig kokt under tilbakelop i 1 time. Etter at bunnfallet var frafiltrert og vasket med varm etanol ble filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble gjort alkalisk med 10% vandig natriumhydroksyd-losning og hele blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble opplost i isopropanol (25 g) og konsentrert saltsyre (5 g) ble tilsatt under avkjoling. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med toluen og torket til å gi k, h- g (80%) y -/"^-hydroksy-^- (3-trif luorometylf enyl) piperidino _7_2-amino-lf-f luorobutyrof enon-monohydro-klorid. Smeltepunkt 208,5-209,5°C.
Eksempel 11 .
Ved å anvende y - £ ^-hydroksy-^- (3-trif luorometylf enyDpiperidino _7-*+-fluoro-2-nitrobutyrofenon-hydroklorid i stedet for h- f ^--hydroksy-^- (3-trif luorometylf enyl) -piperidino _7-1 - ( h-fluoro-2-nitrofenyl)-1,1-etylendioksy-n-butan som anvendt i eksempel 10, ble det samme produkt oppnådd.
Eksempel 12.
På tilsvarende måte som i eksempel 9 eller 10 ble folgende
o-aminobutyrofenon-forbindelser oppnådd:
y - £k-(^--klorof enyl) -^-hydroksypiperidino JZ-S-amino-^-fluoro-butyrof enon-hydroklorid, smeltepunkt 235°C (spalting).
Y - £ 1+- (^-kloro-3-trif luorometylf enyl) -^-hydroksypiperidino J - 2-amino-!+-f luorobutyrof enon, smeltepunkt 166-167°C
Y - £ k- (3 ,^-diklorofenyl) -^-hydroksypiperidino J^-2-amino-^--fluorobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 21 h-,5°C•
Y -Z~ 1+- (3-kloro-^-metylf enyDpiperidino _7-2-amino-!+-fluoro-butyrof enon-hydroklorid, smeltepunkt 207-210°C.
Y- 0+-fenylpiperidino)-2-amino-^-fluorobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt omtrent 185°C
Y - C+-okso-1 -f enyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/J" k, 5 _7dekan-8-yl) -2-amino-^-fluorobutyrofenon, smeltepunkt 198°C.
Y ^— (2-okso-1-benzimidazolinyl)piperidino _7-2-amino-^— fluorobutyrofenon, smeltepunkt 230-235°C.
Y - £ h- ( h-klorobenzyl) -^-hydroksypiperidino _7-2-amino-if-fluorobutyrofenon-hydroklorid, smeltepunkt 155°C (spalting).
Y - £ h- (2-metoksyf enyl)piperazino J7-2-amino-1+-f luorobutyro-fenon, smeltepunkt 83-87°C.
T - £ h— foyåroksy- k- (^--rnetylf enyl)piperidino_7-2-amino-1+-f luorobutyrof enon, smeltepunkt 1<1>+0°C.
Y - (^-benzyl-^f-hydroksypiperidino)-2-aminobutyrof enon, smeltepunkt 123°C.
Y - £ h- (^-klorobenzyl) -^--hydroksypiperidino J7-2-aminobutyrofenon, smeltepunkt 138°C. nr-C^f-okso-1 -fenyl-1 ,3 ,8-triazaspiro/J~ ^+,5_7-dekan-8-yl)-2-aminobutyrofenon, smeltepunkt 180°G.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av Y - (sekundær-amino).-orto-nitrobutyrofenon-forbindelser med formel
hvori R er et hydrogenatpm eller et fluoratom, W er et oksygenatom, en etylendioksy-gruppe eller en etylenditio-gruppe og Z er en sekundær amino-gruppe med en av formlene
(hvori Ar er en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, metyl, metoksy og trifluorometyl, R er et hydrogenatom eller en hydroksyl-gruppe, R per et hydrogenatom eller et halogenatom_ og R er et hydrogenatom eller en metoksygruppe), og deres salter, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel
hvori X er et halogenatom og R og W har den ovennevnte betydning, med et sekundært amin med formel H-Z hvori Z har den ovennevnte betydning, og- i tilfelle av at W er etylendioksy eller etylenditio, eventuelt etterfulgt av hydrolyse av det resulterende produkt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomfores i nærvær av et syrebindende middel.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det som syrebindende middel anvendes en uorganisk base eller et tertiært amin. If.
Fremgangsmåte som angitt i krav 2, ■ karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores i et inert løsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at omsetningen gjennomfores ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakelops temperaturen for reaksjonssystemet.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes forbindelsen fremstilt ved å omsette en forbindelse med formel
hvori Q er et halogenatom eller en alkoksykarbonyloksy-gruppe med formel: -0-CO-OR^, (hvori er en -C^ alkyl-gruppe), og R har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med formel
hvori R^ er en C^-C^ alkyl-gruppe, eventuelt etterfulgt av deacylering til å gi en forbindelse med formel
hvori R har den tidligere angitte betydning og den sistnevnte forbindelse omsettes med en hydrogen-halogenidsyre med formel
hvori X har den tidligere angitte betydning, eventuelt etterfulgt av ketalisering.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, • karakterisert ved at den forste hovedreaksjon gjennomfores i nærvær av en base.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7? karakterisert ved at det som base anvendes et alkalimetall- eller et jordalkalimetallalkoksyd, et alkalimetallhydrid, et alkalimetallamid, et alkalimetallsalt av trifenylmetan, en organisk litium-forbindelse eller et alkalimetall-metylsulfinyl-karbanion.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at omsetningen gjennomfores i et inert løsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at deacyleringen gjennomfores ved behandling med et alkali i et passende løsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at ketaliseringen gjennomfores ved behandling med etylenglykol eller etylenditioglykol i nærvær av en sur katalysator i et inert løsningsmiddel.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av y -(sekundær-amino)- orto-aminøbutyrofenon-forbindelser med formel
hvori R er et hydrogenatom eller et fluoratom og Z er en sekundær amino-gruppe med en av formlene (hvori Ar er en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, metyl, metoksy og trifluorometyl, R er et hydrogenatom eller en hydroksyl-gruppe, R per et hydrogenatom eller et halogenatom og R^ er et hydrogenatom eller en metoksy-gruppe), og deres salter, karakterisert ved å redusere en forbindelse med. formel
hvori W er et oksygenatom, en etylendioksy-gruppe eller en etylenditio-gruppe og R og Z har den tidligere angitte betydning, i tilfellet av at W er etylendioksy eller etylenditio, eventuelt etterfulgt av hydrolyse av det resulterende produkt. 13» Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at reduksjonen gjennomfores ved behandling med et metall eller dets salt i nærvær av en syre. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at reduksjonen gjennomfores ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes den forbindelse som erholdes ved fremgangsmåten angitt i krav 1.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i krav ih.
NO762505A 1975-07-17 1976-07-16 NO762505L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50087962A JPS5922702B2 (ja) 1975-07-17 1975-07-17 新規オルト−ニトロブチロフエノン誘導体の製造法
JP50088473A JPS5922703B2 (ja) 1975-07-18 1975-07-18 オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO762505L true NO762505L (no) 1977-01-18

Family

ID=26429183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762505A NO762505L (no) 1975-07-17 1976-07-16

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4075346A (no)
AU (1) AU499080B2 (no)
CA (1) CA1084500A (no)
CH (1) CH624937A5 (no)
DE (1) DE2632414A1 (no)
DK (1) DK324176A (no)
FI (1) FI60559C (no)
FR (1) FR2317924A1 (no)
GB (1) GB1527783A (no)
NL (1) NL7607993A (no)
NO (1) NO762505L (no)
SE (1) SE7608152L (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
EP0318029B1 (en) * 1987-11-27 1996-02-07 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
WO1990007261A2 (en) * 1988-12-22 1990-07-12 The Dow Chemical Company Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles
ATE141254T1 (de) * 1992-07-06 1996-08-15 American Cyanamid Co O-nitrophenyl cyclopropyl keton, herbizides zwischenprodukt und verfahren zu seiner herstellung
US5281726A (en) * 1992-12-29 1994-01-25 American Cyanamid Company 4-hydroxy-2'-nitrobutyrophenone and tetrahydro-2-(o-nitrophenyl)-2-furanol useful as intermediates in the preparation of a crop-selective herbicide
US5414136A (en) * 1994-04-29 1995-05-09 American Cyanamid Method for the preparation of 4-halo-2'-nitrobutyrophenone compounds
TW434205B (en) * 1997-01-06 2001-05-16 American Cyanamid Co Aryne intermediates and a process for the preparation thereof
US5856576A (en) * 1997-02-04 1999-01-05 American Cyanamid Company Aryne intermediates and a process for the preparation thereof
US6211792B1 (en) 1999-08-13 2001-04-03 JADRIć IVAN Method and apparatus detecting a failed thyristor
JP5682051B2 (ja) * 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones

Also Published As

Publication number Publication date
AU499080B2 (en) 1979-04-05
GB1527783A (en) 1978-10-11
CA1084500A (en) 1980-08-26
FI60559C (fi) 1982-02-10
FR2317924A1 (fr) 1977-02-11
SE7608152L (sv) 1977-01-18
US4075346A (en) 1978-02-21
NL7607993A (nl) 1977-01-19
FI60559B (fi) 1981-10-30
CH624937A5 (no) 1981-08-31
FI762035A (no) 1977-01-18
DK324176A (da) 1977-01-18
FR2317924B1 (no) 1980-11-07
AU1597876A (en) 1978-01-19
DE2632414A1 (de) 1977-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002097B1 (en) Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
SU867298A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей
NO118710B (no)
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO762505L (no)
DK153544B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater
JPH0696551B2 (ja) 化学方法
NO147243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater.
IE46278B1 (en) Piperazine derivatives
NO163552B (no) Sammensatt understell.
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
SU843749A3 (ru) Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА
Buehler et al. Reaction of α-and γ-Stilbazoles with Selenium Dioxide
US6043371A (en) Organic compound synthesis
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
NO130155B (no)
FI62057C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade diaminobensofenoner
SU1395141A3 (ru) Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот (его варианты)
JP3488928B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２′−ニトロブチロフエノン及びテトラヒドロ−２−（ｏ−ニトロフエニル）−２−フラノール
DE3816634A1 (de) Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO743281L (no)
CN115521238B (zh) 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法