NO142907B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO142907B NO142907B NO760169A NO760169A NO142907B NO 142907 B NO142907 B NO 142907B NO 760169 A NO760169 A NO 760169A NO 760169 A NO760169 A NO 760169A NO 142907 B NO142907 B NO 142907B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- compound
- acid
- formula
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 2-cyclohexylethyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IZCCWISLNJGJIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IZCCWISLNJGJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- TXYJSKCUTXIIGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 TXYJSKCUTXIIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKYVKENYQAXODJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCNC1CC1CCCCC1 WKYVKENYQAXODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOVAGRBJMBDVDC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZOVAGRBJMBDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYJURCPZDWEPF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1CC=O ZEYJURCPZDWEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKDMXVREWXKZLB-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCCNC1 BKDMXVREWXKZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKUAUOHOHKOSF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-benzylphenyl)propyl]-2-(cyclohexylmethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC(CC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)CN1CCCCC1CC1CCCCC1 PXKUAUOHOHKOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCONOLBQLNWAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromophenyl)propyl]-2-(3-cyclohexylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C(C)CN1CCCCC1CCCC1CCCCC1 JWCONOLBQLNWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLACHXVYBTTPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1CBr XVLACHXVYBTTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBSGGFCCQZUXNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 GBSGGFCCQZUXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOSHSWKQMEPKA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpentane-1,4-diamine Chemical compound CC(N)CCCN(C)C JTOSHSWKQMEPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROXSLBLDVPJA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1CCC1CCCCN1 VCROXSLBLDVPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEJNAVABQKSGM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)-1-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)C(=O)N1C(C)CCCC1C HEEJNAVABQKSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVSLCQRVYSXNK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 URVSLCQRVYSXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNCKBSHNGLORC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1CC#N VBNCKBSHNGLORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNKJJFVUWHGEHX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 CNKJJFVUWHGEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLIUPKSDCIRQM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylpropyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCNC1CCCC1CCCCC1 NRLIUPKSDCIRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWBCWFJOXAIKY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCNC1CC1CCCCC1 DHWBCWFJOXAIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVGBHASBLUJOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1CC1CCCN1 QNVGBHASBLUJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAWAXVRXKIUQB-MDZDMXLPSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=N1 BIAWAXVRXKIUQB-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBXPLPVYOYYKM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C1NCCCC1 LOBXPLPVYOYYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGONGMXQDFYGKU-UHFFFAOYSA-N 2-methylazepane Chemical compound CC1CCCCCN1 LGONGMXQDFYGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCLVSDUMKMBSM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CC1=CC=CC=C1 UUCLVSDUMKMBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKXSYDPJSQSPP-UHFFFAOYSA-N 3-butylmorpholine Chemical compound CCCCC1COCCN1 KXKXSYDPJSQSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BOHCMQZJWOGWTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=C1 BOHCMQZJWOGWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKFUFHNPJPJCK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCC1CCC1CCNCC1 OKKFUFHNPJPJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNHGLNYFFVOKE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1CCC1CCNCC1 LYNHGLNYFFVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QKHRGPYNTXRMSL-VOTSOKGWSA-N 4-[(e)-2-phenylethenyl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=NC=C1 QKHRGPYNTXRMSL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCLNJCVFZWCW-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpiperidine Chemical compound C1CCCCC1C1CCNCC1 HQSCLNJCVFZWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERIFEZQOCIVJD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C1CCNCC1 VERIFEZQOCIVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- PZMVSPKZURPPAE-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CCCN1 PZMVSPKZURPPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UYUZCWZYJGZXSV-UHFFFAOYSA-N [3-(1-bromoethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UYUZCWZYJGZXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXNNNHNOHYNXHF-UHFFFAOYSA-N [3-(1-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound OCC(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PXNNNHNOHYNXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELLUZOHQPPVEL-UHFFFAOYSA-N [3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(CN2CCOCC2)=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XELLUZOHQPPVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCHWGDAUAEPHA-UHFFFAOYSA-N [3-[1-[2-(cyclohexylmethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)CN1CCCCC1CC1CCCCC1 NVCHWGDAUAEPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N butylarsonic acid Chemical compound CCCC[As](O)(O)=O UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1 QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHAGDPKFFHVEY-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical class N=1C=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1 ZRHAGDPKFFHVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNCC1 OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N pyrene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av fenyl-lavere-alkylaminer som kan brukes som anti-inflammatoriske midler.
Mange typer organiske forbindelser kan brukes som anti-inflammatoriske midler, men mange slike midler er sure,
dette gjelder f.eks. a-(3-benzoylfenyl)propionsyre, vanligvis kjent som ketoprofen (britisk patent nr. 1.164.585). Slike sure midler er ofte irriterende, og de kan i visse tilfeller fremkalle mavesår når de tilføres oralt. Det er således et stort behov for anti-inflammatoriske midler som ikke er irriterende på mavens slimhinner, f.eks. forbindelser med en basisk aminfunksjon. Skjønt det i den kjemiske litteratur er beskrevet en rekke amin-substituerte forbindelser med anti-inflammatorisk aktivitet (se f.eks. US-patentene 3-770.748 og 3-803.127, (N-fenylpolymetyleniminer); US-patentene 3-772.311 og 3-773-772 (polymetylenimino-lavere-alkanoylpyrazoler), US-patent 3-773-944 (l-/3-aminopropyl_7ftalaner), US-patent 3.801.594 (3-amino-lavere-alkylindoler), US-patent 3.810.985 (4-anilino-l,3,5~triaziner)
og fransk patent 1.549-342 (4-/benzoylfenylmetyl7-morfoliner),
så er det ingen slike basiske forbindelser kommersielt tilgjengelige, og ingen er kjent for å være undersøkt av farmakologer for mulig kommersiell utvikling. Man har derfor stadig vært på jakt etter et effektivt ikke-surt, anti-inflammatorisk middel som kan utvikles kommersielt.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av N-3-/R-|_-(fenyl)-C-(=X)7-fenyl-lavere-alkylaminer som kan brukes som anti-inf lammatoriske midler, og som har følgende formel:
hvor R og R 1 representerer hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetyl, lavere-alkylmerkapto, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylsulfony1 eller halogen såsom fluor, klor og brom, R2 representerer hydrogen eller lavere-alkoksy eller hydroksy i 4-stillingen, eller lavere-alkyl enten i 2-j 4-, 5- eller 6-stillingene, representerer hydrogen eller lavere-alkyl, og gruppen ^:C=X representerer >C=0, ^C(R3)OH, >C(R3)H, ^C=CH2, ^C=NOH eller >CHN(R^)2 (hvor R^ er kun hydrogen eller metyl i sistnevnte tilfelle), og N=B representerer en av gruppene hvor R, representerer hydrogen eller lavere-alkyl og er de samme eller forskjellige når de opptrer mer enn en gang, R^ og R^ representerer lavere-alkyl, Rg og kan hver representere hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cykloheksylpropyl eller benzyl, Z representerer 0, S eller N-Rg, hvor Rg representerer lavere-alkyl eller cykloheksyl, og n representerer et av tallene 1, 2 og 3-Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R-^ representerer hydrogen eller en til to like eller forskjellige grupper representert ved lavere-alkyl, lavere-alkoksy. eller halogen, R2 Representerer hydrogen eller lavere-alkoksy eller hydroksy i 4-stillingen, og N=B representerer en av gruppene
hvor Rg representerer hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksylety1 eller 3-cykloheksylpropyl, R^ representerer hydrogen, Z representerer oksygen og R^, R^ og n har samme betydning som angitt ovenfor.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R og R^ representerer hydrogen, lavere-alkoksy eller halogen, R2 representerer hydrogen, ^C=X representerer^C=0, ^CHOH, ^;CH2, ^C=N0H eller ^CHNH2 og N=B representerer en av gruppene hvor Rg representerer hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksylaty1 eller 3-cykloheksylpropyl,
R^ representerer hydrogen, Z representerer oksygen, n representerer 1 eller 2 og R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor.
Med begrepene lavere-alkyl og lavere-alkoksy forstås mettede, monovalente, alifatiske radikaler såsom grenede radikaler med fra 1-4 karbonatomer y f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy og isobutdksy.
Forbindelser med formel I hvor gruppen ^C=X representerer ^C(R^)OH hvor R^ er hydrogen, kan fremstilles ved en reaksjon mellom et passende 3_/R^-(fenyl)-C07-feny1-lavere-alkanoylhalogenid med formel III (fremstilt ved en reaksjon mellom den tilsvarende syre med formel II og et tionylhalogenid) reageres med et passende amin med formel IV, H-N=B, hvoretter man reduserer det resulterende 3-/R-^-( f enyl)-C07-f eny 1-lavere-alkanoylamin med formel V med et middel som effektivt reduserer amider til aminer, f.eks. et alkalimetallaluminiumhydrid, et trialkylaluminium eller dialkyl-aluminiumhydrid. Denne fremgangsmåte er angitt ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor R, R^, R2å R^ og N=B har samme betydning som angitt ovenfor, og Hal står for halogen. Fremstillingen av syrehalogenidet utføres med eller uten et oppløsningsmiddel ved oppvarming av syren med et molart overskudd av tionylhalogenid. Omdannelse av halogenidet til amidet med formel V utføres ved å omsette halogenidet med aminet i nærvær av en syreakseptor, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, et tri-lavere-alkylamin eller et overskudd av aminet H-N=B. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk, oppløsningsmiddel, f.eks. metylendiklorid, benzen, toluen eller xylen. Reduksjon av aminet med et alkalimetallaluminiumhydrid utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dibutyleter.
Som nevnt ovenfor vil en reduksjon av 3-/RR-^-(f enyl)-CO/- fenyl-lavere-alkanoylaminer med formel V også utføre en reduksjon av karbonylgruppen i RR^-(fenyl)-CO-gruppen til karbinolgruppen, /CHOH. Denne reduksjon kan unngås hvis dette er ønskelig, ved
å beskytte karbonylgruppen i RR^-(fenyl)-CO-gruppen med en ketal-gruppe, f.eks. etylenglykolketalet. Ketalene fremstilles ved å reagere karbonylforbindelsen med en alkohol i nærvær av en syrekatalysator under dehydrerende betingelser. Ketalgruppen
fjernes ved hydrolyse på et senere trinn etter at man har redusert amidfunksjonen.
Når f.eks. karbonylgruppen alternativt reduseres
til karbinolgruppen kan karbinolene reoksyderes til ketoner hvis det er ønskelig med forbindelser hvor ^C=X er en karbonylgruppe. Foretrukne oksydasjonsmidler for dette formål er kromsyre eller salpetersyre/perklorsyre, og det er foretrukket å utføre reaksjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen når kromsyre er oksydasjonsmidlet, og 1,2-dimetoksyetan når salpetersyre/perklorsyre er oksydasjonsmidlet.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor ^.C = X er en karbonylgruppe og er hydroksy eller lavere-alkoksy i 4-stillingen, består i at man acylerer et fenyl-lavere-alkylamin med formel VI med et benzosyrehalogenid med formel VII, F^-(feny1)-CO-hal under Friedel-Crafts betingelser noe som kan angis ved følgende reaksjon:
hvor R, R^, Rg, R-j, N = B og hal har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres ved å tilsette aminet med formel VI til en rørt blanding av syrehalogenid og en egnet Lewis-syre som virker som en Friedel-Crafts katalysator, f.eks. et aluminiumhalogenid eller jernklorid. En foretrukken katalysator er aluminiumhalogenid.
Forbindelser med formel'I hvor gruppen ^C=X representerer en karbonylgruppe, kan også fremstilles ved å reagere et 3-benzoylfenyl-lavere-alkyl p-toluensulfonat med formel VIII med et amin, H-N=B i nærvær av en syreakseptor, og dette skjer ved hjelp av følgende reaksjon:
hvor R, R^, R^, R^ og N=B har samme betydning som angitt ovenfor, og Ts representerer p-toluensulfonylgruppen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller en lavere-alkanol. Egnet syreakseptorer er alkalimetallkarbonater eller bikarbonater eller et overskudd av aminet H-N=B.
Tosylater med formel VIII kan fremstilles ved en rekke reaksjoner som innbefatter at man med et alkalimetallborhydrid reduserer et 3-bromfenyl-lavere-alkånaldehyd til den tilsvarende 3-bromfenyl-lavere-alkanol, hvoretter man utfører en reaksjon mellom sistnevnte og dihydropyran i fravær av et oppløsnings-middel og i nærvær av et par dråper konsentrert saltsyre, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 3-bromfenyl-lavere-alkan tetrahydropyranyleter. En reaksjon mellom sistnevnte forbindelse og butyllitium fulgt av et passende R^-(feny1)-nitril og hydrolyse av tetrahydropyranyletergruppen gir en 3-benzoylfenyl-lavere-alkanol som deretter reageres med p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin. Fremgangsmåten er angitt ved følgende reaksjonssekvens:
hvor R, R^, Rg og R^ har samme betydning som angitt ovenfor og Ts representerer p-toluensulfonylgruppen.
Forbindelser med formel I hvor gruppen^-C = X representerer ^C(Rj)OH hvor R^ er hydrogen eller lavere-alkyl, kan fremstilles ved å reagere et 3_halogenfeny1-lavere-alkylamin med formel IX med et lavere-alkyllitium i et aprotisk organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. dietyleter, og deretter reagere det resulterende aryllitium med formel IXa enten direkte med et RR1~(fenyl)-karboksaldehyd med formel XX for fremstilling av forbindelser hvor R-j er hydrogen med eventuell fremstilling av forbindelser hvor^C=X er^C=0, som beskrevet nedenfor, eller RR.^-(fenyl)-karbonitril med formel XXI (hvorved man får fremstilt forbindelsen hvor^C=X er^C = 0,i idet de forbindelser hvor^C=X er^C(H)OH fremstilles sistnevnte forbindelse ved reduksjon med et alkalimetall-aluminiumhydrid; som beskrevet ovenfor); eller med et RR1~(fenyl) lavere-alkylketon med formel XXII (hvormed man får fremstilt forbindelsen hvor R^ er lavere alkyl), Under reaksjonen mellom aryllitium og aldehydet, av ikke fullt ut for-ståtte årsaker, vil noe av karbinolproduktet (C=X er CHOH) oksydert til ketonet, og i slike tilfeller det det nødvendig å redusere råproduktet med et alkalimetallborhydrid slik det er beskrevet tidligere.
3-halogenfenyl-lavere-alkylaminer med formel IX kan
så igjen fremstilles ved en av to fremgangsmåter avhengig av identiteten på gruppen N=B i sluttproduktet. Forbindelser med formel IX hvor N=B er en sekundær aminogruppe kan fremstilles ved å reagere det tilsvarende primære amin med en 3-halogenfenyl-lavere-alkanal med formel X og deretter redusere den resulterende Schiff-base med et alkalimetallborhydrid. Forbindelser med formel IX hvor N=B er en tertiær aminogruppe kan fremstilles ved å reagere en 3-^halogenfenyl-lavere-alkanal med
i
formel X med et sekundært amin, omdanne det resulterende 3-halogenfenylvinylamin med formel XI til iminiumsaltet med formel XII ved at førstnevnte omsettes med mineralsyre, hvoretter man reduserer iminiumsaltet med et alkalimetallborhydrid. Kondensasjonen av aldehydet med aminet i sistnevnte fremgangsmåte utføres fortrinnsvis i et vannublandbart oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen, ved koking under tilbakeløp
ved hjelp av en vannseparator som brukes for å oppsamle det vann som fremstilles under reaksjonen. Reduksjon av iminiumsaltet med et alkalimetallborhydrid utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere-alkanol eller dimetylformamid (DMF). Denne fremgangsmåte er angitt ved følgende reaksjons-skj erna:
11
hvor R, R1> R2, R^, N=B og hal har samme betydning som angitt ovenfor, og X representerer et anion av en mineralsyre.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor kan brukes for å fremstille forbindelser med formel I hvor ^C=X er enten en karbonylgruppe, ^C = 0 eller en karbinolgruppe, ^-C(R^)OH,
hvor R^ enten er hydrogen eller lavere alkyl. Forbindelser med formel I hvor gruppen ^£=X har andre betydninger kan fremstilles ved enkle kjemiske omdannelser som innbefatter karbonyl eller karbinolgruppene. Således kan forbindelsene hvor gruppen
^>C=X representerer ^C(R^)H, hvor er enten hydrogen eller lavere-alkyl, fremstilles en katalytisk reduksjon med hydrogen av en tilsvarende karbinol, ^C(R^)OH, i nærvær av perklorsyre. En foretrukken katalysator er palladium-på-trekull, og det er foretrukket å utføre reaksjonen i iseddik som oppløsnings-middel. Reduksjonen utføres ved et trykk varierende fra 3 til 7 kg/cm<2>.
Forbindelser med formel I hvor >C=X er gruppen >C = CH"2 fremstilles ved å dehydrere metylkarbinolene, hvor ^C=X er gruppen /CH3
C
OH
med konsentrert svovelsyre. Reaksjonen utføres ved å koke under tilbakeløp en oppløsning av karbinol og svovelsyre i en lavere-alkanoloppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel I hvor J>C=X er gruppen JiC=NOH fremstilles fra de tilsvarende ketoner ( ^XC = X er ^.C = 0) ved å oppvarme sistnevnte forbindelse med hydroksylamin i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere-alkanol.
Forbindelser med formel I hvor^;C=X er gruppen CHNH"2 fremstilles ved å redusere de tilsvarende oksimer ( "^C=X er ^>C=NOH) med natrium i en lavere-alkanol. Forbindelser med formel I hvor >C=X er ^C=NOH bortsett fra at de kan brukes som farmasøytisk aktive forbindelser slik det er beskrevet ovenfor, kan også brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser hvor >C = X er ^CHNH2.
Forbindelser med formel I hvor ^.C = X representerer ^>CHN(CHj)2 fremstilles fra de tilsvarende primære aminer ved
å behandle sistnevnte forbindelse med formaldehyd i nærvær av maursyre.
Aminer med formel VI hvor -N=B er gruppen:
er kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel VI hvor -N=B er gruppen:
hvor n er 2 er også kjente og er beskrevet i US-patent 3.238.215. Som beskrevet i dette patent kan de fremstilles ved en katalytisk reduksjon over platinaoksyd av et passende R^, Rg eller R^-substituert pyridin, som er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsene med formel VI hvor N=B er gruppen:
hvor n er 1 og Ry er hydrogen, kan fremstilles ved å koke under tilbakeløp en blanding av et passende alkandion, ammoniumacetat og iseddik, og katalytisk reduksjon over platinaoksyd av det resulterende 2-R^-5-Rg-pyrrol, noe som skjer ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna: hvor R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor. Alternativt kan forbindelsene med formel VI hvor -N = B er gruppen hvor n er 1 og R^ er hydrogen, fremstilles ved å omsette en Grignard reagens, RgMgHal, med et 4-R^-4-halogenbutyronitril, R^-CH-(Hal)-(CH2)2_CN, direkte cyklisering av det resulterende l-amino-l-Rg-4-R^-i)-halogenbuten, og katalytisk reduksjon av det resulterende 2-Rg-5~R-j-4,5-dihydropyrrol, noe som kan skje ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
hvor R^, Rg og Hal har samme betydning som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formel VI hvor -N=B er gruppen:
kan fordelaktig fremstilles, på samme måte som aminene hvor
-N=B er gruppen:
hvor n er 2, ved en katalytisk reduksjon over platinaoksyd av det tilsvarende 4-Rg-pyridin.
Forbindelsene med formel VI hvor -N=B er gruppen: hvor R, og Rj er hydrogen, n er 3 og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles ved Beckmann omleiring, av et passende Rg-substituert-cykloheksanonoksim og reduksjon med litiumaluminiumhydrid av det tilsvarende laktam, noe som skjer ved hjelp av følgende reaksjon: Forbindelsene med formel VI hvor -N=B er gruppen: hvor Z er 0, kan fremstilles til den fremgangsmåte, som er beskrevet i britisk patent 835.717, som innbefatter at man fører en fordampet blanding av en glykoleter med formelen: sammen med ammoniakk og hydrogen over en hydrogenerings/de-hydrogeneringskatalysator basert enten på nikkel eller kobolt, ved temperatur fra 150 til 250°C. En foretrukken katalysator er nikkel på kiselgur.
Forbindelsene med formel VI hvor -N=B er gruppen:
hvor Z er S, blir fortrinnsvis fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet i Idson et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 2902 (1954), som enten innbefatter reaksjonen mellom et natriumsulfid og et passende bis-2-halogenetylamin: eller hvor man reagerer ammoniakk med et passende bis-2-halogen-"etylsulf id:
hvor R-j og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, og Hal representerer halogen.
Nevnte 3-/R^-(fenyl)-C07-feny1-lavere-alkansyre
med formel II hvor Rg er hydrogen eller lavere-alkyl, er kjente forbindelser som kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet i britisk patent 1.164.585. Skjønt forbindelser med formel II hvor Rg er hydroksy, også kan fremstilles ved de fremgangsmåter som brukes for å fremstille forbindelsene hvor Rg er hydrogen eller lavere-alkyl og forbindelser med formel
II, slik det er beskrevet ovenfor, til sluttproduktene med formel I, så er det foretrukket å fremstille forbindelsene med formel I hvor Rg er hydroksy, fra en 4-lavere-alkoksy-fenyl-lavere-alkanoinsyre ved å omdanne sistnevnte til tilsvarende syrehalogenid, omdanne dette til det tilsvarende 4-lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkanoylamin ved å reagere syrehalogenidet med et amin H-N=B, hvoretter man reduserer det resulterende amin med en reagens som effektivt reduserer amider til aminer, f.eks. et alkalimetallaluminiumhydrid, hvorpå man reagerer det resulterende amin med formel VI, med et syrehalogenid,
R-j^ -(fenyl)-CO-Hal med formel VII, idet man bruker Friedel-Crafts betingelser, hvoretter man tilslutt spalter nevnte lavere-alkoksygruppe til hydroksygruppen, idet man bruker velkjente fremgangsmåter, slik som oppvarming med hydrobromsyre. Denne fremgangsmåte er angitt ved følgende reaksjonssekvens:
hvor R1, Rj, R^, N=B og Hal har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonsbetingelsene for de fire første reaksjoner i denne sekvens er beskrevet tidligere, og spaltningen av eteren med hydrobromsyre er en vanlig reaksjon som er velkjent. 3-halogenfenyl-lavere-alkanaler med formel X kan fremstilles via Darzens glycidinesterkondensasjonen ved reaksjon med 3-halogen-lavere-alkanofenon med et lavere-alkyl haloacetat i nærvær av et alkalimetallalkoksyd hvoretter man forsåper og dekarboksylerer den resulterende glycidinester. Denne fremgangsmåte kan anvendes ved følgende reaksjonssekvens:
De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I, samt deres syreaddisjonssalter. Forbindelser med formel I i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltformen ved å reagere basen med en syre. På lignende måte kan den frie base regenereres fra syreaddisjons-saltet på vanlig måte, dvs. at man behandler saltene med en kald, svak vandig base, f.eks. alkalimetallkarbonater og alkalimetall-bikarbonater. De således regenererte baser kan igjen omsettes med samme eller forskjellig syre hvoretter man får et annet syreaddisjonssalt. Alle de nye baser og alle deres syreaddisjonssalter er således lett omdannbare til hverandre.
Det er således underforstått at formlene I ikke
bare omfatter selve basene med nevnte formler, men også representerer alle forbindelser med nevnte formler enten det er i form av en fri base eller i form av et syreaddisjonssalt. Man har funnet at både basene og deres syreaddisjonssalter har de farmakologiske aktiviteter som er mer detaljert beskrevet nedenfor. Denne aktivitet kan utnyttes for farmasøytiske formål enten ved
at man anvender de frie baser som sådan eller deres syreaddisjonssalter, dvs. ved hjelp av syrer hvis anioner er uskadelige for dyreorganismer i effektive doser slik at man oppnår de for-ønskede effekter uten at nevnte anioner frembringer sideeffekter.
Når man ønsker å utnytte de farmakologiske aktiviteter
i foreliggende oppfinnelse er det selvsagt foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable salter. Skjønt vann-uoppløselighet,
høy toksisitet og mangel av krystallinsk karakter kan gjøre
noen spesielle salt-typer uegnede eller mindre ønskelige for bruk i et gitt farmasøytisk tilfelle, så kan vann-uoppløselig eller toksiske salter omdanned til de tilsvarende farmasøytisk akseptable baser ved å dekomponere saltet med en vandig base slik det er forklart ovenfor, eller alternativt kan det omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved en dobbelt dekomponeringsreaksjon som innbefatter anionet, f.eks. ved ioneutbytning.
Foruten at de kan brukes for farmasøytiske formål kan saltene brukes for å karakterisere eller identifisere derivater av de frie baser eller for å isolere eller å lense slike baser. Som alle andre syreaddisjonssalter kan slike rensningssalt-derivater hvis det er ønskelig, brukes for å regenerere de farmasøytisk akseptable frie baser ved at nevnte salter reageres med vandig base eller alternativt kan basen omdannes til farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter ved ioneutbytningsmetoder.
Det fremgår av det foregående at alle syreaddisjonssalter av de nye baser er brukbare og verdifulle forbindelser uansett hvorvidt de er oppløselige, toksiske, eller har en uegnet fysisk form for de rent farmasøytiske formål, og alle forbindelser inngår således i oppfinnelsen.
De basiske egenskaper ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse enten de er i form av baser eller kationiske former ligger i de nye N- {3-/R-^- (f enyl) - C (=X2/-fenyl-lavere-alkyl} aminer og ikke i en spesiell syregruppe eller syreanion som er forbundet med saltformene av disse forbindelser, og disse syre-grupper og anioner er i seg selv hverken nye eller kritiske og kan følgelig innbefatte ethvert syreanion eller syrelignende stoff som er i stand til å danne salter med basene. I vandige oppløsninger vil således baseformen eller et vannoppløselig syreaddisjonssalt av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse både ha en vandig protonert kation eller ammoniumion.
Passende syreaddisjonssalter er således de som er fremstilt av forskjellige syrer, såsom maursyre, eddiksyre, isosmørsyre, alfa-merkaptopropionsyre, malinsyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, tartarsyre, sitronsyre, melkesyre, benzosyre, 4-metoksybenzosyre, ftalsyre, antranilinsyre, 1-naftalenkarboksylsyre, kanelsyre, cykloheksankarboksylsyre, mandelinsyre, tropinsyre, krotonsyre, acetylendikarboksylsyre, sorbinsyre, 2-furankarboksylsyre, cholinsyre, pyrenkarboksylsyre, 2-pyridinkarboksylsyre, 3-indoleddiksyre, kininsyre, sulfaminsyre, metansulfonsyre, isetioninsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfinsyre, butylarsonsyre, dietylfosfonsyre, p-amino-fenylarsinsyre, fenylstibninsyre, fenylfosforsyre, metylfosfinsyre, fenylfosfinsyre, flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, blåsyre, fosforvolframsyre, molybdinsyre, fosformolybdinsyre, pyrofosfor-syre, arsensyre, pikrinsyre, pikroloninsyre, barbitursyre, bortri-fluorid og lignende.
Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved å omsette den frie base og syren i et organisk oppløsningsmiddel hvoretter man isolerer saltet direkte eller ved å konsentrere oppløsningen.
På grunn av at det kan være minst ett og opptil fire asymmetriske sentere i foreliggende forbindelser, dvs. det karbonatom som står inntil fenylringen til hvilket R^-gruppen er knyttet, samt forskjellige asymmetriske sentere i gruppen -N=B
til hvilken gruppene R^, R^, R^, Rg og R^ er knyttet, så vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere i stereo-kjemiske isomere former som alle inpgår i foreliggende oppfinnelse. Hvis det er ønskelig kan man isolere eller fremstille en spesiell stereokjemisk form, noe som kan gjøres ved at man bruker i seg selv kjente fremgangsmåter.
I standard farmakologiske prøver har man funnet at forbindelser med formlene I og Ia har meget verdifull anti-inf lammatorisk aktivitet og kan følgelig brukes som anti-inf lammatoriske midler. Visse forbindelser med formel I har , også vist seg å ha anti-viral aktivitet, og kan således brukes som middel mot virus. Den anti-inflammatoriske aktivitet ble bestemt ved å bruke (1) hemmingen av karrageenin-indusert fot-ødemprøve som i alt vesentlig er beskrevet av Van Arman et al.,
J. Pharmacol, Exptl. Therap. 150, 328 (1965) modifisert av
Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. og Med. 111, 544 (1962)
og (2) en modifikasjon av hemmingen av hjelpemiddel-indusert arthritisprøven som er beskrevet av Pierson, J. Chronic Diseases 16, 863 (1963) og Glenn et al., Am. J. Vet. Res. 26. 1180 (1965).
Aktiviteten overfor virus in vitro av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. et herpes simplex virus av typene 1 og 2, ble bestemt ved å tilsette forbindelsene til vevskulturer infisert med herpesvirus. Monolag av vevskulturene (BSC, cellelinje, apenyre) ble infisert med et hundrede TCID^q (vevs-kultur infiserende dosec5nU) av infiserende virus. Etter en time med virusadsorpsjon ble ferskt vekstmedium inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen tilsatt nevnte monolag. Kulturene ble så inkubert ved 36-37°C, og etter 48
og 72 timer ble kulturene undersøkt mikroskopisk. I de infiserte kontrollrørene såvel som de som inneholdt inaktive forbindelser, vil virusvekst være indikert ved fremstilling av karakteristiske cytopatiske effekter hvor man får destruert cellene. I nærvær av en aktiv forbindelse vil cellene vokse normalt på samme type som det gjør i en kontroll av vevskulturen. Samtidig som man bedømte aktiviteten overfor nevnte virus, ble hver forbindelses toksitet bedømt i separate kulturer. Identiske konsentrasjoner av prøveforbindelsen ble tilsatt vevskulturmonolag i fravær av virus. De konsentrasjoner av forbindelsen som viste toksiske effekter på cellene ble ikke brukt for bedømmelse av anti-viral aktivitet. Aktiviteten av forbindelsene ble uttrykt som en minimumshemmende konsentrasjon (MIC), hvor den MIC som er beskrevet, er den laveste konsentrasjon av prøveforbindelsen som fullstendig hemmer veksten av nevnte virus.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles slik at de kan opparbeides i enhetsdoseformer for tabletter eller kapsler for oral tilførsel, enten alene eller i kombinasjon med egnet fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, gummi acacia og lignende. Videre kan forbindelsen opparbeides for oral tilførsel i vandig alkohol, glykol eller oljeoppløsninger eller i olje-vannemulsjoner på samme måte som man gjør i vanlig farmasøytisk industri.
Foreliggende forbindelsers molekylstruktur ble bestemt
på basis av studier over spektra i infrarødt, ultrafiolett samt kjernemagnetiske spektra, og bekreftet ved at det var en overens-stemmelse mellom beregnet og funnet verdi for de forskjellige elementer i forbindelsene.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle smeltepunkter er ukorrigerte.
Fremstilling av' aminmellomprodukter
Fremstilling 1
I tre separate forsøk ble 33,8 g (0,20 mol) porsjoner av 2-benzylpyridin hver i en oppløsning på ca. 225 ml etanol og 22 ml konsentrert saltsyre, redusert over 4,0 g porsjoner av platinaoksydkatalysator under et trykk på ca. 3,8 kg/cm av hydrogen ved en temperatur på 55_6l°C. Da reduksjonen var ferdig ble katalysatoren frafiltrert, vasket med en mindre mengde etanol, og de samlede filtrater fordampet til et volum på ca.
80 ml, og deretter fortynnet med ca. 500 ml kokende aceton.
Det faste stoff som ble utfelt ble deretter oppsamlet, vasket med aceton og tørket, og man fikk et samlet utbytte på 124,8 g 2-cykloheksylmetylpiperidinhydroklorid, smp. 211-213°C. Den frie base ble regenerert fra hydrokloridet ved å. nøytralisere dette med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, ekstrahere den oljeaktige base over i benzen, fordampe benzenoppløsningen til tørrhet og destillere den gjenværende olje i vakuum ved 55-59°C70,27 mm. Man fikk således fremstilt 89,4 g 2-cykloheksylmetylpiperidin.
Fremstilling 2
En blanding av 15,52 g (0,10 mol) 2-fenylpyridin i 15 ml konsentrert saltsyre og 2,0 g platinaoksyd i 185 ml etanol i en trykkflaske ble oppvarmet og rystet i en Parr hydrogenator under et trykk på ca. 4 kg/cm av hydrogen ved en temperatur på ca. 60°C. Da reduksjonen var ferdig i løpet av 8 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert til 50 ml og fortynnet med 200 ml aceton. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket, og man fikk 14,54 g 2-cykloheksylpiperidinhydroklorid, smp. 251-253°C
Fremstilling 3
En blanding av 9,1 g (0,05 mol) 2-stilbazol (Shaw et al., J. Chem. Soc. 1933, 11- 19) og 1,0 g platinaoksyd i en oppløsning av 240 ml etanol og 10 ml konsentrert saltsyre i et trykkflaske, ble oppvarmet og rystet i en Parr hydrogenator under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm<2> og ved en temperatur på ca. 60°C. Da reduksjonen var ferdig i løpet av 8 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering, filtratet konsentrert til et volum på ca. 50 ml og fortynnet med 200 ml aceton. Det faste stoff ble utskilt, tørket og man fikk 9,6 g 2-(2-cykloheksylety1)-piperidinhydroklorid, smp. 155-156°C.
Fremstilling 4
En oppløsning av 78,1 g (0,84 mol) 4-metylpyridin og 89,0 g (0,84 mol) benzaldehyd i 103 g eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under røring med koking under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble så konsentrert til en tykk olje i vakuum, og residuet oppløst i varm etanol. Det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 57,9 g 4-styrylpyridin, smp. 131,5-133°C
Sistnevnte forbindelse (36,2 g, 0,2 mol) ble oppløst i 220 ml absolutt etanol og 30 ml konsentrert saltsyre, ble redusert over 3,0 g platinaoksyd under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm . Produktet ble opparbeidet som beskrevet ovenfor under fremstilling nr. 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 43,5 g 4-(2-cykloheksyletyl)piperidinhydroklorid,
smp. 246-248°C.
Fremstilling 5
15,5 g 4-fenylpyridin (0,1 mol) ble oppløst i 185 ml absolutt etanol og 15 ml konsentrert saltsyre og redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2. Produktet ble opparbeidet som beskrevet under fremstilling nr. 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 15,3 g 4-cykloheksylpiperidinhydroklorid (den frie base har et smp. på 106-109°C).
Fremstilling 6
En blanding av 8,6 g (0,36 mol) magnesiumspon i 150 ml tørr eter ble i små porsjoner under avkjøling og røring tilsatt en oppløsning av 45,0 g (0,36 mol) benzylklorid i 75 ml vannfri eter. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen rørt i ca. 1 time og så behandlet dråpevis med en oppløsning av 26,6 g 4-klor-butyronitril i 95 ml eter. Etter at tilsetningen var ferdig ble eteren gradvis avdestillert og erstattet med tilsvarende volum toluen. Blandingen ble så oppvarmet under tilbake-løp (ca. 109°C) i ca. \ time, avkjølt til 15°C, behandlet dråpevis med 300 ml av en 10%'s vandig ammoniumkloridoppløsning, filtrert hvoretter det organiske lag ble utskilt. Dette ble vasket med 300 ml's porsjoner av fortynnet saltsyre, og de samlede syre-ekstrakter ble surgjort basisk med fast kaliumkarbonat. Ekstrak-sjonen av blandingen med eter og fjerning av oppløsningsmidlet fra de samlede organiske ekstrakter, ga en olje som ble destillert i vakuum og man fikk 13,05 g 2-benzyl-4,5~dihydropyrrol, kokepunkt 123-125°C/13 mm, n2<5> = 1,5405.
Sistnevnte forbindelse ble oppløst i 210 ml etanol og
15 ml konsentrert saltsyre, og deretter redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd ved et hydrogentrykk på ca. 3,5 kg/cm 2. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet under fremstilling 1,
og produktet ble isolert i form av saltsyresaltet, slik at man fikk 16,8 g 2-cykloheksylmetylpyrrolidinhydroklorid, smp. 130,5~ 131,5°C (fra aceton).
Fremstilling 7
En suspensjon av 11,2 g (1,6 mol) litiumtråd i 600 ml vannfri eter ble dråpevis tilsatt 125,6 g (0,8 mol) brombenzen. Etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen'rørt i ca. 5 time og så behandlet dråpevis først med en oppløsning av 74,4 g (0,8 mol) pikolin i 100 ml vannfri eter, og så etter røring i et kvarter, med en oppløsning av 74,0 g (0,4 mol) 2-fenyletylbromid i 100 ml eter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur ca. 12 timer og så helt over i ca. 300 g is. Da overskuddet av litium var avreagert ble lagene adskilt, og det vandige lag vasket med ytterligere eter og de samlede organiske porsjoner ble vasket med saltsyreoppløsning, tørket og fordampet' til tørrhet, hvorved man fikk en redisual olje som ble destillert i vakuum, og totalt fikk man 41,3 g 2-(3~fenyl-propyDpyridin, kokepunkt 76-78°C/0,05 mm, n<25> = 1.5592.
Sistnevnte forbindelse (19,7 g, 0,1 mol) ble oppløst i
235 ml etanol og 15 ml konsentrert saltsyre, og ble så redusert med hydrogen over 2 g platinaoksyd ved et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm<2> ved ca. 65°C.. Produktet ble opparbeidet som beskrevet under fremstilling 1 og isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 22,2 g 2-(3-cykloheksylpropyl)piperidinhydroklorid,
smp. 175-176,5°C (fra etylacetat).
Fremstilling 8
Katalytisk reduksjon av 3-benzylpyridin i iseddik over platinaoksydkatalysator og isolering av produktet slik det er beskrevet ovenfor, ga 3-benzylpiperidin.
Fremstilling av sluttprodukter
Ek sempel 1
En oppløsning av 25,4 g (0,;1 mol) a- (3-benzoylfeny 1)-propionsyre i 40 ml benzen ble tilsatt 19,8 g (0,166 mol) tionylklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2\ time. Opp-løsningsmidlet ble så fjernet i vakuum, og de resulterende 28 g av en olje bestående av a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid ble oppløst i 40 ml dietyleter og under røring i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 2-cykloheksylmetylpiperidin i 80 ml dietyleter. Blandingen ble rørt i ca. 48 timer ved romtemperatur, filtrert, filteret vasket med eter og det samlede filtrat vasket en gang med fortynnet syre, en gang med saltoppløsning, en gang med vandig kaliumbikarbonat og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 48,2 g 2-cykloheksylmetyl-l-[ a-(3-benzoylfenyl)propionyl7-piperidin.
35,5 g av sistnevnte forbindelse (0,085 mol) ble oppløst
i 200 ml dietyleter, og oppløsningen dråpevis under røring tilsatt en blanding av 8,08 g (0,21 mol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml eter mens temperaturen ble holdt på 10-15°C. Reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. | time, dekomponert ved dråpevis tilsetning av 8,1 ml vann, hvoretter man tilsatte 8,1 ml 15% natriumhydroksyd og ytterligere 22,2 ml vann. Blandingen ble så rørt i 1 time, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til tørrhet, og man fikk 34,0 g av en olje, hvorav 10,5 g ble kromatografert på 200 g aluminiumoksyd og eluert med en oppløsning av 60% heksan og 40% eter. De første fraksjoner ble fjernet og fordampet til tørrhet, og man fikk 8,0 g 2-cykloheksylmetyl-l-{ 2-/3-(a-hydroksybenzyl) f eny l7propyl)?iperidin som en viskøs olje.
Analyse:
Beregnet for CggH^NO: C 82,91; H 9,69; N 3,45
Funnet : C 83,12; H 9,80; N 3,49-
Eksemplene 1A- 1D
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i
eksempel 1 ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt: Eksempel IA - 2- cykloheksyImety1- 1-{ 2-/ 3-( g- hydroksybenzyl)-fenyl7etyl\ piperidin, smp. 122-124°C (5,8 g fra benzen/heksan) fremstilt ved å reagere 42 g (0,16 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid (tysk patentsøknad 2.243.444, utstedt 8. mars 1944) med 31,7 g (0,175 mol) 2-cykloheksylmetylpiperidin i 150 ml eter i nærvær av 19,4 g (0,192 mol) trietylamin og redusere det resulterende 2-cykloheksyImety1-1-/T3-benzoylfeny1)acetyl7-piperidin (46 g) med 13 g (0,35 mol) litiumaluminiumhydrid i 325 ml eter.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 82,81; H 9,52; N 3,58
Funnet : C 83,01; H 9,54; N 3,52.
Eksempel IB - 2, 6- dimetyl- l-{ 2-/ 3-( q- hydroksybenzyl) fenyl7-etyl\ piperidin, smp. 115-H7°C (9,53 g fra benzen/heksan) fremstilt ved å reagere 42 g (0,16 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid med 19,8 g (0,175 mol) 2,6-dimetylpiperidin i 150 ml eter i nærvær av 19,4 g (0,092 mol)trietylamin og redusere det resulterende 2,6-dimety1-1-/(3-benzoylfenyl)acetyl7piperidin (49 g) med 13,9 g (0,365 mol) litiumaluminiumhydrid i 300 ml eter.
Analyse:
Beregnet for C22H"2gN0: C 8l,69; H 9,04; N 4,33
Funnet : C 8l,83; H 9,04; N 4,32.
Eksempel 1C - 4-/ 2-( 3~ benzoylfenyl) etyl7morfolinhydroklorid-monohydrat, smp. 177,5-l80°C (29,0 g fra aceton) fremstilt ved en reaksjon mellom 46,5 g (0,18 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid og 17,2 g (0,198 mol) morfolin i 225 ml metylendiklorid i nærvær av 21,5 g (0,211 mol) trietylamin, hvoretter man omdanner de resulterende 49 g 4-/(3-benzoylfenyl)acetyl7morfolin til det tilsvarende etylenglykolketal ved en reaksjon med den først-nevnte forbindelse og 125 ml etylenglykol i 1250 ml benzen i nærvær av 2,5 g p-toluensulfonsyre, hvoretter man reduserte det resulterende ketal (58,6 g) med 11,8 g (0,31 mol) litiumaluminiumhydrid i 280 ml eter, og så hydrolyserte man ketalet ved å røre produktet ved 55-60°C med 300 ml 1,5N saltsyre i 45 minutter.
Analyse:
Beregnet for C-^H^NOg . HC1. HgO : C 65,23; H 6,91; Cl 10,13
Funnet : C 65,38; H 6,88; Cl 10,19.
Eksempel ID - N-/ 2-( 3- benzoylfenyl) etyl7- N-( 3- dimetylamino-propy1) amindihydroklorid hemi- hydrat, smp. 194-197°C (11,1 g av den frie base oppnådd som en mørk olje, en liten mengde omdannet til dihydroklorid) fremstilt ved å reagere 46,3 g (0,167 mol) 3-benzoylfenylacetylklorid med 30,2 g (0,3 mol) 3-dimetylaminopropylamin i 200 ml metylendiklorid i nærvær av 20.1 g (0,2 mol) trietylamin, omdanne de resulterende 9 g N-/(3-benzoylfenyl)acetyl7-N-(3-dimetylaminopropyl)amin til
den tilsvarende etylenglykolketal ved en reaksjon mellom 15 g av førstnevnte og 37,5 ml etylenglykol i nærvær av 9,75 g p-toluensulfonsyre i 395 ml benzen, og redusere det resulterende ketal (15,6 g) med 3,2 g (0,084 mol) litiumaluminiumhydrid i en oppløsning av 50 ml dioksan og 50 ml di-n-butyleter og hydrolysere ketalen ved å oppvarme den 1 time i 200 ml fortynnet saltsyre ved 55°C.
Analyse :
Beregnet for C^H<g>gN<g>O. 2HC1.1/2 HgO: C 61,22; H 7,43; Cl 18,01
Funnet : C 61,97; H 7,48; Cl 17,70.
Eksempel 2
Ved å bruke fremgangsmåten som er lik den man har beskrevet i eksempel 1, ble 2,6-dimety1-1-/a-(3-benzoylfenyl)-propionyl7piperidin (14,3 g som en olje) fremstilt fra 12,7 g a-(3-benzoylfenyl)propionsyre, 10 g (0,084 mol) tionylklorid, 6,22 g (0,055 mol) 2,6-dimetylpiperidin og 6,05 g (0,06 mol) trietylamin, og det resulterende amid (14,3 g) redusert med 3,9 g (0,103 mol) litiumaluminiumhydrid i dietyleter, og dette ga 13.2 g 2 ,6-dimetyl-l-{ 2-/3-(a-hydroksybenzyl )fenyl7propyl^r piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 82,34; H 8,71; N 4,18
Funnet : C 82,22; H 8,82; N 4,15.
Eksempler 2A- D
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt: Eksempel 2A - N- t- butyl- N-{ 2-/ 3~( q- hydroksy- 4- metyl- 2- klorbenzyI)-f e nyl7propyj\ amin fremstilt ved å reagere a-/3-(4-metyl-2-klorbenzoyl)fenyl7propionylklorid med t-butylamin og redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende N-t-butyl-N-{q<->/3-(4-mety1-2-klorbenzoyl)fenyl7propionyl^ amin.
Eksempel 2B - N- benzyl- N- t- butyl- N- f2-/ 3-( q- hydroksy- 3- trifluor-metylbenzyl) fenyl7propyl\ amin fremstilt ved å reagere 01-/3-(3_ trifluormetylbenzoyl)fenyl7propionylklorid med N-benzyl-N-t-butylamin og redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende N-benzyl-N-t-butyl-N-{ et-/3- ( 3-trifluormetylbenzoyl)fenyl7-propionyl} amin.
Eksempel 2C - N, N- di- isobuty1- N-| 2-/ 3~( q- hydroksy- 2, 4- diklor-benzyl ) fenyl7propyl" y amin fremstilt ved å reagere q<->/3~(2,4-diklorbenzoyl)fenyl7propionylklorid med N,N-di-isobutylamin og redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende N,N-di-isobutyl-N-{ q-/3-(2,4-diklorbenzoyl)fenyl7propionyl} amin.
Eksempel 2D - 4-( 2- cykloheksyletyl)-!-{ 2-/ 3-( q- hydroksy- 2- brom-benzyl)- 4- metylfenyl7propyf\ piperidin fremstilt ved å reagere q<->/3-(2-brombenzoyl)-4-metylfenyl7propionylklorid med 4-(2-cykloheksyletyl)piperidin og redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 4-(2-cykloheksyletyl)-l-£q<->/3~(2-brombenzoyl)-4-metylfenyl7propionyl)piperidin.
Eksempel 3
220 g (1,65 mol) aluminiumklorid ble ved kraftig røring
i løpet av 20 minutter tilsatt 8l g (0,67 mol) acetofenon. Den resulterende blanding ble dråpevis under røring i løpet av 40 minutter behandlet med 120 g (0,8 mol) brom. Deretter ble blandingen rørt i ytterligere et kvarter og så ekstrahert med 150 ml porsjoner av eter. De samlede eterekstraktet ble vasket en gang med vann, en gang med 10% kaliumbikarbonat, en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og fordampet til tørrhet, og man fikk 141 g av en olje som ble destillert i vakuum, og man fikk 108,7 g 3-brom-acetofenon, kokepunkt 71,5-76°C/0,5 mm.
2.200 ml isopropanol i en trehalskolbe renset med nitrogen ble tilsatt 60 g (2,6 mol) natrium i små stykker. Da all natrium var blitt oppløst ble blandingen avkjølt til 7-8°C
og i løpet av 30 minutter behandlet med en oppløsning av 3J8 g (1,6 mol) 3-bromacetofenon og 352 g (2,88 mol) etylkloracetat. Blandingen ble rørt fra 7-8°C i 5 timer og så ved romtemperatur
i ca. 48 timer, kokt under tilbakeløp i 1 time, destillert for å fjerne ca. 1 liter isopropanol hvoretter residuet ble fortynnet med 1900 ml vann og 1200 ml toluen og så rørt. Lagene ble adskilt, det vandige lag ekstrahert med ytterligere toluen og de samlede toluenekstrakter ble vasket med en mettet natrium-kloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 558,8 g av en brun væske som ble slått sammen med en opp-løsning av 70 g natriumhydroksyd i 225 ml vann og 1200 ml absolutt etanol, og denne blanding ble kokt under tilbakeløp i ca. 12 timer. Blandingen ble så fordampet til tørrhet i vakuum, og man fikk 575,6 g som ble oppløst i vann, surgjort med fortynnet saltsyre hvoretter blandingen ble ekstrahert med benzen. Benzenekstraktene ble fordampet til tørrhet og man fikk 485,4 g av et stoff som ble dampdestillert og dette ga 272,5 g a-(3-bromfenyl)propion-aldehyd.
En oppløsning av sistnevnte med 465 g (2,6 mol) 2-cykloheksylmetylpiperidin i 6 liter benzen ble kokt under tilbakeløp ved hjelp av en Dean-Stark felle i løpet av 12 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og man fikk 712,1 g av en olje som ble destillert i vakuum for å fjerne laverekokende urenheter.
Man fikk således et høyerekokende produkt på 357,2 g av 2-cyklo-heksylmety1-1-/2-(3-bromfeny1)-1-propenyl7piperidin.
Sistnevnte forbindelse (0,95 mol) ble oppløst i 3 liter heksan, og oppløsningen ble avkjølt i et isbad og behandlet med 220 ml (1,20 mol) 4,9N eterholdig hydrogenklorid. Man fikk utskilt et hvitt gummiaktig stoff som bestod av iminiumhydroklorid, dette ble oppsamelt, filtrert og vasket med frisk heksan, oppløst i 3,5 liter dimetylformamid hvoretter oppløsningen ble behandlet med 72 g (1,9 mol) natriumborhydrid tilsatt i små mengder i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. lg time, behandlet med 1 liter 10%. natriumhydroksyd og 6 liter vann og så ekstrahert med heksan. De samlede heksanekstrakter ga 305,4 g av en gul olje som ble destillert i vakuum, og man fikk 189,6 g av et stoff som hadde et kokepunkt på 143-l6l°C/0,06 mm, og dette ble redestillert ved 0,5 mm (kokepunkt l67-l87°C), og man fikk 158,5 g 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin.
Analyse:
Beregnet for C^H^BrN: C 66,66; H 8,52; Br. 21,12
Funnet: C 66,71; H 8,36; Br 21,20
En oppløsning av sistnevnte forbindelse 37,8 g (0,1 mol) oppløst i 80 ml dietyleter ble dråpevis behandlet med 165 ml (0,18 mol) 1,08 molar oppløsning av n-butyllitium i dietyleter mens man holdt temperaturen omkring 10°C. Da tilsetningen var ferdig ble blandingen rørt i ca. 30 minutter ved ca. 10°C, så ved romtemperatur i 1 time, kokt under tilbakeløp i ca. 30 minutter, igjen avkjølt til 10°C og behandlet med en oppløsning av 25,8 g (0,19 mol) 4-metoksybenzaldehyd i 50 ml eter mens temperaturen ble holdt på 15-20°C. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt, gjort basisk ved å tilsette 110 ml 10% natriumhydroksyd og så rørt i 10 minutter. Blandingen ble så filtrert, det organiske lag utskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet, og man fikk 55 g av en olje som ble oppløst i 150 ml absolutt metanol. Opp-løsningen ble behandlet'med 7 g natriumborhydrid, rørt i 20 minutter ved 15°C og så forsiktig surgjort ved å tilsette 150 ml svovelsyre og så ekstrahert tre ganger med heksan. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med 150 ml 10%. natriumhydroksyd, fortynnet med vann og ekstrahert fire ganger med heksan. De samlede heksanekstrakter ga 32 g av en olje som ble kromatografert på 500 g aluminiumoksyd ved å bruke 1, 5% isopropylamin i heksan som elueringsmiddel. De første 3 liter av eluatet ble oppsamlet og satt til side, mens de neste 3,7 liter ble oppsamlet og fordampet til tørrhet, og man fikk 20,4 g 2-cykloheksylmetyl-1-i 2-/3-(a-hydroksy-4-metoksybenzyl)fenyl7propyl} piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^H^NOg-. C 79,95; H 9,49; N 3,22
Funnet : C 78,88; H 9,43; N 3,07.
Eksemplene 3A- 3H
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i
eksempel 3, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt: Eksempel 3A - 2- cyklo heksylmetyl- I-{ 2-/ 3-( q- hydroksy- 3- klorbenzyl)-fenyl7propyl\ piperidin (26,8 g som en gul olje) fremstilt ved å reagere 37,8 g (0,1 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin med 0,19 mol n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 28,0 g (0,2 mol) 3-klorbenzaldehyd i ca. 250 ml dietyleter.
Analyse :
Beregnet for CggH^gClNO: C 76,42; H 8,70; N 3,18
Funnet : C 76,64; H 8,98; N 3,16.
Eksempel 3B - 2- cykloheksylmetyl- 1- f2-/ 3-( q- hydroksybenzyl) fenyl7-propyff pyrrolidin (5,3 g som en blekt brun viskøs olje) fremstilt ved å reagere 10,8 g (0,03 mol) 2-cykloheksylmetyl-l- 12-(3-bromfenyl)propyl7pyrrolidin med 0,06 mol n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 7,0 g (0,066 mol) benzaldehyd. Analyse:
Beregnet for C^H^<N>O: C 82,8l; H 9,52; N 3,58
Funnet : C 82,29; H 10,03; N 3,51.
Eksempel 3C - 2- cykloheksylmetyl- l-/ 2-/ 3-( q- hydroksy- 3, 4- diklor-benzyl) f enyl7propyl' 1) piperidin (12,3 g som en olje) fremstilt ved å reagere 37,8 g (0,1 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin med 0,19 mol n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 35,1 g (0,2 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd i dietyleter.
Eksempel 3D - 2- cykloheksylmetyl- l-/ 2-/ 3-( q- hydroksy- 2- klorbenzyl)-fenyl7propyl\ piperidin (30,7 g som en olje) fremstilt ved å reagere 37,8 g (0,1 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7-piperidin med 0,19 mol n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 28,0 g (0,2 mol) 2-klorbenzaldehyd i dietyleter.
Eksempel 3E - 2-( 3- cykloheksylpropyl)- 1-/ 2-/ 5-( q- hydroksybenzyl)-fenyl7propyl\ piperidin (5,4 g som en viskøs olje) fremstilt ved å reagere 12,2 g (0,03 mol) 2-(3-cykloheksylpropyl)-1-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin med 0,68 mol n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 7,0 g (0,06 mol) benzaldehyd i dietyleter.
Analyse :
Beregnet for C^qH^NO: C 83,09; H 9,99; N 3,23
Funnet : C 82,92; H 10,26; N 3,19-
Eksempel 3F - 2- cykloheksylmetyl- l- { 2-/ 3- ( ct- hydroksy- 4- metyl-merkaptobenzyl) fenyl/ propyl) piperidin fremstilt ved å reagere 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin med n-butyllitium og reagere det resulterende litioderivat med 4-metyl-merkaptobenzaldehyd.
Eksempel 3G - 2- cykloheksylmetyl- 1- f2-/ 3-( ct- hydroksy- 4- metyl-sulfinylbenzyl) fenyl7propyl' 1;piperidin fremstilt ved å reagere 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(ct-hydroksy-4-metylmerkaptobenzyl) - fenyl7-propyl} piperidin beskrevet i eksempel 3F med en molar ekvivalent mengde av hydrogenperoksyd i maursyre.
Eksempel 3H - 2- cykloheksylmetyl- l- f2-/ 3-( ct- hydroksy- 4- metyl-sulfonylbenzyl) fenyl7propyl\ piperidin fremstilt ved å reagere 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(ct-h<y>droksy-4-metylmerkaptobenzyl)-fenyl/propyl}piperidin beskrevet i eksempel 3F med to molare ekvivalenter hydrogenperoksyd i maursyre.
Eksempel 4
Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin reagert med 0,1 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litioderivat ble reagert direkte med 12,3 g (0,103 mol) 4-metylbenzaldehyd, og man fikk 16,9 g 2-cykloheksylmetyl-l-{2-(3-(a-hydroksy-4-metylbenzyl)fenyl7propyl^ piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^ E^ NO: C 83,00; H 9,85; N 3,34
Funnet : C 83,04; H 10,01; N 3,31.
Eksempel 5
Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin reagert med 0,1 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litiumderivat reagert direkte méd 15,5 g
(0,11 mol) 4-klorbenzaldehyd. Råproduktet ble redusert med
4,5 g (0,12 mol) natriumborhydrid i metanol, og man fikk 16,6 g
2-cykloheksy Ime ty 2-/3~(a-hydroksy-4-klorbenzyl)fenyl7-propyl)piperidin som en olje.
Analyse:
Beregnet for CggH^gClNO: C 76,42; H 8,70; Cl 8,06
Funnet : C 76,82; H 8,76; Cl 8,14.
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5, ble følgende forbindelse med formel I fremstilt: Eksempel 5A - 2- cykloheksylmetyl- l-/ 2-/ 3-( q- hydroksy- 2, 6- diklor-benzyl) fenyl7propyl\ piperidin (gul olje) fremstilt ved å
reagere 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin med 0,1 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 19.2 g (0,11 mol) 2,6-diklorbenzaldehyd, hvorved man fikk 19.3 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for CggH^ClgNO: C 70,87; H 7,86; Cl 14,94
Funnet : C 71,06; H 8,08; Cl l4,8l.
Eksempel 6
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i
eksempel 3, ble 37,8 g (0,1 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin omsatt med 0,18 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litioderivat omsatt direkte med 27 g (0,23 mol) acetofenon, og man fikk 11,8 g 2-cykloheksylmety1-1—{'2-/3- (q-hydroksy-q-metylbenzyl)fenyl7propyl}piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,00; H 9,85; N 3,34
Funnet : C 83,34; H 9,97; N 3,23.
Eksempel 7
En oppløsning av 0,15 mol n-butyllitium i 90 ml dietyleter ble fremstilt ved å tilsette 20,5 g n-butylbromid i 30 ml eter til 2,58 g (0,375 mol) litium. Tilstrekkelig av oppløsningen til at man fikk 0,093 mol ble tilsatt en oppløsning av 19,4 g (0,051 mol) 2-cykloheksylmetyl-1-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 3) i 100 ml eter. Blandingen ble rørt i \ time mens man holdt temperaturen under 10°C, kokt under tilbakeløp i 30 minutter og igjen avkjølt til under 10°C, behandlet i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 13,3 g
(0,10 mol) 4-metoksybenzonitril i 80 ml eter, rørt i ytterligere lg time under 10°C, så rørt over natten ved romtemperatur og behandlet med 110 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 9 ml konsentrert svovelsyre i 45 ml vann og 108 ml dioksan. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt,
gjort basisk med 100 ml 10% natriumhydroksyd, hvoretter lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet noe som ga 32,6 g av et materiale som ble oppløst i heksan og ekstrahert med en oppløsning av 8 ml konsentrert svovelsyre, 136 ml vann og 144 ml metanol. Ekstraktene ble gjort basiske med 10% natriumhydroksyd, blandingen igjen ekstrahert med heksan, hvoretter heksanekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet,
og man fikk 28,1 g av et materiale som ble kromatografert på
400 g aluminiumoksyd og eluert med 50% benzen/50% heksan. De første 1750 ml av eluatet ble fordampet til tørrhet, residuet oppvarmet i vakuum ved 0,1 mm/220°C (badetemperatur) for å av-drive noe 4-metoksybenzonitril, og residuet igjen kromatografert på 250 g aluminiumoksyd, idet man brukte 15% eter/85% heksan.
De første 400 ml av eluatet ble kastet, mens de neste 1200 ml
ble fordampet til tørrhet og dette ga 7,1 g 2-cykloheksylmetyl-1-i2-/3-(4-metoksybenzoyl)f enyl7propyl} piperidin som en gul olje. Analyse :
Beregnet for C2gH3gN02: C 80,33; H 9,07; N 3,23
Funnet : C 80,50; H 9,17; N 3,14.
Eksempel 7A- 7L
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 3, 4 og 5, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt: Eksempel 7A - 2- cykloheksyImety1- 1-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7-pyrrolidin (viskøs ravfarget væske) fremstilt ved å reagere 21,3 g (0,1 mol a-(3-bromfenyl)propionaldehyd med 31,4 g (0,2
mol) 2-cykloheksylmetylpiperidin i benzen, omdanne de resulterende 33,7 g 1-/2-(3-bromfeny1)-l-propenyl7pyrrolidin til iminiumkloridet med hydrogenkloridholdig eter, redusere iminiumkloridet (34,0 g) med 6,4 g (0,17 mol) natriumborhydrid i dimetylformamid, reagere 9,8 g (0,027 mol) av det resulterende (18,8 g) 2-cykloheksylmetyl-
1-/2-(3-bromfenyl)propyl7pyrrolidin (kokepunkt 135-136°C70,02 mm) med 0,05 mol butyllitium fulgt av 6,2 g (0,06 mol) benzonitril i dietyleter og dekomponere produktet med en oppløsning av 4 ml konsentrert svovelsyre i 20 ml vann og 50 ml dioksan, noe som ga 5,1 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,24; H 9,06; N 3,60
Funnet : C 82,77; H 9,05; N 3,64.
Eksempel 7B - 2- cykloheksylmetyl- l- f 2-/ 3-( 4- fluorbenzoyl) fenyl7-pr opyl\ piperidin (gul olje) fremstilt ved å reagere 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin med 0,1 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 12,8 g (0,11 mol) 4-fluorbenzonitril og dekomponere produktet med en oppløsning av 3,8 ml konsentrert svovelsyre i 19 ml vann og 45 ml dioksan, noe som ga 6,5 g av produktet.
Analyse :
Beregnet for CggH^FNO: C 79,77; H 8,61; N 3,32
Funnet : C 79,60; H 8,76; N 3,51.
Eksempel 7C - 2- cykloheksylmetyl- l-/ 2-/ 3-( 4- metylbenzoyl) fenyl7-propyl) piperidin (9,7 g som en gul olje) fremstilt ved å reagere 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin med 0,1 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 12,4 g (0,11 mol) 4-metylbenzonitril og dekomponere produktet med en oppløsning av 3,8 ml konsentrert svovelsyre i 19 ml vann og 45 ml dioksan, noe som ga 9,7 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C2gH3gNO: C 83,40; H 9,4l; N 3,35
Funnet : C 83,34; H 9,61; N 3,30.
Eksempel 7D - 2-( 3- cykloheksylpropyl)- 1- 12 -( 3- benzoylfenyl)-pr opyl7piperidin (gul olje) fremstilt ved å reagere 12,2 g (0,03 mol) 2-(3-cykloheksylpropyl)-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin med 0,06 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 7,2 g (0,07 mol) benzonitril og dekomponere produktet med en opp-løsning av 8,3 ml konsentrert svovelsyre i 42 ml vann og 100 ml dioksan, noe som ga 6,2 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,47; H 9,57; N 3,24
Funnet : C 83,28; H 9,77; N 3,05-
Eks empel 7E - 2- cykloheksy1- 1-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl/ pjperidin (lys brun olje) fremstilt ved å reagere 12,7 g (0,035 mol) 2-cykloheksyl-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7piperidin med 0,07 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 8,9 g (0,077 mol) benzonitril og dekomponere produktet med en oppløsning av 9 ml konsentrert svovelsyre i 45 ml vann og 100 ml dioksan noe som'ga 6,1 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,24; H 9,06; N 3,60
Funnet : C 83,16; H 9,16; N 3,44.
Eksempel 7F - 2-( 2- cykloheksyletyI)- 1- 12 -( 3- benzoylfenyl) propyl7-piperidin (blek brun væske) fremstilt ved å reagere 13,7 g (0,035 mol) 2-(2-cykloheksyletyl)-l-/2-(3-bromfenyl)propyl7-piperidin med 0,07 mol butyllitium i dietyleter fulgt av 8,9 g (0,077 mol) benzonitril og dekomponere produktet med en opp-løsning av 9 ml konsentrert svovelsyre i 45 ml vann og 100 ml dioksan, noe som ga 8,9 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,40; H 9,41; N 3,35
Funnet : C 83,57; H 9,40; N 3,35.
Eksempel 70 - 8-/ 2-( 3~ benzoylfenyl) propyl7- l, 4- dioksa- 8- azaspiro-l \, 5/ dekan (blekt gul olje) fremstilt ved å reagere 10,6 g (0,05 mol) a-(3-bromfenyl)propionaldehyd med'14,3 g (0,1 mol) 1,4-dioksa-8-azaspiro/4 , 5_7dekan i benzen, omdanne de resulterende 15,7 g av 8-/2-(3-bromfeny1)-1-propenyl7-l,4-dioksa-8-azaspiro-/5,^7dekan til iminiumkloridet med hydrogenkloridholdig eter, redusere iminiumkloridet med 3,8 g (0,08 mol) natriumborhydrid i dimetylformamid, reagere de resulterende 17,5 g (0,05 mol) 8-/2-( 3-bromfenyl )propyl7-l,4-dioksa-8-azaspiro/4 ,5_7dekan med 0,1 mol butyllitium fulgt av 15,5 g (0,15 mol) benzonitril i dietyleter og dekomponere produktet med en oppløsning av 6 ml konsentrert svovelsyre i 30 ml vann og 72 ml dioksan, hvorved man fikk 5,1 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NCy C 75,58 ; H 7,45; N 3,83
Funnet : C 75,60; F 7,69; N 3,87.
Eksempel 7H - 4-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7morfolin (blekt gul olje) fremstilt ved å reagere 21,3 g (0,1 mol) a-(3-bromfenyl)propion-aldehyd med 17,4 g (0,2 mol) morfolin i benzen, omdanne de resulterende 27,3 g 4-/2-(3-bromfenyl)-l-propenyl7morfolin til iminiumkloridet med hydrogenholdig eter, redusere iminiumkloridet med 7,6 g (0,2 mol) natriumborhydrid i dimetylformamid, reagere de resulterende 19 g 4-/2-(3-bromfenyl)propyl7morfolin (kokepunkt 99-120°C70,09 mm, n^ A I, = 1.5477) med 0,1 mol butyllitium fulgt av 15,5 g (0,15 mol) benzonitril i dietyleter og dekomponere produktet med 150 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 6 ml konsentrert svovelsyre i 30 ml vann og 72 ml dioksan, noe som ga 7,5 g av produktet.
Analyse :
Beregnet for C^H^NCy C 77,64; H 7,49; N 4,53
Funnet : C 77,62; H 7,37; N 4,71.
En mindre mengde av den frie base ble omdannet til hydrokloridsaltet og man fikk 4-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7-morfolin hydrokloridmonohydrat, smp. 151-155°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^NC^ . HC1. HgO: C 66,02; H 7,20; Cl 9,74
Funnet : C 66,37; H 7,24; Cl 9,59-Eksempel 7J - 2, 6- dimety1- 4-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7morfolin cykloheksansulfamat fremstilt ved å reagere 21,3 g (0,1 mol) a-(3-bromfenyl)propionaldehyd med 23 g (0,2 mol) 2,6-dimetyl-morfolin i benzen, omdanne de resulterende 28,4 g 2,6-dimetyl-4-/5-(3-bromfenyl)-l-propenyl7morfolin til iminiumkloridet med hydrogenkloridholdig eter, redusere iminiumklorid med 10 g (0,26 mol) natriumborhydrid i dimetylformamid, reagere de resulterende 15,5 g av 2,6-dimetyl-4- 12-(3-bromfenyl)propyl7-morfolin (kokepunkt 125-129 n C/0,01 mm~ , n^ ?4 - 1.5294) med 0,1
mol butyllitium fulgt av 11 g (0,11 mol) benzonitril i dietyleter og dekomponere produktet med 150 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 45 ml konsentrert svovelsyre i 225 ml vann og 540 ml dioksan. Produktet ble omdannet til cykloheksan-sulfamatsaltet som ble omkrystallisert fra aceton og man fikk 7,7 g av produktet, smp. 156-158°C.
Analyse:
Beregnet for C22H"27N02 . CgH-^NC^S : C 65,08; H 7,80; S 6,20
Funnet : C 64,86; H 7,72; S 6,22.
Eksempel 7K - 2- cykloheksylmetyl- l- 12 -( 3- benzoyl- 2- metylfenyl)-etyl7piperidin fremstilt ved å reagere 2-brom-6-brommetyltoluen (beskrevet av Lindsay et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 943-949 (I96D) med kaliumcyanid i kokende etanol, redusere det resulterende (3-brom-2-metylfenyl)acetonitril med diisobutylaluminium-hydrid; reagere det resulterende (3-brom-2-metylfenyl)acetaldehyd med 2-cykloheksylmetylpiperidin i kokende benzen under en Dean-stark felle, redusere med natriumborhydrid iminiumhydrokloridet av det resulterende 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3~brom-2-metylfenyl)-l-etenyl7piperidin, og reagere det resulterende 2-cykloheksylmetyl-l- [ 2-(3-brom-2-metylfenyl)etyl7piperidin med n-butyllitium i dietyleter fulgt av en reaksjon mellom litiumderivatet og benzonitril.
Eksempel 7L - 4-/ 2-( 3- benzoyl- 2- metylfenyl) etyl7morfoTin fremstilt ved å reagere (3~brom-2-metylfenyl )acetaldehyd med morfolin i kokende benzen under en Dean-Stark felle, redusere med natriumborhydrid iminiumhydrokloridet av det resulterende 4-/2-(3-brom-2-metylfenyl)-l-etenyl7-morfolin, og reagere det resulterende 4-/2-(3~brom-2-metylfeny1)etyl7morfolin med n-butyllitium i dietyleter fulgt av en reaksjon mellom litiumderivatet og benzonitril.
Eksempel 8
Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel
7, ble 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin omsatt med 0,095 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litiumderivat ble reagert direkte med 12,4 g (0,106 mol) 2-metylbenzonitril, og man fikk 4,85 g 2-cykloheksylmetyl-l-{2-(3-(2-metylbenzoyl)fenyl7propyljpiperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C"2gH3gNO: C 83,40; H 9,4l; N 3,35
Funnet : C 8 3,14; H 9,54; N 3,67.
Eksempel 9
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 7, ble 18,9 g (0,05 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin omsatt med 0,095 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litiumderivat omsatt direkte med 12,4 g
(0,106 mol) 3-metylbenzonitril og man fikk 10,7 g 2-cykloheksy1-metyl-1-{2-/3-(3-metylbenzoyl)fenyl7propylj piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,40; H 9, hl; N 3,35
Funnet : C 83,06; H 9,38; N 3,48.
Eksempel 10
En oppløsning av 13,0 g (0,032 mol) 2-cykloheksylmetyl-1- {2-/3-( a-hydroksybenzyl)fenyl7propyl} piperidin (beskrevet i eksempel 1) i 167 ml iseddik og 33 ml perklorsyre ble plassert i et Parr hydrogeneringsapparat 'og redusert over 3,5 g 10%i palladium-på-trekull ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm . Deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering, filtratet fordampet til tørrhet og residuet gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og ekstrahert fire ganger med heksan. De samlede heksanekstrakter ble tørket, fordampet til tørrhet og residuet kromatografert på 220 g aluminiumoksyd, eluert med 10% eter/89% heksan/1% isopropylamin. De første 350 ml av eluatet ble fordampet til tørrhet, og ga 10,6 g 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-benzylfenyl)propyl7piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for CggH^gN: C 86,32; H 10,09; N 3,59
Funnet : C 85,18; H 10,34; N 3,51.
Eksempel 11
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10, ble 11,1 g (0,027 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3- (ct-hydroksy-a-metylbenzyl )'f eny l7propylJ( piperidin (beskrevet i eksempel 6) oppløst i 180 ml iseddik og 20 ml 72% perklorsyre redusert med hydrogen over 0,8 g palladium-på-trekull, og man fikk 10,3 g 2- cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(a-metylbenzyl)fenyl7propyl} piperidin som en gul olje.
Analyse:
Beregnet for C^H^N: C 86,29; H 10,24; N 3,47
Funnet : C 86,04; H 10,21; N 3,70.
Eksempel 12
En oppløsning av 26,8 g (0,066 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-[2-/3-( a-hydroksybenzy1)fenyl7propyl}piperidin (beskrevet i eksempel 1) i 140 ml benzen ble kraftig rørt og avkjølt til 16°C og så behandlet dråpevis i løpet av 10 minutter med 58 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 26,7 g kromtrioksyd i 23 ml konsentrert svovelsyre og fortynne med vann til 100 ml. Blandingen ble rørt med avkjøling i ca. 1 time og 45 minutter, benzen-laget fjernet og det 'vandige lag gjort basisk ved å tilsette 120 ml 10% natriumhydroksyd hvoretter det hele ble ekstrahert med benzen. De organiske ekstrakter ble vasket en gang med fortynnet alkali, en gang med natriumkloridoppløsning og så fordampet til tørrhet, og dette ga 21,8 g av en olje som ble kromatografert over 300 g aluminiumoksyd, idet man brukte 3% isopropylamin i heksan som elueringsmiddel. De første 600 ml av eluatet ble oppsamlet og fordampet til tørrhet, dette ga 16,2 g 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7piperidin som en blekt gul viskøs olje.
Analyse:
Beregnet for CggH^NO: C 83,33; H 9,23; N 3,47
Funnet : C 83,30; H 9,33; N 3,45.
Eksempel 13
Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 12,
ble 15,2 g (0,39 mol) 2,6-dimetyl-l-{2-/>(a-hydroksybenzyl)-fenyl7propy l} piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 2) oksydert med 34 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 13,4 g kromtrioksyd i 11,5 ml konsentrert svovelsyre og fortynne dette med vann til 50 ml. Produktet i form av den frie base ble renset
ved kromatografering på aluminiumoksyd ved å bruke 10% eter/3% isopropylamin/87% heksan som elueringsmiddel. Man fikk således fremstilt 4,8 g 2,6-dimetyl-l-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7piperidin som en fargeløs viskøs olje.
Analyse:
Beregnet for C23H2gNO: C 82,34; H 8,71; N 4,18
Funnet : C 82,23; H 8,82; N 4,15-
Eksemplene 13A- 13G
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 1 og 12, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt: Eksempel I3A - 2- metyl- 1-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7heksametylenimin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfeny1)propionylklorid med 2-metylheksametylenimin (mueller et al., Monatsh. 61, 212-218
(1932)), redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 2- metyl-l-/a-(3-benzoylfeny1)-propionyl7heksametylenimin, og kromsyreoksydere det resulterende 2-metyl-l-f 2-/3-(a-hydroksybenzy 1)fenyl7propyl}heksametylenimin.
Eksempel 13B - 4- cykloheksy1- 1- 12 -( 3- benzoylfeny1) propyl7piperidin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 4-cykloheksylpiperidin, redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 4-cykloheksy 1-1-/et- ( 3-benzoylfenyl)propionyl7-piperidin, hvoretter man utførte en kromsyreoksydasjon av det resulterende 4-cykloheksyl-1-^2-/3-(a-hydroksybenzy1)fenyl7-propyl) piperidin.
Eksempel 13c - 3- butyl- 4-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7morfolin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3- butylmorfolin, redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 3-butyl-4-/a-(3-benzoylfenyl)propionyl7morfolin og kromsyreoksydere det resulterende 3-butyl-4-jJ2-/3-(a-hydroksybenzyl)fenyl7propyl} morfolin.
Eksempel 13D - 3- etyl- 4-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7tiomorfolin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3-etyltiornorfolin, omdanne det resulterende 3-ety 1-4-/a-( 3~ benzoylfenyl)propionyl7tiomorfolin til det,tilsvarende etylenglykolketal, redusere dette med litiumaluminiumhydrid og utføre en hydrolyse med fortynnet mineralsyre på det resulterende 3- ety1-4-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7tiomorfolinetylenglykolketal.
Eksempel I3E - 4- metyl- l- 12 -( 3- benzoylfeny1) propyl7piperazin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 1-metylpiperazin, redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 4-metyl-l-/a-(3-benzoylfenyl)propionyl7piperazin, hvoretter man utførte en kromsyreoksydasjon på det resulterende 4- metyl-l-{_2-/3- (a-hydroksybenzy 1) f eny l7propyl\ piperazin.
Eksempel 13F - 3- benzyl- l-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7piperidin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl)propionylklorid med 3-benzylpiperidin, redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende 3-benzyl-l-/a-(3-benzoylfenyl)propionyl7piperidin, hvoretter man utførte en kromsyreoksydasjon på det resulterende 3-benzyl-l-{2-(3-(a-hydroksybenzyl)fenyl7propyl}piperidin.
Eksempel 13G - N-/ 5~( N', N'- dimetylamino)- 2- pentyl7- N-/ 2-( 3~ benzoylfenyl) propyl7amin fremstilt ved å reagere a-(3-benzoylfenyl )propionylklorid med 5-(N',N'-dimetylamino)-2-pentylamin, redusere med litiumaluminiumhydrid det resulterende N-/5-(N',N'-dimetylamino)-2-pentyl7-N-/a-(3-benzoylfenyl)propionyl7amin, hvoretter man utførte en kromsyreoksydasjon på det resulterende N-/5-(N',N'-dimetylamino)-2-pentyl7-N-{2-/3-(a-hydroksybenzyl)-fenyl7propyl}amin.
Eksempel 14
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 7, ble 5,0 g (13,2 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-bromfenyl)-propyl7piperidin omsatt med 0,026 mol n-butyllitium i dietyleter, og det resulterende litiumderivat ble omsatt direkte med benzonitril, hvorved man fikk 4,0 g 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-benzoylfenyl )propyl7piperidin identisk med forbindelsen beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 15
En blanding av 37,5 g (0,093 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7piperidin (beskrevet i eksemplene 12
og 14 ovenfor) og 10,0 g (0,14 mol) hydroksylamin i 125 ml 95% etanol og 25 ml vann ble behandlet under røring med 19,4 g pulverisert natriumhydroksyd, og blandingen ble kokt under tilbake-løp i \ time. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med heksan, det vandige lag utskilt, hvoretter det organiske lag etter tørking ble fordampet til tørrhet og man fikk 41,6 g av en gul olje som ble kromatografert på aluminiumoksyd i 30:70 dietyleter/ heksan, hvorved man fikk 37,3 g 2-cykloheksylmety1-1-/2-(3~ benzoylfenyl)propyl7piperidinoksim som en olje.
Analyse:
Beregnet for CggH^gNgO: C 80,33; H 9,15; N 6,69
Funnet : C 80,03; H 9,42; N 6,44.
Eksempler I5A- 15C
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 15 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 15A - 4- 12 -( 3- benzoylfenyl) etyl7morfolinoksim (smp. 117_134°C fra benzen/heksan) fremstilt ved å omsette 18,15 g (0,05 mol) 4-/2-(3-benzoylfenyl)etyl7morfolinhydroklorid med 5,6g (0,08 mol) hydroksylaminhydroklorid i nærvær av 12,5 g (0,31 mol) natriumhydroksyd i 70 ml etanol og 18,5 ml vann, og dette ga 14,06 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for <C>19<H>22N2°2: C 75'52' H 7^ > N 9'°3
Funnet : C 73,79; H 7,26; N 8,72.
Eksempel 15B - 4-( 3- benzoylfenyl) metylmorfolinoksim (smp. 14 5-167°C) fremstilt ved å reagere 28,62 g (0,09 mol) 4-(3-benzoylfenyl )metylmorfolinhydroklorid med 9,63 g (0,14 mol) hydroksylaminhydroklorid i nærvær av 21,68 g (0,54 mol) natriumhydroksyd i 35 ml etanol og 27 ml vann, og dette ga 13,9 g av produktet.
Eksempel 15c - 4-/ 2-( 3- benzoylfenyl) propyl7morfolinoksim (smp. 117-130°C fra isopropanol) fremstilt ved å reagere 27 g (0,078 mol) 4-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7morfolinhydroklorid med 8,2 g (0,117 mol) hydroksylaminhydroklorid i nærvær av 18,8 g (0,47 mol) natriumhydroksyd i 115 ml etanol og 27 ml vann, og dette ga 3,2 g produkt.
Eksempel 16
En oppløsning av 17.g (0,04l mol) 2-cykloheksylmetyl-l-( 2-(3-benzoylfenyl)propyl7piperidinoksim (beskrevet i eksempel 15) i 110 ml etanol ble kokt under tilbakeløp og så behandlet med 10 g (0,043 mol) natriummetall tilsatt i små stykker. Koking under tilbakeløp ble fortsatt inntil all natrium var oppløst, oppløsningen ble så avkjølt, fortynnet med 140 ml vann og så fordampet til et volum på ca. 150 ml i vakuum og så ekstrahert med tre porsjoner benzen. En fordampning av benzenekstraktene til tørrhet ga 14,2 g av en olje som ble omdannet til acetatsaltet ved oppløsning i kloroform, tilsette iseddik og fordampe det hele til tørrhet. Acetatsaltet ble igjen oppløst i kloroform og kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med kloroform. Acetatet ble hydrolysert på kolonnen, og den frie base ble oppnådd fra eluatet og så oppløst i etanol, hvoretter opp-løsningen ble surgjort med hydrogenkloridholdig eter og så fordampet til tørrhet, dette ga 6,38.g 2-cykloheksylmetyl-1-'1.2-/3- (a-aminobenzyl)fenyl7propyl^ piperidindihydroklorid, smp. 167-195°C.
Analyse:
Beregnet for C28Hi|lN2 ' 2HC1: N 5>87> C1 14 >85
Funnet : N 5, Sl; Cl 14,66.
Eksemplene I6A- I6C
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16 ble følgende forbindelser med formlene I og Ia fremstilt: Eksempel l6A - 4-/ 2-/ 3~( a- aminobenzyl) fenyl7etyl\ morfolin-dihydroklorid, smp. 260-263°C (15,42 g fra metanol/dietyleter) fremstilt ved å redusere 14,55 g (0,047 mol) 4-/2-(3-benzoylfenyl )etyl7morfolinoksim med 11,5 g (0,50 mol) natrium i 100 ml absolutt etanol.
Analyse:
Beregnet for C^H^NgO. 2HC1: C 61,79; H 7,10; Cl 19,20
Funnet : C 61,88; H 6,90; Cl 19,16.
Eksempel l6B - 4-/"/ J> - ( q- aminobenzyl) f enyl7metyl\ morf olindi-hydrokloridmonohydrat, smp. 270-274°C (8,3 g fra metanol/eter) fremstilt ved å redusere 8,12 g (0,027 mol) 4- l\3-benzoylfenyl)-metyl7morfolinoksim med 6,45 g (0,28 mol) natrium i absolutt etanol.
Analyse:
Beregnet for Cl8H22N20.2HC1.HgO: C 60,84; H 6,81; Cl 19,96
Funnet : C 60,68; H 6,83; Cl 20,27.
Eksempel 16C - 4-^ 2-/ 3- ( a- aminobenzyl) f enyl7propyl" j;morfolindi-hydroklorid, smp. 255-265°C (9,5 g fra metanol/dietyleter) fremstilt ved å redusere 10,0 g (0,03 mol) 4-/2-(3-benzoylfenyl )propyl7morf olinoksim med 7,1 g (0,31 mol) natrium i 65
ml absolutt etanol.
Analyse:
Beregnet for C2Q<H>26<N>2<0>.2HC1: C 62,66; H 7,36; Cl 18,50
Funnet : C 61,78; H 7,17; Cl 18,01.
Eksempel 17
En oppløsning av 13,0 g (0,031 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(ct-hydroksy-ct-metylbenzyl)fenyl7propyl} piperidin (beskrevet i eksempel 6) i 130 ml metanol og 3 ml konsentrert svovelsyre ble rørt og kokt under tilbakeløp i tre kvarter, ble så avkjølt, fortynnet med 100 ml vann, gjort basisk med 5 ml 35% natriumhydroksyd og så ekstrahert med heksan. De samlede heksanekstrakter ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet, og dette ga 14,2 g av en olje som ble kromatografert på 260 g aluminiumoksyd i 8:92 dietyleter/heksan. Man fikk fremstilt 9,8 g 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(1-fenyl-l-vinyl)-fenyl7propyl}piperidin som en olje.
Analyse:
Beregnet for C^H<->^N: C 86,72; H 9,79; N 3,49
Funnet : C 86,79; H 9,76; N 3,28.
Eksempel 18
4-metoksyfenyleddiksyre (41,5 g, 0,25 mol) ble omdannet til det tilsvarende syreklorid med 47,7 g (0,4 mol) tionylklorid i benzen ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1. Det frem-stilte syreklorid (36,8 g, 0,2 mol) ble omsatt med 24,1 g
(0,21 mol) 2,6-dimetylpiperidin i eter i nærvær av 24,2 g (0,24 mol) trietylamin ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1. De resulterende 38',8 g (0,15 mol) 2,6-dimetyl-l-/"(4-metoksy-fenyl)acetyl7piperidin ble redusert med litiumaluminiumhydrid og produktet isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 15,32 g 2,6-dimetyl-l-/2-(4-metoksyfenyl)etyl7piperidinhydro-klorid, smp. 195-200°C.
Sistnevnte forbindelse (1,0 g, 0,004 mol) i form av
den frie base ble i små porsjoner tilsatt en rørt blanding av 1,21 g (0,009 mol) aluminiumklorid og 1,28 g (0,009 mol) benzoylklorid. Den resulterende viskøse blanding ble rørt i ca. 12 timer ved romtemperatur og-så blandet med is, 2 ml konsentrert saltsyre og 2 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 2,6-dimetyl-l-/2-(3~benzoyl-4-metoksyfenyl)-etyl7piperidin som en gul olje.
Eksempel 19
En blanding av 45 g (0,13 mol) 2,6-dimetyl-l-/2-(3-benzoyl-4-metoksyfenyl)etyl7piperidin (beskrevet i eksempel 18) og 34,9 g (0,26 mol) aluminiumklorid i tetrakloretan ble oppvarmet og rørt ved 50°C i ca. 12 timer og så helt over i en oppløsning av 30 ml konsentrert saltsyre og 30 ml isvann. Blandingen ble gjort basisk med natriumkarbonat, ekstrahert fire ganger med kloroform hvoretter kloroformekstraktene ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk et råprodukt som igjen ble oppvarmet i 12 timer til _50°C med 30 g aluminiumklorid og 30 ml tetrakloretan. Ved opparbeidning som beskrevet ovenfor fikk man 8 g råprodukt som ble oppløst i kloroform. Den organiske oppløsning ble vasket fem ganger med 10% natriumkarbonat, en gang med natriumkloridoppløsning og så tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceton, hvoretter oppløsningen ble behandlet med hydrogenkloridholdig eter og man fikk et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropanol. Man fikk 5,8 g 2,6-dimetyl-l-/2-(3-benzoyl-4-hydroksyfenyl)etyl?piperidinhydroklorid, smp. 217-219°C Analyse :
Beregnet for C22H27N02.HC1: C 70,67; H 7,55; N 3,75
Funnet : C 70,87; H 7,58; N 3,73-Eksempel 20
En oppløsning av 13,2 g (0,03 mol) 2-cykloheksylmetyl-1-(2-/3-(a-hydroksy-4-klorbenzyl)fenyl7propyl) piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 5), 16 ml konsentrert salpetersyre og 32 ml 50% perklorsyre i 160 ml 1,2-dimetoksyetan ble oppvarmet med koking under tilbakeløp i 1J time, deretter avkjølt, fortynnet med 50 ml vann, gjort basisk med 150 ml 10% natriumhydroksyd og så ekstrahert med heksan. Heksanekstraktene ble vasket en gang med vann, en gang med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, og dette ga 12 g av et råprodukt som ble kromatografert på 200 g aluminiumoksyd ved å bruke 10:90 eter/heksan som elueringsmiddel. De første 75 ml av eluatet ble kastet, mens de neste 600 ml ble fordampet til tørrhet og man fikk 9,2 g 2-cykloheksylmetyl-l-[2-/3-(4-klor-benzoyl)fenyl7propyl) piperidin.
Analyse:
Beregnet for C^H^gClNO: C 76,77; H 8,28; Cl 8,09
Funnet : C 76,85; H 8,35; Cl 8,27.
Eksemplene 20A- 20D
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 20 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 20A - 2- cykloheksyImety1- 1-/ 2-( 3- benzoylfenyl) etyl7-piperidin (gul olje) fremstilt ved å oksydere 14,0 g (0,03 mol) 2-cykloheksylmety1-1-(2-/3~(a-hydroksybenzyl)fenyl7etyl} piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel IA) i 227 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 44,5 ml 72% perklorsyre, 20 ml vann og 32 ml konsentrert salpetersyre i 320 ml 1,2-dimetoksyetan.
Man fikk fremstilt 8,74 g av produktet.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO: C 83,24; H 9,06; N 3,60
Funnet : C 83,46; H 9,26; N 3,75.
Eksempel 20B - 2- cykloheksylmety1- 1- f2-/ 3~( 3- klorbenzoy1)-fenyl7propyl^ piperidin (gul olje) fremstilt ved å oksydere 17,0 g (0,039 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-(2-/3-(a-hydroksy-3-klorbenzyl)fenyl7propyl} piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 3A) i 244 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 48 ml av 50% perklorsyre og 24 ml konsentrert salpetersyre i 240 ml I, 2-dimetoksyetan. Man fikk fremstilt 9,65 g av produktet. Analyse:
Beregnet for C^H^gClNO: C 76,77; H 8,28; N 3,20
Funnet : C 76,86; H 8,36; N 3,13.
Eksempel 20C - 2- cykloheksylmety1- 1- f2-/^-( 3, 4- diklorbenzoyl)-fenyl7propyl\ piperidin (gul olje) fremstilt ved å oksydere II, 9 g (0,25 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(a-hydroksy-3,4-diklorbenzyl)fenyl7propyl^ piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 3C) i 156 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 24 ml 50%-perklorsyre og 12 ml konsentrert salpetersyre i 120 ml 1,2-dimetoksyetan. Man fikk fremstilt 5,2 g av produktet. Analyse :
Beregnet for <C>2<gH>55<C>l2NO: C 71,18; H 7,47; N 2,96
Funnet : C 71,47; H 7,82; N 2,96.
Eksempel 20D - 2- cykloheksylmety1- 1-{ 2-/ 3-( 2- klorbenzoyl)-f enyl7propyl\ piperidin (gul olje) fremstilt ved å oksydere 15,7 g (0,036 mol) 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(a-hydroksy-2-klorbenzyl)fenyl/propyl^ piperidin (beskrevet ovenfor i eksempel 3D) i 225 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 48 ml 50% perklorsyre og 24 ml konsentrert salpetersyre i 240 ml 1,2-dimetoksyetan. Man fikk fremstilt 6,4 g produkt.
Analyse:
Beregnet for C^gN^ClNO: C 76,77; K 8,28; N 3,20
Funnet : C 76,47; H 8,58; N 3,09.
Eksempel 21
En oppløsning av 11,0 g (0,126 mol) morfolin i 24 ml dimetylformamid ble rørt ved hjelp av ytre avkjøling i et vann-bad og behandlet i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 17,35 g (0,06 mol) 1-(3-benzoylfenyl)-1-brometan i 24 ml dimetylformamid. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen rørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Det ble deretter filtrert, filteret vasket med eter og filtratet helt over i 125 ml vann og blandingen ekstrahert to ganger med eter. Isolering av"produktet i form av en fri base fra eterekstraktene på vanlig måte ga 14,8 g av et oljeaktig produkt som ble kromatografert på aluminiumoksyd idet man som elueringsmiddel brukte en 1:1 eter/heksanoppløsning, og dette ga 12 g av 4-/l-(3~ benzoylfenyl)etyl7morfolin som en blekt gul olje.
Analyse:
Beregnet for CigH21N<0>2<:> C 77,26; H 7,17; N 4,74
Funnet : C 76,95; H 7,11; N 4,6l.
Eksempel 22
4-{2-/3~(a-aminobenzyl) fenyl7etyl}morfolin (15,6 g, 0,05 mol, beskrevet i eksempel 16A) ble blandet med 13,8 g (0,30 mol) 97% maursyre og 9,4 g (0,11 mol) 35% formaldehyd-oppløsning. Blandingen ble oppvarmet til 95°C for å få en fullstendig oppløsning av den gummiformede base, oppvarmingen ble fortsatt i 10 timer, hvoretter oppløsningen ble avkjølt og helt over i en fortynnet blanding av natriumhydroksyd og is. Isolering av det organiske materialet på vanlig måte ved ekstraksjon med eter, ga 15,6 g av en olje som ble kromato-graf ert på 400 g aluminiumoksyd idet man brukte 1,5:98,5 isopropylamin:heksan som elueringsmiddel. De første ti
fraksjoner på hver 75 ml ble oppsamlet og satt til side, mens de neste ti fraksjoner som hver var fra 75-100 ml, ble slått sammen og fordampet til tørrhet, og man fikk totalt 10,6 g 4-{2-/3_(a-dimetylaminobenzyl)fenyl7etyl^morfolin som en olje som utkrystalliserte ved henstand, smp. 60-63°C.
Analyse:
Beregnet for <C>21H2gN2<0:> C 77,74; H 8,70; N 8,63
Funnet : C 77,20; H 8,60; N 8,48.
Eksempel 23
Hvis man reagerer 2-cykloheksylmetyl-l-£2-/3~(4-metoksybenzoyl)f enyl7propyl^ piperidin beskrevet ovenfor i eksempel 7, med hydrobromsyre i iseddik og isolerer produktet fra et nøytralt medium, får man fremstilt 2-cykloheksylmetyl-l-{2-/3-(4-hydroksybenzoy1)fenyl7propyl} piperidin.
Eksempel 24
Reduksjon av a-(3-bromfenyl)propionaldehyd med natriumborhydrid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 3, og deretter reagere det resulterende 2-(3-bromfeny1)propanol med et overskudd av dihydropyran ved romtemperatur i nærvær av et par dråper konsentrert saltsyre, så får man fremstilt 2-(3-bromfenyl)propan-tetrahydropyranyleter. Sistnevnte forbindelse kan omsettes i dietyleter med n-butyllitium fulgt av en reaksjon av det resulterende litiumderivat med benzonitril idet man bruker fremgangsmåten fra eksempel 7, og man får fremstilt 2-(3-benzoylfenyl )propanol som kan reageres med p-toluensulfonsyre i nærvær av pyridin, og dette gir 2-(3-benzoylfenyl)propanol p-toluensulfonat. En reaksjon mellom sistnevnte forbindelse og 1-cyklo-heksylpiperazin i DMF i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat,
gir 1-/2-(3-benzoylfenyl)propyl7-4-cykloheksylpiperazin.
Biologiske prøveresultater
Nevnte N-{ 3~/R-^- (f enyl) -C ( =X) 7-f enyl-lavere-alkyl) - aminer med formlene I og Ia ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt prøvet i de kjente karrageninødem (CE) og hjelpemiddel arthritis (AA) prøver, og man fant at de hadde anti-inflammatorisk aktivitet. De oppnådde resultater angitt som prosenthemming ved en dose uttrykt i millimol (yM)/kg kroppsvekt, er angitt i tabell A nedenfor. For sammenlignende formål har man også opp-gitt data som ble oppnådd i en karrageeninødemprøve med en referanseforbindelse (angitt "Ref."), dvs. 4-/^3-benzoylfenyl)metyl/morfolin, beskrevet i fransk patent 1.549.342. Alle data ble oppnådd ved oral tilførsel.
x Statistisk forskjellig fra kontrollene p< 0,05
xx Statistisk forskjellig fra kontrollene ps 0,01
Visse N-{3-/R-L-(fenyl)-C(=X}7-fenyl-lavere-alkyl^y aminer med formel I ble prøvet for anti-viral aktivitet hos herpes simplex virus av typene 1 og 2, og man fant at de hadde anti-viral aktivitet. De oppnådde data angitt som minimumshemmende konsentrasjon (meg./ml) angitt i tabell B nedenfor.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:hvor R og er hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetyl, lavere-alkylmerkapto, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl eller halogen valgt fra fluor, klor og brom; R ? er hydrogen, eller lavere alkoksy eller hydroksy i 4-stillingen,eller lavere-alkyl enten i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; gruppen ^C=X representerer ^C = 0, ;?C(R3)OH, ^C(R3)H, ^C = CH2, ^C=NOH eller ^ Cm( R^) 2 (hvor R-j kun er hydrogen eller metyl i sistnevnte tilfelle);og N=B er en av gruppenehvor R-j er hydrogen eller lavere-alkyl og er like eller forskjellige når de opptrer mer enn en gang; R^ og R^ er hver lavere alkyl; Rg og R^ er hver hydrogen, lavere-alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cykloheksylpropyl eller benzyl; Z er 0, S eller N-Rg, hvor Rg er lavere-alkyl eller cykloheksyl; og n er et helt tall på 1, 2 eller 3; samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) fremstiller en forbindelse hvor ^C=X er ^CR^OH og R^ er H, ved reduksjon ved hjelp av et alkalimetallaluminiumhydrid, av en tilsvarende forbindelse med formelen:eller fremstiller en forbindelse hvor^C=X er~>C=0 ved ketali-sering av ^C=0-gruppen i RR^-(fenyl)-CO-delen i forbindelsen med formel V før reduksjonstrinnet og deretter utfører en deketali-sering etter reduksjonstrinnet; eller (b) fremstiller en forbindelse hvor^C=X er^C = 0 og R2 er hydroksy eller lavere-alkoksy i 4-stillingen ved omsetning i nærvær av en Lewis-syre, av en forbindelse med formelen:med en forbindelse med formelen:hvor Hal er halogen og, ora ønsket, spalting av en oppnådd forbindelse I hvor R,, er lavere alkoksy for dannelse av den tilsvarende forbindelse hvor R^ er hydroksy; eller (c) fremstiller en forbindelse hvor >C=X er^C=0 ved omsetning av en forbindelse med formelen:med et amin med formelen H-N=B i nærvær av en syre-akseptor; eller (d) fremstiller en forbindelse hvor^C=X er^C(R3)OH eller ^C=0 ved omsetning av en forbindelse med formelen:med en forbindelse med formelen:hvor en forbindelse med formel I, hvor^C=X er^C(H)OH fra (XX),^C = 0 (fra XXI), eller >C (R^ )0H (hvor R^ bare er lavere-alkyl i XXII) fremstilles respektivt;og, om ønsket, oksyderer en således oppnådd forbindelse hvor ^C = X er^C(H)OH for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor ^C=X er^C = 0;og, om ønsket, reduserer en erholdt forbindelse hvor >C=X er ^C=0 for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor ^C=X
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54255375A | 1975-01-20 | 1975-01-20 | |
US05/641,511 US4069256A (en) | 1975-01-20 | 1975-12-17 | Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO760169L NO760169L (no) | 1976-07-21 |
NO142907B true NO142907B (no) | 1980-08-04 |
NO142907C NO142907C (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=27067067
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO760169A NO142907C (no) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer |
NO793447A NO143902C (no) | 1975-01-20 | 1979-10-26 | Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer |
NO793473A NO793473L (no) | 1975-01-20 | 1979-10-29 | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793447A NO143902C (no) | 1975-01-20 | 1979-10-26 | Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer |
NO793473A NO793473L (no) | 1975-01-20 | 1979-10-29 | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51125364A (no) |
AR (1) | AR221467A1 (no) |
AT (1) | AT354454B (no) |
AU (1) | AU503063B2 (no) |
CA (1) | CA1053251A (no) |
CH (4) | CH612920A5 (no) |
DE (1) | DE2601923A1 (no) |
DK (1) | DK19176A (no) |
ES (2) | ES444437A1 (no) |
FI (1) | FI760112A (no) |
FR (2) | FR2297614A1 (no) |
GB (2) | GB1508391A (no) |
IL (2) | IL48863A (no) |
MX (1) | MX3819E (no) |
NL (1) | NL7600566A (no) |
NO (3) | NO142907C (no) |
PT (1) | PT64718B (no) |
SE (2) | SE7600505L (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4308382A (en) * | 1975-01-20 | 1981-12-29 | Sterling Drug Inc. | 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine |
US4339576A (en) | 1980-11-19 | 1982-07-13 | Sterling Drug Inc. | Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof |
EP0052311A1 (en) * | 1980-11-19 | 1982-05-26 | Sterling Drug Inc. | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof |
US4396765A (en) | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Amino-1-[(halophenyl)-lower-alkyl]piperidines |
CA2319465C (en) * | 1998-01-29 | 2013-03-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
AU2003258177A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
AU2003258176A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
-
1976
- 1976-01-15 GB GB1595/76A patent/GB1508391A/en not_active Expired
- 1976-01-15 GB GB36594/77A patent/GB1508392A/en not_active Expired
- 1976-01-16 CA CA243,670A patent/CA1053251A/en not_active Expired
- 1976-01-19 ES ES444437A patent/ES444437A1/es not_active Expired
- 1976-01-19 DK DK19176*#A patent/DK19176A/da unknown
- 1976-01-19 SE SE7600505A patent/SE7600505L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-19 FI FI760112A patent/FI760112A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-01-19 NO NO760169A patent/NO142907C/no unknown
- 1976-01-19 IL IL48863A patent/IL48863A/xx unknown
- 1976-01-20 CH CH37979A patent/CH612920A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 MX MX761297U patent/MX3819E/es unknown
- 1976-01-20 AR AR261969A patent/AR221467A1/es active
- 1976-01-20 JP JP51005396A patent/JPS51125364A/ja active Pending
- 1976-01-20 DE DE19762601923 patent/DE2601923A1/de not_active Withdrawn
- 1976-01-20 FR FR7601388A patent/FR2297614A1/fr active Granted
- 1976-01-20 NL NL7600566A patent/NL7600566A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-20 PT PT64718A patent/PT64718B/pt unknown
- 1976-01-20 CH CH66276A patent/CH618677A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 AU AU10478/76A patent/AU503063B2/en not_active Expired
- 1976-09-23 FR FR7628678A patent/FR2320294A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-14 ES ES458807A patent/ES458807A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-27 AT AT304378A patent/AT354454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 IL IL7855523A patent/IL55523A0/xx unknown
-
1979
- 1979-06-12 CH CH548879A patent/CH619923A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-12 CH CH548979A patent/CH619924A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-26 NO NO793447A patent/NO143902C/no unknown
- 1979-10-29 NO NO793473A patent/NO793473L/no unknown
- 1979-12-28 SE SE7910737A patent/SE7910737L/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6001830A (en) | Heterocyclic compounds | |
JPS62167762A (ja) | ジアリ−ルアルキル置換アルキルアミンおよびその製法 | |
EP0110372B1 (de) | 1-Phenylisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung | |
EA011572B1 (ru) | Производные хинолина для применения в качестве микобактериальных ингибиторов | |
CH633515A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
NO142907B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
Dinakaran et al. | Antimycobacterial activities of novel 2-(sub)-3-fluoro/nitro-5, 12-dihydro-5-oxobenzothiazolo [3, 2-a] quinoline-6-carboxylic acid | |
US4216326A (en) | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
JPS599540B2 (ja) | 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法 | |
NO824335L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. | |
US4308382A (en) | 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine | |
DD263289A5 (de) | Verfahren zur herstellung disubstituierter piperazine | |
US3627763A (en) | Substituted 2-benzyl-benzofuran derivatives | |
US4069256A (en) | Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
US4005093A (en) | 2-Naphthyl-lower-alkylamines | |
EP0161867A2 (en) | 5,6,7,8-Tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines and their therapeutic use | |
US4417052A (en) | Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines | |
DK150299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater | |
US4008276A (en) | Phenyl-lower-alkylamines | |
US4049715A (en) | 3-[2-(4-Anisidino)phenyl]-1-phenyl-1-propiophenones and propanols | |
NO173541B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske aminer | |
NO174669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer | |
NO133448B (no) | ||
US4801735A (en) | Pharmaceutical compounds |