NO143902B - Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer - Google Patents

Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO143902B
NO143902B NO793447A NO793447A NO143902B NO 143902 B NO143902 B NO 143902B NO 793447 A NO793447 A NO 793447A NO 793447 A NO793447 A NO 793447A NO 143902 B NO143902 B NO 143902B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
lower alkyl
hydrogen
mol
formula
Prior art date
Application number
NO793447A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143902C (no
NO793447L (no
Inventor
Bernard Leon Zenits
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/641,511 external-priority patent/US4069256A/en
Publication of NO793447L publication Critical patent/NO793447L/no
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO143902B publication Critical patent/NO143902B/no
Publication of NO143902C publication Critical patent/NO143902C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fenyl-lavere-alkanoylaminer for bruk som utgangsforbindelser til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
hvor R og er hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy, lavere-
alkoksy, trifluormetyl, lavere-alkylmerkapto, lavere-alkyl-
sulfinyl, lavere-alkylsulfonyl eller halogen valgt fra fluor,
klor og brom; R2 er hydrogen, eller lavere alkoksy eller hydroksy i 4-stillingen, eller lavere-alkyl enten i- 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; gruppen ^C=X representerer ^C=0 eller ^C(H)OH; og N=B er en av gruppene
hvor R3 er hydrogen eller lavere-alkyl og er like eller forskjellige når de opptrer mer enn en gang; R4 og R5 er hver lavere alkyl; Rg og R7 er hver hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cyklyheksyl-propyl eller benzyl; Z er 0, S eller N-Rg, hvor Rg er lavere-alkyl eller cykloheksyl; og n er et helt tall på 1,2 eller 3; samt syreaddisjonssalter derav.
Foreliggende fenyl-lavere-alkanoylaminer er kjenne-tegnet ved at de har formelen:
hvor R, R^, R2, R^ og B har de ovenfor angitte betydninger.,
Mange typer organiske forbindelser kan brukes som anti-inflammatoriske midler, men mange slike midler er sure, dette gjelder f.eks. a-(3-benzoylfenyl)propionsyre, vanligvis kjent som ketoprofen (britisk patent nr. 1.164.585). Slike sure midler er ofte irriterende, og de kan i visse tilfeller fremkalle mavesår når de tilføres oralt. Det er således et stort behov for anti-inflammatoriske midler som ikke er irriterende på mavens slimhinner, f.eks. forbindelser med en basisk aminfunksjon. Skjønt det i den kjemiske litteratur er beskrevet en rekke amin-substituerte forbindelser med anti-inflammatorisk aktivi-tet [se f.eks. US-patentene 3.770.748 og 3.803.127, (N-fenyl-polymetyleniminer), US-patentene 3.772.311 og 3.773.772 (poly-metylenimino-lavere-alkanoylpyrazoler), US-patent 3.773.944 (1-[3-amino-propyl]ftalaner), US-patent 3.801.594, (3-amino-lavere-alkylindolerj, US-patent 3.810.985 , (4-anilino-l,3,5-triaziner) og fransk patent 1.549.342 (4-[benzoylfenylmetyl]-morfoliner)], så er det ingen slike basiske forbindelser kommersielt tilgjengelige, og ingen er kjent for å være under-søkt av farmakologer for mulig kommersiell utvikling. Man har derfor stadig vært på jakt etter et effektivt ikke-surt, anti-inf lammatorisk middel som kan utvikles kommersielt. Slike effektive midler representeres av de angitte forbindelser med formel I som oppnås ved anvendelse av de foreliggende utgangsforbindelser.
Med de ovenfor angitte betegnelsene lavere-alkyl og lavere-alkoksy forstås mettede, enverdige, alifatiske radikaler, sik som forgrenede radikaler med fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy og isobutoksy.
Når det gjelder omdannelsen av foreliggende forbindelser med formel V til de terapeutisk virksomme forbindelsene med formel I, vises det til norsk patent nr. 142.907.
Forbindelser med formel V fremstilles ved en reaksjon mellom et passende 3-[RR^-(fenyl)-CO]-fenyl-lavere-alkanoyl-halogenid med formel III (fremstilt ved en reaksjon mellom den tilsvarende syre med formel II og et tionylhalogenid) og et passende amin med formel IV, H-N=B. Forbindelsene med formel I hvor ^C=X representerer ^C(H)0H, kan deretter fremstilles ved å redusere det resulterende 3-[RR^-(fenyl)-CO]-fenyl-lavere-alkanoylamin med formel V med et middel som effektivt reduserer amider til aminer, f.eks. et alkalimetallaluminiumhydrid, et trialkylaluminium eller dialkylaluminiumhydrid. Denne fremgangsmåe er angitt ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor R, R^, R<2>, R^ og N=B har samme betydning som angitt ovenfor, og Hal er halogen. Fremstillingen av syrehalogenidet utføres med eller uten et oppløsningsmiddel ved oppvarming av syren med et molart overskudd av tionylhalogenid. Omdannelse av halogenidet til amidet med formel V utføres ved å omsette halogenidet med aminet i nærvær av en syreakseptor, f.eks. et alkalimetallkarbo-nat eller bikarbonat, et tri-lavere-alkylamin eller et overskudd av aminet H-N=B. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylendiklorid, benzen, toluen eller xylen.
Aminer med formel IV hvor -N=B er gruppen:
er kjente forbindelser.
Aminer med formel IV hvor -N=B er gruppen:
hvor n er 2, er også kjente og er beskrevet i US-patent 3.238.215. Som beskrevet i dette patent, kan de fremstilles ved en katalytisk reduksjon over platinaoksyd av et passende R^, Rg eller R^-substituert pyridin, som er kommsersielt tilgjengelige.
Aminer med formel IV hvor N=B er gruppen:
hvor n er 1 og R^ er hydrogen, kan fremstilles ved å koke under tilbakeløp en blanding av et passende alkandion, ammoniumacetat og iseddik, og katalytisk reduksjon over platinaoksyd av det resulterende 2-R2~5-Rg-pyrrol, ifølge reaksjonsskjemaet:
hvor R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.
Alternativt kan aminene med formel IV hvor -N=B er gruppen: hvor n er 1 og R_ er hydrogen, fremstilles ved å omsette en Grignard reagens, RgMgHal, med et 4-R2~4-halogenbutyronitril, R^-CH-(Hal)-(CH2)2~CN, direkte ringslutning av det resulterende l-amino-l-Rg-4-R3-4-halogenbuten, og katalytisk reduksjon av det resulterende 2-Rg-5-R2~4,5-dihydropyrrol, ifølge reaksjonsskjemaet:
hvor R^, Rg og Hal har samme betydning som angitt ovenfor. ,
Aminene med formel IV hvor -N=B er gruppen:
kan fordelaktig fremstilles, på samme måte som aminene hvor
-N=B er gruppen:
hvor n er 2, ved en katalytisk reduksjon over platinaoksyd av den tilsvarende 4-Rg-pyridin.
Aminene med formel IV hvor -N=B er gruppen:
hvor R 3 og R^ er hydrogen, n er 3 og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles ved Beckmann omleiring, av et passende Rg-substituert-cykloheksanonoksim og reduksjon med litiumaluminiumhydrid av det tilsvarende laktam, ifølge reaksjonen:
Aminene med formel IV hvor -N=B er gruppen: hvor Z er 0, kan fremstilles etter den fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patent 835.717, som omfatter at man fører en inndampet blanding av en glykoleter med formelen: sammen med ammoniakk og hydrogen over en hydrogenerings/de-hydrogeneringskatalysator basert enten på nikkel eller kobolt, ved temperatur på 150-250°C. En foretrukken katalysator er nikkel på kiselgur.
Aminene med formel IV hvor -N=B er gruppen:
hvor Z er S, blir fortrinnsvis fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet i Idson et al., J. Am. Chem.. Soc. 76, 2902
(1954), som enten omfatter reaksjonen mellom et natriumsulfid og et passende bis-2-halogenetylamin: eller hvor man omsetter ammoniakk med et passende bis-2-halogen-etylsulfid: hvor R., og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, og Hal representerer halogen.
Nevnte 3-[R^-(fenyl)-CO]-fenyl-lavere-alkansyre med formel II hvor R2 er hydrogen eller lavere-alkyl, er kjente forbindelser som kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet i britisk patent 1.164.585. Skjønt forbindelser med formel II hvor R., er hydroksy, også kan fremstilles ved de fremgangsmåter som brukes for å fremstille forbindelsene hvor 1*2 er hydrogen eller lavere-alkyl og forbindelser med formel II, slik det er beskrevet ovenfor, til sluttproduktene med formel I, så er det foretrukket å fremstille forbindelsene med formel I hvor R2 er hydroksy, fra en 4-lavere-alkoksy-fenyl-lavere alkansyre ved å omdanne sistnevnte til tilsvarende syrehalogenid, omdanne dette til det tilsvarende 4-lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkanoylamin ved å omsette syrehalogenidet med et amin H-N=B, hvoretter man reduserer det resulterende amin med en reagens som effektivt reduserer amider til aminer, f.eks. et alkalimetallaluminiumhydrid, hvorpå man reagerer det resulterende amin med et syrehalogenid, R^-(fenyl)-CO-Hal, idet man brukder Friedel-Crafts betingelser, hvoretter man til-slutt spalter nevnte lavere-alkoksygruppe til hydroksygruppen, idet man bruker velkjente fremgangsmåter, slik som oppvarming med hydrobromsyre. Denne fremgangsmåte er angitt ved følgende reaksjonssekvens:
hvor R, R^, R^, R4, N=B og Hal har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonsbetingelsene for de fire første reaksjoner i denne sekvens er beskrevet tidligere, og spaltningen av eteren med hydrobromsyre er en vanlig reaksjon som er velkjent.
På grunn av at det kan være minst ett og opptil fire asymmetriske sentere i foreliggende forbindelser, dvs. det karbonatom som står inntil fenylringen til hvilket R^-gruppen er knyttet, samt forskjellige asymmetriske sentere i gruppen -N=B til hvilken gruppene R^, R4, R5, Rg og R^ er knyttet, så vil forbindelser med formel V eksistere i stereokjemiske isomere former som alle inngår i foreliggende oppfinnelse. Hvis det er ønskelig, kan man isolere eller fremstille en spesiell stereo-kjemisk form, noe som kan gjøres ved at man bruker i seg selv kjente fremgangsmåter.
Foreliggende forbindelsers molekylstruktur ble bestemt
på basis av studier over spektra i infrarødt, ultrafiolett, samt kjernemagnetiske spektra, og bekreftet ved at det var en overens-stemmelse mellom beregnet og funnet verdi for de forskjellige elementer i forbindelsene.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle smeltepunkter er ukorrigerte.
Fremstilling av aminmellomprodukter
Fremstilling 1
I tre separate forsøk ble 33,8 g (0,20 mol) porsjoner
av 2-benzylpyridin hver i en oppløsning på ca. 225 ml etanol og 22 ml konsentrert saltsyre, redusert over 4,0 g porsjoner av platinaoksydkatalysator under et trykk på ca. 3,8 kg/cm 2 av hydrogen ved en temperatur på 55-61°C. Da reduksjonen var ferdig, ble katalysatoren frafiltrert, vasket med en mindre mengde etanol, og de samlede filtrater fordampet til et volum på ca.
80 ml, og deretter fortynnet med ca. 500 ml kokende aceton.
Det faste stoff som ble utfelt ble deretter oppsamlet, vasket med aceton og tørket, og man fikk et samlet utbytte på 124,8 g 2-cykloheksylmetylpiperidinhydroklorid, smp. 211-213°C. Den frie base ble regenerert fra hydrokloridet ved å nøytralisere dette med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, ekstrahere den oljeaktige base over i benzen, fordampe benzenoppløsningen til tørrhet og destillere den gjenværende olje i vakuum ved 55-59°C/0,27 mm. Man fikk således fremstilt 89,4 g 2-cykloheksylmetylpiperidin.
Fremstilling 2
En blanding av 15,52 g (0,10 mol) 2-fenylpyridin i 15 ml konsentrert saltsyre og 2,0 g platinaoksyd i 185 ml etanol i en trykkflaske ble oppvarmet og rystet i en Parr hydrogenator under et trykk på o ca. 4 kg/cm 2 av hydrogen ved en temperatur på ca.
60°C. Da reduksjonen var ferdig iløpet av 8 timer, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert til 50 ml og fortynnet med 200 ml aceton. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket, og man fikk 14,54 g 2-cykloheksylpiperidinhydroklorid, smp. 251-253°C.
Fremstilling 3
En blanding av 9,1 g (0,05 mol) 2-stilbazol (Shaw et al., J. Chem. Soc. 1933, 77/79) og 1,0 g platinaoksyd i en oppløsning av 240 ml etanol og 10 ml konsentrert saltsyre i en trykkflaske, ble oppvarmet og rystet i en Parr hydrogenator under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm^ og ved en temperatur på ca. 60°C. Da reduksjonen var ferdig iløpet av 8 timer, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, filtratet konsentrert til et volum på
ca. 50 ml og fortynnet med 200 ml aceton. Det faste stoff ble utskilt, tørket og man fikk 9,6 g 2-(2-cykloheksyletyl)-piperi-dinhydroklorid, smp. 155-156°C.
Fremstilling 4
En oppløsning av 78,1 g (0,84 mol) 4-metylpyridin og 89,0 g (0,84 mol) benzaldehyd i 10 3 g eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under omrøring med koking under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble så konsentrert til en tykk olje i vakuum, og resten oppløst i varm etanol. Det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 57,9 g 4-styrylpyridin, smp. 131,5-133°C.
Sistnevnte forbindelse (36,2 g, 0,2 mol) ble oppløst i 220 ml absolutt etanol og 30 ml konsentrert saltsyre, ble redusert over 3,0 g platinaoksyd under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2. Produktet ble opparbeidet som beskrevet ovenfor under fremstilling nr. 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 4 3,5 g 4-(2-cykloheksyletyl)piperidinhydroklorid, smp. 246-248°C.
Fremstilling 5
15,5 g 4-fenylpyridin (0,1 mol) ble oppløst i 185 ml absolutt etanol og 15 ml konsentrert saltsyre og redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2. Produktet ble opparbeidet som beskrevet under fremstilling nr. 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 15,3 g 4-cykloheksylpiperidinhydroklorid (den frie base har et smp. på 106-109°C).
Fremstilling 6
En blanding av 8,6 g (0,36 mol) magnesiumspon i 150 ml tørr eter ble i små porsjoner under avkjøling og omrøring tilsatt en oppløsning av 45,0 g (0,36 mol) benzylklorid i 75 ml vannfri eter. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt i ca. 1 time og så behandlet dråpevis med en opp-løsning av 26,6 g 4-klor-butyronitril i 95 ml eter. Etter at tilsetningen var ferdig, ble eteren gradvis avdestillert og er-stattet med tilsvarende volum toluen. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp (ca. 109°C) i ca. 1/2 time, avkjølt til 15°C, behandlet dråpevis med 300 ml av en 10%'s vandig ammonium-kloridoppløsning, filtrert hvoretter det organiske lag ble utskilt. Dette ble vasket med 300 ml's porsjoner av fortynnet saltsyre, og de samlede syreekstrakter ble surgjort basisk med fast kaliumkarbonat. Ekstraksjonen av blandingen med eter og fjerning av oppløsningsmidlet fra de samlede organiske ekstrakter, ga en olje som ble destillert i vakuum og man fikk 13,05 g 2-benzyl-4,5-dihydropyrrol, kokepunkt 123-125°C/13 mm, n^5 = 1,5405.
Sistnevnte forbindelse ble oppløst i 210 ml etanol og
15 ml konsentrert saltsyre, og deretter redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd ved et hydrogentrykk på ca. 3,5 kg/cm 2. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet under fremstilling 1,
og produktet ble isolert i form av saltsyresaltet, slik at man fikk 16,8 g 2-cykloheksylmetylpyrrolidinhydroklorid, smp. 130,5-131,5°C (fra aceton).
Fremstilling 7
En suspensjon av 11,2 g (1,6 mol) litiumtråd i 600 ml vannfri eter ble dråpevis tilsatt 125,6 g (0,8 mol) brombenzen. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i ca.
1/2 time og så behandlet dråpevis først med en oppløsning av 74,4 g (0,8 mol) pikolin i 100 ml vannfri eter, og så etter omrøring i et k-varter, med en oppløsning av 74,0 g (0,4 mol) 2-fenyletylbromid i 100 ml eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur ca. 12 timer og så helt over i ca. 300 g is. Da overskuddet av litium var avreagert, ble lagene adskilt, og det vandige lag vasket med ytterligere eter og de samlede organiske porsjoner ble vasket med saltsyreoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk en restolje som ble destillert i
vakuum, og totalt fikk man 41,3 g 2-(3-fenyl-propyl)pyridin, kokepunkt 76-78°C/0,05 mm, n£ = 1,5592.
Sistnevnte forbindelse (19,7 g, 0,1 mol) ble oppløst i 235 ml etanol og 15 ml konsentrert saltsyre, og ble så redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd ved et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2 ved ca. 65°C. Produktet ble opparbeidet som beskrev"et under fremstilling 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 22,2 g 2-(3-cykloheksylpropyl)piperidinhydroklorid,
smp. 175-176,5°C (fra etylacetat).
Fremstilling 8
Katalytisk reduksjon av 3-benzylpyridin i iseddik over platinaoksydkatalysator og isolering av produktet slik det er beskrevet ovenfor, ga 3-benzylpiperidin.
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
En oppløsning av 25,4 g' (0,1 mol) a- (3-benzoylfenyl)-propionsyre i 40 ml benzen ble tilsatt 19,8 g (0,166 mol) tionylklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum, og de resulterende 28 g av en olje bestående av a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid ble oppløst i 40 ml dietyleter og under omrøring iløpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 2-cykloheksylmetylpiperidin i 80 ml dietyleter. Blandingen ble omrørt i ca. 48 timer ved romtemperatur, filtrert, filteret vasket med eter og det samlede filtrat vasket en gang med fortynnet syre, en gang med salt-oppløsning, en gang med vandig kaliumbikarbonat og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 48,2 g 2-cykloheksylmetyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)propionyl]-piperidin.
Eksemplene 1A- 1D
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelser med formel V fremstilt: Eksempel IA
Ved å omsette 42 g (0,16 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid (tysk patentsøknad. 2.243.444), med 31,7 g (0,175 mol) 2-cykloheksylmetylpiperidin i 150 ml eter i nærvær av 19,4 g (0,192 mol) trietylamin, ble 2-cykloheksylmetyl-l-[(3-benzoylfenyl)acetyl]-piperidin (46 g) fremstilt.
Eksempel IB
Ved å omsette 42 g (0,16 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid med 19,8 g (0,175 mol) 2,6-dimetylpiperidin i 150 ml eter i nærvær av 19,4° g (0,092 mol) trietylamin, ble 2,6-dimetyl-l-[(3-benzoylfenyl)acetyl]piperidin (49 g) fremstilt.
Eksempel 1C
Ved en reaksjon mellom 46,5 g (0,18 mol) 3-benzoyl-fenylåcetylklorid og 17,2 g (0,198 mol) morfolin i 225 ml metylendiklorid i nærvær av 21,5 g (0,211 mol) trietylamin, ble 49 g 4-[(3-benzoylfenyl)acetyl]morfolin fremstilt.
Eksempel ID
Ved å omsette 46,3 g (0,167 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid med 30,2 g (0,3 mol) 3-dimetylaminopropylamin i 200 ml metylendiklorid i nærvær av 20,1 g (0,2 mol) trietylamin. 9 g N-[(3-benzoylfenyl)acetyl]-N-(3-dimetylaminopropyl) amin ble fremstilt.
Eksempel 2
Ved å bruke fremgangsmåten som er lik den man har beskrevet i eksempel 1, ble 2,6-dimetyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)-propionyl]piperidin (14,3 g som en olje) fremstilt fra 12,7 g a-(3-benzoylfenyl)propionsyre, 10 g (0,084 mol) tionylklorid, 6,22 g (0,055 mol) 2,6-dimetylpiperidin og 6,05 g (0,06 mol) trietylamin.
Eksempler 2A- D
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble følgende forbindelser med formel V fremstilt:
Eksempel 2A
Ved å omsette a-[3-(4-metyl-2-klorbenzoyl)fenyl]-propionylklorid med t-butylamin, ble N-t-butyl-N-{a-[3-(4-metyl-2-klorbenzoyl)fenyl]propionyl}amin fremstilt.
Eksempel 2B
Ved å omsette a-[3-(3-trifluormetylbenzoyl)fenyl]-propionylklorid med N-benzyl-N-t-butylamin, ble N-benzyl-N-t-butyl-N-{a-[3-(3-trifluormetylbenzoyl)fenyl]propionyl}amin fremstilt.
Eksempel 2C
Ved å omsette a-[3-(2,4-diklorbenzoyl)fenyl]propionyl-klorid med N,N-di-isobutylamin, ble N,N-diisobutyl-N-{a-[3-(2,4-diklorbenzoyl)fenyl]propionyl}amin fremstilt.
Eksempel 2D
Ved å omsette a-[3-(2-brombenzoyl)-4-metylfenyl]propionyl-klorid med 4-(2-cykloheksyletyl)piperidin, ble 4-(2-cykloheksyletyl) -l-{o-[3-(2-brombenzoyl)-4-métylfenyl]propionyl}piperidin fremstilt.
Eksemplene 3A- G
Ved.å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i
eksempel 1, ble følgende forbindelser med formel V fremstilt: Eksempel 3A
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 2- metylheksametylenimin (Mueller et al., Monatsh. 61, 212-218
(1932)), ble 2-metyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)-propionyl]heksametylen-imin fremstilt.
Eksempel 3B
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 4- cykloheksylpiperidin, ble 4-cykloheksyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)-propionyl]piperidin fremstilt.
Eksempel 3C
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3- butylmorfolin, ble 3-butyl-4-[a-(3-bénzoylfenyl)propionyl]-morfolin fremstilt.
Eksempel 3D
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3-étyltiomorfolin, ble 3-etyl-4-[a-(3-benzoylfenyl)propionyl]-tiomorfolin fremstilt.
Eksempel 3E
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 1-metylpiperazin, ble 4-metyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)propionyl]-piperazin fremstilt.
Eksempel 3F
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3-benzylpiperidin, ble 3-benzyl-l-[a-(3-benzoylfenyl)propionyl]-piperidin fremstilt.
Eksempel 3G
Ved å omsette a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 5- (N1,N'-dimetylamino)-2-pentylamin, ble N-[5-(N<1>,N'-dimetyl-amino)-2-penty1]-N-[a-(3-benzoylfenyl)propionyl] amin fremstilt. Eksempel 4
4-metoksyfenyleddiksyre (41,5 g, 0,25 mol) ble omdannet til det tilsvarende syreklorid med 47,7 g (0,4 mol) tionylklorid i benzen ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1. Det frem-
stilte syreklorid (36,8 g, 0,2 mol) ble omsatt med 24,1 g (0,21 mol) 2,6-dimetylpiperidin i eter i nærvær av 24,2 g (0,24 mol) trietylamin ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1. Dette ga 38,8 g (0,15 mol) 2,6-dimetyl-l-[(4-metoksyfenyl)acetyl]-piperidin.

Claims (1)

  1. Fenyl-lavere-alkanoylaminer for bruk som utgangsforbindelser til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
    hvor R og R^ er hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetyl, lavere-alkylmerkapto, lavere-alkyl-sulfinyl, lavere-alkylsulfonyl eller halogen valgt fra fluor, klor og brom; R2 er hydrogen, eller lavere alkoksy eller hydroksy i 4-stillingen, eller lavere-alkyl enten i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen; R, er hydrogen eller lavere alkyl; gruppen representerer eller og N=B er en av gruppene hvor R^ er hydrogen eller lavere-alkyl og er like eller forskjellige når de opptrer mer enn en gang; R^ og R5 er hver lavere alkyl; Rg og R^ er hver hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cykloheksyl-propyl eller benzyl; Z er 0, S eller N-Rg, hvor Rg er lavere-alkyl eller cykloheksyl; og n er et helt tall på 1, 2 eller 3; samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at nevnte utgangsforbindelser har formelen: hvor R, R^, R2, R3 og B har de ovenfor angitte betydninger.
NO793447A 1975-01-20 1979-10-26 Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer NO143902C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54255375A 1975-01-20 1975-01-20
US05/641,511 US4069256A (en) 1975-01-20 1975-12-17 Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO793447L NO793447L (no) 1976-07-21
NO143902B true NO143902B (no) 1981-01-26
NO143902C NO143902C (no) 1981-05-06

Family

ID=27067067

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760169A NO142907C (no) 1975-01-20 1976-01-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
NO793447A NO143902C (no) 1975-01-20 1979-10-26 Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
NO793473A NO793473L (no) 1975-01-20 1979-10-29 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760169A NO142907C (no) 1975-01-20 1976-01-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793473A NO793473L (no) 1975-01-20 1979-10-29 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS51125364A (no)
AR (1) AR221467A1 (no)
AT (1) AT354454B (no)
AU (1) AU503063B2 (no)
CA (1) CA1053251A (no)
CH (4) CH612920A5 (no)
DE (1) DE2601923A1 (no)
DK (1) DK19176A (no)
ES (2) ES444437A1 (no)
FI (1) FI760112A (no)
FR (2) FR2297614A1 (no)
GB (2) GB1508392A (no)
IL (2) IL48863A (no)
MX (1) MX3819E (no)
NL (1) NL7600566A (no)
NO (3) NO142907C (no)
PT (1) PT64718B (no)
SE (2) SE7600505L (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308382A (en) * 1975-01-20 1981-12-29 Sterling Drug Inc. 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
EP0052311A1 (en) * 1980-11-19 1982-05-26 Sterling Drug Inc. 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
US4339576A (en) 1980-11-19 1982-07-13 Sterling Drug Inc. Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
US4396765A (en) 1981-08-24 1983-08-02 Sterling Drug Inc. Amino-1-[(halophenyl)-lower-alkyl]piperidines
MXPA00007394A (es) * 1998-01-29 2003-08-01 Viropharma Inc Compuestos, composiciones y metodos para tratar o evitar infeccion de neumovirus y enfermedades asociadas.
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US8202896B2 (en) 2002-08-09 2012-06-19 Microdose Therapeutx, Inc. Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US8119672B2 (en) 2002-08-09 2012-02-21 Microdose Therapeutx, Inc. Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
GB1508391A (en) 1978-04-26
AR221467A1 (es) 1981-02-13
PT64718B (fr) 1977-06-03
CH619924A5 (en) 1980-10-31
SE7910737L (sv) 1979-12-28
JPS51125364A (en) 1976-11-01
ATA304378A (de) 1979-06-15
NL7600566A (nl) 1976-07-22
ES458807A1 (es) 1978-03-01
FI760112A (no) 1976-07-21
DK19176A (da) 1976-07-21
NO143902C (no) 1981-05-06
GB1508392A (en) 1978-04-26
NO142907B (no) 1980-08-04
AT354454B (de) 1979-01-10
CH619923A5 (en) 1980-10-31
ES444437A1 (es) 1977-10-01
AU503063B2 (en) 1979-08-23
NO793473L (no) 1976-07-21
MX3819E (es) 1981-07-30
NO760169L (no) 1976-07-21
CH618677A5 (en) 1980-08-15
FR2320294A1 (fr) 1977-03-04
PT64718A (fr) 1976-02-01
FR2297614A1 (fr) 1976-08-13
CH612920A5 (en) 1979-08-31
DE2601923A1 (de) 1976-07-22
NO142907C (no) 1980-11-12
FR2320294B1 (no) 1980-09-19
CA1053251A (en) 1979-04-24
IL55523A0 (en) 1978-12-17
IL48863A0 (en) 1976-03-31
NO793447L (no) 1976-07-21
IL48863A (en) 1979-11-30
FR2297614B1 (no) 1979-07-20
SE7600505L (sv) 1976-09-02
AU1047876A (en) 1977-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
EP0026928A1 (en) 3,4-Diarylisoxazol-5-acetic acid compounds, process for preparing the same, and pharmaceuticals containing the same
IL23338A (en) N-phenylpiperazine compounds
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
US2759935A (en) Substituted 3-phenyloxindoles
NO165960B (no) Dimetyloksazolforbindelser.
US4216326A (en) Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
US4028366A (en) 2-Naphthyl-lower-alkanoylamines
US4005093A (en) 2-Naphthyl-lower-alkylamines
US4587356A (en) Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives
EP0230020B1 (en) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments
NO126914B (no)
US4308382A (en) 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
US2751388A (en) Process for preparing benzhydryl ethers
JPH0524158B2 (no)
US3316272A (en) Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
US4008276A (en) Phenyl-lower-alkylamines
JPS6055510B2 (ja) ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付加塩の製造方法
US4069256A (en) Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
US4417052A (en) Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines
EP0403398B1 (en) New thioformamide derivatives
US4009169A (en) 8-Carboxylester, and 8-carbamyl derivitives of 5,6,7,8-tetrahydroquinoline
US4011225A (en) 8-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
NO144099B (no) Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme