CH619924A5 - Process for the preparation of phenylalkylamines - Google Patents
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Abstract
Description
Cette invention concerne la préparation des phényl(alkyl inférieur)amines utiles comme agents anti-inflammatoires. This invention relates to the preparation of phenyl (lower alkyl) amines useful as anti-inflammatory agents.
On sait qu'une très large catégorie de composés organiques ayant des types structuraux très diversifiés sont utiles comme agents anti-inflammatoires, mais que grand nombre de ces agents anti-inflammatoires sont acides, par exemple l'acide a-(3-benzoyl-phényl)propionique, appelé de manière générique ketoprofen (brevet britannique N° 1164585 publié le 17 sept. 1969). Ces agents acides sont souvent irritants et, dans certains cas, ulcérogènes, vis-à-vis des muqueuses gastriques, lorsqu'on les administre par voie orale. On a donc grand besoin d'agents anti-inflammatoires, par exemple de composés ayant une fonction amine basique, dont on pourrait s'attendre qu'ils ne seront pas irritants vis-à-vis des muqueuses gastriques. Bien que la littérature chimique décrive de nombreux types de composés à substitution amine dont l'activité anti-inflammatoire est indiquée [voir par exemple le brevet des E.U.A. N° 3770748 breveté le 6 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3803127 breveté le 9 avril 1974 (N-phénylpolyméthylène-imines); le brevet des E.U.A. N° 3772311 breveté le 13 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3773773 breveté le 20 nov. 1973 (poly-méthylène-imino(alcanoyl inférieur)pyrazoles); le brevet des E.U.A. N° 3773944 breveté le 20 nov. 1973 (l-[3-aminopropal]-phtalanes); le brevet des E.U.A. N° 3801594 breveté le 2 avril 1974 (3-amino(alkyl inférieur)indoles); le brevet des E.U.A. It is known that a very large category of organic compounds having very diverse structural types are useful as anti-inflammatory agents, but that a large number of these anti-inflammatory agents are acid, for example a- (3-benzoyl- phenyl) propionic, generically called ketoprofen (British Patent No. 1164585 published Sept. 17, 1969). These acid agents are often irritants and, in some cases, ulcerogenic, vis-à-vis the gastric mucous membranes, when administered orally. There is therefore a great need for anti-inflammatory agents, for example compounds having a basic amine function, which one would expect that they will not be irritating with respect to the gastric mucous membranes. Although the chemical literature describes many types of amino-substituted compounds, the anti-inflammatory activity of which is indicated [see, for example, the U.S. Patent. No. 3770748 patented Nov. 6, 1973 and the U.S. Patent N ° 3803127 patented on April 9, 1974 (N-phenylpolymethylene-imines); the U.S. patent No. 3772311 patented Nov. 13, 1973 and the U.S. Patent N ° 3773773 patented Nov. 20, 1973 (poly-methylene-imino (lower alkanoyl) pyrazoles); the U.S. patent N ° 3773944 patented on Nov. 20, 1973 (l- [3-aminopropal] -phthalanes); the U.S. patent N ° 3801594 patented on April 2, 1974 (3-amino (lower alkyl) indoles); the U.S. patent
N° 3810985, breveté le 14 mai 1974 (4-anilino-l,3,5-triazines) et le brevet français N° 1549342 (4-[benzoylphénylméthyl]-morpholines)], aucun de ces composés basiques n'est disponible dans le commerce à la connaissance de la titulaire, et aucun n'est l'objet de recherche poussée de la part des pharmacologues en vue d'un éventuel développement commercial. La recherche d'un agent anti-inflammatoire non acide et efficace permettant un développement commercial se poursuit donc. No. 3810985, patented on May 14, 1974 (4-anilino-1,3,5-triazines) and French patent No. 1549342 (4- [benzoylphenylmethyl] -morpholines)], none of these basic compounds is available in trade to the knowledge of the licensee, and none is the subject of extensive research on the part of pharmacologists with a view to possible commercial development. The search for a non-acidic and effective anti-inflammatory agent enabling commercial development therefore continues.
La présente invention concerne la préparation des N-{3-[Ri-(phényl)-C-(=X)]-phényl(alkyl inférieur}amines, The present invention relates to the preparation of N- {3- [Ri- (phenyl) -C - (= X)] - phenyl (lower alkyl} amines,
qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires, de formule: which are useful as anti-inflammatory agents, of formula:
(I) (I)
CHCH2-N=«B CHCH2-N = "B
(XXI) (XXI)
suivie d'une hydrolyse du produit formé, on fait ensuite réagir le composé obtenu qui répond à la formule Ioù>C=Xest>C = 0, avec l'hydroxylamine, et qu'on transforme l'oxime ainsi préparée dans l'amine définie ci-dessus, avec du sodium au sein d'un alcool inférieur, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide. followed by hydrolysis of the product formed, the compound obtained which corresponds to the formula Ioù> C = Xest> C = 0 is then reacted with hydroxylamine, and the oxime thus prepared is transformed into the amine defined above, with sodium in a lower alcohol, and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt.
-NH- -NH-
-a. -at.
-N i dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, alkyl-mercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle so inférieur ou atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore et le brome; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy ou hydroxy en position 4, ou un groupement alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; le groupement >C=X représente 55 >c=0, >C(R3)OH, >C(R3)H, >C=CH2, >C = NOH ou >CHN(R'3)2 (où R'3 est l'hydrogène et — N=B représente l'un des groupements -N i in which R 1 represents a hydrogen atom or one or two identical or different groups chosen from the lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, trifluoromethyl, lower alkyl-mercapto, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl so groups or halogen atoms groups chosen from fluorine, chlorine and bromine; R2 represents a hydrogen atom or an alkoxy or hydroxy group in position 4, or a lower alkyl group in position 2,4,5 or 6; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; the group> C = X represents 55> c = 0,> C (R3) OH,> C (R3) H,> C = CH2,> C = NOH or> CHN (R'3) 2 (where R'3 is hydrogen and - N = B represents one of the groups
R3 R3
1,-». 1, - ”.
-N -NOT
I I
CH. CH.
I I
R, R,
\ \
C6H5 C6H5
CH-R, CH-R,
1 ^ 1 ^
R, R,
619 924 619,924
4 4
-N. -NOT.
JV, JV,
\ \
<CH2)n <CH2) n
■Ch. ■ Ch.
-N -NOT
R. R.
/~r~\ / ~ r ~ \
M-/ M- /
et and
-NHÇH(CH-) N T 2 n -NHÇH (CH-) N T 2 n
T T
\ \
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et a des significations identiques ou différentes quand il apparaît plus d'une fois dans le même groupement, R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente un atome O, S where R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and has the same or different meanings when it appears more than once in the same group, R4 and R5 each represent a lower alkyl group; R6 and R7 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, 3-cyclohexylpropyl or benzyl group; Z represents an atom O, S
20 ou un groupement N — R8 ; R8 représente un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'un des entiers 1,2 ou 3. 20 or an N - R8 group; R8 represents a lower alkyl or cyclohexyl group, and n is one of the integers 1,2 or 3.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents: alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou 25 atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4, et N=B représente l'un des groupements The preferred compounds of formula I are those in which R 1 represents a hydrogen atom or one or two identical or different groups: lower alkyl, lower alkoxy or 25 halogen atoms; R2 represents a hydrogen atom, or a lower alkoxy or hydroxy group in position 4, and N = B represents one of the groups
~N ~ N
-<CH2>„ - <CH2> „
3 3
/A /AT
r-K 2 r-K 2
' M-/ 'M- /
ou or
-NHÇH(CH2)nN -NHÇH (CH2) nN
T T
Nt. Nt.
dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclo-hexyléthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène, et r3, R4 et n ont les significations données ci-dessus. in which R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or 3-cyclohexylpropyl group; R7 represents a hydrogen atom; Z represents an oxygen atom, and r3, R4 and n have the meanings given above.
Les composés particulièrement préférés de formule I faisant The particularly preferred compounds of formula I making
Ì1 Ì1
R. R.
R. R.
Nj (CH2)n partie du domaine de l'invention telle que décrite ci-dessus sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements alcoxy inférieur ou atomes d'halogène identiques ou différents; R2 représente un atome d'hydrogène; Nj (CH2) n part of the field of the invention as described above are those in which Ri represents a hydrogen atom or one or two lower alkoxy groups or identical or different halogen atoms; R2 represents a hydrogen atom;
50 >C=X représente un groupement >C=0, >CHOH, >CH2, >C=NOH ou >CHNH2, et N=B représente l'un des groupements 50> C = X represents a group> C = 0,> CHOH,> CH2,> C = NOH or> CHNH2, and N = B represents one of the groups
N Z N Z
Z ou Z or
-NHCH(CH-) N 1 * n -NHCH (CH-) N 1 * n
5 5
619 924 619,924
où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; n représente l'entier 1 ou 2, et R3 et R4 ont les significations données ci-dessus. where R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or 3-cyclohexylpropyl group; R7 represents a hydrogen atom; Z represents an oxygen atom; n represents the integer 1 or 2, and R3 and R4 have the meanings given above.
Utilisés ici, les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur désignent des radicaux aliphatiques monovalents et saturés, comprenant les radicaux à chaîne ramifiée, ayant de un à quatre atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, Used here, the terms lower alkyl and lower alkoxy denote monovalent and saturated aliphatic radicals, including branched chain radicals, having from one to four carbon atoms, for example methyl groups,
éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy et isobutoxy. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy and isobutoxy.
On prépare les composés de formule I où le groupement >C=X représente un groupement >C(Ra)OH où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, après réaction d'une 3-halophénylalkylamine inférieure de formule IX avec un (alkyl inférieur)lithium dans un solvant organique apro-tique, par exemple l'éther diéthylique, en faisant réagir l'aryl-lithium résultant de formule IXa directement avec un Ri-(phényl)-carboxaldéhyde de formule XX (pour préparer les composés avec R3=H et, éventuellement, avec >C=X=>C=0, comme décrit plus bas) ou un Ri-(phényl)carbonitrile de formule XXI (dans laquelle >C=X = >C=0, les composés où >C=X= >CHOH sont préparés à partir des derniers par réduction avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, comme décrit plus haut) ou avec une Ri-(phénylXalkyl inférieur)cétone de formule XXII (pour préparer les composés où R3 est un groupement alkyle inférieur). The compounds of formula I are prepared in which the group> C = X represents a group> C (Ra) OH in which R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, after reaction of a lower 3-halophenylalkylamine of formula IX with a (lower alkyl) lithium in an aprotic organic solvent, for example diethyl ether, by reacting the aryl-lithium resulting from formula IXa directly with a Ri- (phenyl) -carboxaldehyde of formula XX (to prepare the compounds with R3 = H and, optionally, with> C = X => C = 0, as described below) or a Ri- (phenyl) carbonitrile of formula XXI (in which> C = X => C = 0, the compounds where> C = X => CHOH are prepared from the latter by reduction with an aluminum and alkali metal hydride, as described above) or with an Ri- (phenylXalkyl lower) ketone of formula XXII (to prepare the compounds where R3 is a lower alkyl group).
Au cours de la réaction de l'aryllithium avec un aldéhyde, et pour des raisons que l'on ne comprend pas totalement, une certaine partie du produit alcool (C=X est un groupement CHOH) est oxydé en cétone et, dans certains cas, il est nécessaire de réduire le produit brut par un borohydrure de métal alcalin comme décrit ci-dessous. During the reaction of the aryllithium with an aldehyde, and for reasons which are not completely understood, a certain part of the alcohol product (C = X is a CHOH group) is oxidized to ketone and, in certain cases , it is necessary to reduce the crude product with an alkali metal borohydride as described below.
On peut préparer à leur tour les 3-halophénylalkylamines inférieures de formule IX par l'une de deux méthodes, selon l'identité du groupement N=B dans le produit final. On peut préparer les composés de formule IX, où N=B est un groupement amine secondaire, par réaction de l'amine primaire correspondante avec un 3-halophénylalcanal inférieur de formule X, puis réduction de la base de Schiff résultante par un borohydrure de métal alcalin. On peut préparer les composés de formule IX, où N=B est un groupement amine tertiaire, par réaction d'un 3-halophénylalcanal inférieur de formule X avec une amine secondaire, transformation de la 3-halophénylvinylamine résultante de formule XI en sel dominium de formule XII par réaction du premier avec un acide minéral, et réduction du sel d'iminium par un borohydrure de métal alcalin. La condensation de l'aldéhyde avec l'amine dans ce dernier mode opératoire est de préférence effectuée dans un solvant non miscible à l'eau, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, à sa température de reflux, sous un séparateur à eau que l'on utilise pour recueillir l'eau au fur et à mesure de sa production dans la réaction. On peut effectuer la réduction du sel d'iminium par un borohydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur ou le diméthylformamide (DMF). La méthode globale est représentée par la suite de réactions: The lower 3-halophenylalkylamines of formula IX can in turn be prepared by one of two methods, depending on the identity of the group N = B in the final product. The compounds of formula IX, where N = B is a secondary amine group, can be prepared by reaction of the corresponding primary amine with a lower 3-halophenylalkanal of formula X, then reduction of the resulting Schiff base with a metal borohydride alkaline. The compounds of formula IX, where N = B is a tertiary amine group, can be prepared by reaction of a lower 3-halophenylalkanal of formula X with a secondary amine, transformation of the resulting 3-halophenylvinylamine of formula XI into the dominium salt of formula XII by reaction of the first with a mineral acid, and reduction of the iminium salt with an alkali metal borohydride. The condensation of the aldehyde with the amine in the latter procedure is preferably carried out in a water-immiscible solvent, for example benzene, toluene or xylene, at its reflux temperature, under a separator at water which is used to collect water as it is produced in the reaction. The reduction of the iminium salt can be carried out with an alkali metal borohydride in an inert organic solvent, for example a lower alkanol or dimethylformamide (DMF). The global method is represented by the following reactions:
IX IX
I (C=X est C=0) )l (C=Xest C(R )OH, I (C = X is C = 0)) l (C = X is C (R) OH,
(N=B est un radical amino secondali«) (N = B is a secondali amino radical ")
\ y \ y
/N /NOT
^R- est H) ^ R- is H)
I (C=X est C(R3)OHf R^ est alkyl) I (C = X is C (R3) OHf R ^ is alkyl)
IXa IXa
<r/o> <r / o>
C-R. C-R.
XXI XXI
XX. XX.
XXII XXII
Hai chch2-n=«b Hai chch2-n = "b
<- <-
IXa IXa
IX IX
619 924 619,924
(N=B est un radical amino tertiaire) (N = B is a tertiary amino radical)
T .. T ..
V ^ V ^
Vf Ns—CHCH-N-B XW Vf Ns — CHCH-N-B XW
> ICr > ICr
R. R.
XI XI
XII XII
H-N=B H-N = B
Hai Hai
CHCHO CHCHO
où Ri, R2, R3, N=B et Hai ont les significations données ci-dessus, et X'~J représente un anion d'un acide minéral. where Ri, R2, R3, N = B and Hai have the meanings given above, and X '~ J represents an anion of a mineral acid.
On utilise les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de formule I où >C=X est un groupement alcool >C(R3)OH où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. On peut préparer les composés de formule I où le groupement >C=X a les autres significations données ci-dessus, par des transformations chimiques simples sur les groupements alcool. Ainsi, on peut préparer les composés où le groupement >C = X représente un groupement >C(R3)H où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, par réduction catalytique de l'alcool correspondant >C(R3)OH, avec l'hydrogène en présence d'acide perchlorique. Un catalyseur préféré est le palladium sur charbon, et l'on préfère effectuer la réaction dans l'acide acétique glacial comme solvant. On effectue la réduction à une pression comprise entre 2,7 et 6,8 atm. The methods described above are used to prepare the compounds of formula I where> C = X is an alcohol group> C (R3) OH where R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group. The compounds of formula I can be prepared where the group> C = X has the other meanings given above, by simple chemical transformations on the alcohol groups. Thus, one can prepare the compounds where the group> C = X represents a group> C (R3) H where R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, by catalytic reduction of the corresponding alcohol> C (R3) OH, with hydrogen in the presence of perchloric acid. A preferred catalyst is palladium on carbon, and it is preferred to carry out the reaction in glacial acetic acid as a solvent. The reduction is carried out at a pressure between 2.7 and 6.8 atm.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >C=CH2 par déshydratation des alcools à substituant méthyle, où >C=X est le groupement The compounds of formula I can be prepared where> C = X is the group> C = CH2 by dehydration of the methyl substituted alcohols, where> C = X is the group
CH3 CH3
X X
OH OH
avec l'acide sulfurique concentré. On effectue habituellement la réaction en chauffant à reflux une solution de l'alcool et de l'acide sulfurique dans un alcapol inférieur comme solvant. with concentrated sulfuric acid. The reaction is usually carried out by refluxing a solution of the alcohol and sulfuric acid in a lower alkapol as a solvent.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >C = NOH à partir des cétones correspondantes (>C=X est un groupement >C = 0) en chauffant ces dernières avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur. The compounds of formula I can be prepared where> C = X is the group> C = NOH from the corresponding ketones (> C = X is a group> C = 0) by heating the latter with hydroxylamine in an organic solvent inert, for example a lower alkanol.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >CHNH2 en réduisant les oximes correspondantes ( > C=X est un groupement > C=NOH) avec le sodium dans un alcanol inférieur. Les composés de formule I où > C = X est un groupement >C = NOH, en plus de leur utilité comme composés pharmaceutiquement actifs comme décrit ci-dessous, sont donc également utiles comme intermédiaires de préparation des composés où >C=X est un groupement >CHNH2. The compounds of formula I can be prepared where> C = X is the group> CHNH2 by reducing the corresponding oximes (> C = X is a group> C = NOH) with sodium in a lower alkanol. The compounds of formula I where> C = X is a group> C = NOH, in addition to their usefulness as pharmaceutically active compounds as described below, are therefore also useful as intermediates for preparing the compounds where> C = X is a grouping> CHNH2.
Les aminés de formules HNB où — N=B est un groupement de formule: The amines of formulas HNB where - N = B is a group of formula:
r3 r3
I I
-nh-c-r5, I -nh-c-r5, I
R* R *
r3 r3
I I
-N—C-Rs, I I chz r4 I -N — C-Rs, I I chz r4 I
c6h5 c6h5
-N' -NOT'
/ X / X
r3 r3
1 1
ch-r4 ch-r4
Œ-R4 Œ-R4
1 1
r3 r3
ou -NHCH(CH2)„N or -NHCH (CH2) „N
r3 r3
/ /
\ \
sont des composés connus. are known compounds.
Les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement: The amines in which - N = B is the group:
> >
*3 R7 * 3 R7
.(CH2)P . (CH2) P
où n est égal à 2, sont également connues, et ont été décrites de manière générale dans le brevet des E.U.A. N° 3238215. Comme décrit ici, on les prépare par réduction catalytique sur l'oxyde de where n is 2, are also known, and have been described generally in the U.S. Patent. N ° 3238215. As described here, they are prepared by catalytic reduction on oxide of
7 7
619 924 619,924
platine des pyridines substituées de manière appropriée par des groupements R3, R6 ou R7, qui sont disponibles dans le commerce. platinum pyridines suitably substituted with R3, R6 or R7 groups, which are commercially available.
On peut préparer les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement: We can prepare the amines in which - N = B is the group:
-N -NOT
V V
-(CH2)n où n est l'entier 1 et R7 est un atome d'hydrogène, en chauffant à reflux un mélange de l'alcanedione appropriée, d'acétate d'ammonium et d'acide acétique glacial, et en réduisant catalytiquement sur oxyde de platine le 2-R3-5-R6-pyrrole résultant, selon la séquence de réactions: - (CH2) n where n is the integer 1 and R7 is a hydrogen atom, by refluxing a mixture of the appropriate alkanedione, ammonium acetate and glacial acetic acid, and catalytically reducing on platinum oxide the resulting 2-R3-5-R6-pyrrole, according to the reaction sequence:
À x To x
+ NH^OAc + NH ^ OAc
HOAc HOAc
-> ->
où R3 et Rg ont les significations données ci-dessus. where R3 and Rg have the meanings given above.
Ou bien, on peut préparer les aminés dans lesquelles est le groupement Or, we can prepare the amines in which the group is
-N=B -N = B
où R3, Ré et Hai ont les significations données ci-dessus. where R3, Ré and Hai have the meanings given above.
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement: The amines are advantageously prepared where - N = B is the group:
de même que les aminés où — N = B est le groupement: as well as the amines where - N = B is the group:
n not
-N -NOT
V V
<CH2>n <CH2> n
R, R,
où n est égal à 2, par réduction catalytique sur oxyde de platine de la 4-R6-pyrridine correspondante. where n is equal to 2, by catalytic reduction on platinum oxide of the corresponding 4-R6-pyrridine.
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement: The amines are advantageously prepared where - N = B is the group:
n not
-N -NOT
.(CH2)n . (CH2) n
R, R,
~N ~ N
j- j-
<cVn <cVn
A AT
1 1
Bal™ + R6M9Ha1' Bal ™ + R6M9Ha1 '
3 Hai 3 Hai
R6 R3 R6 R3
où R3 et R7 sont des atomes d'hydrogène, n est l'entier 3 et Rs a la signification donnée ci-dessus, par transposition de Beckmann d'une oxime de Rg-cyclohexanone appropriée et réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du lactame résultant, selon la réaction : where R3 and R7 are hydrogen atoms, n is the integer 3 and Rs has the meaning given above, by Beckmann transposition of an appropriate Rg-cyclohexanone oxime and reduction by double lithium hydride and aluminum of the resulting lactam, depending on the reaction:
où n est égal à 1 et R7 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un réactif de Grignard R6MgHal avec un 4-R3-halobutyronitrile de formule R3 —CH —(Hai)—(CH2)2 —CN; cyclisation directe du 1-amino-l-R6-4-R3-4-halobutène résultant, et réduction catalytique du 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole résultant comme indiqué par la séquence de réactions: where n is equal to 1 and R7 is a hydrogen atom, by reaction of a Grignard reagent R6MgHal with a 4-R3-halobutyronitrile of formula R3 —CH - (Hai) - (CH2) 2 —CN; direct cyclization of the resulting 1-amino-1-R6-4-R3-4-halobutene, and catalytic reduction of the resulting 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole as indicated by the reaction sequence:
o o
619924 619924
On peut préparer les aminés de formule H —N=B où est le groupement: We can prepare the amines of formula H —N = B where is the group:
/'A /'AT
-N Z -N Z
Vj—/ Vj— /
-N=B où Z est un atome S, par les méthodes décrites par Idson et al., «J. Am. Chem. Soc.», 76, 2902 (1954), qui comprennent soit la réaction du sulfure de sodium avec une bis-2-haloéthylamine appropriée: -N = B where Z is an S atom, by the methods described by Idson et al., "J. Am. Chem. Soc. ”, 76, 2902 (1954), which include either the reaction of sodium sulfide with an appropriate bis-2-haloethylamine:
où Z est un atome O, selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 835717, qui consiste à faire passer un mélange vaporisé d'un glycoléther de formule where Z is an O atom, according to the method described in British Patent No. 835717, which consists in passing a vaporized mixture of a glycolether of formula
OH OH OH OH
avec de l'ammoniac et de l'hydrogène sur un catalyseur d'hydro-génation/déshydrogénation à base de nickel ou de cobalt, à une température de 150 à 250° C. Un catalyseur préféré est le nickel sur kieselguhr. with ammonia and hydrogen on a nickel or cobalt-based hydrogenation / dehydrogenation catalyst, at a temperature of 150 to 250 ° C. A preferred catalyst is nickel on kieselguhr.
On prépare de préférence les aminés de formule H—N=B dans lesquelles —N=B est le groupement: The amines of formula H — N = B are preferably prepared in which —N = B is the group:
A AT
-N Z -N Z
R, R,
H-N H-N
'Hai Hai soit la réaction de l'ammoniac avec un sulfure de bis-2-haloéthyle approprié: 'Hai Hai is the reaction of ammonia with a suitable bis-2-haloethyl sulfide:
Hai Hai où R.3 et R6 ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène. Hai Hai where R.3 and R6 have the meanings given above, and Hai represents a halogen atom.
35 35
On peut préparer les 3-halophénylalcanals inférieurs de formule X, via la condensation d'ester glycidique de Darzens, par réaction d'une 3-halo(alcano inférieur)phénone avec un haloacétate d'alkyle inférieur en présence d'un alcoolate de métal alcalin, puis saponi-40 fìcation et décarboxylation de l'ester glycidique résultant. Le procédé est représenté par les réactions suivantes : The lower 3-halophenylalkanals of formula X can be prepared, via the condensation of Darzens' glycidic ester, by reaction of a 3-halo (lower alkano) phenone with a lower alkyl haloacetate in the presence of a metal alcoholate. alkaline, followed by saponi-40 formation and decarboxylation of the resulting glycidic ester. The process is represented by the following reactions:
9 9
619924 619924
Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide. On peut transformer la forme base libre des composés de formule I en forme sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition d'acide d'une manière classique, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases aqueuses faibles et froides, par exemple les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases ainsi régénérées avec un acide identique ou différent pour redonner le même ou pour obtenir un sel d'addition d'acide différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres. The new compounds obtained according to the present invention are the compounds of formula I and their acid addition salts. The free base form of the compounds of formula I can be transformed into the acid addition salt form by interaction of the base with an acid. Similarly, the free base can be regenerated from the acid addition salt in a conventional manner, that is to say by treating the salts with weak and cold aqueous bases, for example carbonates of alkali metals and bicarbonates of alkali metals. The bases thus regenerated can then be reacted with an identical or different acid to give the same or to obtain a different acid addition salt. Thus, the new bases and all of their acid addition salts are easily convertible into one another.
On verra donc que la formule I non seulement représente la configuration développée des bases de formule I, mais représente également les entités structurelles qui sont communes à tous les composés de formule I, soit sous la forme de base libre soit sous la forme des sels d'addition d'acide de la base. On a trouvé qu'en raison de ces entités structurales communes, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérante d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous. On peut prendre avantage de cette activité pharmacologique inhérente sous une forme utile pour les besoins pharmaceutiques, en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition d'acide formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des acides dont les anions sont inolFensifs vis-à-vis des organismes animaux, aux doses efficaces des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne sont pas modifiées par des effets secondaires attri-buables aux anions. It will therefore be seen that formula I not only represents the developed configuration of the bases of formula I, but also represents the structural entities which are common to all the compounds of formula I, either in the form of free base or in the form of the salts d addition of base acid. It has been found that due to these common structural entities, bases and their acid addition salts have inherent pharmacological activity of a type which will be more fully described below. This inherent pharmacological activity can be taken advantage of in a form useful for pharmaceutical purposes, by using the free bases themselves or the acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids, i.e. acids whose anions are inolFensive to animal organisms, at effective doses of the salts, so that the beneficial properties inherent in the common structural entity represented by the free bases are not modified by attributable side effects to the anions.
Lorsqu'on utilise l'activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces de sels moins appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation sous cette forme dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel à l'aide d'une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré, par des réactions de double décomposition concernant l'anion, par exemple des modes opératoires d'échange d'ions. When using the pharmacological activity of the salts of the invention, it is obviously preferred to use pharmaceutically acceptable salts. Although insolubility in water, high toxicity or lack of crystallinity may make certain salt species less suitable or less suitable for use in this form in a given pharmaceutical application, the toxic or insoluble salts in l water can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable bases by decomposition of the salt using an aqueous base as explained above, or they can be transformed into any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt, by double decomposition reactions concerning the anion, for example ion exchange procedures.
Cependant, en dehors de leur utilité dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles comme dérivés de caractérisation ou d'identification des bases libres ou dans les modes opératoires de séparation ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régénérer les bases libres pharmaceutiquement acceptables par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions, par exemple. However, apart from their usefulness in pharmaceutical applications, the salts are useful as derivatives for the characterization or identification of free bases or in the procedures of separation or purification. Like all acid addition salts, these characterization or purification derivatives can, if desired, be used to regenerate the pharmaceutically acceptable free bases by reaction of the salts with an aqueous base, or they can be transformed into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by ion exchange procedures, for example.
On verra, d'après ce qui précède, que tous les sels d'addition d'acide des nouvelles bases sont des composés utiles et importants indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, It will be seen from the above that all of the acid addition salts of the new bases are useful and important compounds regardless of considerations of solubility, toxicity,
d'état physique, etc., et ils font donc partie du domaine de la présente invention. physical state, etc., and they therefore fall within the scope of the present invention.
Le trait nouveau des composés de l'invention réside ensuite dans l'idée des bases et des formes cationiques des nouvelles N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)} aminés et non dans un quelconque groupement acide ou anion acide particulier associé aux formes sels des composés; au contraire, les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux formes sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ils peuvent être un quelconque anion acide ou toute autre substance du type acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de l'invention possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun. The novel feature of the compounds of the invention then lies in the idea of the bases and cationic forms of the new N- {3- [Ri- (phenyl) -C (= X)] - phenyl (lower alkyl)} and not in any particular acid group or acid anion associated with the salt forms of the compounds; on the contrary, the acid groups or anions which can be associated with the salt forms are not in themselves new or determining and they can be any acid anion or any other substance of the acid type which can form salts with the bases. In fact, in aqueous solutions, the base form or the water-soluble acid addition salt form of the compounds of the invention both have a protonated cation or a common ammonium ion.
Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, Thus, the appropriate acid addition salts are those derived from various acids such as formic acid, acetic acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinamic acid,
l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylènedicarboxylique, l'acide sorbique, l'acide 2-furannecarboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrènecarbo-xylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfinique, l'acide butyl-arsonique, l'acide diéthylphosphonique, l'acide p-amino-phénylarsinique, l'acide phénylstibnique, l'acide phényl-phosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphi-nique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyan-hydrique, l'acide phosphotungstique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyrophosphorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolonique, l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc. tartaric acid, citric acid, lactic acid, benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, phthalic acid, anthranilic acid, 1-naphthalenecarboxylic acid, cinnamic acid, l cyclohexanecarboxylic acid, mandelic acid, tropic acid, crotonic acid, acetylenedicarboxylic acid, sorbic acid, 2-furanecarboxylic acid, cholic acid, pyrenecarboxylic acid, 2-pyridinecarboxylic acid, 3-indole-acetic acid, quinic acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfinic acid , butyl arsonic acid, diethylphosphonic acid, p-amino-phenylarsinic acid, phenylstibnic acid, phenylphosphinous acid, methylphosphinic acid, phenylphosphinic acid, hydrofluoric acid , hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, nitric acid, sulfuric acid, acid phosphoric acid, cyanhydric acid, phosphotungstic acid, molybdic acid, phosphomolybdic acid, pyrophosphoric acid, arsenic acid, picric acid, picrolonic acid, barbituric acid, boron trifluoride, etc.
On prépare les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique et en séparant le sel directement ou par concentration de la solution. The acid addition salts are prepared by reacting the free base and the acid in an organic solvent and separating the salt directly or by concentration of the solution.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique, et au plus quatre centres asymétriques, dans les composés de l'invention, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent au cycle phényle auquel le groupement R3 est fixé et les divers centres asymétriques du groupement — N=B sur lesquels sont fixés les groupements R3, R4, R5, Rô et R7, les composés de cette invention peuvent exister sous des formes stéréochimiquement isomères qui sont toutes considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, la séparation ou la production d'une forme stéréochique particulière peut être effectuée par application des principes généraux connus dans la technique. Due to the presence of at least one asymmetric center, and at most four asymmetric centers, in the compounds of the invention, that is to say the carbon atom adjacent to the phenyl ring to which the R3 group is attached and the various asymmetric centers of the group - N = B to which the groups R3, R4, R5, R6 and R7 are attached, the compounds of this invention can exist in stereochemically isomeric forms which are all considered to be part of the field of this invention. If desired, separation or production of a particular stereochemical form can be accomplished by application of general principles known in the art.
Selon les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, on a trouvé que les composés de formule I possèdent une activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents antiinflammatoires. On a également trouvé que certains composés de formule I ont une activité antivirale et sont ainsi également utiles comme agents antiviraux. On détermine l'activité antiinflammatoire en utilisant: 1) l'essai d'inhibition de l'œdème du pied induit par la carraghénine essentiellement décrit par Van Arman et al.,« J. Pharmacol. Exptl. Therap. », 150,328 ( 1965) tel que modifié par Winter et al., «Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.», III, 544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrit par Pierson, «J. Chronic Dieseases», 16,863 (1963) et Glenn et al., «Am. J. Vet. Res.», 26,1180 (1965). According to standard pharmacological test procedures, it has been found that the compounds of formula I have anti-inflammatory activity and are useful as anti-inflammatory agents. It has also been found that certain compounds of formula I have antiviral activity and are therefore also useful as antiviral agents. The anti-inflammatory activity is determined by using: 1) the carrageenan-induced foot edema inhibition test essentially described by Van Arman et al., "J. Pharmacol. Exptl. Therap. ", 150.328 (1965) as modified by Winter et al.," Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. ", III, 544 (1962), and 2) a modification of the adjuvant-induced arthritis inhibition assay described by Pierson," J. Chronic Dieseases ", 16,863 (1963) and Glenn et al.," Am. J. Vet. Res. ”, 26.1180 (1965).
On démontre l'activité antivirale in vitro des composés vis-à-vis des virus de l'herpès simplex types 1 et 2 par addition des composés à des cultures de tissus infectés par le virus de l'herpès. On infecte des monocouches de cultures de tissus (BSC, ligne de cellules, rein de singe) avec 100 di50ct (dose infectieuse50 de cultures de tissus) de virus infectieux. Après 1 h d'absorption de virus, on ajoute aux monocouches un milieu d'entretien frais contenant diverses concentrations du composé d'essai. Puis on fait incuber les cultures à 36-37°C et, après 48 et 72 h, on examine les cultures au microscope. Dans les tubes témoins infectés ainsi que dans ceux contenant des composés inactifs, la croissance du virus est indiquée par la production d'effets cytopathiques caractéristiques avec destruction des cellules. En présence d'un composé actif, les cellules croissent normalement de la même façon que celles contenues dans le témoin The antiviral activity of the compounds against the herpes simplex virus types 1 and 2 is demonstrated in vitro by addition of the compounds to tissue cultures infected with the herpes virus. Tissue culture monolayers (BSC, cell line, monkey kidney) are infected with 100 di50ct (infectious dose of tissue culture) of infectious virus. After 1 h of virus absorption, a fresh maintenance medium containing various concentrations of the test compound is added to the monolayers. The cultures are then incubated at 36-37 ° C and, after 48 and 72 h, the cultures are examined under a microscope. In infected control tubes as well as in those containing inactive compounds, virus growth is indicated by the production of characteristic cytopathic effects with cell destruction. In the presence of an active compound, the cells normally grow in the same way as those contained in the control
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10 10
de cultures de tissus. Simultanément, avec l'essai antiviral, on évalue la toxicité de chaque composé dans des cultures séparées. On ajoute des concentrations identiques du composé d'essai aux monocouches de cultures de tissus en l'absence de virus. Les concentrations du composé qui présentent des effets toxiques sur les cellules ne sont pas utilisées dans l'essai antiviral. L'activité des composés est exprimée en concentration inhibitrice minimale (CIM), la CIM étant la plus faible concentration du composé d'essai qui inhibe totalement la croissance du virus. tissue cultures. Simultaneously, with the antiviral test, the toxicity of each compound is evaluated in separate cultures. Identical concentrations of the test compound are added to the tissue culture monolayers in the absence of virus. Concentrations of the compound that exhibit toxic effects on cells are not used in the antiviral assay. The activity of the compounds is expressed in minimum inhibitory concentration (MIC), the MIC being the lowest concentration of the test compound which completely inhibits the growth of the virus.
On peut préparer les composés de l'invention pour les utiliser en les incorporant dans une unité posologique sous forme de comprimés ou de capsules pour une administration par voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. En outre, on peut formuler les composés pour une administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile-eau, de la même façon que l'on prépare des substances médicinales classiques. The compounds of the invention can be prepared for use by incorporating them into a dosage unit in the form of tablets or capsules for oral administration, either alone or in combination with suitable adjuvants such as calcium carbonate, starch, lactose, talc, magnesium stearate, gum arabic, etc. In addition, the compounds can be formulated for oral administration in aqueous alcohol, glycol or oily solutions or oil-water emulsions, in the same way as conventional medicinal substances are prepared.
Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultraviolet et RMN et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées dans les analyses élémentaires des éléments. The molecular structures of the compounds of the invention were assigned on the basis of the study of their infrared, ultraviolet and NMR spectra and were confirmed by the correspondence between the values calculated and found in the elementary analyzes of the elements.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion sont tous non corrigés. The following examples will better illustrate the invention without however limiting it. The melting points are all uncorrected.
Préparation des aminés de départ Préparation 1 Preparation of starting amines Preparation 1
Dans trois essais séparés, on réduit des portions de 33,8 g (0,20 mol) de 2-benzylpyridine, chacune dans une solution d'environ 225 ml d'éthanol et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur des portions de 4,0 g d'oxyde de platine comme catalyseur, sous environ 3,7 atm d'hydrogène à une température d'environ 55-61CC. Lorsque la réduction est terminée dans chaque cas, on enlève le catalyseur par filtration, on le lave avec de petites por- . tions d'éthanol et l'on évapore les filtrats réunis à un volume d'environ 80 ml et on dilue à environ 500 ml avec de l'acétone à l'ébullition. On recueille le solide qui précipite, on le lave à l'acétone et on le sèche, ce qui donne un rendement total de 124,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpipéridine, p.f. 211-213° C. On régénère la base libre à partir du chlorhydrate par neutralisation d'une solution aqueuse de ce dernier à l'aide de carbonate de potassium, extraction de la base huileuse dans du benzène, évapo-ration de la solution benzénique à siccité, et distillation de l'huile résiduelle sous vide à 55-59° C/0,27 mm. On obtient ainsi 89,4 g de 2-cyclohexylméthylpipéridine. In three separate tests, portions of 33.8 g (0.20 mol) of 2-benzylpyridine, each in a solution of about 225 ml of ethanol and 22 ml of concentrated hydrochloric acid, are reduced on portions 4.0 g of platinum oxide as catalyst, in about 3.7 atm of hydrogen at a temperature of about 55-61CC. When the reduction is complete in each case, the catalyst is removed by filtration, washed with small vessels. ethanol and the combined filtrates are evaporated to a volume of approximately 80 ml and diluted to approximately 500 ml with acetone at the boil. The solid which precipitates is collected, washed with acetone and dried, which gives a total yield of 124.8 g of 2-cyclohexylmethylpiperidine hydrochloride, m.p. 211-213 ° C. The free base is regenerated from the hydrochloride by neutralization of an aqueous solution of the latter using potassium carbonate, extraction of the oily base in benzene, evaporation of the benzene solution to dryness, and distillation of the residual oil under vacuum at 55-59 ° C / 0.27 mm. 89.4 g of 2-cyclohexylmethylpiperidine are thus obtained.
Préparation 2 Preparation 2
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 15,52 g (0,10 mol) de 2-phénylpyridine, de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,0 g d'oxyde de platine dans 185 ml d'éthanol dans un flacon à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on enlève par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat à environ 50 ml et on le dilue avec 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 14,54 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylpipéridine, p.f. 251-253° C. The mixture is heated and stirred in a Parr hydrogenator under 3.75 atm of hydrogen, at a temperature of approximately 60 ° C., a mixture of 15.52 g (0.10 mol) of 2-phenylpyridine, of 15 ml. concentrated hydrochloric acid and 2.0 g of platinum oxide in 185 ml of ethanol in a pressure bottle. When the reduction is complete in about 8 h, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated to about 50 ml and diluted with 200 ml of acetone. The solid which separates is collected and dried, which gives 14.54 g of 2-cyclohexylpiperidine hydrochloride, m.p. 251-253 ° C.
Préparation 3 Preparation 3
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous environ 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 9,1 g (0,05 mol) de 2-stilbazole (Shaw et al, «J. Chem. Soc.», 1933, 77-79) et de 1,0 g d'oxyde de platine dans une solution de 240 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans une bouteille à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à un volume d'environ 50 ml et on le dilue avec environ 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 9,6 g de chlorhydrate de 2-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 155-156°C. The mixture is heated and stirred in a Parr hydrogenator under approximately 3.75 atm of hydrogen, at a temperature of approximately 60 ° C., a mixture of 9.1 g (0.05 mol) of 2-stilbazole (Shaw and al, "J. Chem. Soc.", 1933, 77-79) and 1.0 g of platinum oxide in a solution of 240 ml of ethanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid in a pressure. When the reduction is complete in approximately 8 h, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to a volume of approximately 50 ml and diluted with approximately 200 ml of acetone. The solid which separates is collected and dried, which gives 9.6 g of 2- (2-cyclohexylethyl) piperidine hydrochloride, m.p. 155-156 ° C.
Préparation 4 Preparation 4
On chauffe en agitant sous reflux pendant 24 h une solution de 78,1 g (0,84 mol) de 4-méthylpyridine et de 89,0 g (0,84 mol) de benzaldéhyde dans 103 g d'anhydride acétique. Puis on concentre le mélange jusqu'à une huile épaisse sous vide et on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. On recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 57,9 g de 4-styrylpyridine, p.f. 131,5-133°C. A solution of 78.1 g (0.84 mol) of 4-methylpyridine and 89.0 g (0.84 mol) of benzaldehyde in 103 g of acetic anhydride is heated with stirring under reflux for 24 h. The mixture is then concentrated to a thick oil in vacuo and the residue is dissolved in hot ethanol. The solid which separates is collected and then recrystallized from ethanol, which gives 57.9 g of 4-styrylpyridine, m.p. 131.5-133 ° C.
On réduit cette dernière (36,2 g, 0,2 mol), dissoute dans 220 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur 3,0 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm. On traite le produit comme décrit ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 43,5 g du chlorhydrate de 4-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 246-248° C. The latter is reduced (36.2 g, 0.2 mol), dissolved in 220 ml of absolute ethanol and 30 ml of concentrated hydrochloric acid, on 3.0 g of platinum oxide under hydrogen pressure d '' about 3.75 atm. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated as the hydrochloride, and 43.5 g of 4- (2-cyclohexylethyl) piperidine hydrochloride, m.p. 246-248 ° C.
Préparation 5 Preparation 5
On réduit avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine, sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm, 15,5 g (0,1 mol) de 4-phénylpyridine dissous dans 185 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, ce qui donne 15,3 g du chlorhydrate de 4-cyclo-hexylpipéridine. (La base libre fond à 106-109° C.) Reduced with hydrogen over 2 g of platinum oxide, under a hydrogen pressure of approximately 3.75 atm, 15.5 g (0.1 mol) of 4-phenylpyridine dissolved in 185 ml of absolute ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated as the hydrochloride to give 15.3 g of 4-cyclo-hexylpiperidine hydrochloride. (The free base melts at 106-109 ° C.)
Préparation 6 Preparation 6
A un mélange de 8,6 g (0,36 mol) de tournure de magnésium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute par petites portions en refroidissant et en agitant une solution de 45,0 g (0,36 mol) de chlorure de benzyle dans 75 ml d'éther anhydre. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h, puis on la traite goutte à goutte par une solution de 26,6 g de 4-chlorobutyronitrile dans 95 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on distille petit à petit l'éther tout en le remplaçant par un volume égal de toluène. On chauffe le mélange sous reflux (à environ 109° C) pendant environ 30 mn, on le refroidit à environ 15°C, on le traite goutte à goutte par 300ml de chlorure d'ammonium aqueux à 10%, on le filtre et on sépare la couche organique. On la lave avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et on alcalinise les extraits acides réunis avec du carbonate de potassium solide. L'extraction du mélange par l'éther et l'élimination du solvant des extraits organiques réunis fournissent une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 13,05 g de 2-benzyl-4,5-dihydropyrrole, p.e. 123-125°C/13 mm, To a mixture of 8.6 g (0.36 mol) of magnesium turn in 150 ml of dry ether, a solution of 45.0 g (0.36 mol) of benzyl chloride in 75 ml of anhydrous ether. When the addition is complete, the mixture is stirred for approximately 1 h, then it is treated dropwise with a solution of 26.6 g of 4-chlorobutyronitrile in 95 ml of ether. Once the addition is complete, the ether is gradually distilled while replacing it with an equal volume of toluene. The mixture is heated under reflux (at approximately 109 ° C.) for approximately 30 min, it is cooled to approximately 15 ° C., it is treated dropwise with 300 ml of 10% aqueous ammonium chloride, it is filtered and separates the organic layer. It is washed with three times 100 ml of dilute hydrochloric acid, and the combined acid extracts are made alkaline with solid potassium carbonate. Extraction of the mixture with ether and removal of the solvent from the combined organic extracts provides an oil which is distilled under vacuum, which gives 13.05 g of 2-benzyl-4,5-dihydropyrrole, eg 123 -125 ° C / 13 mm,
në5 = 1,5405. në5 = 1.5405.
On réduit ce dernier, dissous dans 210 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,4 atm. On traite le mélange de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 16,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthyl-pyrrolidine, p.f. 130,5-131,5°C (recristallisé dans l'acétone). The latter is reduced, dissolved in 210 ml of ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, with hydrogen over 2 g of platinum oxide under a hydrogen pressure of approximately 3.4 atm. The mixture is treated as described above in Preparation 1 and the product is isolated in the form of the hydrochloride, and 16.8 g of 2-cyclohexylmethyl-pyrrolidine hydrochloride are obtained, m.p. 130.5-131.5 ° C (recrystallized from acetone).
Préparation 7 Preparation 7
A une suspension de 11,2 g (1,6 mol) de fil de lithium dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 125,6 g (0,8 mol) de bromobenzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ !4 h, puis on le traite goutte à goutte, d'abord par une solution de 74,4 g (0,8 mol) de picoline dans 100 ml d'éther anhydre, puis, après avoir agité pendant 15 mn, par une solution de 74,0 g (0,4 mol) de bromure de 2-phényléthyIe dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 12 h, puis on le verse en agitant sur 300 g de glace. Quand tout To a suspension of 11.2 g (1.6 mol) of lithium wire in 600 ml of anhydrous ether, 125.6 g (0.8 mol) of bromobenzene are added dropwise. Once the addition is complete, the mixture is stirred for approximately 4 h, then treated dropwise, first with a solution of 74.4 g (0.8 mol) of picoline in 100 ml of ether anhydrous, then, after having stirred for 15 min, with a solution of 74.0 g (0.4 mol) of 2-phenylethyl bromide in 100 ml of ether. The mixture is stirred at room temperature for about 12 h, then poured with stirring onto 300 g of ice. When everything
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l'excès de lithium a réagi, on sépare les couches, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire, et on lave les couches organiques réunies avec de la saumure, on les sèche et on les amène à siccité pour obtenir une huile résiduelle que l'on distille sous vide, ce qui donne 41,3 g de 2-(3-phénylpropyl)pyridine, p.e. 76-78° C/0,05 mm, në5 = 1,5592. the excess lithium has reacted, the layers are separated, the aqueous layer is washed with additional ether, and the combined organic layers are washed with brine, dried and brought to dryness to obtain an oil residual which is distilled under vacuum, which gives 41.3 g of 2- (3-phenylpropyl) pyridine, mp 76-78 ° C / 0.05 mm, në5 = 1.5592.
On réduit cette dernière (19,7 g, 0,1 mol) dissoute dans 235 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm à environ 65° C. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 22,2 g du chlorhydrate de 2-(3-cyclohexylpropyl)pipéridine, p.f. 175-176,5°C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). The latter is reduced (19.7 g, 0.1 mol) dissolved in 235 ml of ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, with hydrogen over 2 g of platinum oxide under hydrogen pressure about 3.75 atm at about 65 ° C. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated in the form of the hydrochloride, and 22.2 g of the hydrochloride are obtained. 2- (3-cyclohexylpropyl) piperidine, mp 175-176.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate).
Préparation 8 Preparation 8
La réduction catalytique de la 3-benzylpyridine dans l'acide acétique glacial sur catalyseur d'oxyde de platine et la séparation du produit en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus dans la préparation 1 fournissent la 3-benzylpipéridine. The catalytic reduction of 3-benzylpyridine in glacial acetic acid on a platinum oxide catalyst and the separation of the product using the procedure described above in preparation 1 provides 3-benzylpiperidine.
Préparation des produits finals Exemple 1 Preparation of final products Example 1
A 220 g (1,65 mol) de chlorure d'aluminium, on ajoute avec une agitation vigoureuse, en 20 mn, 81 g (0,67 mol) d'acétophénone. On traite le mélange résultant goutte à goutte en agitant, en 40 mn, par 120g(0,8 mol) de brome. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 15 mn supplémentaires, puis on l'extrait avec quatre fois 150 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis une fois à l'eau, une fois avec du bicarbonate de potassium à 10%, une fois avec de la saumure saturée, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité, ce qui donne 141g d'une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 108,7 g de 3-bromoacéto-acétophénone, p.e. 71,5-76° C/0,5 mm. To 220 g (1.65 mol) of aluminum chloride, 81 g (0.67 mol) of acetophenone are added with vigorous stirring over 20 min. The resulting mixture is treated dropwise with stirring, in 40 min, with 120 g (0.8 mol) of bromine. Once the addition is complete, the mixture is stirred for an additional 15 min, then it is extracted with four times 150 ml of ether. The combined ethereal extracts are washed once with water, once with 10% potassium bicarbonate, once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness, to give 141 g of an oil which is distilled under vacuum, which gives 108.7 g of 3-bromoaceto-acetophenone, mp 71.5-76 ° C / 0.5 mm.
A 2200 ml d'isopropanol dans un ballon à fond rond à trois tubulures purgé à l'azote, on ajoute par morceaux 60 g (2,6 mol) de sodium. Quand tout le sodium s'est dissous, on refroidit le mélange à environ 7-8° C et on le traite en 30 mn par une solution de 318 g (1,6 mole) de 3-bromoacétophénone et de 352 g (2,88 mol) de chloro-acétate d'éthyle. On agite le mélange à 7-8° C pendant 5 h, puis à la température ambiante pendant environ 48 h, on le chauffe à reflux pendant 1 h, on le distille pour éliminer environ 11 d'isopropanol, et on dilue le résidu avec 1900 ml d'eau et 1200 ml de toluène et on agite. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse avec du toluène supplémentaire, et on lave les extraits toluéniques réunis avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 558,8 g d'un liquide brun que l'on réunit à une solution de 70 g d'hydroxyde de sodium dans 225 ml d'eau et 1200 ml d'éthanol absolu et que l'on chauffe à reflux pendant environ 12 h. On amène ensuite le mélange à siccité sous vide, ce qui donne 575,6 g d'un solide que l'on dissout dans l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait le mélange avec du benzène. On amène les extraits benzéniques à siccité, ce qui donne 485,4 g de substance que l'on entraîne à la vapeur d'eau, ce qui fournit 272,5 g d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde. To 2200 ml of isopropanol in a round bottom flask with three tubes purged with nitrogen, 60 g (2.6 mol) of sodium are added in pieces. When all the sodium has dissolved, the mixture is cooled to about 7-8 ° C and treated in 30 min with a solution of 318 g (1.6 mole) of 3-bromoacetophenone and 352 g (2, 88 mol) of ethyl chloro-acetate. The mixture is stirred at 7-8 ° C for 5 h, then at room temperature for about 48 h, heated to reflux for 1 h, distilled to remove about 11 of isopropanol, and the residue is diluted with 1900 ml of water and 1200 ml of toluene and stirred. The layers are separated, the aqueous phase is extracted with additional toluene, and the combined toluene extracts are washed with saturated brine, dried and evaporated to dryness, which gives 558.8 g of a brown liquid. combined with a solution of 70 g of sodium hydroxide in 225 ml of water and 1200 ml of absolute ethanol and which is heated to reflux for approximately 12 h. The mixture is then brought to dryness under vacuum, which gives 575.6 g of a solid which is dissolved in water, acidified with dilute hydrochloric acid, and the mixture is extracted with benzene. The benzene extracts are brought to dryness, which gives 485.4 g of substance which is entrained in water vapor, which gives 272.5 g of a- (3-bromophenyl) propionaldehyde.
On chauffe à reflux en utilisant un piège Dean-Stark, pendant environ 12 h, une solution de ce dernier avec 465 g (2,6 mol) de 2-cyclohexylméthylpipéridine dans 61 de benzène. On chasse le solvant sous vide, ce qui donne 712,1 g d'une huile que l'on distille sous vide pour éliminer les impuretés de point d'ébullition inférieur. On obtient ainsi, sous la forme d'un résidu à point d'ébullition supérieur, 357,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]pipéridine. Is heated to reflux using a Dean-Stark trap, for about 12 h, a solution of the latter with 465 g (2.6 mol) of 2-cyclohexylmethylpiperidine in 61 of benzene. The solvent is removed in vacuo, which gives 712.1 g of an oil which is distilled in vacuo to remove impurities of lower boiling point. 357.2 g of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) -1-propenyl] piperidine are thus obtained in the form of a residue with a higher boiling point.
On dissout cette dernière (0,95 mol) dans 3 1 d'hexane, et on refroidit la solution dans un bain de glace et on la traite par 220 ml (1,20 mol) d'acide chlorhydrique éthéré 4,9N. On recueille le solide gommeux blanc qui se sépare, qui est formé du chlorhydrate d'iminium, on le filtre, on le lave avec de l'hexane frais, on le dissout The latter is dissolved (0.95 mol) in 3 l of hexane, and the solution is cooled in an ice bath and treated with 220 ml (1.20 mol) of 4.9N ethereal hydrochloric acid. The separating white gummy solid which is formed from iminium hydrochloride is collected, filtered, washed with fresh hexane, dissolved
619 924 619,924
dans 3,5 1 de diméthylformamide et on traite la solution par 72 g (1,9 mol) de borohydrure de sodium ajoutés en petites quantités en 10 mn. Puis on agite le mélange à la température ambiante pendant environ l'A h, on le traite par 11 d'hydroxyde de sodium à 10% et 61 d'eau, puis on l'extrait à l'hexane. Les extraits combinés d'hexane fournissent 305,4 g d'une huile jaune que l'on distille sous vide, ce qui donne 189,6 g de substance, p.e. 143-161° C/0,06 mm, que l'on redistille à 0,5 mm (p.e. 167-187°C)pour obtenir 158,5gde2-cyclo-hexylméthyl-1 -[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine. in 3.5 l of dimethylformamide and the solution is treated with 72 g (1.9 mol) of sodium borohydride added in small quantities over 10 min. The mixture is then stirred at room temperature for approximately 1 hour, treated with 11 10% sodium hydroxide and 61% water, then extracted with hexane. The combined extracts of hexane provide 305.4 g of a yellow oil which is distilled under vacuum, which gives 189.6 g of substance, e.g. 143-161 ° C / 0.06 mm, which is redistillates to 0.5 mm (pe 167-187 ° C) to obtain 158.5 g of 2-cyclo-hexylmethyl-1 - [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine.
Analyse pour C2iH32BrN: Analysis for C2iH32BrN:
Calculé: C 66,66 H 8,52 Br 21,12 Calculated: C 66.66 H 8.52 Br 21.12
Trouvé: C 66,71 H 8,36 Br 21,20. Found: C 66.71 H 8.36 Br 21.20.
On traite une solution de ce dernier produit (37,8 g, 0,1 mol) dissous dans 80 ml d'éther diéthylique, goutte à goutte, par 165 ml (0,18 mol) d'une solution 1,08M de n-butyllithium dans l'éther diéthylique tout en maintenant la température au voisinage de 10° C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 30 mn à environ 10° C, puis à la température ambiante pendant 1 h, on le chauffe à reflux pendant environ 30 mn, on le refroidit une fois de nouveau à 10° C et on le traite par une solution de 25,8 g (0,19 mol) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml d'éther tout en maintenant la température à environ 15-20°C. Puis on chauffe le mélange à reflux pendant 20 mn, on le refroidit, on l'alcalinise par addition de 110 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'agite pendant 10 mn. Puis on filtre le mélange, on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique supplémentaire. On lave les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui donne 55 g d'une huile que l'on dissout dans 150 ml de méthanol absolu. On traite avec précaution la solution par 7 g de borohydrure de sodium, on agite à 15° C pendant 20 mn, on acidifie soigneusement par addition de 150 ml d'acide sulfurique et on extrait trois fois avec de l'hexane. On alcalinise la solution aqueuse avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, on dilue avec de l'eau et on extrait quatre fois avec de l'hexane. Les extraits combinés d'hexane fournissent 32 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 500 g d'alumine en utilisant comme éluant 1,5% d'isopropylamine dans l'hexane. On recueille les trois premiers litres d'éluat et on les met à part, et l'on recueille les 3,7 litres suivants que l'on évapore à siccité, ce qui donne 20,4 g de 2-cyclohexylméthyl-l- [2-[3-(oc-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune. A solution of the latter product (37.8 g, 0.1 mol) dissolved in 80 ml of diethyl ether is treated dropwise with 165 ml (0.18 mol) of a 1.08M solution of n -butyllithium in diethyl ether while maintaining the temperature in the vicinity of 10 ° C. Once the addition is complete, the mixture is stirred for 30 min at about 10 ° C, then at room temperature for 1 h, it is heated to reflux for approximately 30 min, once again cooled to 10 ° C. and treated with a solution of 25.8 g (0.19 mol) of 4-methoxybenzaldehyde in 50 ml of ether while maintaining the temperature at around 15-20 ° C. Then the mixture is heated to reflux for 20 min, it is cooled, it is made alkaline by the addition of 110 ml of 10% sodium hydroxide and it is stirred for 10 min. Then the mixture is filtered, the organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with additional diethyl ether. The combined organic extracts are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, which gives 55 g of an oil which is dissolved in 150 ml of absolute methanol. The solution is carefully treated with 7 g of sodium borohydride, stirred at 15 ° C for 20 min, carefully acidified by the addition of 150 ml of sulfuric acid and extracted three times with hexane. The aqueous solution is made alkaline with 150 ml of 10% sodium hydroxide, diluted with water and extracted four times with hexane. The combined hexane extracts provide 32 g of an oil which is chromatographed on 500 g of alumina using as eluent 1.5% of isopropylamine in hexane. The first three liters of eluate are collected and separated, and the next 3.7 liters are collected and evaporated to dryness, which gives 20.4 g of 2-cyclohexylmethyl-1- [ 2- [3- (oc-hydroxy-4-methoxy-benzyl) phenyl] propyl} piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C29H41NO2: Analysis for C29H41NO2:
Calculé: C 79,95 H 9,49 N 3,22 Calculated: C 79.95 H 9.49 N 3.22
Trouvé: C 78,88 H 9,43 N3,07. Found: C 78.88 H 9.43 N3.07.
Exemples 1A-1H Examples 1A-1H
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare les composés suivants de formule I. By following a procedure similar to that described in Example 1, the following compounds of formula I are prepared.
Exemple 1A Example 1A
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chlorobenzyl)-phényl]propyl | pipéridine (26,8 g sous la forme d'une huile jaune), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mol de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mol) de 3-chlorobenzaldéhyde dans environ 250 ml d'éther diéthylique. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-3-chlorobenzyl) -phenyl] propyl | piperidine (26.8 g as a yellow oil), prepared by reacting 37.8 g (0.1 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with 0 , 19 mol of n-butyllithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 28.0 g (0.2 mol) of 3-chlorobenzaldehyde in approximately 250 ml of diethyl ether.
Analyse pour C28H38CINO: Analysis for C28H38CINO:
Calculé: C 76,42 H 8,70 N3,18 Calculated: C 76.42 H 8.70 N 3.18
Trouvé: C 76,64 H 8,98 N 3,16. Found: C 76.64 H 8.98 N 3.16.
Exemple 1B Example 1B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]-propyl}pyrrolidine (5,3 g sous la forme d'une huile visqueuse jaune-brun), préparée par réaction de 10,8 g (0,03 mol) de 2-cyclohexyl-méthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pyrrolidine avec 0,06 mol de 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxybenzyl) phenyl] -propyl} pyrrolidine (5.3 g as a yellow-brown viscous oil), prepared by reaction of 10.8 g ( 0.03 mol) of 2-cyclohexyl-methyl-1- [2- (3-bromophenyl) propyl] pyrrolidine with 0.06 mol of
11 11
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
619 924 619,924
12 12
n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 7,0 g (0,066 mol) de benzaldéhyde. n-butyllithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 7.0 g (0.066 mol) of benzaldehyde.
Analyse pour c37h37no: Analysis for c37h37no:
Calculé: C 82,81 H 9,52 N 3,58 Calculated: C 82.81 H 9.52 N 3.58
Trouvé: C 82,29 H 10,03 N 3,51. Found: C 82.29 H 10.03 N 3.51.
Exemple 1C Example 1C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(oc-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (12,3 g sous la forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mole de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 35,1 g (0,2 mol) de 3,4-dichlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (oc-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl) -phenyl] propyl} piperidine (12.3 g as an oil), prepared by reaction of 37.8 g (0.1 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with 0.19 mole of n-butyllithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 35.1 g (0.2 mol ) of 3,4-dichlorobenzaldehyde in diethyl ether.
Exemple 1D Example 1D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (30,7 g sous la forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl- 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-2-chlorobenzyl) -phenyl] propyl} piperidine (30.7 g as an oil), prepared by reaction of 37.8 g ( 0.1 mol) of 2-cyclohexylmethyl-
1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mol de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique. 1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with 0.19 mol of n-butyllithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 28.0 g (0.2 mole) of 2-chlorobenzaldehyde in diethyl ether.
Exemple 1E Example 1E
2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-{2-[3-(oc-hydroxybenzyl)phényl]-propyljpipéridine (5,4 g sous la forme d'une huile visqueuse), préparée par réaction de 12,2 g (0,03 mol) de 2-(3-cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,68 mol de n-butyl-lithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 7,0 g (0,06 mol) de benzaldéhyde dans l'éther diéthylique. 2- (3-Cyclohexylpropyl) -l- {2- [3- (oc-hydroxybenzyl) phenyl] -propyljpiperidine (5.4 g in the form of a viscous oil), prepared by reaction of 12.2 g (0 , 03 mol) of 2- (3-cyclohexylpropyl) -1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with 0.68 mol of n-butyl lithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 7.0 g (0 0.06 mol) of benzaldehyde in diethyl ether.
Analyse pour c3oh43no: Analysis for c3oh43no:
Calculé C 83,09 H 9,99 N3,23 Calculated C 83.09 H 9.99 N3.23
Trouvé: C 82,92 H 10,26 N3,19. Found: C 82.92 H 10.26 N3.19.
Exemple 1F Example 1F
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylmercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-4-methylmercapto-benzyl) phenyl] propyl} piperidine, prepared by reaction of
2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridineavec le n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec le 4-méthyl-mercaptobenzaldéhyde. 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with n-butyllithium and reaction of the resulting lithiated derivative with 4-methyl-mercaptobenzaldehyde.
Exemple 1G Example 1G
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylsulfinyl-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(a-hydroxy-4-méthyImercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, avec un équivalent molaire de peroxyde d'hydrogène dans l'acide fornique. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-4-methylsulfinyl-benzyl) phenyl] propyl} piperidine, prepared by reaction of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- [3- (a-hydroxy -4-methyImercapto-benzyl) phenyl] propyl} piperidine, with a molar equivalent of hydrogen peroxide in fornic acid.
Exemple 1H Example 1H
2-Cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylsulfonyl-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylmercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, avec deux équivalents molaires de peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique. 2-Cyclohexylmethyl-1 - {2- [3- (a-hydroxy-4-methylsulfonyl-benzyl) phenyl] propyl} piperidine, prepared by reaction of 2-cyclohexylmethyl-1 - {2- [3- (a-hydroxy -4-methylmercapto-benzyl) phenyl] propyl} piperidine, with two molar equivalents of hydrogen peroxide in formic acid.
Exemple 2 Example 2
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de n-butyl-lithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,3 g (0,103 mol) de 4-méthylbenzal-déhyde, ce qui donne 16,9 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylbenzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune. Following a procedure similar to that described in Example 1, 18.9 g (0.05 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine are reacted with 0.1 mol of n-butyl lithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with 12.3 g (0.103 mol) of 4-methylbenzal-dehyde, which gives 16.9 g of 2-cyclohexylmethyl-1 - {2- [3- (a-hydroxy-4-methylbenzyl) phenyl] propyl} piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C2oH41NO: Analysis for C2oH41NO:
Calculé: C 83,00 H 9,85 N3,34 Trouvé: C 83,04 H 10,01 N 3,31. Calculated: C 83.00 H 9.85 N 3.34 Found: C 83.04 H 10.01 N 3.31.
Exemple 3 Example 3
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclo-hexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 15,5 g (0,11 mol) de 4-chlorobenzaldéhyde. On réduit le produit brut avec 4,5 g (0,12 mol) de borohydrure de sodium dans du méthanol, ce qui donne 16,6 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile. By following a procedure similar to that described in Example 1 above, 18.9 g (0.05 mol) of 2-cyclo-hexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) propyl] are reacted. piperidine with 0.1 mol of n-butyllithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with 15.5 g (0.11 mol) of 4-chlorobenzaldehyde. The crude product is reduced with 4.5 g (0.12 mol) of sodium borohydride in methanol, giving 16.6 g of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (a-hydroxy-4 -chloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine in the form of an oil.
Analyse pour C28H38ClNO: Analysis for C28H38ClNO:
Calculé: C 76,42 H 8,70 Cl 8,06 Calculated: C 76.42 H 8.70 Cl 8.06
Trouvé: C 76,82 H 8,76 Cl 8,14. Found: C 76.82 H 8.76 Cl 8.14.
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3, on prépare de la même manière le composé suivant de formule I, By following a procedure similar to that described in Example 3, the following compound of formula I is prepared in the same way,
Exemple 3A Example 3A
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2,6-dichloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,5 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 19,2g(0,ll mol) de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, ce qui donne 19,3 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-2,6-dichloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine (yellow oil), prepared by reaction of 18.9 g (0.5 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromo-phenyl) propyl] piperidine with 0.1 mol of butyllithium in diethyl ether, then with 19.2 g (0.1 l mol) of 2,6-dichlorobenzaldehyde, which gives 19.3 g of product.
Analyse pour C28H37CI2NO: Analysis for C28H37CI2NO:
Calculé: C 70,87 H 7,86 CI 14,94 Calculated: C 70.87 H 7.86 CI 14.94
Trouvé: C 71,06 H 8,08 Cl 14,81. Found: C 71.06 H 8.08 Cl 14.81.
Exemple 4 Example 4
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 37,8 g (0,1 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,18 mol de n-butyl-lithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 27 g (0,23 mol) d'acétophénone, ce qui donne 11,8 g de 2-cyclohexylméthyl-1 - {2-[3-(a-hydroxy-a-méthylbenzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune. Following a procedure similar to that described in Example 1, 37.8 g (0.1 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine are reacted with 0.18 mol of n-butyl lithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with 27 g (0.23 mol) of acetophenone, which gives 11.8 g of 2-cyclohexylmethyl-1 - {2 - [3- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) phenyl] propyl} piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour c29h41no: Analysis for c29h41no:
Calculé: C 83,00 H 9,85 N3,34 Calculated: C 83.00 H 9.85 N3.34
Trouvé: C 83,34 H 9,97 N 3,23. Found: C 83.34 H 9.97 N 3.23.
Exemple 5 Example 5
On prépare une solution de 0,15 mol de n-butyllithium dans 90 ml d'éther diéthylique, par addition de 20,5 g de bromure de n-butyle dans 30 ml d'éther à 2,58 g (0,375 mol) de lithium. On ajoute un volume suffisant de la solution pour donner 0,093 mol à une solution de 19,4g(0,051 mol)de2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine dans 100 ml d'éther. On agite le mélange pendant 30 mn tout en maintenant la température en dessous de 10° C, on chauffe à reflux pendant 30 mn, on refroidit une fois encore en dessous de 10° C, on traite en 10 mn par une solution de 13,3 g (0,10 mol) de 4-méthoxybenzonitrile dans 80 ml d'éther, on agite pendant l'A h supplémentaire à une température inférieure à 10° C, puis on agite pendant une nuit à la température ambiante et on traite par 110 ml d'une solution préparée en dissolvant 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 108 ml de dioxanne. On chauffe la solution à reflux pendant 2 h, on la refroidit, on l'alcalinise avec 100 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une saumure, on les sèche et on les amène à siccité, ce qui donne 32,6 g de substance que l'on dissout dans l'hexane et que l'on extrait avec une solution de 8 ml d'acide sulfurique concentré, de 136 ml d'eau et de 144 ml de méthanol. On alcalinise les extraits avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, on extrait le mélange une fois encore avec de l'hexane et on lave les extraits dans l'hexane avec une A solution of 0.15 mol of n-butyllithium in 90 ml of diethyl ether is prepared by adding 20.5 g of n-butyl bromide in 30 ml of ether to 2.58 g (0.375 mol) of lithium. Sufficient volume of the solution is added to give 0.093 mol to a solution of 19.4 g (0.051 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromo-phenyl) propyl] piperidine in 100 ml of ether. The mixture is stirred for 30 min while maintaining the temperature below 10 ° C., the mixture is heated at reflux for 30 min, it is cooled once again below 10 ° C., it is treated in 10 min with a solution of 13, 3 g (0.10 mol) of 4-methoxybenzonitrile in 80 ml of ether, the mixture is stirred for an additional hour at a temperature below 10 ° C., then it is stirred overnight at room temperature and treated with 110 ml of a solution prepared by dissolving 9 ml of concentrated sulfuric acid in 45 ml of water and 108 ml of dioxane. The solution is heated to reflux for 2 h, it is cooled, it is made alkaline with 100 ml of 10% sodium hydroxide, the layers are separated and the aqueous layer is extracted with ether. The ethereal extracts are washed with brine, dried and brought to dryness, which gives 32.6 g of substance which is dissolved in hexane and which is extracted with a solution of 8 ml of concentrated sulfuric acid, 136 ml of water and 144 ml of methanol. The extracts are made alkaline with 10% sodium hydroxide, the mixture is extracted once again with hexane and the extracts are washed in hexane with a
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
13 13
619 924 619,924
saumure, on les sèche et on les amène à siccité, ce qui donne 28,1 g de substance que l'on Chromatographie sur 400 g d'alumine et que l'on élue avec un mélange 50% de benzène/50% d'hexane. On amène à siccité les premiers 1750 ml d'éluat, on chauffe le résidu sous vide à 0,1 mm/220°C (température du bain) pour chasser le 4-méthoxy-benzonitrile, et l'on Chromatographie une fois encore le résidu sur alumine (250 g) en utilisant un mélange de 15% d'éther et 85% d'hexane. On rejette les 400 premiers millilitres d'éluat et les 1200 ml suivants, par évaporation à siccité, fournissent 7,1 g de 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(4-méthoxy benzoy l)phény l]propyl} -pipéridine sous la forme d'une huile jaune. brine, dried and brought to dryness, which gives 28.1 g of substance which is chromatographed on 400 g of alumina and which is eluted with a mixture of 50% benzene / 50% hexane. The first 1750 ml of eluate are brought to dryness, the residue is heated under vacuum to 0.1 mm / 220 ° C. (bath temperature) to remove the 4-methoxy-benzonitrile, and the mixture is chromatographed once again. residue on alumina (250 g) using a mixture of 15% ether and 85% hexane. The first 400 ml of eluate are discarded and the following 1200 ml, by evaporation to dryness, provide 7.1 g of 2-cyclohexylmethyl-1 - {2- [3- (4-methoxy benzoy l) pheny l] propyl} -piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C29H39NO2: Analysis for C29H39NO2:
Calculé: C 80,33 H 9,07 N3,23 Trouvé: C 80,50 H 9,17 N3,14. Calculated: C 80.33 H 9.07 N3.23 Found: C 80.50 H 9.17 N3.14.
Exemples 5A-5L Examples 5A-5L
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans les exemples 1,2 et 3, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I: By following a procedure similar to that described in Examples 1,2 and 3, the following compounds of formula I are prepared in the same way:
Exemple 5A Example 5A
2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pyrroli-dine (liquide ambre visqueux), préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec 31,4 g (0,2 mol) de 2-cyclohexylméthylpipéridine dans le benzène; transformation des 33,7 g résultants de l-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]-pyrrolidine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium (34,0 g) avec 6,4 g (0,17 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction de 9,8 g (0,027 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)-propyl]Pyrrolidine résultante ( 18,8 g) (p.e. 135-136° C/0,02 mm) avec 0,05 mol de butyllithium, puis avec 6,2 g (0,06 mole) de benzo-nitrile dans l'éther diéthylique et décomposition du produit avec une solution de 4 ml d'acide sulfurique concentré dans 20 ml d'eau et 50 ml de dioxanne pour obtenir 5,1 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-1- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] pyrroli-dine (viscous amber liquid), prepared by reaction of 21.3 g (0.1 mol) of a- (3-bromophenyl) propionaldehyde with 31.4 g (0.2 mol) of 2-cyclohexylmethylpiperidine in benzene; transformation of the resulting 33.7 g of 1- [2- (3-bromophenyl) -1-propenyl] -pyrrolidine into iminium chloride using ethereal hydrochloric acid; reduction of iminium chloride (34.0 g) with 6.4 g (0.17 mol) of sodium borohydride in dimethylformamide; reaction of 9.8 g (0.027 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) -propyl] resulting pyrrolidine (18.8 g) (e.g. 135-136 ° C / 0.02 mm) with 0.05 mol of butyllithium, then with 6.2 g (0.06 mole) of benzo-nitrile in diethyl ether and decomposition of the product with a solution of 4 ml of concentrated sulfuric acid in 20 ml of water and 50 ml of dioxane to obtain 5.1 g of product.
Analyse pour c27h35no: Analysis for c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N3,60 Calculated: C 83.24 H 9.06 N3.60
Trouvé: C 82,77 H 9,05 N3,64. Found: C 82.77 H 9.05 N3.64.
Exemple 5B Example 5B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-fluorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,05 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]-pipéridine avec 0,1 mole de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 12,8 g (0,11 mole) de 4-fluorobenzonitrile et décomposition du produit avec une solution de 3,8 ml d'acide sulfurique concentré dans 19 ml d'eau et 45 ml de dioxanne, pour obtenir 6,5 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (4-fluorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (yellow oil), prepared by reaction of 18.9 g (0.05 mole) of 2-cyclohexylmethyl-l- [ 2- (3-bromophenyl) propyl] -piperidine with 0.1 mole of butyllithium in diethyl ether, then with 12.8 g (0.11 mole) of 4-fluorobenzonitrile and decomposition of the product with a solution of 3, 8 ml of concentrated sulfuric acid in 19 ml of water and 45 ml of dioxane, to obtain 6.5 g of product.
Analyse pour C28H36FNO: Analysis for C28H36FNO:
Calculé: C 79,77 H 8,61 N3,32 Trouvé: C 79,60 H 8,76 N3,51. Calculated: C 79.77 H 8.61 N3.32 Found: C 79.60 H 8.76 N3.51.
Exemple 5C Example 5C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthylbenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (9,7 g sous forme d'une huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mole de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 12,4 g (0,11 mol) de 4-méthylbenzo-nitrile et décomposition du produit avec une solution de 3,8 ml d'acide sulfurique concentré dans 19 ml d'eau et 45 ml de dioxanne, ce qui donne 9,7 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-1- {2- [3- (4-methylbenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (9.7 g as a yellow oil), prepared by reaction of 18.9 g (0.05 mol ) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromo-phenyl) propyl] piperidine with 0.1 mole of butyllithium in diethyl ether, then with 12.4 g (0.11 mol) of 4-methylbenzo -nitrile and decomposition of the product with a solution of 3.8 ml of concentrated sulfuric acid in 19 ml of water and 45 ml of dioxane, which gives 9.7 g of product.
Analyse pour c29h39no: Analysis for c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N3,35 Calculated: C 83.40 H 9.41 N3.35
Trouvé: C 83,34 H 9,61 N3,30. Found: C 83.34 H 9.61 N3.30.
Exemple 5D Example 5D
2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 12,2 g (0,03 mol) de 2-(3-cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-bromophényl)propyl]-pipéridine avec 0,06 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 7,2 g (0,07 mol) de benzonitrile et décomposition du produit avec une solution de 8,3 ml d'acide sulfurique concentré dans 42 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 6,2 g de produit. 2- (3-Cyclohexylpropyl) -l- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] -piperidine (yellow oil), prepared by reaction of 12.2 g (0.03 mol) of 2- (3-cyclohexylpropyl) - l- [2- (3-bromophenyl) propyl] -piperidine with 0.06 mol of butyllithium in diethyl ether, then with 7.2 g (0.07 mol) of benzonitrile and decomposition of the product with a solution of 8 , 3 ml of concentrated sulfuric acid in 42 ml of water and 100 ml of dioxane, which gives 6.2 g of product.
Analyse pour C30H4XNO: Analysis for C30H4XNO:
Calculé: C 83,47 H 9,57 N 3,24 Calculated: C 83.47 H 9.57 N 3.24
Trouvé: C 83,28 H 9,77 N3,05. Found: C 83.28 H 9.77 N3.05.
Exemple 5E Example 5E
2-Cyclohexyl-1 -[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine (huile jaune-brun clair), préparée par réaction de 12,7 g (0,035 mol) de 2-cyclohexyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,07 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 8,9 g (0,077 mol) de benzonitrile, et décomposition du produit par une solution de 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 6,1 g de produit. 2-Cyclohexyl-1 - [2- (3-benzoylphenyl) propyl] piperidine (light yellow-brown oil), prepared by reaction of 12.7 g (0.035 mol) of 2-cyclohexyl-l- [2- (3- bromophenyl) propyl] piperidine with 0.07 mol of butyllithium in diethyl ether, then with 8.9 g (0.077 mol) of benzonitrile, and decomposition of the product by a solution of 9 ml of concentrated sulfuric acid in 45 ml d water and 100 ml of dioxane, which gives 6.1 g of product.
Analyse pour c27h35no: Analysis for c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N 3,60 Calculated: C 83.24 H 9.06 N 3.60
Trouvé: C 83,16 ' H 9,16 N 3,44. Found: C 83.16 'H 9.16 N 3.44.
Exemple 5F Example 5F
2-(2-Cyclohexyléthyl)-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine (liquide jaune-brun pâle), préparée par réaction de 13,7 g (0,035 mol) de 2-(2-cyclohexyléthyl)-l-[2-(3-bromophényl)-propyl]pipéridine avec 0,07 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 8,9 g (0,077 mol) de benzonitrile, et décomposition du produit par une solution de 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 8,9 g de produit. 2- (2-Cyclohexylethyl) -1- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] -piperidine (pale yellow-brown liquid), prepared by reaction of 13.7 g (0.035 mol) of 2- (2-cyclohexylethyl) -l- [2- (3-bromophenyl) -propyl] piperidine with 0.07 mol of butyllithium in diethyl ether, then with 8.9 g (0.077 mol) of benzonitrile, and decomposition of the product by a solution of 9 ml of concentrated sulfuric acid in 45 ml of water and 100 ml of dioxane, which gives 8.9 g of product.
Analyse pour c29h39no: Analysis for c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35 Calculated: C 83.40 H 9.41 N 3.35
Trouvé: C 83,57 H 9,40 N 3,35. Found: C 83.57 H 9.40 N 3.35.
Exemple 5 G Example 5 G
8-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane (huile jaune pâle), préparé par réaction de 10,6 g (0,05 mol) d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec 14,3 g (0,1 mol) de l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane dans le benzène; transformation des 15,7 g résultants de 8-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]-l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium avec 3,8 g (0,08 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 17,5 g résultants (0,05 mol) de 8-[2-(3-bromophényl)propyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 15,5 g (0,15 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit avec une solution de 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 30 ml d'eau et 72 ml de dioxanne, ce qui donne 5,1 g de produit. 8- [2- (3-Benzoylphenyl) propyl] -1,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5] -decane (pale yellow oil), prepared by reaction of 10.6 g (0.05 mol) of a- (3-bromophenyl) propionaldehyde with 14.3 g (0.1 mol) of 1,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5] -decane in benzene; transformation of the resulting 15.7 g of 8- [2- (3-bromophenyl) -1-propenyl] -1,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5] -decane into iminium chloride using ethereal hydrochloric acid; reduction of iminium chloride with 3.8 g (0.08 mol) of sodium borohydride in dimethylformamide; reaction of the resulting 17.5 g (0.05 mol) of 8- [2- (3-bromophenyl) propyl] -1,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5] -decane with 0.1 mol of butyllithium, then with 15.5 g (0.15 mol) of benzonitrile in diethyl ether, and decomposition of the product with a solution of 6 ml of concentrated sulfuric acid in 30 ml of water and 72 ml of dioxane, this which gives 5.1 g of product.
Analyse pour C23H27N03: Analysis for C23H27N03:
Calculé: C 75,58 H 7,45 N 3,83 Trouvé: C 75,60 H 7,69 N 3,87. Calculated: C 75.58 H 7.45 N 3.83 Found: C 75.60 H 7.69 N 3.87.
Exemple 5H Example 5H
4-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]morpholine (huile jaune pâle), préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényl)-propionaldéhyde avec 17,4 g (0,2 mol) de morpholine dans le benzène; transformation des 27,3 g résultants de 4-[2-(3-bromo-phényl)-l-propényl]morpholine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium par s 4- [2- (3-Benzoylphenyl) propyl] morpholine (pale yellow oil), prepared by reacting 21.3 g (0.1 mol) of a- (3-bromophenyl) -propionaldehyde with 17.4 g ( 0.2 mol) of morpholine in benzene; transformation of the resulting 27.3 g of 4- [2- (3-bromo-phenyl) -1-propenyl] morpholine into iminium chloride using ethereal hydrochloric acid; reduction of iminium chloride by s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
619 924 619,924
7,6 g (0,2 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 19 g résultants de 4-[2-(3-bromophényl)-propyljmorpholine (p.e. 99-120° C/0,09 mm, nè4= 1,5477) avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 15,5 g (0,15 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit par 150 ml d'une solution préparée en dissolvant 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 30 ml d'eau et 72 ml de dioxanne, pour obtenir 7,5 g de produit. 7.6 g (0.2 mol) of sodium borohydride in dimethylformamide; reaction of the 19 g resulting from 4- [2- (3-bromophenyl) -propyljmorpholine (eg 99-120 ° C / 0.09 mm, nè4 = 1.5477) with 0.1 mol of butyllithium, then with 15.5 g (0.15 mol) of benzonitrile in diethyl ether, and decomposition of the product with 150 ml of a solution prepared by dissolving 6 ml of concentrated sulfuric acid in 30 ml of water and 72 ml of dioxane, to obtain 7.5 g of product.
Analyse pour C20H23NO2: Analysis for C20H23NO2:
Calculé; C 77,64 H 7,49 N 4,53 Calculated; C 77.64 H 7.49 N 4.53
Trouvé: C 77,62 H 7,37 N4,71. Found: C 77.62 H 7.37 N4.71.
On transforme une petite quantité de la base libre en chlorhydrate pour obtenir le chlorhydrate monohydraté de la 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine, p.f. 151-155° C. A small amount of the free base is transformed into the hydrochloride to obtain the hydrochloride monohydrate of 4- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] morpholine, m.p. 151-155 ° C.
Analyse pour C2oH23N02,HCl,H20: Analysis for C2oH23N02, HCl, H20:
Calculé: C 66,02 H 7,20 Cl 9,74 Calculated: C 66.02 H 7.20 Cl 9.74
Trouvé: C 66,37 H 7,24 Cl 9,59. Found: C 66.37 H 7.24 Cl 9.59.
Exemple 5J Example 5J
Cyclohexanesulfamate de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]morpholine, préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényI)propionaldéhyde avec 23 g (0,2 mol) de 2,6-diméthylmorpholine dans le benzène; transformation des 28,4 g résultants de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-bromophényl)-l-propényljmorpholine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium par 10 g (0,26 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 15,5 g résultants de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-bromo-phényl)propyl]morpholine (p.e. 125-129°C/0,01 mm, no4= 1,5294) avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 11g (0,11 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit par 150 ml d'une solution préparée en dissolvant 45 g d'acide sulfurique concentré dans 225 ml d'eau et 540 ml de dioxanne. On transforme le produit en cyclohexanesulfamate que l'on recristallise dans l'acétone, ce qui donne 7,7 g de produit, p.f. 156-158° C. 2,6-dimethyl-4- [2- (3-benzoyl-phenyl) propyl] morpholine cyclohexanesulfamate, prepared by reaction of 21.3 g (0.1 mol) of a- (3-bromophenyI) propionaldehyde with 23 g (0.2 mol) of 2,6-dimethylmorpholine in benzene; transformation of the resulting 28.4 g of 2,6-dimethyl-4- [2- (3-bromophenyl) -1-propenylmorpholine into iminium chloride using ethereal hydrochloric acid; reduction of iminium chloride with 10 g (0.26 mol) of sodium borohydride in dimethylformamide; reaction of the resulting 15.5 g of 2,6-dimethyl-4- [2- (3-bromo-phenyl) propyl] morpholine (pe 125-129 ° C / 0.01 mm, no4 = 1.5294) with 0 , 1 mol of butyllithium, then with 11 g (0.11 mol) of benzonitrile in diethyl ether, and decomposition of the product with 150 ml of a solution prepared by dissolving 45 g of concentrated sulfuric acid in 225 ml of water and 540 ml of dioxane. The product is converted into cyclohexanesulfamate which is recrystallized from acetone, which gives 7.7 g of product, m.p. 156-158 ° C.
Analyse pour C22H27N02,C6Hi3N03S: Analysis for C22H27N02, C6Hi3N03S:
Calculé: C 65,08 H 7,80 S 6,20 Calculated: C 65.08 H 7.80 S 6.20
Trouvé: C 64,86 H 7,72 S 6,22. Found: C 64.86 H 7.72 S 6.22.
Exemple 5K Example 5K
2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoyl-2-méthylphényl)-éthyl]pipéridine préparée par réaction du 2-bromo-6-bromo-méthyltoluène [décrit par Lindsay et ai, «J. Am. Chem. Soc.», 83, 943-949 ( 1961)] avec le cyanure de potassium dans l'éthanol à reflux; réduction du (3-bromo-2-méthylphényl)acétonitrile résultant par l'hydrure de diisobutylaluminium; réaction du (3-bromo-2-méthyl-phényl)acétaldéhyde résultant avec la 2-cyclohexylméthylpipéridine dans le benzène à reflux en utilisant un piège Dean-Stark; réduction avec le borohydrure de sodium du chlorhydrate d'iminium de la 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)-l-éthényl]pipéridine résultante, et réaction de la 2-cyclohexylméthyI-l-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)éthyl]pipéridine résultante avec le n-butyllithium dans l'éther diéthylique suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile. 2-Cyclohexylmethyl-l- [2- (3-benzoyl-2-methylphenyl) -ethyl] piperidine prepared by reaction of 2-bromo-6-bromo-methyltoluene [described by Lindsay et al, "J. Am. Chem. Soc. ”, 83, 943-949 (1961)] with potassium cyanide in ethanol at reflux; reduction of (3-bromo-2-methylphenyl) acetonitrile resulting from diisobutylaluminum hydride; reaction of the resulting (3-bromo-2-methyl-phenyl) acetaldehyde with 2-cyclohexylmethylpiperidine in benzene at reflux using a Dean-Stark trap; reduction with sodium borohydride of iminium hydrochloride of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-bromo-2-methylphenyl) -l-ethenyl] piperidine, and reaction of 2-cyclohexylmethyl-1- [ 2- (3-bromo-2-methylphenyl) ethyl] resulting piperidine with n-butyllithium in diethyl ether followed by reaction of the resulting lithiated derivative with benzonitrile.
Exemple 5L Example 5L
4-[2-(3-Benzoyl-2-méthylphényl)éthyl]morpholine, préparée par réaction du (3-bromo-2-méthylphényl)acétaldéhyde avec la morpholine dans le benzène au reflux en utilisant un piège Dean-Stark; réduction par le borohydrure de sodium du chlorhydrate d'iminium de la 4-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)-l-éthényl]-morpholine résultante, et réaction de la 4-[2-(3-bromo-2-méthyl-phényl)éthyl]morpholine résultante avec le n-butyllithium dans l'éther diéthylique suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile. 4- [2- (3-Benzoyl-2-methylphenyl) ethyl] morpholine, prepared by reacting (3-bromo-2-methylphenyl) acetaldehyde with morpholine in benzene at reflux using a Dean-Stark trap; reduction by sodium borohydride of iminium hydrochloride of 4- [2- (3-bromo-2-methylphenyl) -l-ethenyl] -morpholine, and reaction of 4- [2- (3-bromo- 2-methyl-phenyl) ethyl] resulting morpholine with n-butyllithium in diethyl ether followed by reaction of the resulting lithiated derivative with benzonitrile.
Exemple 6 Example 6
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1 -[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,095 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et l'on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,4 g (0,106 mol) de 2-méthylbenzo-nitrile, ce qui donne 4,85 g de 2-cyclohexylméthyl-1-{2-[3-(2-méthylbenzoyl)phényl]propyl | pipéridine sous la forme d'une huile jaune. Following a procedure similar to that described in Example 5, 18.9 g (0.05 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1 - [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine are reacted with 0.095 mol of n-butyllithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with 12.4 g (0.106 mol) of 2-methylbenzo-nitrile, which gives 4.85 g of 2-cyclohexylmethyl-1- { 2- [3- (2-methylbenzoyl) phenyl] propyl | piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour c29h39no: Analysis for c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35 Calculated: C 83.40 H 9.41 N 3.35
Trouvé: C 83,14 H 9,54 N3,67. Found: C 83.14 H 9.54 N3.67.
Exemple 7 Example 7
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl- Following a procedure similar to that described in Example 5, 18.9 g (0.05 mol) of 2-cyclohexylmethyl-
1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,095 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et l'on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,4 g (0,106 mol) de 3-méthylbenzo-nitrile, ce qui donne 10,7 g de 2-cyclohexylméthyl-1 - [2-[3-(3-méthyl-benzoyl)phényl]propylj pipéridine sous la forme d'une huile jaune. 1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine with 0.095 mol of n-butyllithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with 12.4 g (0.106 mol) of 3-methylbenzo- nitrile, which gives 10.7 g of 2-cyclohexylmethyl-1 - [2- [3- (3-methyl-benzoyl) phenyl] propylj piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C29H39NO: Analysis for C29H39NO:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35 Calculated: C 83.40 H 9.41 N 3.35
Trouvé: C 83,06 H 9,38 N3.48. Found: C 83.06 H 9.38 N3.48.
Exemple 8 Example 8
On place dans un hydrogénateur de Parr une solution de 13,0 g (0,032 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)-phényl]propyl!pipéridine dans 167 ml d'acide acétique glacial et 33 ml d'acide perchlorique, et on réduit sur 3,5 g de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3,7 atm. Quand la réduction est terminée, on enlève le catalyseur pour filtration, on amène le filtrat à siccité, et l'on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait quatre fois avec de l'hexane. On sèche les extraits d'hexane réunis, on les amène à siccité, et on Chromatographie le résidu sur 220 g d'alumine et on élue avec un mélange de 10% d'éther, 89% d'hexane et 1% d'isopropylamine. Les 350 premiers millilitres d'éluat, quand on les amène à siccité, fournissent 10,6 g de A solution of 13.0 g (0.032 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- {2- [3- (a-hydroxybenzyl) -phenyl] propyl! Piperidine in 167 ml of glacial acetic acid is placed in a Parr hydrogenator. and 33 ml of perchloric acid, and reduced to 3.5 g of 10% palladium on carbon, at room temperature, under a hydrogen pressure of 3.7 atm. When the reduction is complete, the catalyst is removed for filtration, the filtrate is brought to dryness, and the residue is basified with 10% sodium hydroxide and extracted four times with hexane. The combined hexane extracts are dried, brought to dryness, and the residue is chromatographed on 220 g of alumina and eluted with a mixture of 10% ether, 89% hexane and 1% isopropylamine . The first 350 milliliters of eluate, when brought to dryness, provides 10.6 g of
2-cyclohexyIméthyl-l-[2-(3-benzylphényl)propyI]pipéridine sous la forme d'une huile jaune. 2-cyclohexyImethyl-1- [2- (3-benzylphenyl) propyl] piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C28H39N : Analysis for C28H39N:
Calculé: C 86,32 H 10,09 N3,59 Calculated: C 86.32 H 10.09 N3.59
Trouvé: C 86,18 H 10,34 N3,51. Found: C 86.18 H 10.34 N3.51.
Exemple 9 Example 9
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 8, on réduit 11,1 g (0,027 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(ot-hy droxy-a-méthylbenzy l)phényl]propyl} pipéridine (décrite dans l'exemple 4) dissous dans 180 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'acide perchlorique à 72%, avec de l'hydrogène sur 0,8 g de palladium sur charbon, ce qui donne 10,3 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-méthylbenzyl)phényl]propyl]-pipéridine sous la forme d'une huile jaune. Following a procedure similar to that described in Example 8, 11.1 g (0.027 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1 - {2- [3- (ot-hy droxy-a-methylbenzy l) phenyl are reduced ] propyl} piperidine (described in Example 4) dissolved in 180 ml of glacial acetic acid and 20 ml of 72% perchloric acid, with hydrogen over 0.8 g of palladium on carbon, which gives 10.3 g of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (a-methylbenzyl) phenyl] propyl] -piperidine in the form of a yellow oil.
Analyse pour C29H41N: Analysis for C29H41N:
Calculé: C 86,29 H 10,24 N 3,47 Calculated: C 86.29 H 10.24 N 3.47
Trouvé: C 86,04 H 10,21 N3,70. Found: C 86.04 H 10.21 N3.70.
Exemple 10 Example 10
On agite vigoureusement et on refroidit à 16° C une solution de 26,8 g (0,066 mol) de 2-cycIohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 140 ml de benzène, puis on la traite goutte à goutte, en 10 mn, par 58 ml d'une solution préparée en dissolvant 26,7 g d'anhydride chromique dans 23 ml d'acide sulfu- Vigorously stirred and cool to 16 ° C a solution of 26.8 g (0.066 mol) of 2-cycohexylmethyl-1- (2- [3- (a-hydroxy-benzyl) phenyl] propyl} piperidine in 140 ml of benzene, then it is treated dropwise, in 10 min, with 58 ml of a solution prepared by dissolving 26.7 g of chromic anhydride in 23 ml of sulfuric acid.
ÎO ÎO
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
5« 5 "
55 55
60 60
65 65
619924 619924
rique concentré et en diluant avec de l'eau à 100 ml. On agite le mélange avec refroidissement pendant 13A h, on enlève la couche benzénique, et on alcalinise la couche aqueuse par addition de 120 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec du benzène. Les extraits organiques, par lavage une fois avec une base diluée, une fois avec une saumure et évaporation à siccité, fournissent 21,8 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 300 g d'alumine en utilisant 3 % d'isopropylamine dans l'hexane comme éluant. On recueille les 600 premiers millilitres d'éluat et on les amène à siccité, ce qui donne 16,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]pipéridine sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle. concentrated risk and diluting with water to 100 ml. The mixture is stirred with cooling for 13 h, the benzene layer is removed, and the aqueous layer is made alkaline by the addition of 120 ml of 10% sodium hydroxide and extracted with benzene. The organic extracts, by washing once with a dilute base, once with brine and evaporation to dryness, provide 21.8 g of an oil which is chromatographed on 300 g of alumina using 3% isopropylamine in hexane as eluent. The first 600 milliliters of eluate are collected and brought to dryness, which gives 16.2 g of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-benzoyl-phenyl) propyl] piperidine in the form of an oil. pale yellow viscous.
Analyse pour C28H37NO: Analysis for C28H37NO:
Calculé: C 83,33 H 9,23 N 3,47 Calculated: C 83.33 H 9.23 N 3.47
Trouvé: C 83,30 H 9,33 N 3,45. Found: C 83.30 H 9.33 N 3.45.
Exemple 11 Example 11
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 5,0 g (13,2 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-[2-{3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,026 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec le benzonitrile, ce qui donne 4,0 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyI]pipéridine, identique à la substance décrite dans l'exemple 10. Following a procedure similar to that described in Example 5, 5.0 g (13.2 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- (3-bromophenyl) propyl] piperidine is reacted with 0.026 mol of n-butyllithium in diethyl ether and the resulting lithiated derivative is reacted directly with benzonitrile, which gives 4.0 g of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] piperidine, identical to substance described in Example 10.
Exemple 12 Example 12
On traite, en agitant, un mélange de 37,5 g (0,093 mol) de 2-cyclo-hexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine (décrite dans les exemples 10 et 11 précédents) et de 10,0 g (0,14 mol) d'hydroxylamine dans 125 ml d'éthanol à 95% et 25 ml d'eau, par 19,4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on chauffe le mélange à reflux pendant 'A h. Puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'hexane, on sépare la couche aqueuse et, après séchage, on évapore la couche organique à siccité, ce qui donne 41,6 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur alumine avec un mélange 30:70 d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne 37,3 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine-oxime sous la forme d'une huile. A mixture of 37.5 g (0.093 mol) of 2-cyclo-hexylmethyl-1- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] piperidine (described in Examples 10 and 11 above) and 10 is treated with stirring. , 0 g (0.14 mol) of hydroxylamine in 125 ml of 95% ethanol and 25 ml of water, per 19.4 g of sodium hydroxide powder and the mixture is heated to reflux for 'A h. Then the mixture is cooled, diluted with hexane, the aqueous layer is separated and, after drying, the organic layer is evaporated to dryness, which gives 41.6 g of a yellow oil which is chromatographed on alumina with a 30:70 mixture of diethyl ether and hexane, which gives 37.3 g of 2-cyclohexylmethyl-l- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] -piperidine-oxime in the form of an oil.
Analyse pour C28H38N2O: Analysis for C28H38N2O:
Calculé: C 80,33 H 9,15 N6,69 Calculated: C 80.33 H 9.15 N 6.69
Trouvé: C 80,03 H 9,42 N6,44. Found: C 80.03 H 9.42 N6.44.
Exemples 12A-12B Examples 12A-12B
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 12, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I By following a procedure similar to that described in Example 12, the following compounds of formula I are prepared in the same way
Exemple 12 A Example 12 A
4-[2-(3-Benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime (p.f. 117-134° C, recristallisé dans un mélange benzène/hexane), préparée en faisant réagir 18,15 g (0,05 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine avec 5,6 g (0,08 mol) de chlothydrate d'hydroxylamine, en présence de 12,5 g (0,31 mol) d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'éthanol et 18,5 ml d'eau, pour obtenir 14,06 g de produit. 4- [2- (3-Benzoylphenyl) ethyl] morpholine-oxime (mp 117-134 ° C, recrystallized from a benzene / hexane mixture), prepared by reacting 18.15 g (0.05 mol) of hydrochloride 4 - [2- (3-benzoylphenyl) ethyl] morpholine with 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride, in the presence of 12.5 g (0.31 mol) of sodium hydroxide in 70 ml ethanol and 18.5 ml of water, to obtain 14.06 g of product.
Analyse pour C19H22N2O2: Analysis for C19H22N2O2:
Calculé: C 73,52 H 7,14 N 9,03 Calculated: C 73.52 H 7.14 N 9.03
Trouvé: C 73,79 H 7,26 N 8,72. Found: C 73.79 H 7.26 N 8.72.
Exemple 12B Example 12B
4-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime (p.f. 117-130° C, recristallisée dans l'isopropanol), préparée par réaction de 27 g (0,078 mol) de chlorhydrate de 4-2-(3-benzoyI-phényl)propylmorpholine avec 8,2 g (0,117 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 18,8 g (0,47 mol) d'hydroxyde de sodium, dans 115 ml d'éthanol et 27 ml d'eau, ce qui donne 3,2 g de produit. 4- [2- (3-Benzoylphenyl) propyl] morpholine-oxime (mp 117-130 ° C, recrystallized from isopropanol), prepared by reaction of 27 g (0.078 mol) of 4-2- hydrochloride (3- benzoyl-phenyl) propylmorpholine with 8.2 g (0.117 mol) of hydroxylamine hydrochloride, in the presence of 18.8 g (0.47 mol) of sodium hydroxide, in 115 ml of ethanol and 27 ml of water, which gives 3.2 g of product.
Exemple 13 Example 13
On porte à reflux une solution de 17 g (0,041 mol) de la 2-cyclohexylméthyl-l-2-(3-benzoylphényl)propylpipéridine-oxime décrite ci-dessus dans l'exemple 12 dans 110 ml d'éthanol et la traite par 10 g (0,043 mol) de sodium métallique, ajouté par petits morceaux. On continue à chauffer à reflux jusqu'à ce que tout le sodium se soit dissous, puis on refroidit la solution, on la dilue avec 140 ml d'eau, on l'évaporé à un volume d'environ 150 ml sous vide, puis on l'extrait avec trois portions de benzène. L'évaporation des extraits benzéniques à siccité fournit 14,2 g d'une huile que l'on transforme en acétate par dissolution dans le chloroforme, addition d'acide acétique glacial et évaporation à siccité. On dissout de nouveau l'acétate dans le chloroforme et on le Chromatographie sur alumine, en éluant avec du chloroforme. L'acétate s'hydrolyse sur la colonne, et l'on dissout dans l'éthanol la base libre obtenue à partir de l'éluat et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 6,38 g du dichlor-hydrate de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(oc-aminobenzyl)-phényl]propylj pipéridine, p.f. 167-195°C. A solution of 17 g (0.041 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l-2- (3-benzoylphenyl) propylpiperidine-oxime described above in example 12 is brought to reflux in 110 ml of ethanol and treated with 10 g (0.043 mol) of metallic sodium, added in small pieces. Heating is continued at reflux until all the sodium has dissolved, then the solution is cooled, diluted with 140 ml of water, evaporated to a volume of approximately 150 ml under vacuum, then it is extracted with three portions of benzene. Evaporation of the benzene extracts to dryness provides 14.2 g of an oil which is transformed into acetate by dissolution in chloroform, addition of glacial acetic acid and evaporation to dryness. The acetate is redissolved in chloroform and chromatographed on alumina, eluting with chloroform. The acetate hydrolyzes on the column, and the free base obtained from the eluate is dissolved in ethanol and the solution is acidified with ethereal hydrochloric acid and evaporated to dryness. which gives 6.38 g of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- [3- (oc-aminobenzyl) -phenyl] propylj piperidine dichlorohydrate, pf 167-195 ° C.
Analyse pour C2sH4iN2,2HCl: Analysis for C2sH4iN2,2HCl:
Calculé: N 5,87 Cl 14,85 Calculated: N 5.87 Cl 14.85
Trouvé: N 5,61 Cl 14,66. Found: N 5.61 Cl 14.66.
Exemples 13A-13B Examples 13A-13B
En suivant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 13, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I. By following a procedure similar to that of Example 13, the following compounds of formula I are prepared in the same way.
Exemple 13 A Example 13 A
Dichlorhydrate de 4-[2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]éthyl|-morpholine, p.f. 260-263° C (15,42 g cristallisés dans le mélange méthanol/éther diéthylique), préparé en réduisant 14,55 g (0,047 mol) de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime avec 11,5 g (0,50 mol) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu. 4- [2- [3- (a-aminobenzyl) phenyl] ethyl | -morpholine dihydrochloride, m.p. 260-263 ° C (15.42 g crystallized from methanol / diethyl ether), prepared by reducing 14.55 g (0.047 mol) of 4- [2- (3-benzoylphenyl) ethyl] morpholine-oxime with 11, 5 g (0.50 mol) of sodium in 100 ml of absolute ethanol.
Analyse pour C19H24N20,2HC1: Analysis for C19H24N20,2HC1:
Calculé: C 61,79 H 7,10 Cl 19,20 Calculated: C 61.79 H 7.10 Cl 19.20
Trouvé: C 61,88 H 6,90 Cl 19,16. Found: C 61.88 H 6.90 Cl 19.16.
Exemple 13B Example 13B
Dichlorhydrate de 4-{2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]propyll-morpholine (p.f. 255-265° C), (9,5 g, cristallisés dans un mélange méthanol/éther diéthylique), préparé par réduction de 10,0 g (0,03 mol) de 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime avec 7,1 g (0,31 mol) de sodium dans 65 ml d'éthanol absolu. 4- {2- [3- (a-aminobenzyl) phenyl] propyll-morpholine dihydrochloride (mp 255-265 ° C), (9.5 g, crystallized from methanol / diethyl ether), prepared by reduction of 10 .0 g (0.03 mol) of 4- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] morpholine-oxime with 7.1 g (0.31 mol) of sodium in 65 ml of absolute ethanol.
Analyse pour C2oH26N20,2HC1: Analysis for C2oH26N20,2HC1:
Calculé: C 62,66 H 7,36 Cl 18,50 Calculated: C 62.66 H 7.36 Cl 18.50
Trouvé: C 61,78 H 7,17 Cl 18,01. Found: C 61.78 H 7.17 Cl 18.01.
Exemple 14 Example 14
On agite et on chauffe à reflux pendant 45 mn une solution de 13,0 g (0,031 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-a-méthylbenzyl)phényl]propyl| pipéridine dans 130 ml de méthanol et 3 ml d'acide sulfurique concentré, puis on la refroidit, on la dilue avec 100 ml d'eau, on l'alcalinise avec 5 ml d'hydroxyde de sodium à 35% et on l'extrait avec de l'hexane. Les extraits d'hexane réunis, par lavage avec une saumure, séchage et évaporation à siccité, donnent 14,2 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 260 g d'alumine dans un mélange 8:92 d'éther diéthylique et d'hexane. On obtient ainsi 9,8 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(l-phényl-l-vinyl)phényl]propyl] pipéridine sous la forme d'une huile. Stirred and heated under reflux for 45 min a solution of 13.0 g (0.031 mol) of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) phenyl) propyl | piperidine in 130 ml of methanol and 3 ml of concentrated sulfuric acid, then cooled, diluted with 100 ml of water, made alkaline with 5 ml of 35% sodium hydroxide and extracted with hexane. The combined hexane extracts, by washing with brine, drying and evaporating to dryness, give 14.2 g of an oil which is chromatographed on 260 g of alumina in an 8:92 mixture of diethyl ether and of hexane. 9.8 g of 2-cyclohexylmethyl-1- [2- [3- (1-phenyl-1-vinyl) phenyl] propyl] piperidine are thus obtained in the form of an oil.
5 5
H) H)
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
619924 619924
16 16
Analyse pour c29h39n: Analysis for c29h39n:
Calculé: C 86,72 H 9,79 N3,49 Calculated: C 86.72 H 9.79 N3.49
Trouvé: C 86,79 H 9,76 N3,28. Found: C 86.79 H 9.76 N3.28.
Exemple 15 Example 15
On chauffe et on agite à 50° C pendant environ 12 h un mélange de 45 g (0,13 mol) de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-méthoxy-phényl)éthyl]pipéridine et de 34,9 g (0,26 mol) de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane, puis on le verse dans une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait 4 fois avec du chloroforme, et on lave les extraits chloro-formiques avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, pour obtenir un produit brut que l'on chauffe une fois encore pendant 12 h à 50° C avec 30 g de chlorure d'aluminium et 30 ml de tétrachloroéthane. En le traitant comme précédemment, on obtient 8 g de substance brute que l'on dissout dans le chloroforme. On lave la solution organique 5 fois avec du carbonate de sodium à 10%, une fois avec une saumure, puis on la sèche et on l'amène à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone, et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,8 g de chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-hydroxyphényl)éthyl]pipéridine, p.f. 217-219° C. Heated and stirred at 50 ° C for about 12 h a mixture of 45 g (0.13 mol) of 2,6-dimethyl-1- [2- (3-benzoyl-4-methoxy-phenyl) ethyl] piperidine and 34.9 g (0.26 mol) of aluminum chloride in tetrachloroethane, then poured into a solution of 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 30 ml of ice water. The mixture is made alkaline with sodium carbonate, extracted 4 times with chloroform, and the chloroform extracts are washed with saturated brine, dried and evaporated to dryness to obtain a crude product which l 'is heated once again for 12 h at 50 ° C with 30 g of aluminum chloride and 30 ml of tetrachloroethane. By treating it as above, we obtain 8 g of crude substance which is dissolved in chloroform. The organic solution is washed 5 times with 10% sodium carbonate, once with brine, then dried and brought to dryness. The residue is dissolved in acetone, and the solution is treated with ethereal hydrochloric acid to obtain a solid which is recrystallized from isopropanol. 5.8 g of 2,6-dimethyl-1- [2- (3-benzoyl-4-hydroxyphenyl) ethyl] piperidine hydrochloride are thus obtained, m.p. 217-219 ° C.
Analyse pour C22H27N02.HC1: Analysis for C22H27N02.HC1:
Calculé: C 70,67 H 7,55 N 3,75 Trouvé: C 70,87 H 7,58 N3,73. Calculated: C 70.67 H 7.55 N 3.75 Found: C 70.87 H 7.58 N 3.73.
Exemple 16 Example 16
On chauffe sous reflux pendant 1V* h une solution de 13,2 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 3), de 16 ml d'acide nitrique concentré et de 32 ml d'acide perchlorique à 50% dans 160 ml de 1,2-diméthoxyéthane, puis on la refroidit, on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 12 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200 g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 10:90 d'éther et d'hexane. On rejette les 75 premiers millilitres d'éluat et on amène à siccité les 600 ml suivants, ce qui donne 9,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-chlorobenzoyl)phényl]propyl}pipéridine. A solution of 13.2 g (0.03 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-4-chloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine is heated under reflux for 1 hour * (described above in Example 3), 16 ml of concentrated nitric acid and 32 ml of 50% perchloric acid in 160 ml of 1,2-dimethoxyethane, then cooled, diluted with 50 ml of water, it is made alkaline with 150 ml of 10% sodium hydroxide and extracted with hexane. The hexane extracts are washed once with water, once with brine, dried and evaporated to dryness, to give 12 g of crude product which is chromatographed on 200 g of alumina using a 10:90 mixture of ether and hexane as the eluent. The first 75 milliliters of eluate are discarded and the next 600 ml is brought to dryness, which gives 9.2 g of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (4-chlorobenzoyl) phenyl] propyl} piperidine).
Analyse pour C28H36ClNO: Analysis for C28H36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 Cl 8,09 Trouvé: C 76,85 H 8,35 Cl 8,27. Calculated: C 76.77 H 8.28 Cl 8.09 Found: C 76.85 H 8.35 Cl 8.27.
Exemples 16A-16D Examples 16A-16D
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 16, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I: By following a procedure similar to that described in Example 16, the following compounds of formula I are prepared in the same way:
Exemple 16A Example 16A
2-Cyclohexyméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]-pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 14,0 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]éthyl}-pipéridine dans 227 ml d'une solution préparée en dissolvant 44,5 ml d'acide perchlorique à 72%, 20 ml d'eau et 32 ml d'acide nitrique concentré dans 320 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 8,74 g de produit. 2-Cyclohexymethyl-l- [2- (3-benzoylphenyl) ethyl] -piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 14.0 g (0.03 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxybenzyl) phenyl] ethyl} -piperidine in 227 ml of a solution prepared by dissolving 44.5 ml of 72% perchloric acid, 20 ml of water and 32 ml of concentrated nitric acid in 320 ml of 1,2-dimethoxyethane. 8.74 g of product are thus obtained.
Analyse pour c27h35no: Analysis for c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N 3,60 Calculated: C 83.24 H 9.06 N 3.60
Trouvé: C 83,46 H 9,26 N3,75. Found: C 83.46 H 9.26 N3.75.
Exemple 16B Example 16B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 17,0 g (0,039 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1A) dans 244 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 9,65 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (3-chlorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 17.0 g (0.039 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-3-chloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine (described above in Example 1A) in 244 ml of a solution prepared by dissolving 48 ml of 50% perchloric acid and 24 ml of concentrated nitric acid in 240 ml of 1,2-dimethoxyethane. 9.65 g of product are thus obtained.
Analyse pour C28H36CINO: Analysis for C28H36CINO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20 Calculated: C 76.77 H 8.28 N3.20
Trouvé: C 76,86 H 8,36 N 3,13. Found: C 76.86 H 8.36 N 3.13.
Exemple 16C Example 16C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3,4-dichlorobenzoyl)-phényl]propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 11,9 g (0,25 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1C) dans 156 ml d'une solution préparée en dissolvant 24 ml d'acide perchlorique à 50% et 12 ml d'acide nitrique concentré dans 120 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 5,2 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (3,4-dichlorobenzoyl) -phenyl] propyl} piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 11.9 g (0.25 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l - {2- [3- (a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl) phenyl] propyl} piperidine (described above in Example 1C) in 156 ml of a solution prepared by dissolving 24 ml of perchloric acid at 50% and 12 ml of concentrated nitric acid in 120 ml of 1,2-dimethoxyethane. 5.2 g of product are thus obtained.
Analyse pour C28H35CI2NO: Analysis for C28H35CI2NO:
Calculé: C 71,18 H 7,47 N2,96 Calculated: C 71.18 H 7.47 N2.96
Trouvé: C 71,47 H 7,82 N2,96. Found: C 71.47 H 7.82 N2.96.
Exemple 16D Example 16D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(2-chlorobenzoyl)phényl]-propyljpipéridine (Kuile jaune), préparée par oxydation de 15,7 g (0,036 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1D) dans 225 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 6,4 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (2-chlorobenzoyl) phenyl] -propyljpiperidine (Yellow oil), prepared by oxidation of 15.7 g (0.036 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3 - (a-hydroxy-2-chloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine (described above in Example 1D) in 225 ml of a solution prepared by dissolving 48 ml of 50% perchloric acid and 24ml d nitric acid concentrated in 240 ml of 1,2-dimethoxyethane. 6.4 g of product are thus obtained.
Analyse pour C28N36ClNO: Analysis for C28N36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N 3,20 Calculated: C 76.77 H 8.28 N 3.20
Trouvé: C 76,47 H 8,58 N 3,09. Found: C 76.47 H 8.58 N 3.09.
Exemple 17 Example 17
La réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthoxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine décrite ci-dessus dans l'exemple 5 avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et la séparation du produit dans un milieu neutre, fournissent la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-hydroxybenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine. The reaction of 2-cyclohexylmethyl-1- {2- [3- (4-methoxy-benzoyl) phenyl] propyl} piperidine described above in Example 5 with hydrobromic acid in glacial acetic acid, and separation of the product in a neutral medium, provide 2-cyclohexylmethyl-1- {2- [3- (4-hydroxybenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine.
Résultats des essais biologiques Bioassay results
On a essayé les N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule I de l'invention dans les essais sur l'œdème induit par la carraghénine (OC) et l'arthrite induite par un adjuvant (AA) et on a trouvé qu'elles possèdent une activité anti-inflammatoire. Les données ainsi obtenues, indiquées en pourcentages d'inhibition à une dose exprimée en millimoles (nM)/kg, sont données dans le tableau A. Pour des raisons de comparaison, on donne également les données obtenues dans l'essai sur l'œdème induit par la carraghénine du composé de référence (désigné Réf.), la 4-[(3-benzoylphényl)méthyl]morpholine décrite dans le brevet français N° 1549342. Toutes les données sont obtenues par administration par voie orale. The N- {3- [Ri- (phenyl) -C (= X)] - phenyl (lower alkyl)} amines of formula I of the invention were tested in the tests on carrageenan-induced edema (OC ) and adjuvant-induced arthritis (AA) and have been found to have anti-inflammatory activity. The data thus obtained, indicated in percentages of inhibition at a dose expressed in millimoles (nM) / kg, are given in Table A. For reasons of comparison, the data obtained in the edema test are also given. induced by the carrageenan of the reference compound (designated Ref.), the 4 - [(3-benzoylphenyl) methyl] morpholine described in French patent No. 1549342. All the data are obtained by oral administration.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Tableau A Table A
17 17
Tableau A (suite) Table A (continued)
619 924 619,924
Exemple Example
Dose Dose
OC OC
AA AA
1 1
0,005 0.005
0 0
0 0
0,02 0.02
3 3
2 2
0,08 0.08
35* 35 *
30 30
1A 1A
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
0 0
- -
0,08 0.08
34** 34 **
- -
0,324 0.324
75** 75 **
- -
1B 1B
0,08 0.08
19 19
- -
0,16 0.16
- -
91** 91 **
0,324 0.324
63** 63 **
- -
1E 1E
0,004 0.004
14 14
- -
0,02 0.02
34** 34 **
- -
2 2
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
1 1
- -
0,08 0.08
18 18
- -
0,324 0.324
72** 72 **
- -
3 3
0,004 0.004
14 14
- -
0,005 0.005
- -
64** 64 **
0,02 0.02
41* 41 *
70** 70 **
. .
0,08 0.08
- -
88** 88 **
3A 3A
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
0 0
- -
0,08 0.08
58** 58 **
- -
0,324 0.324
68** 68 **
- -
4 4
0,004 0.004
14 14
- -
0,02 0.02
5 5
- -
0,08 0.08
28* 28 *
- -
0,324 0.324
55** 55 **
- -
5 5
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
22 22
- -
0,08 0.08
- -
63** 63 **
5A 5A
0,08 0.08
45** 45 **
- -
0,16 0.16
- -
90** 90 **
0,324 0.324
60** 60 **
- -
5B 5B
0,004 0.004
3 3
- -
0,005 0.005
- -
61** 61 **
0,02 0.02
38* 38 *
55* 55 *
0,08 0.08
- -
85** 85 **
5 C 5 C
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
10 10
- -
0,08 0.08
58** 58 **
- -
0,324 0.324
75** 75 **
- -
5D 5D
0,08 0.08
37** 37 **
- -
0,16 0.16
- -
100** 100 **
0,324 0.324
49** 49 **
- -
5E 5E
0,08 0.08
33* 33 *
92** 92 **
0,324 0.324
58** 58 **
5F 5F
0,08 0.08
33** 33 **
9 j** 9 d **
0,16 0.16
- -
Toxiqi Toxiqi
0,324 0.324
2]** 2] **
- -
5G 5G
0,004 0.004
33** 33 **
- -
0,02 0.02
42** 42 **
- -
0,08 0.08
- -
76** 76 **
5H (base) 5H (base)
0,004 0.004
29* 29 *
- -
0,02 0.02
44** 44 **
- -
0,08 0.08
- -
81** 81 **
5H (HCl) 5H (HCl)
0,08 0.08
68** 68 **
- -
0,324 0.324
73** 73 **
- -
5J 5d
0,08 0.08
62** 62 **
- -
0,324 0.324
66** 66 **
- -
Exemple Example
Dose Dose
OC OC
AA AA
5 6 5 6
0,004 0.004
2 2
_ _
0,02 0.02
21 21
- -
0,08 0.08
33** 33 **
- -
0,324 0.324
68** 68 **
- -
io 7 io 7
0,004 0.004
0 0
_ _
0,02 0.02
0 0
- -
0,08 0.08
21 21
- -
0,324 0.324
47** 47 **
- -
15 8 15 8
0,005 0.005
7 7
25 25
0,02 0.02
26* 26 *
63* 63 *
0,08 0.08
60** 60 **
91** 91 **
9 9
0,004 0.004
0 0
- -
0,02 0.02
15 15
- -
20 20
0,08 0.08
29* 29 *
- -
0,324 0.324
64** 64 **
- -
10,11 10.11
0,005 0.005
21 21
69** 69 **
0,02 0.02
41** 41 **
81** 81 **
25 25
0,08 0.08
• 51** • 51 **
87** 87 **
0,324 0.324
69** 69 **
- -
12 12
0,004 0.004
16 16
- -
0,02 0.02
43** 43 **
92** 92 **
0,08 0.08
91** 91 **
30 30
12A 12A
0,08 0.08
- -
0,324 0.324
29 29
- -
13 13
0,004 0.004
16 16
- -
0,005 0.005
- -
80** 80 **
35 35
0,02 0.02
31* 31 *
89** 89 **
0,08 0.08
- -
108 ** 108 **
13A 13A
0,08 0.08
27 27
- -
0,324 0.324
39* 39 *
- -
4o 13B 4o 13B
0,08 0.08
49** 49 **
- -
0,324 0.324
84** 84 **
- -
14 14
0,004 0.004
9 9
- -
0,02 0.02
16 16
- -
0,08 0.08
47** 47 **
- -
45 45
0,324 0.324
67** 67 **
- -
15 15
0,02 0.02
5 5
_ _
0,08 0.08
0 0
- -
0,16 0.16
- -
1 1
50 50
0,324 0.324
23* 23 *
- -
16 16
0,004 0.004
16 16
- -
0,005 0.005
- -
63** 63 **
0,02 0.02
52** 52 **
90** 90 **
55 55
0,08 0.08
- -
Toxiqi Toxiqi
16A 16A
0,004 0.004
9 9
- -
0,02 0.02
25 25
- -
0,08 0.08
46** 46 **
- -
0,324 0.324
70** 70 **
- -
60 60
16B 16B
0,004 0.004
14 14
- -
0,02 0.02
0 0
- -
0,08 0.08
22* 22 *
- -
0,324 0.324
65** 65 **
- -
« 16C "16C
0,004 0.004
17* 17 *
- -
0,02 0.02
15 15
- -
0,08 0.08
19* 19 *
- -
0,324 0.324
51** 51 **
- -
619 924 619,924
Tableau A (suite) Table A (continued)
Exemple Dose OC AA Example Dose OC AA
16D 0,004 0 16D 0.004 0
0,005 - 35* 0.005 - 35 *
0,02 36** 54* 0.02 36 ** 54 *
0,08 - 79** 0.08 - 79 **
Réf. 0,08 0 Ref. 0.08 0
0,324 23* 0.324 23 *
* Statistiquement différent des témoins p < 0,05. * Statistically different from controls p <0.05.
** Statistiquement différent des témoins p < 0,01. ** Statistically different from controls p <0.01.
Certaines des N-{3-[Rj-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule 1 de cette invention ont été essayées pour déterminer leur activité antivitale contre les virus de l'herpès simplex types 1 et 2, et on a trouvé qu'elles possèdent une activité 5 antivirale. Les données ainsi obtenues exprimées en concentrations inhibitrices minimales (ng/ml), sont données dans le tableau B. Some of the N- {3- [Rj- (phenyl) -C (= X)] - phenyl (lower alkyl)} amines of formula 1 of this invention have been tested to determine their antiviral activity against herpes simplex viruses types 1 and 2, and have been found to have antiviral activity. The data thus obtained, expressed in minimum inhibitory concentrations (ng / ml), are given in Table B.
Tableau B Table B
Exemple Example
CIM CIM
3 3
6 (ig/ml 6 (ig / ml
8 8
6 ng/ml 6 ng / ml
10,11 10.11
6 ng/ml r 6 ng / ml r
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54255375A | 1975-01-20 | 1975-01-20 | |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
CH37979A CH612920A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenyl(lower alkanoyl)amines |
CH66276A CH618677A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
Family Applications After (1)
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---|---|---|---|
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