NO133448B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO133448B
NO133448B NO1909/70A NO190970A NO133448B NO 133448 B NO133448 B NO 133448B NO 1909/70 A NO1909/70 A NO 1909/70A NO 190970 A NO190970 A NO 190970A NO 133448 B NO133448 B NO 133448B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
carbon atoms
methanol
pyridyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO1909/70A
Other languages
English (en)
Other versions
NO133448C (no
Inventor
G H Sankey
K D E Whiting
Original Assignee
Minnesota 3M Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota 3M Lab Ltd filed Critical Minnesota 3M Lab Ltd
Publication of NO133448B publication Critical patent/NO133448B/no
Publication of NO133448C publication Critical patent/NO133448C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye a-fenyl-a-(2-piperidyl)-metanolforbindelser med den generelle formel:
hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller cyklo-
alkyl med 3-6 karbonatomer, R er hydrogen, hydroksy eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, og R er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumsalter derav.
De fremstilte forbindelser er i form av deres syreaddisjonssalter faste, krystallinske stoffer. De har en betydelig farmakologisk aktivitet som bronchodilatormidler og de har vist seg å ha en bronchodilatoraktivitet som er like stor som eller bedre enn den som utvises av det kjente bronchodilatormiddel aminofyllin, ved in vivo forsøk på marsvin og in vitro forsøk i et isolert vevsbad under anvendelse av marsvintrachialvev i doser og konsentrasjoner som tilsvarer aminofyllinstandardene, idet begge disse metoder anerkjennes og aksepteres innen farmakolo-
gien for bedømmelse av bronchodilatoraktivitet.
cx- ( 3,4-dihydroksyf eny 1 )-a- (2-piperidy 1) -metanol frem-
stilt slik som i det etterfølgende eksempel 1, ble prøvet med hensyn til bronchodilator-aktivitet, og resultatene sammenlignet
med de som ble oppnådd ved samme prøving med aminofyllin og isoprenalin (3, ^t-dihydroksy-a- (isopropylaminometyl)-benzyl-alkohol), et velkjent bronchodilatormiddel, som også er kjent som isoproterenol.
(a) Isolerte organer
Prøveforbindelsen hadde tilnærmelsesvis samme relakse-rende aktivitet som isoprenalin når den ble prøvet på den isolerte marsvin-trachealkjede, og tilnærmelsesvis 3^000 ganger aktiviteten til aminofyllin.
(b) Anestetiserte dyr
Prøveforbindelsen inhiberte histamin-indusert broncho-spasme i det anestetiserte, kunstig respirerte marsvin. Prøve-forbindelsen hadde tilnærmelsesvis 1/15 av aktiviteten til isoprenalin når den ble inngitt intravenøst, og tilnærmelsesvis 2000 ganger aktiviteten til aminofyllin. Etter oral administra-sjon var prøveforbindelsen aktiv ved en dose på 10 mg/kg, mens isoprenalin er aktiv ved 2,5 mg/kg.
(c) Dyr ved bevissthet
Prøveforbindelsen reduserte alvorligheten av den ana-fylaktiske reaksjon hos marsvin sensitivert ved inhalering av antigen. Prøveforbindelsen hadde en oral aktivitet av samme størrelse som aminofyllin ved en dose på 25 mg/kg. Den hadde en aktivitet av samme størrelse som isoprenalin når den ble injisert intraperi-tonealt.
Prøveforbindelsen ble inngitt som hydrobromidet og isoprenalinet som isoprenalinsu.l f at.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende o<p>pfinnelse foretas ved at
(a) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R, R og R har den ovenfor angitte betydning og B er CO eller HCOH, hydrogeneres i nærvær av en katalysator, eller (b) et polyalkoksysubstituert benzaldehyd med formelen: hvor Alk er alkyl med 1- 6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer og R er hydrogen eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, kondenseres med picolinsyre eller alkylsubstituert picolinsyre med formelen:
li r
hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel med et kokepunkt på over 1<1>40°C for dannelse av en a-polyalkoksyfenyl-a-(2-pyridyl)-metanol-forbindelse med formelen:
hvor Alk, R^ ^5 og R har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse oksyderes til den tilsvarende, a-poly-alkoksyfenyl-a-{2-pyridyl)-ketonforbindelse som dealkyleres til dannelse av en a-polyhydroksyfenyl-a-(2-pyridyl)-keton-forbindelsehvoretter denne forbindelse hydrogeneres i nærvær av en katalysator til dannelse av en a-polyhydroksy-fenyl-a-(2-piperidyl)-metanolforbindelse, eller (c) et alkoksysubstituert p-benzyloksybenzaldehyd med formelen:
hvor Alk og R^ har den ovenfor angitte betydning, behandles med 2-pyridyllitium eller alkylsubstituert pyridyllitium i nærvær av et vannfrittinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på mellom -20°C og +25°C til dannelse av en a-(alkoksy-p-benzyloksyfenyl)-a-(2-pyridyl)-metanolfor-bindelse, og at denne forbindelse debenzyleres ved hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator og ytterligere hydrogeneres i nærvær av en platinakatalysator til dannelse av en ot-(alkoksy-p-hydroksyf enyl)-ct- (2-piperidyl)-metanol-forbindelse,
hvoretter en under (a), (b) eller (c) oppnådd forbindelse, om ønsket overføres til et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt derav.
Av de ovenfor angitte metoder er metode (a) en enkel hydrogenering av en til den ønskede forbindelse tilsvarende 2- pyridyl-utgangsforbindelse.
Utgangsmaterialene for utførelse av trinn (bN<-> er picolinsyre eller en alkylsubstituert picolinsyre og et polyalkoksysubstituert benzaldehyd. a-picolinsyre og alkylsubstituerte a-picolinsyrer fremstilles på egnet måte ved oksydasjon av o-picolin og polyalkylpiperidiner med kaliumpermanganat. Polyalkoksybenzaldehyder fremstilles hensiktsmessig ved- reduk-sjon av de tilsvarende syreklorider ved Rosemund-metoden (Ber. 51, 585 (1918)) eller med litiumtri-t-butoksyaluminiumhydrid, eller ved oksydasjon av de tilsvarende, benzylalkoholer, f.eks. med mangandioksyd. Blant de alkylsubstituerte picolinsyrer som kan benyttes som utgangsmateriale, kan f.eks. nevnes 6-metyl-picolinsyre, 5-etylpicolinsyre, 4-n-propylpicolinsyre og 3- rietylpicolinsyre; og blant de polyalkoksysubstituerte benz-aldehyder som kan benyttes, kan f.eks. nevnes 2,3-dimetoksybenzaldehyd, 2,4-dietoksybenzaldehyd, 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 2,4,6-trimetoksybenzaldehyd, 2,3,4-trietoksybenzaldehyd og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd.
Ved utførelsen av trinn (b) kondenseres picolinsyre eller den alkylsubstituerte picolinsyre og et egnet polyalkoksysubstituert benzaldehyd til dannelse av en a-polyalkoksyfenyl-a-(2-pyridinyl)-metanol, hvor substitusjonen i fenyl- og pyridinringene tilsvarer den i utgangsmaterialene. Kondensa-sjonen utføres i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, slik som p-cymen, nitrobenzen eller anisol, og ved en temperatur på over l40°C, men fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel. Reaksjonsproduktet velges deretter ved konvensjonelle isolerings- og krystalliseringsmetoder.
Det således dannede a-polyalkoksyfenyl-a-(2-pyridinyl)-metanol-mellomprodukt behandles deretter med et sterkt oksyda-sjonsmiddel slik som kaliumpermanganat, dimetylsulfoksyd/eddik-syreanhydrid eller tørr luft, for dannelse av det tilsvarende polyalkoksyfenyl-2-pyridylketon. Den urene alkohol kan oksyderes uten rensing. Oksydasjonen kan, når oksydasjonsmidlet er kaliumpermanganat, utføres i et vandig oppløsningsmiddel og ved en temperatur på opp til 80°C. Produktet utvinnes ved konvensjonelle isolerings- og rensingsmetoder og de alkyleres deretter under behandling med fortrinnsvis hydrogenbromidsyre for dannelse av en polyhydroksyfenyl-2-pyridylketon. Dealkyleringen foretas ved oppvarming av ketonforbindelsen i konstant kokende hydrogenbromidsyre under tilbakeløp.
I det avsluttende trinn i reaksjonsrekkefølgen hydrogeneres polyhydroksyfenyl-2-pyridylketonforbindelsen i nærvær av en katalysator, f.eks. Adams platinakatalysator eller platina på en karbonbærer. Hydrogeneringen utføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol eller eddik-syre, ved atmosfæretrykk og en temperatur på 20 - 60°C. Sluttproduktet , a-polyhydroksyfenyl-a-(2-piperidyl)-metanol, utvinnes ved konvensjonelle isolerings- og rensemetoder.
Utgangsmaterialene for utførelse av trinn (c) er 2-pyridyllitium eller alkylsubstituert 2-pyridyllitium, som kan fremstilles ved behandling av 2-klor- eller 2-brom-pyridin eller en alkylsubstituert 2-klor- eller 2-brom-pyridin i eteroppløs-ning med. friskt skåret metallisk litium og 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd (eller andre alkoksysubstituerte benzalde-hyder), som kan fremstilles ut fra vanilin ved oppvarming med benzylklorid under tilbakeløp.
Ved utførelsen av den ovenfor angitte reaksjonsrekke-følge tilsettes langsomt 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd i et vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel slik som vannfri eter, ved en temperatur fra 0 - -20°C, til en oppløsning av 2-pyridyllitium eller alkylsubstituert 2-pyridyllitium i et vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. vannfri eter, også ved en temperatur fra 0 - -20°C, og den resulterende blanding får oppvarmes til romtemperatur. Mellomproduktet, a-(alkoksy-p-benzyloksyfenyl)-a-(2-pyridyl eller alkylsubstituert 2-pyridyl)-metanol, dannes ved behandling av reaksjonsblandingen med en mineralsyre, f.eks. saltsyre, og utvinnes ved konvensjonell utfellings- og krystalliseringsteknikk.
Den beskyttende benzylgruppe fjernes fra mellomproduktet ved hydrogenering i et inert- organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, i nærvær av en for-redusert palladiumkatalysator eller palladium-på-karbon-katalysator ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Det således dannede mellomprodukt, a-(alkoksy-p-hydroksyfenyl)-a-(2-pyridyl eller alkylsubstituert 2-pyridyl)-metanol, utvinnes ved konvensjonelle isolerings- og rensemetoder og omdannes deretter til sluttproduktet, a-(alkoksy-p-hydroksy-fenyl)-a-(2-piperidyl eller alkylsubstituert 2-piperidyl)-metanol, først ved oksydasjon og deretter hydrogenering i nærvær av en katalysator som beskrevet ovenfor i forbindelse med trinn (b). Sluttproduktene utvinnes ved konvensjonelle isolerings- og rensemetoder.
De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan om ønsket overføres til deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter. Det kan f.eks. dannes salter med uorganiske syrer, slik som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater og fosfater. Det kan også dannes salter med organiske syrer omfattende monobasiske syrer, slik som acetater eller propionater, og spesielt med organiske hydroksysyrer og tobasiske syrer, slik som citrater, tartrater, malater og maleater. Farmasøytisk sett vil saltene ikke være vesentlig mer toksiske enn forbindelsen selv, og de kan inkorporeres i konvensjonelle flytende eller faste farmasøytiske medier. Blant de nyttige kvartære ammoniumsalter er de som dannes med slike alkylhalogenider som f.eks. metyljodid og n-heksylbromid. Slike farmasøytisk nyttige syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter er fullt ut ekvivalente med de baser hvorav de er avledet og deres fremstilling omfattes av foreliggende fremgangsmåte.
De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan, enten som frie baser eller i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumsalter, kombineres med konvensjonelle farmasøytiske fortynningsmidler og bærere til dannelse av slike doseringsformer som tabletter, suspensjoner, oppløsninger, suppositorier og lignende.
Den individuelle enhetsdosis og inngivningshyppighet bestemmes ikke bare av arten og alvorligheten av den tilstand for hvilken individet søker helbredelse, men dessuten av indivi-dets alder, vekt og kjønn, dets almene fysiske tilstand og' inngivningsveien. Det vil derfor være opp til den medisinske fagkunnskap å bestemme den nøyaktige mengde som skal inngis, slik at den er ikke-toksisk, men likevel farmasøytisk effektiv til å fremme bronchodilasjon.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 ( prosess b)
A. a -( 3, 4- dimetoksyfenyl)- q-( 2- pyridyl)- metanol.
10 g picolinsyre ble i løpet av 3 timer tilsatt til en kokende oppløsning av 50 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd i 50 ml p-cymen. Oppvarmingen ble fortsatt i 3 timer etter tilsetningen og reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert to ganger med 2N saltsyre (ialt 100 ml). Det kombinerte syreekstrakt ble vasket med 100 ml eter, gjort basisk med ammoniakkoppløsning og deretter ekstrahert fire ganger med eter (ialt 200 ml). Det kombinerte eterekstrakt ble konsentrert til tørrhet, hvorved det ble oppnådd en olje som fra en oppløsning i aceton/petroleumeter (kp. 60-80°C) ga a-(3,4-dimetoksyfenyl)-a-(2-pyridyl)-metanol, sm.p. 93 - 95°C. Med eter skal i beskrivelsen forstås dietyleter.
B. ( 3,^- dimetoksyfenyl)-( 2- pyridyl)- keton.-
10 g ct-(3,^-dimetoksyfenyl)-a-(2-pyridyl)-metanol ble ved omrøring suspendert i 200 ml vann og deretter oppvarmet til
10°C. Deretter ble 4,7 g kaliumpermanganat tilsatt porsjonsvis etterhvert som den lyserøde farge forsvant. Overskudd permanga-nat ble ødelagt ved tilsetning av etanol, og mangandioksydet ble fjernet ved filtrering^ Filterkaken ble ekstrahert tre ganger med kokende denaturert industrisprit (ialt 300 ml) og filtratet deretter konsentrert under redusert trykk inntil begynnende krystallisering. De utfelte hvite nåler ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga (3,4-dimetoksyfenyl)-(2-pyridyl)-keton, sm.p. 93 - 94°C.
C. ( 3,^- dihydroksyfenyl)-( 2- pyridyl)- keton- hydrobromid
10 g (3,4-dimetoksyfenyl)-(2-pyridyl)-keton ble oppløst i 100 ml konstant kokende hydrogenbromidsyre og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den mørkt ravfargede oppløsning ble konsentrert under forminsket trykk og denaturert industrisprit ble avdampet fra resten flere ganger for å fjerne de siste spor av vann. Krystallisering fra metanol (300 ml) og etylacetat ga (3,4-dihydroksyfenyl)-(2-pyridyl)-ketonhydrobromid, sm.p. 225 - 226°C. D. Erytro-a-(3,4-dihydroksyfenyl)-a-(2-piperidyl)-metanol-hydrobromid. 20 g (3,4-dihydroksyfenyl)-(2-pyridyl)-ketonhydrobro-mid i 600 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 5 g Adams platinakatalysator. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren og oppløsningsmidlet fjernet, hvilket ga en sirup som størknet ved rivning med etylacetat (250 ml) og metanol (30 ml).
Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat/metanol (8 : 1, 50 ml) og tørket i vakuum, hvilket ga erytro-a(3,4-dihydroksyfenyl)-a-(2-piperidyl)-metanol-hydroklorid, sm.p. 220°C (dekomp.).
Analyse: Beregnet for C-^H-LgNO-^Br:
C 47,4, H 6,0, N 4,6, Br 26,3 Funnet: C 47,5, H 6,1, N 4,6, Br 26,1 Eksempel 2
Ved anvendelse av den samme metode som beskrevet i eksempel 1, ble det fra 6-metyl-picolinsyre og 3a^-dimetoksybenzaldehyd fremstilt følgende forbindelser: A. a-{3,4-dimetoksyfenyl)-a-(6-metyl-2-pyridyl)-metanol, sm.p. 99 - 90°C, B. (3,4-dimetoksyfenyl)-(6-metyl-2-pyridyl)-keton, sm.p. 84 - 86°C. C. (3,4-dihydroksyf enyl) - (6-metyl-2-pyridyl )-keton-hydrobromid, sm.p. 224°C (dekomp.).. D. a-(3,4-dihydroksyfenyl)-a-(6-metyl-2-piperidyl)-metanol-hydrobromid, sm.p. 2l6°C (dekomp.).
Eksempel 3
Ved samme metode som beskrevet i eksempel 1, ble det ut fra picolinsyre og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd fremstilt følgende- forbindelser:
A. a-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-a-(2-pyridyl)-metanol.
B. (3,4,5-trimetoksyfenyl)-(2-pyridyl)-keton, sm.p. 111-112°C. C. (3,4,5-trihydroksyfenyl)-(2-pyridyl)-keton-hydrobromid, sm.p. 240°C (dekomp.). D. Erytro-a-(3,4,5-trihydroksyfenyl)-a-(2-piperidyl)-metanol-hydrobromid, sm.p. 130 - l4o°C.
Eksempel 4 ( prosess c)
A. a-( 4- benzyloksy- 3- metoksyfenyl)- a-( 2- pyridyl)- metanol.
12,7 g små litiumstykker ble suspendert i 250 ml tørr eter under nitrogen og det ble. tilsatt 123 g n-butylbromid i 100 ml tørr eter i løpet av 0,5 timer ved en temperatur på fra
-5° til 0°C. Blandingen ble omrørt i 2,5 time ved denne temperatur og deretter avkjølt til -20°C, hvoretter det dråpevis ble tilsatt 95 g 2-brompyridin i 50 ml tørr eter. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt i 15 minutter og deretter ble 145 g 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd i 1,5 liter tørr eter tilsatt i løpet av 1 time ved -20°C. Etter at tilsetningen var ferdig fikk reaksjonsblandingen anledning til å nå romtemperatur i løpet av 1,5 time. Behandling av blandingen med 3N saltsyre ga et urent produkt som utskilte seg ved grenseflaten mellom fasene og som ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over fosforbenzoksyd. Konsentrering av eterlaget ga en mørke-brun olje som ved rivning med det sure lag ga en ytterligere mengde uren a-(4-benzyloksy-3-metoksy)-a-(2-pyridyl)-metanol, som ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 124 - 125°C
B. q-( 4- hydroksy- 3- metoksyfenyl)- a-( 2- pyridyl)- metanol.
En oppløsning av 80 g a-(4-benzylDksy-3-metoksyfenyl-a-(2-pyridyl)-metanol i 1,5 liter metanol ble rystet med hydrogen i nærvær av forredusert palladium-på-karbon-katalysator (10 %,
40 g) ved romtemperatur og atmosfæretrykk, inntil den teore-
tiske gassmengde var opptatt. Fjerning av katalysatoren og konsentrering av oppløsningen til et volum på ca. 250 ml ga etter oppbevaring ved 0°C a-(4-hydroksy-3_metoksy)-a-(2-pyridyl)-metanol, sm.p. 136 - 137°C. To ytterligere utbytter av produk-
tet ble oppnådd ved konsentrering av modervæskene. En analytisk prøve hadde et sm.p. på 137°C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^NO^: C 67,5, H 5,7, N 6,1
Funnet: C 67,35, H 5,5, N 6,0.
C. Erytro-a-(4-hydroksy-3-metoksyfeny1)-a-(2-piperidyl)-metanol- hydroklorid.
En oppløsning av 25,5 g a-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-a-(2-pyridyl)-metanol i 200 ml metanol og 23 ml 5N salt-
syre ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nær-
vær av 3 g Adams platinakatalysator. Etter at 3 mol hydrogen var opptatt, ble katalysatoren og oppløsningsmidlet fjernet for oppnåelse av en fast rest. Omkrystallisering av dette materiale fra en blanding av metanol og eter ga erytro-a-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-a-(2-piperidyl)-metanol-hydroklorid, sm.p. 242 -
245°C.
Analyse: Beregnet for C^H^qNO-jCI:
C 57,0, H 7,4, N 5,1, Cl 12,95
Funnet: C 57,1, H 7,4, N 5,1, Cl 13,3

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme a-fenyl-a-(2-piperidyl)-metanolforbindelser med den generelle formel:
    hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, R<1> er hydrogen, hydroksy eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, og R 2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumsalter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel: 12 .. hvor R, R og R har den ovenfor angitte betydning, og B er CO eller HCOH, hydrogeneres i nærvær av en katalysator, eller (b) en polyalkoksysubstituert benzaldehyd med formelen: hvor Alk er alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, og R^ er hydrogen eller alkoksy med 1-6 karbonatomer, kondenseres med picolinsyre eller alkylsubstituert picolinsyre med formelen: hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel med et kokepunkt på over l40°C til dannelse av en a-polyalkoksyfenyl-a-(2-pyridyl)-métanolforbindelse med formelen: hvor Alk, R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse oksyderes til den tilsvarende ct-polyalkoksy-fenyl-a-(2-pyridyl)-ketonforbindelse, som dealkyleres til dannelse av en a-polyhydroksyfenyl-a-(2-pyridyl)-ketonfor-bindelse, hvoretter denne forbindelse hydrogeneres i nærvær av en katalysator til dannelse av en a-polyhydroksyfenyl-a-(2-piperidyl)-metanolforbindelse, eller (c) en alkoksysubstituert p-benzyloksybenzaldehyd med formelen: hvor Alk og R"^ har den ovenfor angitte betydning, behandles med 2-pyridyllitium eller alkylsubstituert pyridyllitium i nærvær av et vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på mellom -20 og +25°C til dannelse av en a-(alkoksy-p-benzyloksyfenyl)-a-(2-pyridy1)-metanolforbin-delse, hvilken forbindelse debenzyleres ved hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator og ytterligere hydrogeneres i nærvær av en platinakatalysator til dannelse av en a-(alkoksy-p-hydroksyfenyl)-a-(2-piperidyl)-metanolforbin-delse , hvoretter en under (a), (b) eller (c) oppnådd forbindelse, om ønsket, overføres til et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt derav.
NO1909/70A 1969-05-20 1970-05-19 NO133448C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2563469 1969-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO133448B true NO133448B (no) 1976-01-26
NO133448C NO133448C (no) 1976-05-05

Family

ID=10230843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1909/70A NO133448C (no) 1969-05-20 1970-05-19

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS4920787B1 (no)
BE (1) BE750590A (no)
CH (1) CH541557A (no)
DE (1) DE2024049C3 (no)
DK (1) DK124027B (no)
FR (1) FR2051549B1 (no)
GB (1) GB1316424A (no)
IL (1) IL34537A (no)
NL (1) NL169314C (no)
NO (1) NO133448C (no)
SE (1) SE374366B (no)
ZA (1) ZA703208B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA960676A (en) * 1970-05-21 1975-01-07 Smith Kline And French Canada Ltd. 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinols
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DK0531410T3 (da) * 1990-06-01 1995-01-30 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-Demethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-4-piperidinmethanol
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE569836A (no) *

Also Published As

Publication number Publication date
CH541557A (de) 1973-09-15
DE2024049B2 (de) 1977-11-24
NL7007303A (no) 1970-11-24
DE2024049A1 (no) 1970-12-17
IL34537A (en) 1973-03-30
DE2024049C3 (de) 1978-07-20
NL169314C (nl) 1982-07-01
FR2051549A1 (no) 1971-04-09
SE374366B (no) 1975-03-03
NO133448C (no) 1976-05-05
BE750590A (fr) 1970-11-19
NL169314B (nl) 1982-02-01
FR2051549B1 (no) 1974-08-30
DK124027B (da) 1972-09-04
GB1316424A (en) 1973-05-09
JPS4920787B1 (no) 1974-05-27
IL34537A0 (en) 1970-07-19
ZA703208B (en) 1971-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174506B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NZ205938A (en) 1-phenyl-2-piperidinoalkanol derivatives and pharmaceutical compositions
DE2814556A1 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
DE2204195A1 (de) Neue 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoäthyi)-pyridine
DE2403138A1 (de) Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH11500756A (ja) １―ベンジル―４―（（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル）メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
Marion The pyridine alkaloids
NO133448B (no)
US3882236A (en) Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension
JPS58110567A (ja) 新規４−（１−ヒドロキシル−２−〔（アシルアミノ）アルキルアミノ〕エチル）フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物
US3910934A (en) Process for the preparation of {60 -(hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-{60 -(2-piperidinyl)-methanols
US3585214A (en) Hydroxyl derivatives of coumarine and processes for the preparation thereof
CA1285566C (en) 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1-methyl-3-oxo-isoquinoline compounds
DE2524658A1 (de) Neue 1,4-benzopyron-6-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
NO142907B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
Bell et al. Ethyl 3α-phenyltropane-3β-carboxylate and related compounds
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
EP0035820B1 (en) Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds
US3705169A (en) Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinols
TRACY et al. STUDIES IN THE PYRIDINE SERIES. III. SYNTHESIS OF 2, 3-DIALKYLPYRIDINES FROM α-FORMYL KETONES
Bradsher et al. 11-Aminoacridizinium derivatives
DE2819215C2 (no)
DE1901750A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
US3306895A (en) Heterocyclic derivatives of triphenylethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols