CH619924A5 - Process for the preparation of phenylalkylamines - Google Patents

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CH619924A5
CH619924A5 CH548979A CH548979A CH619924A5 CH 619924 A5 CH619924 A5 CH 619924A5 CH 548979 A CH548979 A CH 548979A CH 548979 A CH548979 A CH 548979A CH 619924 A5 CH619924 A5 CH 619924A5
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Description

Cette invention concerne la préparation des phényl(alkyl inférieur)amines utiles comme agents anti-inflammatoires.
On sait qu'une très large catégorie de composés organiques ayant des types structuraux très diversifiés sont utiles comme agents anti-inflammatoires, mais que grand nombre de ces agents anti-inflammatoires sont acides, par exemple l'acide a-(3-benzoyl-phényl)propionique, appelé de manière générique ketoprofen (brevet britannique N° 1164585 publié le 17 sept. 1969). Ces agents acides sont souvent irritants et, dans certains cas, ulcérogènes, vis-à-vis des muqueuses gastriques, lorsqu'on les administre par voie orale. On a donc grand besoin d'agents anti-inflammatoires, par exemple de composés ayant une fonction amine basique, dont on pourrait s'attendre qu'ils ne seront pas irritants vis-à-vis des muqueuses gastriques. Bien que la littérature chimique décrive de nombreux types de composés à substitution amine dont l'activité anti-inflammatoire est indiquée [voir par exemple le brevet des E.U.A. N° 3770748 breveté le 6 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3803127 breveté le 9 avril 1974 (N-phénylpolyméthylène-imines); le brevet des E.U.A. N° 3772311 breveté le 13 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3773773 breveté le 20 nov. 1973 (poly-méthylène-imino(alcanoyl inférieur)pyrazoles); le brevet des E.U.A. N° 3773944 breveté le 20 nov. 1973 (l-[3-aminopropal]-phtalanes); le brevet des E.U.A. N° 3801594 breveté le 2 avril 1974 (3-amino(alkyl inférieur)indoles); le brevet des E.U.A.
N° 3810985, breveté le 14 mai 1974 (4-anilino-l,3,5-triazines) et le brevet français N° 1549342 (4-[benzoylphénylméthyl]-morpholines)], aucun de ces composés basiques n'est disponible dans le commerce à la connaissance de la titulaire, et aucun n'est l'objet de recherche poussée de la part des pharmacologues en vue d'un éventuel développement commercial. La recherche d'un agent anti-inflammatoire non acide et efficace permettant un développement commercial se poursuit donc.
La présente invention concerne la préparation des N-{3-[Ri-(phényl)-C-(=X)]-phényl(alkyl inférieur}amines,
qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires, de formule:
(I)
CHCH2-N=«B
(XXI)
suivie d'une hydrolyse du produit formé, on fait ensuite réagir le composé obtenu qui répond à la formule Ioù>C=Xest>C = 0, avec l'hydroxylamine, et qu'on transforme l'oxime ainsi préparée dans l'amine définie ci-dessus, avec du sodium au sein d'un alcool inférieur, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide.
-NH-
-a.
-N i dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, alkyl-mercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle so inférieur ou atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore et le brome; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy ou hydroxy en position 4, ou un groupement alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; le groupement >C=X représente 55 >c=0, >C(R3)OH, >C(R3)H, >C=CH2, >C = NOH ou >CHN(R'3)2 (où R'3 est l'hydrogène et — N=B représente l'un des groupements
R3
1,-».
-N
I
CH.
I
R,
\
C6H5
CH-R,
1 ^
R,
619 924
4
-N.
JV,
\
<CH2)n
■Ch.
-N
R.
/~r~\
M-/
et
-NHÇH(CH-) N T 2 n
T
\
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et a des significations identiques ou différentes quand il apparaît plus d'une fois dans le même groupement, R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente un atome O, S
20 ou un groupement N — R8 ; R8 représente un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'un des entiers 1,2 ou 3.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents: alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou 25 atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4, et N=B représente l'un des groupements
~N
-<CH2>„
3
/A
r-K 2
' M-/
ou
-NHÇH(CH2)nN
T
Nt.
dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclo-hexyléthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène, et r3, R4 et n ont les significations données ci-dessus.
Les composés particulièrement préférés de formule I faisant
Ì1
R.
R.
Nj (CH2)n partie du domaine de l'invention telle que décrite ci-dessus sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements alcoxy inférieur ou atomes d'halogène identiques ou différents; R2 représente un atome d'hydrogène;
50 >C=X représente un groupement >C=0, >CHOH, >CH2, >C=NOH ou >CHNH2, et N=B représente l'un des groupements
N Z
Z ou
-NHCH(CH-) N 1 * n
5
619 924
où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; n représente l'entier 1 ou 2, et R3 et R4 ont les significations données ci-dessus.
Utilisés ici, les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur désignent des radicaux aliphatiques monovalents et saturés, comprenant les radicaux à chaîne ramifiée, ayant de un à quatre atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle,
éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy et isobutoxy.
On prépare les composés de formule I où le groupement >C=X représente un groupement >C(Ra)OH où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, après réaction d'une 3-halophénylalkylamine inférieure de formule IX avec un (alkyl inférieur)lithium dans un solvant organique apro-tique, par exemple l'éther diéthylique, en faisant réagir l'aryl-lithium résultant de formule IXa directement avec un Ri-(phényl)-carboxaldéhyde de formule XX (pour préparer les composés avec R3=H et, éventuellement, avec >C=X=>C=0, comme décrit plus bas) ou un Ri-(phényl)carbonitrile de formule XXI (dans laquelle >C=X = >C=0, les composés où >C=X= >CHOH sont préparés à partir des derniers par réduction avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, comme décrit plus haut) ou avec une Ri-(phénylXalkyl inférieur)cétone de formule XXII (pour préparer les composés où R3 est un groupement alkyle inférieur).
Au cours de la réaction de l'aryllithium avec un aldéhyde, et pour des raisons que l'on ne comprend pas totalement, une certaine partie du produit alcool (C=X est un groupement CHOH) est oxydé en cétone et, dans certains cas, il est nécessaire de réduire le produit brut par un borohydrure de métal alcalin comme décrit ci-dessous.
On peut préparer à leur tour les 3-halophénylalkylamines inférieures de formule IX par l'une de deux méthodes, selon l'identité du groupement N=B dans le produit final. On peut préparer les composés de formule IX, où N=B est un groupement amine secondaire, par réaction de l'amine primaire correspondante avec un 3-halophénylalcanal inférieur de formule X, puis réduction de la base de Schiff résultante par un borohydrure de métal alcalin. On peut préparer les composés de formule IX, où N=B est un groupement amine tertiaire, par réaction d'un 3-halophénylalcanal inférieur de formule X avec une amine secondaire, transformation de la 3-halophénylvinylamine résultante de formule XI en sel dominium de formule XII par réaction du premier avec un acide minéral, et réduction du sel d'iminium par un borohydrure de métal alcalin. La condensation de l'aldéhyde avec l'amine dans ce dernier mode opératoire est de préférence effectuée dans un solvant non miscible à l'eau, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, à sa température de reflux, sous un séparateur à eau que l'on utilise pour recueillir l'eau au fur et à mesure de sa production dans la réaction. On peut effectuer la réduction du sel d'iminium par un borohydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur ou le diméthylformamide (DMF). La méthode globale est représentée par la suite de réactions:
IX
I (C=X est C=0) )l (C=Xest C(R )OH,
(N=B est un radical amino secondali«)
\ y
/N
^R- est H)
I (C=X est C(R3)OHf R^ est alkyl)
IXa
<r/o>
C-R.
XXI
XX.
XXII
Hai chch2-n=«b
<-
IXa
IX
619 924
(N=B est un radical amino tertiaire)
T ..
V ^
Vf Ns—CHCH-N-B XW
> ICr
R.
XI
XII
H-N=B
Hai
CHCHO
où Ri, R2, R3, N=B et Hai ont les significations données ci-dessus, et X'~J représente un anion d'un acide minéral.
On utilise les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de formule I où >C=X est un groupement alcool >C(R3)OH où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. On peut préparer les composés de formule I où le groupement >C=X a les autres significations données ci-dessus, par des transformations chimiques simples sur les groupements alcool. Ainsi, on peut préparer les composés où le groupement >C = X représente un groupement >C(R3)H où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, par réduction catalytique de l'alcool correspondant >C(R3)OH, avec l'hydrogène en présence d'acide perchlorique. Un catalyseur préféré est le palladium sur charbon, et l'on préfère effectuer la réaction dans l'acide acétique glacial comme solvant. On effectue la réduction à une pression comprise entre 2,7 et 6,8 atm.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >C=CH2 par déshydratation des alcools à substituant méthyle, où >C=X est le groupement
CH3
X
OH
avec l'acide sulfurique concentré. On effectue habituellement la réaction en chauffant à reflux une solution de l'alcool et de l'acide sulfurique dans un alcapol inférieur comme solvant.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >C = NOH à partir des cétones correspondantes (>C=X est un groupement >C = 0) en chauffant ces dernières avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur.
On peut préparer les composés de formule I où >C=X est le groupement >CHNH2 en réduisant les oximes correspondantes ( > C=X est un groupement > C=NOH) avec le sodium dans un alcanol inférieur. Les composés de formule I où > C = X est un groupement >C = NOH, en plus de leur utilité comme composés pharmaceutiquement actifs comme décrit ci-dessous, sont donc également utiles comme intermédiaires de préparation des composés où >C=X est un groupement >CHNH2.
Les aminés de formules HNB où — N=B est un groupement de formule:
r3
I
-nh-c-r5, I
R*
r3
I
-N—C-Rs, I I chz r4 I
c6h5
-N'
/ X
r3
1
ch-r4
Œ-R4
1
r3
ou -NHCH(CH2)„N
r3
/
\
sont des composés connus.
Les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement:
>
*3 R7
.(CH2)P
où n est égal à 2, sont également connues, et ont été décrites de manière générale dans le brevet des E.U.A. N° 3238215. Comme décrit ici, on les prépare par réduction catalytique sur l'oxyde de
7
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platine des pyridines substituées de manière appropriée par des groupements R3, R6 ou R7, qui sont disponibles dans le commerce.
On peut préparer les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement:
-N
V
-(CH2)n où n est l'entier 1 et R7 est un atome d'hydrogène, en chauffant à reflux un mélange de l'alcanedione appropriée, d'acétate d'ammonium et d'acide acétique glacial, et en réduisant catalytiquement sur oxyde de platine le 2-R3-5-R6-pyrrole résultant, selon la séquence de réactions:
À x
+ NH^OAc
HOAc
->
où R3 et Rg ont les significations données ci-dessus.
Ou bien, on peut préparer les aminés dans lesquelles est le groupement
-N=B
où R3, Ré et Hai ont les significations données ci-dessus.
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement:
de même que les aminés où — N = B est le groupement:
n
-N
V
<CH2>n
R,
où n est égal à 2, par réduction catalytique sur oxyde de platine de la 4-R6-pyrridine correspondante.
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement:
n
-N
.(CH2)n
R,
~N
j-
<cVn
A
1
Bal™ + R6M9Ha1'
3 Hai
R6 R3
où R3 et R7 sont des atomes d'hydrogène, n est l'entier 3 et Rs a la signification donnée ci-dessus, par transposition de Beckmann d'une oxime de Rg-cyclohexanone appropriée et réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du lactame résultant, selon la réaction :
où n est égal à 1 et R7 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un réactif de Grignard R6MgHal avec un 4-R3-halobutyronitrile de formule R3 —CH —(Hai)—(CH2)2 —CN; cyclisation directe du 1-amino-l-R6-4-R3-4-halobutène résultant, et réduction catalytique du 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole résultant comme indiqué par la séquence de réactions:
o
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On peut préparer les aminés de formule H —N=B où est le groupement:
/'A
-N Z
Vj—/
-N=B où Z est un atome S, par les méthodes décrites par Idson et al., «J. Am. Chem. Soc.», 76, 2902 (1954), qui comprennent soit la réaction du sulfure de sodium avec une bis-2-haloéthylamine appropriée:
où Z est un atome O, selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 835717, qui consiste à faire passer un mélange vaporisé d'un glycoléther de formule
OH OH
avec de l'ammoniac et de l'hydrogène sur un catalyseur d'hydro-génation/déshydrogénation à base de nickel ou de cobalt, à une température de 150 à 250° C. Un catalyseur préféré est le nickel sur kieselguhr.
On prépare de préférence les aminés de formule H—N=B dans lesquelles —N=B est le groupement:
A
-N Z
R,
H-N
'Hai Hai soit la réaction de l'ammoniac avec un sulfure de bis-2-haloéthyle approprié:
Hai Hai où R.3 et R6 ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène.
35
On peut préparer les 3-halophénylalcanals inférieurs de formule X, via la condensation d'ester glycidique de Darzens, par réaction d'une 3-halo(alcano inférieur)phénone avec un haloacétate d'alkyle inférieur en présence d'un alcoolate de métal alcalin, puis saponi-40 fìcation et décarboxylation de l'ester glycidique résultant. Le procédé est représenté par les réactions suivantes :
9
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Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide. On peut transformer la forme base libre des composés de formule I en forme sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition d'acide d'une manière classique, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases aqueuses faibles et froides, par exemple les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases ainsi régénérées avec un acide identique ou différent pour redonner le même ou pour obtenir un sel d'addition d'acide différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres.
On verra donc que la formule I non seulement représente la configuration développée des bases de formule I, mais représente également les entités structurelles qui sont communes à tous les composés de formule I, soit sous la forme de base libre soit sous la forme des sels d'addition d'acide de la base. On a trouvé qu'en raison de ces entités structurales communes, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérante d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous. On peut prendre avantage de cette activité pharmacologique inhérente sous une forme utile pour les besoins pharmaceutiques, en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition d'acide formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des acides dont les anions sont inolFensifs vis-à-vis des organismes animaux, aux doses efficaces des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne sont pas modifiées par des effets secondaires attri-buables aux anions.
Lorsqu'on utilise l'activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces de sels moins appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation sous cette forme dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel à l'aide d'une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré, par des réactions de double décomposition concernant l'anion, par exemple des modes opératoires d'échange d'ions.
Cependant, en dehors de leur utilité dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles comme dérivés de caractérisation ou d'identification des bases libres ou dans les modes opératoires de séparation ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régénérer les bases libres pharmaceutiquement acceptables par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions, par exemple.
On verra, d'après ce qui précède, que tous les sels d'addition d'acide des nouvelles bases sont des composés utiles et importants indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité,
d'état physique, etc., et ils font donc partie du domaine de la présente invention.
Le trait nouveau des composés de l'invention réside ensuite dans l'idée des bases et des formes cationiques des nouvelles N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)} aminés et non dans un quelconque groupement acide ou anion acide particulier associé aux formes sels des composés; au contraire, les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux formes sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ils peuvent être un quelconque anion acide ou toute autre substance du type acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de l'invention possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun.
Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique,
l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylènedicarboxylique, l'acide sorbique, l'acide 2-furannecarboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrènecarbo-xylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfinique, l'acide butyl-arsonique, l'acide diéthylphosphonique, l'acide p-amino-phénylarsinique, l'acide phénylstibnique, l'acide phényl-phosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphi-nique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyan-hydrique, l'acide phosphotungstique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyrophosphorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolonique, l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc.
On prépare les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique et en séparant le sel directement ou par concentration de la solution.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique, et au plus quatre centres asymétriques, dans les composés de l'invention, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent au cycle phényle auquel le groupement R3 est fixé et les divers centres asymétriques du groupement — N=B sur lesquels sont fixés les groupements R3, R4, R5, Rô et R7, les composés de cette invention peuvent exister sous des formes stéréochimiquement isomères qui sont toutes considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, la séparation ou la production d'une forme stéréochique particulière peut être effectuée par application des principes généraux connus dans la technique.
Selon les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, on a trouvé que les composés de formule I possèdent une activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents antiinflammatoires. On a également trouvé que certains composés de formule I ont une activité antivirale et sont ainsi également utiles comme agents antiviraux. On détermine l'activité antiinflammatoire en utilisant: 1) l'essai d'inhibition de l'œdème du pied induit par la carraghénine essentiellement décrit par Van Arman et al.,« J. Pharmacol. Exptl. Therap. », 150,328 ( 1965) tel que modifié par Winter et al., «Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.», III, 544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrit par Pierson, «J. Chronic Dieseases», 16,863 (1963) et Glenn et al., «Am. J. Vet. Res.», 26,1180 (1965).
On démontre l'activité antivirale in vitro des composés vis-à-vis des virus de l'herpès simplex types 1 et 2 par addition des composés à des cultures de tissus infectés par le virus de l'herpès. On infecte des monocouches de cultures de tissus (BSC, ligne de cellules, rein de singe) avec 100 di50ct (dose infectieuse50 de cultures de tissus) de virus infectieux. Après 1 h d'absorption de virus, on ajoute aux monocouches un milieu d'entretien frais contenant diverses concentrations du composé d'essai. Puis on fait incuber les cultures à 36-37°C et, après 48 et 72 h, on examine les cultures au microscope. Dans les tubes témoins infectés ainsi que dans ceux contenant des composés inactifs, la croissance du virus est indiquée par la production d'effets cytopathiques caractéristiques avec destruction des cellules. En présence d'un composé actif, les cellules croissent normalement de la même façon que celles contenues dans le témoin
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de cultures de tissus. Simultanément, avec l'essai antiviral, on évalue la toxicité de chaque composé dans des cultures séparées. On ajoute des concentrations identiques du composé d'essai aux monocouches de cultures de tissus en l'absence de virus. Les concentrations du composé qui présentent des effets toxiques sur les cellules ne sont pas utilisées dans l'essai antiviral. L'activité des composés est exprimée en concentration inhibitrice minimale (CIM), la CIM étant la plus faible concentration du composé d'essai qui inhibe totalement la croissance du virus.
On peut préparer les composés de l'invention pour les utiliser en les incorporant dans une unité posologique sous forme de comprimés ou de capsules pour une administration par voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. En outre, on peut formuler les composés pour une administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile-eau, de la même façon que l'on prépare des substances médicinales classiques.
Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultraviolet et RMN et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées dans les analyses élémentaires des éléments.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion sont tous non corrigés.
Préparation des aminés de départ Préparation 1
Dans trois essais séparés, on réduit des portions de 33,8 g (0,20 mol) de 2-benzylpyridine, chacune dans une solution d'environ 225 ml d'éthanol et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur des portions de 4,0 g d'oxyde de platine comme catalyseur, sous environ 3,7 atm d'hydrogène à une température d'environ 55-61CC. Lorsque la réduction est terminée dans chaque cas, on enlève le catalyseur par filtration, on le lave avec de petites por- . tions d'éthanol et l'on évapore les filtrats réunis à un volume d'environ 80 ml et on dilue à environ 500 ml avec de l'acétone à l'ébullition. On recueille le solide qui précipite, on le lave à l'acétone et on le sèche, ce qui donne un rendement total de 124,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpipéridine, p.f. 211-213° C. On régénère la base libre à partir du chlorhydrate par neutralisation d'une solution aqueuse de ce dernier à l'aide de carbonate de potassium, extraction de la base huileuse dans du benzène, évapo-ration de la solution benzénique à siccité, et distillation de l'huile résiduelle sous vide à 55-59° C/0,27 mm. On obtient ainsi 89,4 g de 2-cyclohexylméthylpipéridine.
Préparation 2
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 15,52 g (0,10 mol) de 2-phénylpyridine, de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,0 g d'oxyde de platine dans 185 ml d'éthanol dans un flacon à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on enlève par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat à environ 50 ml et on le dilue avec 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 14,54 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylpipéridine, p.f. 251-253° C.
Préparation 3
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous environ 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 9,1 g (0,05 mol) de 2-stilbazole (Shaw et al, «J. Chem. Soc.», 1933, 77-79) et de 1,0 g d'oxyde de platine dans une solution de 240 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans une bouteille à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à un volume d'environ 50 ml et on le dilue avec environ 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 9,6 g de chlorhydrate de 2-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 155-156°C.
Préparation 4
On chauffe en agitant sous reflux pendant 24 h une solution de 78,1 g (0,84 mol) de 4-méthylpyridine et de 89,0 g (0,84 mol) de benzaldéhyde dans 103 g d'anhydride acétique. Puis on concentre le mélange jusqu'à une huile épaisse sous vide et on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. On recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 57,9 g de 4-styrylpyridine, p.f. 131,5-133°C.
On réduit cette dernière (36,2 g, 0,2 mol), dissoute dans 220 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur 3,0 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm. On traite le produit comme décrit ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 43,5 g du chlorhydrate de 4-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 246-248° C.
Préparation 5
On réduit avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine, sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm, 15,5 g (0,1 mol) de 4-phénylpyridine dissous dans 185 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, ce qui donne 15,3 g du chlorhydrate de 4-cyclo-hexylpipéridine. (La base libre fond à 106-109° C.)
Préparation 6
A un mélange de 8,6 g (0,36 mol) de tournure de magnésium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute par petites portions en refroidissant et en agitant une solution de 45,0 g (0,36 mol) de chlorure de benzyle dans 75 ml d'éther anhydre. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h, puis on la traite goutte à goutte par une solution de 26,6 g de 4-chlorobutyronitrile dans 95 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on distille petit à petit l'éther tout en le remplaçant par un volume égal de toluène. On chauffe le mélange sous reflux (à environ 109° C) pendant environ 30 mn, on le refroidit à environ 15°C, on le traite goutte à goutte par 300ml de chlorure d'ammonium aqueux à 10%, on le filtre et on sépare la couche organique. On la lave avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et on alcalinise les extraits acides réunis avec du carbonate de potassium solide. L'extraction du mélange par l'éther et l'élimination du solvant des extraits organiques réunis fournissent une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 13,05 g de 2-benzyl-4,5-dihydropyrrole, p.e. 123-125°C/13 mm,
në5 = 1,5405.
On réduit ce dernier, dissous dans 210 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,4 atm. On traite le mélange de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 16,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthyl-pyrrolidine, p.f. 130,5-131,5°C (recristallisé dans l'acétone).
Préparation 7
A une suspension de 11,2 g (1,6 mol) de fil de lithium dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 125,6 g (0,8 mol) de bromobenzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ !4 h, puis on le traite goutte à goutte, d'abord par une solution de 74,4 g (0,8 mol) de picoline dans 100 ml d'éther anhydre, puis, après avoir agité pendant 15 mn, par une solution de 74,0 g (0,4 mol) de bromure de 2-phényléthyIe dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 12 h, puis on le verse en agitant sur 300 g de glace. Quand tout
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l'excès de lithium a réagi, on sépare les couches, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire, et on lave les couches organiques réunies avec de la saumure, on les sèche et on les amène à siccité pour obtenir une huile résiduelle que l'on distille sous vide, ce qui donne 41,3 g de 2-(3-phénylpropyl)pyridine, p.e. 76-78° C/0,05 mm, në5 = 1,5592.
On réduit cette dernière (19,7 g, 0,1 mol) dissoute dans 235 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm à environ 65° C. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 22,2 g du chlorhydrate de 2-(3-cyclohexylpropyl)pipéridine, p.f. 175-176,5°C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Préparation 8
La réduction catalytique de la 3-benzylpyridine dans l'acide acétique glacial sur catalyseur d'oxyde de platine et la séparation du produit en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus dans la préparation 1 fournissent la 3-benzylpipéridine.
Préparation des produits finals Exemple 1
A 220 g (1,65 mol) de chlorure d'aluminium, on ajoute avec une agitation vigoureuse, en 20 mn, 81 g (0,67 mol) d'acétophénone. On traite le mélange résultant goutte à goutte en agitant, en 40 mn, par 120g(0,8 mol) de brome. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 15 mn supplémentaires, puis on l'extrait avec quatre fois 150 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis une fois à l'eau, une fois avec du bicarbonate de potassium à 10%, une fois avec de la saumure saturée, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité, ce qui donne 141g d'une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 108,7 g de 3-bromoacéto-acétophénone, p.e. 71,5-76° C/0,5 mm.
A 2200 ml d'isopropanol dans un ballon à fond rond à trois tubulures purgé à l'azote, on ajoute par morceaux 60 g (2,6 mol) de sodium. Quand tout le sodium s'est dissous, on refroidit le mélange à environ 7-8° C et on le traite en 30 mn par une solution de 318 g (1,6 mole) de 3-bromoacétophénone et de 352 g (2,88 mol) de chloro-acétate d'éthyle. On agite le mélange à 7-8° C pendant 5 h, puis à la température ambiante pendant environ 48 h, on le chauffe à reflux pendant 1 h, on le distille pour éliminer environ 11 d'isopropanol, et on dilue le résidu avec 1900 ml d'eau et 1200 ml de toluène et on agite. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse avec du toluène supplémentaire, et on lave les extraits toluéniques réunis avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 558,8 g d'un liquide brun que l'on réunit à une solution de 70 g d'hydroxyde de sodium dans 225 ml d'eau et 1200 ml d'éthanol absolu et que l'on chauffe à reflux pendant environ 12 h. On amène ensuite le mélange à siccité sous vide, ce qui donne 575,6 g d'un solide que l'on dissout dans l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait le mélange avec du benzène. On amène les extraits benzéniques à siccité, ce qui donne 485,4 g de substance que l'on entraîne à la vapeur d'eau, ce qui fournit 272,5 g d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde.
On chauffe à reflux en utilisant un piège Dean-Stark, pendant environ 12 h, une solution de ce dernier avec 465 g (2,6 mol) de 2-cyclohexylméthylpipéridine dans 61 de benzène. On chasse le solvant sous vide, ce qui donne 712,1 g d'une huile que l'on distille sous vide pour éliminer les impuretés de point d'ébullition inférieur. On obtient ainsi, sous la forme d'un résidu à point d'ébullition supérieur, 357,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]pipéridine.
On dissout cette dernière (0,95 mol) dans 3 1 d'hexane, et on refroidit la solution dans un bain de glace et on la traite par 220 ml (1,20 mol) d'acide chlorhydrique éthéré 4,9N. On recueille le solide gommeux blanc qui se sépare, qui est formé du chlorhydrate d'iminium, on le filtre, on le lave avec de l'hexane frais, on le dissout
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dans 3,5 1 de diméthylformamide et on traite la solution par 72 g (1,9 mol) de borohydrure de sodium ajoutés en petites quantités en 10 mn. Puis on agite le mélange à la température ambiante pendant environ l'A h, on le traite par 11 d'hydroxyde de sodium à 10% et 61 d'eau, puis on l'extrait à l'hexane. Les extraits combinés d'hexane fournissent 305,4 g d'une huile jaune que l'on distille sous vide, ce qui donne 189,6 g de substance, p.e. 143-161° C/0,06 mm, que l'on redistille à 0,5 mm (p.e. 167-187°C)pour obtenir 158,5gde2-cyclo-hexylméthyl-1 -[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine.
Analyse pour C2iH32BrN:
Calculé: C 66,66 H 8,52 Br 21,12
Trouvé: C 66,71 H 8,36 Br 21,20.
On traite une solution de ce dernier produit (37,8 g, 0,1 mol) dissous dans 80 ml d'éther diéthylique, goutte à goutte, par 165 ml (0,18 mol) d'une solution 1,08M de n-butyllithium dans l'éther diéthylique tout en maintenant la température au voisinage de 10° C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 30 mn à environ 10° C, puis à la température ambiante pendant 1 h, on le chauffe à reflux pendant environ 30 mn, on le refroidit une fois de nouveau à 10° C et on le traite par une solution de 25,8 g (0,19 mol) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml d'éther tout en maintenant la température à environ 15-20°C. Puis on chauffe le mélange à reflux pendant 20 mn, on le refroidit, on l'alcalinise par addition de 110 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'agite pendant 10 mn. Puis on filtre le mélange, on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique supplémentaire. On lave les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui donne 55 g d'une huile que l'on dissout dans 150 ml de méthanol absolu. On traite avec précaution la solution par 7 g de borohydrure de sodium, on agite à 15° C pendant 20 mn, on acidifie soigneusement par addition de 150 ml d'acide sulfurique et on extrait trois fois avec de l'hexane. On alcalinise la solution aqueuse avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, on dilue avec de l'eau et on extrait quatre fois avec de l'hexane. Les extraits combinés d'hexane fournissent 32 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 500 g d'alumine en utilisant comme éluant 1,5% d'isopropylamine dans l'hexane. On recueille les trois premiers litres d'éluat et on les met à part, et l'on recueille les 3,7 litres suivants que l'on évapore à siccité, ce qui donne 20,4 g de 2-cyclohexylméthyl-l- [2-[3-(oc-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C29H41NO2:
Calculé: C 79,95 H 9,49 N 3,22
Trouvé: C 78,88 H 9,43 N3,07.
Exemples 1A-1H
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare les composés suivants de formule I.
Exemple 1A
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chlorobenzyl)-phényl]propyl | pipéridine (26,8 g sous la forme d'une huile jaune), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mol de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mol) de 3-chlorobenzaldéhyde dans environ 250 ml d'éther diéthylique.
Analyse pour C28H38CINO:
Calculé: C 76,42 H 8,70 N3,18
Trouvé: C 76,64 H 8,98 N 3,16.
Exemple 1B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]-propyl}pyrrolidine (5,3 g sous la forme d'une huile visqueuse jaune-brun), préparée par réaction de 10,8 g (0,03 mol) de 2-cyclohexyl-méthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pyrrolidine avec 0,06 mol de
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n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 7,0 g (0,066 mol) de benzaldéhyde.
Analyse pour c37h37no:
Calculé: C 82,81 H 9,52 N 3,58
Trouvé: C 82,29 H 10,03 N 3,51.
Exemple 1C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(oc-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (12,3 g sous la forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mole de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 35,1 g (0,2 mol) de 3,4-dichlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique.
Exemple 1D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (30,7 g sous la forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mol) de 2-cyclohexylméthyl-
1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mol de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique.
Exemple 1E
2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-{2-[3-(oc-hydroxybenzyl)phényl]-propyljpipéridine (5,4 g sous la forme d'une huile visqueuse), préparée par réaction de 12,2 g (0,03 mol) de 2-(3-cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,68 mol de n-butyl-lithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 7,0 g (0,06 mol) de benzaldéhyde dans l'éther diéthylique.
Analyse pour c3oh43no:
Calculé C 83,09 H 9,99 N3,23
Trouvé: C 82,92 H 10,26 N3,19.
Exemple 1F
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylmercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la
2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridineavec le n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec le 4-méthyl-mercaptobenzaldéhyde.
Exemple 1G
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylsulfinyl-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(a-hydroxy-4-méthyImercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, avec un équivalent molaire de peroxyde d'hydrogène dans l'acide fornique.
Exemple 1H
2-Cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylsulfonyl-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction de la 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylmercapto-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, avec deux équivalents molaires de peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique.
Exemple 2
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de n-butyl-lithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,3 g (0,103 mol) de 4-méthylbenzal-déhyde, ce qui donne 16,9 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthylbenzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C2oH41NO:
Calculé: C 83,00 H 9,85 N3,34 Trouvé: C 83,04 H 10,01 N 3,31.
Exemple 3
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclo-hexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 15,5 g (0,11 mol) de 4-chlorobenzaldéhyde. On réduit le produit brut avec 4,5 g (0,12 mol) de borohydrure de sodium dans du méthanol, ce qui donne 16,6 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile.
Analyse pour C28H38ClNO:
Calculé: C 76,42 H 8,70 Cl 8,06
Trouvé: C 76,82 H 8,76 Cl 8,14.
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3, on prépare de la même manière le composé suivant de formule I,
Exemple 3A
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2,6-dichloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,5 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 19,2g(0,ll mol) de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, ce qui donne 19,3 g de produit.
Analyse pour C28H37CI2NO:
Calculé: C 70,87 H 7,86 CI 14,94
Trouvé: C 71,06 H 8,08 Cl 14,81.
Exemple 4
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 37,8 g (0,1 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,18 mol de n-butyl-lithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 27 g (0,23 mol) d'acétophénone, ce qui donne 11,8 g de 2-cyclohexylméthyl-1 - {2-[3-(a-hydroxy-a-méthylbenzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour c29h41no:
Calculé: C 83,00 H 9,85 N3,34
Trouvé: C 83,34 H 9,97 N 3,23.
Exemple 5
On prépare une solution de 0,15 mol de n-butyllithium dans 90 ml d'éther diéthylique, par addition de 20,5 g de bromure de n-butyle dans 30 ml d'éther à 2,58 g (0,375 mol) de lithium. On ajoute un volume suffisant de la solution pour donner 0,093 mol à une solution de 19,4g(0,051 mol)de2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine dans 100 ml d'éther. On agite le mélange pendant 30 mn tout en maintenant la température en dessous de 10° C, on chauffe à reflux pendant 30 mn, on refroidit une fois encore en dessous de 10° C, on traite en 10 mn par une solution de 13,3 g (0,10 mol) de 4-méthoxybenzonitrile dans 80 ml d'éther, on agite pendant l'A h supplémentaire à une température inférieure à 10° C, puis on agite pendant une nuit à la température ambiante et on traite par 110 ml d'une solution préparée en dissolvant 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 108 ml de dioxanne. On chauffe la solution à reflux pendant 2 h, on la refroidit, on l'alcalinise avec 100 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une saumure, on les sèche et on les amène à siccité, ce qui donne 32,6 g de substance que l'on dissout dans l'hexane et que l'on extrait avec une solution de 8 ml d'acide sulfurique concentré, de 136 ml d'eau et de 144 ml de méthanol. On alcalinise les extraits avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, on extrait le mélange une fois encore avec de l'hexane et on lave les extraits dans l'hexane avec une
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saumure, on les sèche et on les amène à siccité, ce qui donne 28,1 g de substance que l'on Chromatographie sur 400 g d'alumine et que l'on élue avec un mélange 50% de benzène/50% d'hexane. On amène à siccité les premiers 1750 ml d'éluat, on chauffe le résidu sous vide à 0,1 mm/220°C (température du bain) pour chasser le 4-méthoxy-benzonitrile, et l'on Chromatographie une fois encore le résidu sur alumine (250 g) en utilisant un mélange de 15% d'éther et 85% d'hexane. On rejette les 400 premiers millilitres d'éluat et les 1200 ml suivants, par évaporation à siccité, fournissent 7,1 g de 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(4-méthoxy benzoy l)phény l]propyl} -pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C29H39NO2:
Calculé: C 80,33 H 9,07 N3,23 Trouvé: C 80,50 H 9,17 N3,14.
Exemples 5A-5L
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans les exemples 1,2 et 3, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple 5A
2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pyrroli-dine (liquide ambre visqueux), préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec 31,4 g (0,2 mol) de 2-cyclohexylméthylpipéridine dans le benzène; transformation des 33,7 g résultants de l-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]-pyrrolidine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium (34,0 g) avec 6,4 g (0,17 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction de 9,8 g (0,027 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)-propyl]Pyrrolidine résultante ( 18,8 g) (p.e. 135-136° C/0,02 mm) avec 0,05 mol de butyllithium, puis avec 6,2 g (0,06 mole) de benzo-nitrile dans l'éther diéthylique et décomposition du produit avec une solution de 4 ml d'acide sulfurique concentré dans 20 ml d'eau et 50 ml de dioxanne pour obtenir 5,1 g de produit.
Analyse pour c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N3,60
Trouvé: C 82,77 H 9,05 N3,64.
Exemple 5B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-fluorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,05 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]-pipéridine avec 0,1 mole de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 12,8 g (0,11 mole) de 4-fluorobenzonitrile et décomposition du produit avec une solution de 3,8 ml d'acide sulfurique concentré dans 19 ml d'eau et 45 ml de dioxanne, pour obtenir 6,5 g de produit.
Analyse pour C28H36FNO:
Calculé: C 79,77 H 8,61 N3,32 Trouvé: C 79,60 H 8,76 N3,51.
Exemple 5C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthylbenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (9,7 g sous forme d'une huile jaune), préparée par réaction de 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-phényl)propyl]pipéridine avec 0,1 mole de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 12,4 g (0,11 mol) de 4-méthylbenzo-nitrile et décomposition du produit avec une solution de 3,8 ml d'acide sulfurique concentré dans 19 ml d'eau et 45 ml de dioxanne, ce qui donne 9,7 g de produit.
Analyse pour c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N3,35
Trouvé: C 83,34 H 9,61 N3,30.
Exemple 5D
2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine (huile jaune), préparée par réaction de 12,2 g (0,03 mol) de 2-(3-cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-bromophényl)propyl]-pipéridine avec 0,06 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 7,2 g (0,07 mol) de benzonitrile et décomposition du produit avec une solution de 8,3 ml d'acide sulfurique concentré dans 42 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 6,2 g de produit.
Analyse pour C30H4XNO:
Calculé: C 83,47 H 9,57 N 3,24
Trouvé: C 83,28 H 9,77 N3,05.
Exemple 5E
2-Cyclohexyl-1 -[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine (huile jaune-brun clair), préparée par réaction de 12,7 g (0,035 mol) de 2-cyclohexyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,07 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 8,9 g (0,077 mol) de benzonitrile, et décomposition du produit par une solution de 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 6,1 g de produit.
Analyse pour c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N 3,60
Trouvé: C 83,16 ' H 9,16 N 3,44.
Exemple 5F
2-(2-Cyclohexyléthyl)-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine (liquide jaune-brun pâle), préparée par réaction de 13,7 g (0,035 mol) de 2-(2-cyclohexyléthyl)-l-[2-(3-bromophényl)-propyl]pipéridine avec 0,07 mol de butyllithium dans l'éther diéthylique, puis avec 8,9 g (0,077 mol) de benzonitrile, et décomposition du produit par une solution de 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 45 ml d'eau et 100 ml de dioxanne, ce qui donne 8,9 g de produit.
Analyse pour c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35
Trouvé: C 83,57 H 9,40 N 3,35.
Exemple 5 G
8-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane (huile jaune pâle), préparé par réaction de 10,6 g (0,05 mol) d'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec 14,3 g (0,1 mol) de l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane dans le benzène; transformation des 15,7 g résultants de 8-[2-(3-bromophényl)-l-propényl]-l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium avec 3,8 g (0,08 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 17,5 g résultants (0,05 mol) de 8-[2-(3-bromophényl)propyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-décane avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 15,5 g (0,15 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit avec une solution de 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 30 ml d'eau et 72 ml de dioxanne, ce qui donne 5,1 g de produit.
Analyse pour C23H27N03:
Calculé: C 75,58 H 7,45 N 3,83 Trouvé: C 75,60 H 7,69 N 3,87.
Exemple 5H
4-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]morpholine (huile jaune pâle), préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényl)-propionaldéhyde avec 17,4 g (0,2 mol) de morpholine dans le benzène; transformation des 27,3 g résultants de 4-[2-(3-bromo-phényl)-l-propényl]morpholine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium par s
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7,6 g (0,2 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 19 g résultants de 4-[2-(3-bromophényl)-propyljmorpholine (p.e. 99-120° C/0,09 mm, nè4= 1,5477) avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 15,5 g (0,15 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit par 150 ml d'une solution préparée en dissolvant 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 30 ml d'eau et 72 ml de dioxanne, pour obtenir 7,5 g de produit.
Analyse pour C20H23NO2:
Calculé; C 77,64 H 7,49 N 4,53
Trouvé: C 77,62 H 7,37 N4,71.
On transforme une petite quantité de la base libre en chlorhydrate pour obtenir le chlorhydrate monohydraté de la 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine, p.f. 151-155° C.
Analyse pour C2oH23N02,HCl,H20:
Calculé: C 66,02 H 7,20 Cl 9,74
Trouvé: C 66,37 H 7,24 Cl 9,59.
Exemple 5J
Cyclohexanesulfamate de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]morpholine, préparée par réaction de 21,3 g (0,1 mol) d'a-(3-bromophényI)propionaldéhyde avec 23 g (0,2 mol) de 2,6-diméthylmorpholine dans le benzène; transformation des 28,4 g résultants de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-bromophényl)-l-propényljmorpholine en chlorure d'iminium à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré; réduction du chlorure d'iminium par 10 g (0,26 mol) de borohydrure de sodium dans le diméthylformamide; réaction des 15,5 g résultants de 2,6-diméthyl-4-[2-(3-bromo-phényl)propyl]morpholine (p.e. 125-129°C/0,01 mm, no4= 1,5294) avec 0,1 mol de butyllithium, puis avec 11g (0,11 mol) de benzonitrile dans l'éther diéthylique, et décomposition du produit par 150 ml d'une solution préparée en dissolvant 45 g d'acide sulfurique concentré dans 225 ml d'eau et 540 ml de dioxanne. On transforme le produit en cyclohexanesulfamate que l'on recristallise dans l'acétone, ce qui donne 7,7 g de produit, p.f. 156-158° C.
Analyse pour C22H27N02,C6Hi3N03S:
Calculé: C 65,08 H 7,80 S 6,20
Trouvé: C 64,86 H 7,72 S 6,22.
Exemple 5K
2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoyl-2-méthylphényl)-éthyl]pipéridine préparée par réaction du 2-bromo-6-bromo-méthyltoluène [décrit par Lindsay et ai, «J. Am. Chem. Soc.», 83, 943-949 ( 1961)] avec le cyanure de potassium dans l'éthanol à reflux; réduction du (3-bromo-2-méthylphényl)acétonitrile résultant par l'hydrure de diisobutylaluminium; réaction du (3-bromo-2-méthyl-phényl)acétaldéhyde résultant avec la 2-cyclohexylméthylpipéridine dans le benzène à reflux en utilisant un piège Dean-Stark; réduction avec le borohydrure de sodium du chlorhydrate d'iminium de la 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)-l-éthényl]pipéridine résultante, et réaction de la 2-cyclohexylméthyI-l-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)éthyl]pipéridine résultante avec le n-butyllithium dans l'éther diéthylique suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile.
Exemple 5L
4-[2-(3-Benzoyl-2-méthylphényl)éthyl]morpholine, préparée par réaction du (3-bromo-2-méthylphényl)acétaldéhyde avec la morpholine dans le benzène au reflux en utilisant un piège Dean-Stark; réduction par le borohydrure de sodium du chlorhydrate d'iminium de la 4-[2-(3-bromo-2-méthylphényl)-l-éthényl]-morpholine résultante, et réaction de la 4-[2-(3-bromo-2-méthyl-phényl)éthyl]morpholine résultante avec le n-butyllithium dans l'éther diéthylique suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile.
Exemple 6
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1 -[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,095 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et l'on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,4 g (0,106 mol) de 2-méthylbenzo-nitrile, ce qui donne 4,85 g de 2-cyclohexylméthyl-1-{2-[3-(2-méthylbenzoyl)phényl]propyl | pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour c29h39no:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35
Trouvé: C 83,14 H 9,54 N3,67.
Exemple 7
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 18,9 g (0,05 mol) de 2-cyclohexylméthyl-
1-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,095 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et l'on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec 12,4 g (0,106 mol) de 3-méthylbenzo-nitrile, ce qui donne 10,7 g de 2-cyclohexylméthyl-1 - [2-[3-(3-méthyl-benzoyl)phényl]propylj pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C29H39NO:
Calculé: C 83,40 H 9,41 N 3,35
Trouvé: C 83,06 H 9,38 N3.48.
Exemple 8
On place dans un hydrogénateur de Parr une solution de 13,0 g (0,032 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)-phényl]propyl!pipéridine dans 167 ml d'acide acétique glacial et 33 ml d'acide perchlorique, et on réduit sur 3,5 g de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3,7 atm. Quand la réduction est terminée, on enlève le catalyseur pour filtration, on amène le filtrat à siccité, et l'on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait quatre fois avec de l'hexane. On sèche les extraits d'hexane réunis, on les amène à siccité, et on Chromatographie le résidu sur 220 g d'alumine et on élue avec un mélange de 10% d'éther, 89% d'hexane et 1% d'isopropylamine. Les 350 premiers millilitres d'éluat, quand on les amène à siccité, fournissent 10,6 g de
2-cyclohexyIméthyl-l-[2-(3-benzylphényl)propyI]pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C28H39N :
Calculé: C 86,32 H 10,09 N3,59
Trouvé: C 86,18 H 10,34 N3,51.
Exemple 9
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 8, on réduit 11,1 g (0,027 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1 -{2-[3-(ot-hy droxy-a-méthylbenzy l)phényl]propyl} pipéridine (décrite dans l'exemple 4) dissous dans 180 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'acide perchlorique à 72%, avec de l'hydrogène sur 0,8 g de palladium sur charbon, ce qui donne 10,3 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-méthylbenzyl)phényl]propyl]-pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C29H41N:
Calculé: C 86,29 H 10,24 N 3,47
Trouvé: C 86,04 H 10,21 N3,70.
Exemple 10
On agite vigoureusement et on refroidit à 16° C une solution de 26,8 g (0,066 mol) de 2-cycIohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 140 ml de benzène, puis on la traite goutte à goutte, en 10 mn, par 58 ml d'une solution préparée en dissolvant 26,7 g d'anhydride chromique dans 23 ml d'acide sulfu-
ÎO
15
20
25
30
35
40
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5«
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rique concentré et en diluant avec de l'eau à 100 ml. On agite le mélange avec refroidissement pendant 13A h, on enlève la couche benzénique, et on alcalinise la couche aqueuse par addition de 120 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec du benzène. Les extraits organiques, par lavage une fois avec une base diluée, une fois avec une saumure et évaporation à siccité, fournissent 21,8 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 300 g d'alumine en utilisant 3 % d'isopropylamine dans l'hexane comme éluant. On recueille les 600 premiers millilitres d'éluat et on les amène à siccité, ce qui donne 16,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]pipéridine sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle.
Analyse pour C28H37NO:
Calculé: C 83,33 H 9,23 N 3,47
Trouvé: C 83,30 H 9,33 N 3,45.
Exemple 11
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 5,0 g (13,2 mol) de 2-cyclohexylméthyl-1-[2-{3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,026 mol de n-butyllithium dans l'éther diéthylique et on fait réagir le dérivé lithié résultant directement avec le benzonitrile, ce qui donne 4,0 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyI]pipéridine, identique à la substance décrite dans l'exemple 10.
Exemple 12
On traite, en agitant, un mélange de 37,5 g (0,093 mol) de 2-cyclo-hexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine (décrite dans les exemples 10 et 11 précédents) et de 10,0 g (0,14 mol) d'hydroxylamine dans 125 ml d'éthanol à 95% et 25 ml d'eau, par 19,4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on chauffe le mélange à reflux pendant 'A h. Puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'hexane, on sépare la couche aqueuse et, après séchage, on évapore la couche organique à siccité, ce qui donne 41,6 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur alumine avec un mélange 30:70 d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne 37,3 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine-oxime sous la forme d'une huile.
Analyse pour C28H38N2O:
Calculé: C 80,33 H 9,15 N6,69
Trouvé: C 80,03 H 9,42 N6,44.
Exemples 12A-12B
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 12, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I
Exemple 12 A
4-[2-(3-Benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime (p.f. 117-134° C, recristallisé dans un mélange benzène/hexane), préparée en faisant réagir 18,15 g (0,05 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine avec 5,6 g (0,08 mol) de chlothydrate d'hydroxylamine, en présence de 12,5 g (0,31 mol) d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'éthanol et 18,5 ml d'eau, pour obtenir 14,06 g de produit.
Analyse pour C19H22N2O2:
Calculé: C 73,52 H 7,14 N 9,03
Trouvé: C 73,79 H 7,26 N 8,72.
Exemple 12B
4-[2-(3-Benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime (p.f. 117-130° C, recristallisée dans l'isopropanol), préparée par réaction de 27 g (0,078 mol) de chlorhydrate de 4-2-(3-benzoyI-phényl)propylmorpholine avec 8,2 g (0,117 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 18,8 g (0,47 mol) d'hydroxyde de sodium, dans 115 ml d'éthanol et 27 ml d'eau, ce qui donne 3,2 g de produit.
Exemple 13
On porte à reflux une solution de 17 g (0,041 mol) de la 2-cyclohexylméthyl-l-2-(3-benzoylphényl)propylpipéridine-oxime décrite ci-dessus dans l'exemple 12 dans 110 ml d'éthanol et la traite par 10 g (0,043 mol) de sodium métallique, ajouté par petits morceaux. On continue à chauffer à reflux jusqu'à ce que tout le sodium se soit dissous, puis on refroidit la solution, on la dilue avec 140 ml d'eau, on l'évaporé à un volume d'environ 150 ml sous vide, puis on l'extrait avec trois portions de benzène. L'évaporation des extraits benzéniques à siccité fournit 14,2 g d'une huile que l'on transforme en acétate par dissolution dans le chloroforme, addition d'acide acétique glacial et évaporation à siccité. On dissout de nouveau l'acétate dans le chloroforme et on le Chromatographie sur alumine, en éluant avec du chloroforme. L'acétate s'hydrolyse sur la colonne, et l'on dissout dans l'éthanol la base libre obtenue à partir de l'éluat et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 6,38 g du dichlor-hydrate de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(oc-aminobenzyl)-phényl]propylj pipéridine, p.f. 167-195°C.
Analyse pour C2sH4iN2,2HCl:
Calculé: N 5,87 Cl 14,85
Trouvé: N 5,61 Cl 14,66.
Exemples 13A-13B
En suivant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 13, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I.
Exemple 13 A
Dichlorhydrate de 4-[2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]éthyl|-morpholine, p.f. 260-263° C (15,42 g cristallisés dans le mélange méthanol/éther diéthylique), préparé en réduisant 14,55 g (0,047 mol) de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime avec 11,5 g (0,50 mol) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu.
Analyse pour C19H24N20,2HC1:
Calculé: C 61,79 H 7,10 Cl 19,20
Trouvé: C 61,88 H 6,90 Cl 19,16.
Exemple 13B
Dichlorhydrate de 4-{2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]propyll-morpholine (p.f. 255-265° C), (9,5 g, cristallisés dans un mélange méthanol/éther diéthylique), préparé par réduction de 10,0 g (0,03 mol) de 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime avec 7,1 g (0,31 mol) de sodium dans 65 ml d'éthanol absolu.
Analyse pour C2oH26N20,2HC1:
Calculé: C 62,66 H 7,36 Cl 18,50
Trouvé: C 61,78 H 7,17 Cl 18,01.
Exemple 14
On agite et on chauffe à reflux pendant 45 mn une solution de 13,0 g (0,031 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-a-méthylbenzyl)phényl]propyl| pipéridine dans 130 ml de méthanol et 3 ml d'acide sulfurique concentré, puis on la refroidit, on la dilue avec 100 ml d'eau, on l'alcalinise avec 5 ml d'hydroxyde de sodium à 35% et on l'extrait avec de l'hexane. Les extraits d'hexane réunis, par lavage avec une saumure, séchage et évaporation à siccité, donnent 14,2 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 260 g d'alumine dans un mélange 8:92 d'éther diéthylique et d'hexane. On obtient ainsi 9,8 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-[3-(l-phényl-l-vinyl)phényl]propyl] pipéridine sous la forme d'une huile.
5
H)
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619924
16
Analyse pour c29h39n:
Calculé: C 86,72 H 9,79 N3,49
Trouvé: C 86,79 H 9,76 N3,28.
Exemple 15
On chauffe et on agite à 50° C pendant environ 12 h un mélange de 45 g (0,13 mol) de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-méthoxy-phényl)éthyl]pipéridine et de 34,9 g (0,26 mol) de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane, puis on le verse dans une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait 4 fois avec du chloroforme, et on lave les extraits chloro-formiques avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, pour obtenir un produit brut que l'on chauffe une fois encore pendant 12 h à 50° C avec 30 g de chlorure d'aluminium et 30 ml de tétrachloroéthane. En le traitant comme précédemment, on obtient 8 g de substance brute que l'on dissout dans le chloroforme. On lave la solution organique 5 fois avec du carbonate de sodium à 10%, une fois avec une saumure, puis on la sèche et on l'amène à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone, et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,8 g de chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-hydroxyphényl)éthyl]pipéridine, p.f. 217-219° C.
Analyse pour C22H27N02.HC1:
Calculé: C 70,67 H 7,55 N 3,75 Trouvé: C 70,87 H 7,58 N3,73.
Exemple 16
On chauffe sous reflux pendant 1V* h une solution de 13,2 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 3), de 16 ml d'acide nitrique concentré et de 32 ml d'acide perchlorique à 50% dans 160 ml de 1,2-diméthoxyéthane, puis on la refroidit, on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 12 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200 g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 10:90 d'éther et d'hexane. On rejette les 75 premiers millilitres d'éluat et on amène à siccité les 600 ml suivants, ce qui donne 9,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-chlorobenzoyl)phényl]propyl}pipéridine.
Analyse pour C28H36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 Cl 8,09 Trouvé: C 76,85 H 8,35 Cl 8,27.
Exemples 16A-16D
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 16, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple 16A
2-Cyclohexyméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]-pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 14,0 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]éthyl}-pipéridine dans 227 ml d'une solution préparée en dissolvant 44,5 ml d'acide perchlorique à 72%, 20 ml d'eau et 32 ml d'acide nitrique concentré dans 320 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 8,74 g de produit.
Analyse pour c27h35no:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N 3,60
Trouvé: C 83,46 H 9,26 N3,75.
Exemple 16B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 17,0 g (0,039 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1A) dans 244 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 9,65 g de produit.
Analyse pour C28H36CINO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20
Trouvé: C 76,86 H 8,36 N 3,13.
Exemple 16C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3,4-dichlorobenzoyl)-phényl]propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 11,9 g (0,25 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1C) dans 156 ml d'une solution préparée en dissolvant 24 ml d'acide perchlorique à 50% et 12 ml d'acide nitrique concentré dans 120 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 5,2 g de produit.
Analyse pour C28H35CI2NO:
Calculé: C 71,18 H 7,47 N2,96
Trouvé: C 71,47 H 7,82 N2,96.
Exemple 16D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(2-chlorobenzoyl)phényl]-propyljpipéridine (Kuile jaune), préparée par oxydation de 15,7 g (0,036 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1D) dans 225 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 6,4 g de produit.
Analyse pour C28N36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N 3,20
Trouvé: C 76,47 H 8,58 N 3,09.
Exemple 17
La réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthoxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine décrite ci-dessus dans l'exemple 5 avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et la séparation du produit dans un milieu neutre, fournissent la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-hydroxybenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine.
Résultats des essais biologiques
On a essayé les N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule I de l'invention dans les essais sur l'œdème induit par la carraghénine (OC) et l'arthrite induite par un adjuvant (AA) et on a trouvé qu'elles possèdent une activité anti-inflammatoire. Les données ainsi obtenues, indiquées en pourcentages d'inhibition à une dose exprimée en millimoles (nM)/kg, sont données dans le tableau A. Pour des raisons de comparaison, on donne également les données obtenues dans l'essai sur l'œdème induit par la carraghénine du composé de référence (désigné Réf.), la 4-[(3-benzoylphényl)méthyl]morpholine décrite dans le brevet français N° 1549342. Toutes les données sont obtenues par administration par voie orale.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau A
17
Tableau A (suite)
619 924
Exemple
Dose
OC
AA
1
0,005
0
0
0,02
3
2
0,08
35*
30
1A
0,004
0
-
0,02
0
-
0,08
34**
-
0,324
75**
-
1B
0,08
19
-
0,16
-
91**
0,324
63**
-
1E
0,004
14
-
0,02
34**
-
2
0,004
0
-
0,02
1
-
0,08
18
-
0,324
72**
-
3
0,004
14
-
0,005
-
64**
0,02
41*
70**
.
0,08
-
88**
3A
0,004
0
-
0,02
0
-
0,08
58**
-
0,324
68**
-
4
0,004
14
-
0,02
5
-
0,08
28*
-
0,324
55**
-
5
0,004
0
-
0,02
22
-
0,08
-
63**
5A
0,08
45**
-
0,16
-
90**
0,324
60**
-
5B
0,004
3
-
0,005
-
61**
0,02
38*
55*
0,08
-
85**
5 C
0,004
0
-
0,02
10
-
0,08
58**
-
0,324
75**
-
5D
0,08
37**
-
0,16
-
100**
0,324
49**
-
5E
0,08
33*
92**
0,324
58**
5F
0,08
33**
9 j**
0,16
-
Toxiqi
0,324
2]**
-
5G
0,004
33**
-
0,02
42**
-
0,08
-
76**
5H (base)
0,004
29*
-
0,02
44**
-
0,08
-
81**
5H (HCl)
0,08
68**
-
0,324
73**
-
5J
0,08
62**
-
0,324
66**
-
Exemple
Dose
OC
AA
5 6
0,004
2
_
0,02
21
-
0,08
33**
-
0,324
68**
-
io 7
0,004
0
_
0,02
0
-
0,08
21
-
0,324
47**
-
15 8
0,005
7
25
0,02
26*
63*
0,08
60**
91**
9
0,004
0
-
0,02
15
-
20
0,08
29*
-
0,324
64**
-
10,11
0,005
21
69**
0,02
41**
81**
25
0,08
• 51**
87**
0,324
69**
-
12
0,004
16
-
0,02
43**
92**
0,08
91**
30
12A
0,08
-
0,324
29
-
13
0,004
16
-
0,005
-
80**
35
0,02
31*
89**
0,08
-
108 **
13A
0,08
27
-
0,324
39*
-
4o 13B
0,08
49**
-
0,324
84**
-
14
0,004
9
-
0,02
16
-
0,08
47**
-
45
0,324
67**
-
15
0,02
5
_
0,08
0
-
0,16
-
1
50
0,324
23*
-
16
0,004
16
-
0,005
-
63**
0,02
52**
90**
55
0,08
-
Toxiqi
16A
0,004
9
-
0,02
25
-
0,08
46**
-
0,324
70**
-
60
16B
0,004
14
-
0,02
0
-
0,08
22*
-
0,324
65**
-
« 16C
0,004
17*
-
0,02
15
-
0,08
19*
-
0,324
51**
-
619 924
Tableau A (suite)
Exemple Dose OC AA
16D 0,004 0
0,005 - 35*
0,02 36** 54*
0,08 - 79**
Réf. 0,08 0
0,324 23*
* Statistiquement différent des témoins p < 0,05.
** Statistiquement différent des témoins p < 0,01.
Certaines des N-{3-[Rj-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule 1 de cette invention ont été essayées pour déterminer leur activité antivitale contre les virus de l'herpès simplex types 1 et 2, et on a trouvé qu'elles possèdent une activité 5 antivirale. Les données ainsi obtenues exprimées en concentrations inhibitrices minimales (ng/ml), sont données dans le tableau B.
Tableau B
Exemple
CIM
3
6 (ig/ml
8
6 ng/ml
10,11
6 ng/ml r

Claims (10)

  1. 619 924
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est un radical >C = 0, caractérisé en ce qu'on
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule
    X R
    (I)
    dans laquelle:
    Ri représente de l'hydrogène ou un ou deux substituants, identiques ou non, choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, — cf3, alkylmercapto inférieur, alkylsulfinyle 5 inférieur, alkylsulfonyle inférieur, le fluor, le chlore et le brome; R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou hydroxy
    P
    C H — Ç H — ÏJ=B en P08'1'011ou un radical alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6 ;
    R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X R3
    11 \ /
    C represente \
    —N=B représente l'un des groupements r
    -NH - C
    R,
  3. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est un radical >CHR, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on réduit par l'hydrogène sur un catalyseur en présence d'acide perchlorique le produit obtenu où >C=X est un reste >C(R)OH.
    3
    619 924
    exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on oxyde le composé obtenu dans lequel >C=X est un radical >CHOH.
    »3
    où R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et a des significations identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois, R4. et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur; Rö et R7 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente =0, =S ou =N—Rg; R8 est un radical alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'entier 1,2 ou 3, et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
    CHCH2-N=
    avec un composé de formule
    \v ou
    (XX)
    (IXa)
    (XXII)
    et qu'on soumet le produit obtenu à une hydrolyse, ce qui donne un composé de formule I où >C=X est >CHOH à partir du com-65 posé XX et > C(R)OH à partir du composé XXII, R étant un groupe alkyle inférieur.
    3
    -N - C -
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est un radical >C=CHî, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on déshydrate un composé obtenu où >C=X est le reste >C(CH3)OH.
  5. 5. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle >C=X est le radical >C=0, et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IXa avec un nitrile de formule
    (XXI)
    suivie d'une hydrolyse du produit obtenu.
    5'
    -N
    Ro
    î
    'CH-3
    R,
    CH-R4
    À
    *CK2)n v_/
    k3
    V±y
    et
    R
    -WJICH (CH0)nN
    I 2 ^*4
    *5/
  6. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est le reste >CHOH, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 5 et qu'on réduit le produit obtenu où >C=X est le radical oxo.
  7. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est le reste >C=NOH, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 5 et qu'on fait réagir le produit obtenu où > C=X est le radical oxo, avec l'hydroxylamine.
  8. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on transforme une base obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  9. 9. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on transforme une base obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle >C=X est un groupement >CHNH2 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IXa avec un nitrile de formule
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