NO824335L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.

Info

Publication number
NO824335L
NO824335L NO824335A NO824335A NO824335L NO 824335 L NO824335 L NO 824335L NO 824335 A NO824335 A NO 824335A NO 824335 A NO824335 A NO 824335A NO 824335 L NO824335 L NO 824335L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
benzo
ester
thienyl
methyl
Prior art date
Application number
NO824335A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Robert Marsham
David Summers Thomson
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO824335L publication Critical patent/NO824335L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye fenolestere
og særlig nye estere av forskjellige 4-(l-hydroksy-2-[(acyl-amino)alkylamino]etyl)fenoler, som er i besittelse av anti-inflammatoriske egenskaper ved lokal påføring på et betent område, dvs. de har topiske antiinflammatoriske egenskaper.
Det er kjent fra våre tidligere patentpublikasjoner at estere av visse 4-(l-hydroksy-2-[(acylamino)alkylamino]etyl)-fenoler, hvor acyldelen inneholder en aromatisk gruppe, er i besittelse av topiske antiiflammatoriske egenskaper (britisk patent 1.591.618). Et typisk eksempel på slike estere er den kjente forbindelse 4-(l-hydroksy-2-[2-metyl-2-(fenoksyacetamido)-propylamino]etyl)katekol-dipivaloylester, som er i besittelse av kraftige topiske antiiflammatoriske egenskaper. I likhet med mange av de kjente, kraftige, topiske antiinflammatoriske diestere av katekol-derivater, viser uheldigvis denne forbindelse en betydelig reduksjon i topiske antiinflammatoriske egenskaper efter to eller flere lokale påføringer av diester over flere dager, som vist ved nedenfor beskrevne standard laboratorie-forsøk. Det er således ventet at slike estere bare vil være terapeutisk anvendelige ved påføring av forholdsvis små mengder ved behandling av vanligvis mindre, ikke-kroniske inflammatoriske hudsykdommer og hud-tilstander.
Vi har nu funnet (og heri ligger grunnlaget for oppfinnelsen) at et relativt lite antall av nye 4-(l-hydroksy-2-[(acylamino)-alkylamino]etyl)fenol-estere, som ligner strukturelt på de tidligere kjente diestere, men hvor acylgruppen inneholder visse nærmere definerte heteroaromatiske grupper, ikke viser noen vesentlig reduksjon av topiske antiinflammatoriske egenskaper efter flere lokale påføringer i forholdsvis høy konsentrasjon over flere dager ved det nedenfor beskrevne standard laboratorie-forsøk .
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en diester med formel I
hvor R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er (3-5C)alkyl; og 3 4 (i) A er en direkte binding, R og R er hydrogen, og Q er 2-tienyl, 2-benzo[b]tienyl, 2-tienylmetyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller 2-pyridyImety1;
3 4
(ii) A er en direkte binding, R og R er metyl, og
Q er 2-furyl, 3-pyridyl, 2-pyridylmetyl, 2-benzo[b]furyl eller 2-benzo [b]tienyl; eller (iii) A er metylen, R 3 og R 4 er metyl, og Q er 2-benzo [b]-furyl eller 2-benzo[b]tienyl;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det vil sees at forbindelsene med formel I har minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig benzyl-karbonatomet som bærer hydroksy-substituenten. Forbindelsene med formel I kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former. Oppfinnelsen angår fremstilling av den racemiske form av en forbindelse med formel I og de optisk aktive former som har nyttige topiske antiinflammatoriske egenskaper, idet det er velkjent hvordan man skal oppnå optisk aktive former ved spaltning av en racemisk form eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, og hvordan man skal bestemme de topiske antiinflammatoriske egenskaper ved de nedenfor beskrevne standard forsøk. 1 2 -•■ - ' En særlig betydning for R eller R er f.eks. isopropyl, n-propyl, isobutyl, t-butyl, n-butyl eller 2,2-dimetylpropyl,
og av disse betydninger foretrekkes vanligvis t-butyl. R^" og R 2kari hensiktsmessig ha samme betydning.
Spesielle grupper av estere som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er f.eks. de forbindelser med formel I hvor R og R 2har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger,
og hvor dessuten
3 4
(i) A er en direkte binding, R og R er hydrogen,
Q er 2-tienyl, 2-tienylmetyl eller 2-benzo [b]tienyl;
3 4
(ii) A er en direkte binding, R og R er metyl,
Q er 2-furyl, 2-benzo[b]furyl eller 2-benzo [b]tienyl;
3 4
(iii) A er en direkte binding, R og R er begge hydrogen,
og Q er 3-pyridyl, 4-pyridyl eller 2-pyridylmetyl;
(iv) A er en direkte binding, R 3 og R 4 er begge metyl, og
Q er 3-pyridyl eller 2-pyridylmetyl; eller
(v) A er metylen, R<3>og R 4er metyl, og Q er 2-benzo[b]-furyl eller 2-benzo[b]tienyl,
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de ovennevnte
forbindelser.
En foretrukket gruppe estere omfatter de forbindelser med
1 2
formel I hvor R og R har en hvilken som helst av de ovenfor
3 4
angitte betydninger, A er en direkte binding, R og R er begge metyl og Q er 2-furyl, 2-benzo[b]furyl eller 2-benzo [b]tienyl; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Et spesielt farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av
en ester med formel I er f.eks. et addisjonssalt med en uorganisk syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovel-syre, eller med en organisk syre så som oksalsyre, adipinsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzoe-syre>naftoesyre eller metansulfonsyre.
Representative estere som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i eksemplene, men av disse er de følgende av særlig intere sse: 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-furylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]-etyl)katekol-dipivaloylester, 4- (l-hydroksy-2-[2-(2-benzo[b]-furylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)katekol-dipivaloylester , 4- (l-hydroksy-2-[2- (2-benzo[b]tienylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)katekol-dipivaloylester; fortrinnsvis som et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
De følgende fremgangsmåter anvendes i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I,
12 3 4
og i formlene har R , R , R , R , A og Q de ovenfor angitte betydninger.
(a) Et glyoksal med formel II
eller et hydrat derav omsettes med et amin med formel III
under reduserende betingelser.
Spesielle reduserende betingelser oppnås ved anvendelse
av f.eks. et alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid,
f.eks. natriumborhydrid eller -cyanoborhydrid, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. acetonitril, metanol, etanol eller 2-propanol, og ved en temperatur i området fra f.eks. -20 til 30°C. Når natriumcyanoborhydrid anvendes, utføres omsetningen fortrinnsvis ved eller nær pH 4, f.eks. i nærvær av eddiksyre. Andre standard reduksjons-betingelser kan være egnet forutsatt at de passer med de andre substituenter som er til stede i utgangsmaterialene.
Det vil forstås at fremgangsmåter av den ovenfor beskrevne generelle type er kjent som reduktive alkyleringer og skjer i det minste delvis gjennom et mellomprodukt med formel IV
hvor U er hydroksymetylen og/eller med formel IV hvor U er karbonyl. Et slikt mellomprodukt med formel IV hvor U er hydroksymetylen eller karbonyl (eller en blanding av slike mellom-produkter) kan fremstilles og derefter reduseres i to separate trinn ved fremgangsmåte (a) hvis dette ønskes. Glyoksalene med formel II kan f.eks. oppnås ved selendioksyd-oksydasjon av et acetofenon med formel V
i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. vandig dioksan, ved en temperatur i området f.eks. 50-150°C, eventuelt fulgt av hydrat-dannelse.
Alternativt kan glyoksalene med formel II hensiktsmessig fremstilles ved dimetylsulfoksyd-oksydasjon av det passende fenacylbromid fremstilt ved bromering av det tilsvarende acetofenon med formel V.
Aminene med formel III kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et diamin med formel VI
med et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formel VII
Q-COOH (VII)
f.eks. et klorid- eller bromid-derivat av en slik syre. Alternativt kan en etyl- eller metyl-ester av en slik syre anvendes som acyleringsmiddel. I dette tilfelle utføres acyler-ingen vanligvis under innvirkning av varme, f.eks. ved 40-100°C.
Diaminene med formel VI og syrene med formel VII kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter fra den organiske kjemi.
(b) Et keton med formel VIII
reduseres.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av et alkalimetallborhydrid så som natrium- eller kalium-borhydrid eller -cyanoborhydrid, hensiktsmessig i et inert oppløsnings-
middel eller fortynningsmiddel, f.eks. acetonitril, metanol,
etanol eller 2-propanol, og ved en temperatur på f.eks. -20 til ,30°C. Andre standard reduksjonsmetoder som er kjent innen teknikken,
kan imidlertid også anvendes, forutsatt at de passer med de andre substituenter som er til stede i utgangsmaterialet.
Utgangs-ketonet med formel VIII kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et fenacylhalogenid med formel IX hvor Hal er halogen (så som klor eller brom) med et amin med formel III, hensiktsmessig i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, dioksan, kloroform eller acetonitril, og ved en temperatur på f.eks. 15 til 30°C. Et syrebindende middel så som pyridin, trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et overskudd av aminet med formel III, kan hensiktsmessig være til stede.
Fenacylhalogenidene med formel IX kan oppnås ved standard metoder fra den organiske kjemi.
(c) Et benzylderivat med formel X
hvor U er karbonyl eller hydroksymetylen, og W er benzyl eller substituert benzyl, hydrogenolyseres.
En spesiell betydning for W når den er substituert benzyl, er f.eks. 4-metylbenzyl.
Hydrogenolysen må nødvendigvis utføres under betingelser
som ikke påvirker andre substituenter og utføres derfor fortrinnsvis ved hjelp av katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en palladium-, platina- eller nikkelkatalysator i et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. 2-propanol, etanol eller vann, eller en blanding derav, hensiktsmessig ved en temperatur i området fra f.eks. 15-30°C, og eventuelt under et trykk på opptil 5 bar.
Det vil forstås at når U er karbonyl i utgangsmaterialet
med formel X, er det vanligvis nødvendig å utføre hydrogenolysen under hydrogentrykk som er høyere enn atmosfærisk trykk slik at samtidig reduksjon av karbonylgruppen også finner sted.
De utgangsmaterialer med formel X hvor U er hydroksymetylen, kan f.eks. fremstilles ved natriumborhydrid-reduksjon av det tilsvarende keton med formel XI
hvor W har den ovenfor angitte betydning, under anvendelse av lignende oppløsningsmidler og temperaturer som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (b.) . Slike utgangsmaterialer kan hensiktsmessig fremstilles og anvendes in situ ved fremgangsmåte (c). Ketonene med formel XI (som også er utgangsmaterialer med formel X når U er karbonyl) kan selv fremstilles ved omsetning av det passende fenacylhalogenid med formel IX med en amino-forbindelse med formel XII
hvor W har de ovenfor angitte betydninger, under anvendelse av reaksjonsbetingelser som er analoge med de som er beskrevet i tilknytning til fremgangsmåte (b) for fremstilling av utgangs- . materialene med formel VIII.
Aminoforbindelsene med formel XII kan hensiktsmessig oppnås ved reduktiv alkylering av den passende aminoforbindelse med formel III under anvendelse av det passende benzaldehyd og et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid, og under anvendelse av betingelser som ligner på de som er beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (a).
En forbindelse med formel I i fri baseform kan omdannes til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved omsetning med den passende syre, som definert ovenfor, under anvendelse av vanlige metoder som unngår hydrolyse av estergrupper. Alternativt, når et hydrogenklorid eller -bromidsalt ønskes, kan dette hensiktsmessig oppnås Ved fremstilling av en støkiometrisk mengde av hydrogenhalogenidet in situ ved katalytisk hydrogenering av det passende benzylhalogenid, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol ved eller nær romtemperatur.
Forbindelsene med formel I isoleres hensiktsmessig som sine
syreaddisjonssalter.
Optisk aktive former av en forbindelse med formel I kan oppnås ved vanlig spaltning av den tilsvarende racemiske form av en forbindelse med formel I. Således kan en racemisk form av en forbindelse med formel I omsettes med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den således oppnådde diastereoisomere blanding av salter fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, hvorefter den optisk aktive form av en forbindelse med formel I kan frigjøres ved behandling under betingelser som unngår tap av følsomme estergrupper, f.eks. ved anvendelse av anionebytterkromatografi. En spesielt egnet optisk aktiv syre er f.eks. (+)- eller (-)-vinsyre, (+)- eller (-)-0,O-di-p-toluoyl-vinsyre eller (-)-2,3,4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre.
Som angitt ovenfor har estrene med formel I antiinflammatoriske egenskaper når de påføres lokalt på et betent område. Disse antiinflammatoriske egenskaper kan f.eks. demonstreres ved en standardprøve som omfatter hemning av krotonolje-fremkalt betennelse på et museøre. Aktiviteten av en ester ved dette forsøk er avhengig av den spesielle kjemiske struktur, men vanligvis fremkaller estere med formel I en betydelig hemning av betennelsen ved en lokalt påført dose på 0,30 mg pr. øre eller mye mindre.
Virkningen av gjentatt påføring av en prøveforbindelse på dens antiinflammatoriske egenskaper ved dette forsøk kan rutine-messig bedømmes ved å påføre prøveforbindelsen daglig i en konsentrasjon fire ganger høyere enn (konsentrasjon som er nødvendig for å frembringe en 50% reduksjon av den krotonolje-fremkalte betennelse) for den aktuelle forbindelse i minst 2-4 ,dager. Sammenligning av den prosentvise reduksjon av betennelse på f.eks. dag 1 og 4 gir et mål for et eventuelt fall i anti-inf lammatoriske egenskaper ved gjentatt lokal påføring av en prøveforbindelse.
Estrene med formel I viser ingen vesentlig reduksjon med hensyn til antiinflammatorisk virkning ved krotonolje-betennelses-prøven på mus efter to eller flere topiske påføringer med mellomrom over flere dager.
En annen standardprøve som kan anvendes til påvisning av de antiinflammatoriske egenskaper hos en ester med formel I, omfatter hemning av oksazolon-fremkalt kontaktfølsomhet, f.eks. på museøre eller griserygg. Vanligvis medfører estere med formel I en betydelig hemning av betennelsen som oppstår ved oksazolon-prøven på museøre ved en lokalt påført dose på
0,25 mg pr. øre eller mye mindre.
Ingen åpenbare toksiske virkninger ble påvist ved de aktive doser ved noen av de ovenfor beskrevne forsøk med estrene med formel I.
Det regnes med at estrene fremstilt ifølge oppfinnelsen vil være verdifulle ved behandling av både akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer eller inflammatoriske tilstander som påvirker huden hos varmblodige dyr (innbefattet mennesker), f.eks. psoriasis, eksem, neslefeber, kontakt-dermatitt, atopisk dermatitt, inflammatorisk dermatose, solbrenthet og insektstikk, som et resultat av den spesielle kombinasjon av topiske anti-inf lammatoriske egenskaper. Generelt kan estrene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av inflammatoriske sykdommer eller inflammatoriske tilstander, idet de påvirker huden på samme måte som kjente topisk aktive antiinflammatoriske midler, f.eks. topisk aktive steroider.
Ved anvendelse for lokal behandling av et betent område på huden hos et varmblodig dyr, f.eks. menneske, kan en ester med formel I administreres lokalt i en dose i området 10ng til 10 mg/cm 2, eller i en ekvivalent dose av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, og eventuelt gjentas en dose i dette område med mellomrom på f.eks. 4-12 timer. Det skal imidlertid forstås at den totale daglige mengde av ester med formel I som administreres, nødvendigvis er avhengig av ut-strekningen og graden av den inflammatoriske sykdom eller til-stand som behandles.
Estrene med formel I kan administreres i form av farma-søytiske preparater som omfatter en ester med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart hjelpestoff, i en form som er egnet for lokal administrering, f.eks. i form av en salve, gel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon eller aerosolpreparat. Slike farmasøytiske preparater kan f.eks. inneholde 0,05% til 5% vekt/vekt av en ester med formel I, eller en tilsvarende mengde av et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, i det følgende betegnet som aktiv bestanddel.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved velkjente metoder for fremstilling av topiske preparater, under anvendelse av vanlige farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer.
Et spesielt salve-preparat kan således fremstilles ved å dispergere en aktiv bestanddel som angitt ovenfor i et egnet organisk fortynningsmiddel, f.eks. myk paraffin, eventuelt i nærvær av et emulgeringsmiddel og/eller fortykningsmiddel, f.eks. sorbitan-monostearat.
Et spesielt gel-preparat kan fremstilles ved tilsetning
av et geleringsmiddel, f.eks. karboksypolymetylen, til en oppløsning av en aktiv bestanddel som angitt ovenfor i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. 2-propanol.
Et spesielt emulsjons-preparat, f.eks. en krem eller væske, kan fremstilles ved å blande en aktiv bestanddel som angitt ovenfor med et egnet vanlig emulgeringssystem og vann.
Det farmasøytiske preparatet kan også hensiktsmessig inneholde ett eller flere andre vanlige tilsetningsstoffer, f.eks. et solubiliseringsmiddel så som polyetylenglykol, propylenglykol, dietylenglykol-monometyl- eller monoetyleter eller benzylalkohol, og/eller en penetrasjonsforsterker så som dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidin-2-on eller 1-dodecyl-heksahydro-2H-azepin-2-on og/eller vanlige stabiliseringsmidler og antioksydasjonsmidler, for å gi et stabilt, topisk preparat som resulterer i betydelig absorpsjon av den aktive bestanddel inn i huden. Andre vanlige tilsetningsstoffer, så som farvestoffer, dispergeringsmidler eller konserveringsmidler, kan også være til stede.
Dessuten kan det farmasøytiske preparatet hensiktsmessig inneholde, i tillegg til en aktiv bestanddel som angitt ovenfor, minst ett kjent farmasøytisk middel, så som et kortikosteroid, en fosfodiesterase-inhibitor, et antibakterielt middel, et antifungalt middel, et anti-histamin, et lokalbedøvelsesmiddel eller bløtgjøringsmiddel.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke av de følgende eksempler, hvor:
,(i) hvis ikke annet er angitt, alle fremgangsmåter ble
utført ved romtemperatur (i området 18-26°C) og ved atmosfærisk trykk; og alle inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning under redusert trykk; (ii) kjernemagnetiske resonans-data (NMR), når slike er oppgitt, er angitt i form av kjemiske skift (6-verdier) for karakteristiske protoner, i forhold til tetrametylsilan som standard, bestemt i d^DMSO som oppløsningsmiddel og ved 100 MHz;
(iii) kolonnekromatografi ble utført på silikagel
(kieselgel 60, ART 9385) fra E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland;
(iv) utbytter, når de er angitt, er rent illustrerende,
og skal ikke betraktes som de maksimalt oppnåelige; og
(v) alle krystallinske sluttprodukter hadde tilfreds-stillende mikroanalyse.
Eksempel 1
Pulverformig 2-brom-3',4<1->di-(pivaloyloksy)-acetofenon
(3,0 g) ble satt i en porsjon til en omrørt oppløsning av N-(2-aminoetyl)tiofen-2-karboksamid (2,56 g) i tørr dioksan (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og derefter filtrert gjennom diatoméjord for å fjerne eventuelt oljeaktig bunnfall. Filtratet [inneholdende 4-(2-[2-(2-tienylkarboksamido)-etyl)amino]acetyl)katekol-dipivaloylester] ble umiddelbart satt til iskald etanol (30 ml) inneholdende natriumborhydrid (0,57 g). Residuet fra filtreringen ble vasket med eter (15 ml), og vaske-væsken ble satt til etanol/borhydrid-reaksjonsblandingen. Denne blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, derefter fortynnet med mettet saltoppløsning (50 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning,
tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en brun olje som ble kromatografert på en kolonne av Kieselgel 60 (30 g), idet eluering ble foretatt først med kloroform og derefter med 10% volum/volum metanol i kloroform. Man fikk således 4- (l-hydroksy-2-[2- (2-tienylkarboksamido)etylamino]etyl)katekol-dipivaloylester (A) (0,60 g) i form av dens oljeaktige fri base. Denne ble oppløst i minimalt volum eter inneholdende noen få dråper etanol. Den oppnådde oppløsning ble behandlet med et lite overskudd eterisk hydrogenbromid, og blandingen ble inndampet. Residuet ble vasket med eter og derefter tørret under
høyvakuum for å gi hydrobromid-saltet av (A) (0,53 g) som et skum; NMR: 7,64-7,81 (2H, kompleks, tiofen H); 7,02-7,26
(4H; kompleks, Ph + tiofen H); 5,0 (1H, kompleks, CH.OH);
2,91-3,70 (6H, kompleks, 3 x CH^NH); 1,20 [18H, singlett, (CH3)3C); mikroanalyse for C23H34<N>2°6<S>"HBr*°'5H2°;krever: C 51,7; H 6,2; N 4,8%,;funnet: C 51,4; H 6,0; N 4,6%.;Karboksamidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ;som følger:;En blanding av etyl-tiofen-2-karboksylat (12,0 g) og etylendiamin (15,4 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 48 timer. Overskudd av etylendiamin ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann (150 ml). Det uoppløselige materiale [bis(karboksamid)-derivat] ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga et residuum som ble oppløst i toluen (50 ml). Blandingen ble inndampet for å gi N-(2-amino-etyl)-tiofen-2-karboksamid som en olje (12,0 g), vesentlig rent ved TLC (R^ 0,90; Si02: 10% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmiddel), som ble anvendt uten rensning. ;Eksempel . 2- 4;Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, med ved å gå ut fra det passende amin med formel III og med mellomliggende dannelse av det tilsvarende keton med formel VIII som dets hydrobromidsalt, kan følgende ;12 3 4 ;forbindelser med formel I (R =R =t-butyl; R =R =H; A= direkte binding) oppnås i utbytter på 20-25%: ; ; De følgende NMR-signaler var like for alle forbindelsene: 7,0-7,4 (3H, kompleks, aromatisk H); 4,7-5,0 (1H, kompleks, CHOH); 2,6-3,8 (6H, kompleks, 3 x CH_2NH) ; 1,20 [18H, s, (CH3)3.C.]. ;De nødvendige utgangs-aminer med formel III ble oppnådd;ved en metode lik den som er beskrevet for det analoge amin i eksempel 1, men ved å gå ut fra den passende ester med formelen Q.C00R, hvor R er metyl eller etyl. Aminene med formel III ble således oppnådd som de oljeaktige frie baser som var i det vesentlige rene ifølge tynnskiktkromatografi (TLC) ;(Si02: 10-20% volum/volum metanol i kloroform), og ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Eksempel 5;En oppløsning av 4-(2- [N-benzyl-2-(3-pyridyl-karboksyamido)-etylamino]acetyl)katekol-dipivaloylester (2,28 g) i etanol (30 ml) ble omrørt i 90 minutter ved 80°C i en atmosfære av hydrogen i nærvær av 10% vekt/vekt palladium på kull (0,75 g). Opp-løsningen ble avkjølt, filtrert, og filtratet ble inndampet. ;Den oppnådde brune gummi ble renset ved kromatografi på en;kolonne av Kieselgel 60 (50 g), under anvendelse av kloroform inneholdende 2-10% velum/volum metanol som elueringsmiddel, ;for å gi 4-(l-hydroksy-2-[2-(3-pyridylkarboksamido)etylamino]-etyl)-katekol-dipivaloylester (B) (1,18 g) som en gummi. Denne ble oppløst i et minimalt volum eter inneholdende noen få dråper etanol. Den oppnådde oppløsning ble behandlet med et lite overskudd av eterisk hydrogenbromid og inndampet. Residuet ble utgnidd med eter for å gi (B) som sitt dihydrobromid-salt (1,15 g), sm.p. 135-136°C (hemihydrat), med følgende NMR: 9,40 (1H, s, pyridin-2H); 90 (1H, d, pyridin-6H); 8,90 (1H, d, pyridin-4H); 8,05 (1H, dd, pyridin-5H); 7,12-7,45 (3H, kompleks, fenyl-H); ;5,05 (1H, d, CHOH); 3,00-3,85 (6H, kompleks, 3 x CH2NH); 1,25;[18H, s, (CH3)3C]; mikroanalyse for C26H35<N>3<0g>•<2>HBr•0,5H20;krever: C47,5;H5,8;N6,4%,;funnet: C 47,3; H5,5; N6,4%.;Det som Utgangsmateriale .anvendte acetofenon-derivat ble fremstilt som følger: ;En blanding av ety1-nikotinat (21,9 g) og etylendiamin;(30 ml) ble oppvarmet til 100°C i 16 timer under en atmosfære av argon. Overskudd av etylendiamin ble fjernet ved destillasjon i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (100 ml). Det uopp-løselige materiale [bis(karboksamido)-derivat] ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet, tilsetning av toluen (50 ml) fulgt av ny inndampning ga rått N-(2-aminoetyl)pyrazin-3-karboks-amid (26,5 g) som den oljeaktige frie base, i det vesentlige ren efter TLC (Si02: 10% MeOH(CHC13), som ble anvendt uten ytterligere rensning. ;En oppløsning av N-(2-aminoetyl)pyridin-3-karboksamid;(26,5 g) og benzaldehyd (16,35 ml) i etanol (220 ml) fikk stå;i 48 timer. En liten mengde fast stoff ble fjernet ved filtrering. Natriumborhydrid (6,1 g) ble derefter satt til filtratet, som ;ble omrørt i 1 time. Iseddik ble derefter forsiktig tilsatt inntil oppløsningen var nøytral. Oppløsningen ble fortynnet med vann (100 ml) og gjort basisk med 2M natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml), og ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret (Na2S0^) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en kolonne av Florisil (200 g) idet eluering ble foretatt med etylacetat, for å gi N- [2-(benzylamino)etyl]pyridin-3-karboksamid (29,5 g) som en blekbrun olje. ;En oppløsning av 2-brom-3<1>,4<1->di(pivaloyloksy)acetofenon (3,99 g) og N-[2-benzylamino)etyl]pyridin-3-karboksamid (5,10 g) ;i tørr dioksan (30 ml) ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (150 ml), og det findelte bunnfall ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann, ;derefter saltoppløsning, tørret (Na2SC^) og inndampet for å gi 4-(2-[2-(N-benzyl-2-[3-pyridylkarboksamido])etylamino]acetyl)-katekol-dipivaloylester (C) som en brun olje som ble anvendt uten rensning. ;En oppløsning av (C) (5,7 g) i 2-propanol (50 ml) ble omrørt ved -10°C under tilsetningen av natriumborhydrid (0,57 g). Metanol (15 ml) ble derefter tilsatt, fulgt av en ytterligere mengde natriumborhydrid (0,57 g). Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 30 minutter ved -10°C cg fortynnet med vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede eterlag og ekstrakter ble vasket med vann, derefter saltoppløsning, tørret (Na2S04) og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved kromatografi på en kolonne av Kieselgel 60 (40 g), ;idet eluering ble foretatt med 49:1 volum/volum kloroform/metanol, for å gi 4-(l-hydroksy-2-[N-benzyl-2-(3-pyridylkarboksamido)-etylamino]etyl)katekol-dipivaloylester (2,28 g) som en gylden- ;gul gummi, i det vesentlige ren efter TLC (Si02; 10% volum/volum metanol i kloroform), som ble anvendt uten fullstendig karakterisering. ;Eksempel 6;Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt, idet;man gikk ut fra det analoge N-benzyl-derivat med formel X;(U = hydroksymetylen, Q = 2-pyridylmetyl). Man fikk således 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-pyridylacetamido)etylamino]etyl)katekol-dipivaloylester i form av hydrobromidsaltet isolert som et skum i 22% utbytte; NMR: 8,80 (1H, d), 8,30 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,0-7,4 (4H, kompleks, aromatisk H + pyridin H), 4,7-5,0 (1H, kompleks, CHOH), 3,5 (2H, s, CH2pyridin), 2,6-4,0 (6H, ;kompleks, 3 x CH2NH) , 1,2 [18H, s, (CH^C].;Det nødvendige utgangsmateriale med formel X ble oppnådd;på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5, idet man startet fra etylester av 2-pyridyleddiksyre. Utgangsmaterialet med formel X ble således oppnådd som den oljeaktige frie base som i det vesentlige var ren efter TLC (Si02: 10% volum/volum metanol i kloroform), og ble anvendt uten rensning. ;Eksempel 7;En oppløsning av 3<1>,4'-di-(pivaloyloksy)fenyl-glyoksal;(3,67 g), N-(2-amino-2-metylpropy1)furan-2-karboksamid (2,0 g);og iseddik (8,0 ml) ble omrørt i 30 minutter. Natriumcyanoborhydrid (1,39 g) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml). ;Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede etylacetat-oppløsninger ble vasket suksessivt med ;10% volum/volum vandig eddiksyre, vann og saltoppløsning,;tørret (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde brune olje ble renset ved kromatografi på en kolonne av Kieselgel 60 (70 g) under anvendelse av 10% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmiddel. Man fikk således 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-furylkarboksamido)- ;1,1-dimetyl-etylamino]etyl)katekol-dipivaloylester (0,70 g);som et hvitt skum; NMR: 7,70 (1H, bred s, -NHCO); 6,90-7,65;(5H, kompleks, fenyl-H + furan-3,5-H2); 6,45 (1H, bred s, furan-4H); 4,80 (1H, d, CHCH); 3,2-3,6 (2H, kompleks, CH^NHCO); 2,70-3,30 (2H, kompleks, CH2NH); 1,25 [24H (CH3)3C- og ;(CH3)2C ]; mikroanalyse for<C>27<H>3gN2<0>7<-0>,6 CHC13;krever: C 57,7; H 6,8; N 4,9%,;funnet: C 57,7; H 6,6;. N 4,8%.;Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:;En oppløsning av 2-furoylklorid (12,0 g) i tørr eter;(1,50 ml) ble omrørt under dråpevis tilsetning i løpet av;30 minutter av en oppløsning av 1,2-diamino-2-metylpropan;(9,63 ml) i tørr eter (58 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt;i ytterligere 30 minutter. Det faste bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. Det gjenværende faste stoff ble suspendert i varmt vann (250 ml) og gjort basisk til pH 10 med pulverformig natriumkarbonat. Den avkjølte blandingen ble ekstrahert.med kloroform (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter bie tørret (MgSO^) og inndampet for å gi N-(2-amino-2-metyl-propyl)furan-2-karboksamid (10,68 g) som en olje, som ble anvendt uten rensning. ;Eksempel 8- 10;Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 7, med ved å gå ut fra den passende amino-forbindelse med formel III, kan de følgende estere med ;12 3 4 ;formel I (R =R =t-butyl; R =R =metyl, A= direkte binding) oppnås i utbytter på 15-25%. Når det var nødvendig ble esteren i fri baseform oppløst i et minimalt volum eter inneholdende noen få dråper etanol, og den oppnådde oppløsning ble surgjort med eterisk hydrogenbromid. Inndampning av blandingen ga derefter esteren med formel I som hydrobromidsaltet: ; ; <*>I tillegg var følgende NMR-signaler felles for spektrene
til hver forbindelse: 7,0-7,4 (3H, kompleks, fenyl-H); 4,8-5,1 (1H, kompleks, CHOH); 2,8-3,9 (4H, kompleks), 2 x CH^NH);
1,20-1,25 [24H, s, (CH3)3C + (CH^C].
Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, dvs. ved at den passende ester med formelen Q.COOR (hvor R er metyl eller etyl) omsettes med en ekvimolar mengde av 1,2-diamino-2-metyl-propan. De ble oppnådd som oljer som i det vesentlige var rene efter TLC (Si02: 10-2% volum/volum metanol i kloroform), og ble anvendt uten rensning.
Eksempel 11
Pulverformig 2-brom-3<1>,4'-di(pivaloyloksy)acetofenon
(3,37 g) ble satt i én porsjon til en omrørt oppløsning av N-(2-amino-2-metylpropyl)pyridin-2-acetamid (3,50 g) i tørr dioksan (35 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og derefter filtrert gjennom diatoméjord for å
fjerne et oljeaktig bunnfall. Filtratet [inneholdende 4-(2-[2-metyl-2-(2-pyridylacetamido)propylamino]acetyl)katekol-dipivaloylester] ble umiddelbart satt til iskald etanol (30 ml) inneholdende natriumborhydrid (0,64 g). Residuet fra filtreringen ble vasket med eter (1,5 ml), og vaskevæskene ble satt til etanol/borhydrid-reaksjonsblandingen. Denne blanding ble omrørt i 4 5 minutter ved 0°C, derefter fortynnet med mettet salt-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en brun olje som ble kromatografert på en
kolonne av Kieselgel 60 (30 g), idet eluering ble foretatt først med kloroform og derefter med 10% volum/volum metanol i kloroform. Man fikk således 4-(l-hydroksy-2-[1,1-dimety1-2-(2-pyridylacetamido)etylamino]-etyl)-katekol-dipivaloylester (0,57 g) som et skum. Dette ble overført til det tilsvarende hydrogenbromid-salt (under anvendelse av eterisk hydrogenbromid og metoden beskrevet i eksempel 1) som ble isolert som et gult,
fast stoff (0,28 g), sm.p. 120-125°C; NMR: 7,10-8,80 (7H,
kompleks, aromatisk + pyridin H), 4,80 (1H, d, CHOH), 3,0-4,5 (8H, kompleks, 2 x CH_2NH + CH2~pyridin + OH + NB), 1,25 [24H,
(CH3)3C og (CH3)2C ].
Utgangsaminet, N-(2-amino-2-metylpropyl)pyridin-2-acetamid,
ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet for det analoge amin i eksempel 1, bortsett fra at man gikk ut fra ety1-2-pyridylacetat og 1,2-diamino-2-metylpropan. Det ble således oppnådd som den oljeaktige, frie base, som i det vesentlige vår ren efter TLC (Si02: 10% volum/volum metanol i kloroform) og ble anvendt uten rensning.
Eksempel 12
En oppløsning av 4-valeryloksy-3-(valeryloksymetyl)-fenylglyoksal (1,67 g), N-(2-amino-2-metylpropyl)benzo[b]furan-2-karboksamid (1,1 g) og iseddik (29 ml) i acetonitril (15 ml)
ble omrørt i 30 minutter. Natriumcyanoborhydrid (0,6 g) ble derefter tilsatt, og omrøring ble fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml). Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede etylacetat-oppløsninger ble vasket suksessivt med 10% volum/volum vandig eddiksyre, vann og saltoppløsning og ble derefter tørret (MgSO^) og inndampet. Det oljeaktige residuum (2,65 g) som ble oppnådd, ble renset ved kromatografi på
Kieselgel 60 (80 g) under anvendelse av gradvisøkende konsentrasjoner av metanol (1-5% volum/volum) i kloroform som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-benzo[b]-furylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)-2-(valeryloksymetyl)-fenylvalerat som den oljeaktige frie base. Dette materialet ble omdannet til det tilsvarende hydrobromid-salt (under anvendelse av eterisk hydrogenbromid og fremgangsmåten beskrevet , i eksempel 1), som ble isolert som et skum (0,8 g); NMR: 8,9-8,2 (4H, bredt kompleks,
NHCO, OH + NH2), 7,9-7,0 (8H, kompleks, aromatisk H), 5,05 +
4,95 (3H, s + d, CH2O.CO + CHOH), 3,6-3,0 (kompleks, CH2N),
2,59 (2H, t, COCH2), 2,30 (2H, t, COCH2), 1,8-1,2 [14H, kompleks, CH2CH2+ (CH3)2C.N.] og 0,92 (6H, t (J = 6,6 Hz), CH3CH2].
Utgangsglyoksalet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av brom (2,32 ml) i kloroform (40 ml) ble
satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-valeryloksy-3-valeryloksymetylacetofenon (15 g) og t-butylacetat (6 ml) i kloroform (100 ml) inneholdende en katalytisk mengde vannfritt aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter efter at tilsetningen var fullstendig. Kieselgel 60 (55 g)
ble derefter tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble satt til toppen av en tørr kolonne av Kieselgel 60 (1000 g, tidligere deaktivert ved tilsetning av 10% vekt/vekt vann, derefter ekvilibrert med 10% volum/vekt av en 5% volum/volum oppløsning av etylacetat i toluen) i et polyten-rør. Kolonnen ble derefter utviklet ved eluering med en oppløsning (1,5 1) inneholdende 5% volum/volum etylacetat i toluen. Det aktuelle segment av kolonnen (overvåket ved tynnskiktkromatografi) ble derefter tatt ut og ekstrahert med etylacetat
(2 x.500 ml). De totale ekstrakter ble inndampet for å gi 2-brom-4'-valeryloksy-3<1->våleryloksymetylacetofenon (A) som en sirup
(14,8 g); NMR: 8,1 (1H, d, J=2,7 Hz, aromatisk H), 8,02 (1H, dd, aromatisk H), 7,28 [1H, d (J= 8 0 Hz), aromatisk H], 5,1 (2H, s, CH20), 4,4 (2H, s, C0CH2Br), 2,2-2,8 (4H, kompleks CH2C0.0), 1,9-1,0 (8H, kompleks, CH3CH2CH2), 0,98 (6H, triplett, CH3CH2CH2).
En oppløsning av A (14,0 g) i dimetylsulfoksyd ble omrørt
i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml)
og derefter ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann, mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltoppløsning og ble derefter tørret (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmidlet ga 4-valeryloksy-3-(våleryloksy-mety 1 ) f enyl-glyoksal (8,8 g) som ble anvendt direkte for kondensering med aminet.
Eksempel 13 (Alle deler efter vekt)
[De følgende eksempler illustrerer fremstilling av to preparater]. (a) En blanding av findelt 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-furyl-karboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)katekol-dipivaloylester-hydrobromid (0,5 deler) i propylenglykol (3,0 deler) og dietylenglykol-monoetyleter (2,0 deler) ble satt til en omrørt blanding av lanolin (4,0 deler) og smeltet hvit myk paraffin (90,5 deler). Den resulterende blanding fikk avkjøles til romtemperatur under rask omrøring inntil en homogen salve inneholdende 0,5 vekt% aktiv bestanddel for lokal administrering til mennesker var oppnådd. (b) En oppløsning av 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-benzo[b]furyl-karboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)katekol-dipivaloylester-hydrobromid (1,0 del) i etanol (20 deler) og dietylenglykol-monoetyleter (27 deler) ble fremstilt. Renset vann (50 deler) ble satt til den raskt omrørte oppløsningen, fulgt av karboksy-propylmetylen-geleringsmiddel ["Carbopol" 940, fra B.F. Goodison Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA, 2,0 deler). Omrøring ble fortsatt inntil det var oppnådd en findispergert gel, egnet for lokal administrering til mennesker.
Den aktive bestanddel kan erstattes med en annen ester
med formel I beskrevet ovenfor, fortrinnsvis som hydrobromid-eller hydroklorid-saltet.
I noen tilfeller, f.eks. når det anvendes et salt av en relativt svak syre, kan det være hensiktsmessig å danne saltet in situ under fremstillingsprosessen ved å anvende esteren med formel I i fri baseform og tilsette en molekvivalent av den aktuelle syre til preparat-blandingen.
Eksempel 14
[Dette eksempel viser de topiske antiinflammatoriske egenskaper til representative estere med formel I og særlig virkningen av gjentatt lokal påføring på deres antiinflammatoriske egenskaper ved krotonolje-fremkalt inflammasjonstest på mus].
(a) Den topiske anti-inflammatoriske aktivitet til en prøve-forbindélse ble vist som følger: Det ble fremstilt en 4% volum/volum oppløsning av krotonolje i aceton. En porsjon (10 pl) av denne oppløsningen ble påført på høyre øre til en albino-mus (Alderley Park stamme, spesifikt patogenfri). Dette ble umiddelbart fulgt av påføring av en oppløsning av prøveforbindelsen i etanol på samme øre hos musen. Dette ble gjentatt for totalt ti mus.
Efter 4 timer ble musene avlivet, og begge ørene fra hver
mus ble fjernet og veid. Økning i vekt av høyre øre sammenlignet med venstre øre hos hver mus ble så bestemt, og det ble funnet et gjennomsnitt for gruppen som helhet. Dette ble derefter sammenlignet med økning i vekt av høyre øre sammenlignet med venstre øre til én kontrollgruppe på 10 mus som var påført krotonolje og etanol, men ikke prøveforbindelsen. Den prosentvise hemning av krotonolje-fremkalt betennelse ble derefter beregnet for prøveforbindelsen.
Denne behandling ble derefter gjentatt under anvendelse av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelse i etanol for å bestemme den mengde prøveforbindelse pr. øre som hemmet betennelsen med 50% (IC50).
(b) En indikasjon på virkningen av gjentatt lokal påføring av
en prøveforbindelse med hensyn til dens antiinflammatoriske egenskaper ble funnet som følger:
Metoden (a) ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at hvert
dyr i prøvegruppen fikk totalt fire påføringer av prøveforbindelsen i en konsentrasjon som var fire ganger større enn forbindelsens ICj-0, som følger:
- første påføring 3 dager før påføring av krotonolje,
- andre påføring 2 dager før påføring av krotonolje,
- tredje påføring 1 dag før påføring av krotonolje, og
- fjerde påføring umiddelbart efter påføring av krotonolje.
Den prosentvise reduksjon av betennelsen i forhold til kontrollgruppen ble så sammenlignet med en gruppe dyr som bare fikk en enkelt påføring av prøveforbindelsen umiddelbart efter påføringen av krotonolje.
De følgende resultater ble funnet for:
(i) tre nye, representative estere med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, (ii) tre nye estere med formel I strukturelt like de i (i), men som ligger utenfor rammen av oppfinnelsen, og (iii) en kjent katekol-diester med formel I beskrevet i britisk patent 1591618.
De ovenstående resultater viser et betydelig fall i antiinflammatorisk virkning både for (ii) og (iii) forbindelsene efter fire lokale påføringer i en konsentrasjon som var ca. 4 ganger større enn IC^q- I motsetning til dette forekom ingen reduksjon av betydning i den antiinflammatoriske virkning til estrene (i) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for.fremstilling av en farmakologisk aktiv diester med formelen
hvor R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er (3-5C)alkyl; og (i) A er en direkte binding, R 3 og R 4 er hydrogen, og Q er 2- tienyl, 2-benzo [b]tienyl, 2-tienylmetyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl eller 2-pyridylmetyl; 3 4 (ii) A er en direkte binding, R og R er metyl, og Q er 2-furyl, 3- pyridyl, 2-pyridylmetyl, 2-benzo[b]furyl eller 2-benzo[b]-tienyl; eller (iii) A er metylen, R <3> og R <4> er metyl, og Q er 2-benzo[b]furyl eller 2-benzo[b]tienyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved' ata) et glyoksal med formelen:
eller et hydrat derav omsettes med et amin med formelen:
under reduserende betingelser;b) et keton med formelen:
reduseres; eller c) et benzylderivat med formelen:
hvor U er karbonyl, eller hydroksymetylen, og W er benzyl eller substituert benzyl, hydrolyseres, 12 3 4 idet R , R , R , R , A og Q har de i ingressen angxtte betydninger, hvorefter en ester med formel I i racemisk fri baseform kan spaltes ved omsetning med en optisk aktiv syre, og en ester med formel I i fri baseform kan omsettes med en syre som tilveie-bringer et farmasøytisk godtagbart anion, for å danne et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av nevnte ester.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(1-hydroksy-2-[2-(2-furylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]etyl)katekol-dipivaloylester , karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R <1> og R <2> hver er t-butyl, R 3 og R 4er hver metyl, A er en direkte binding, og Q er 2-furyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(1-hydroksy-2-[2- (2-benzo[b]furylkarboksamido)-1,1-dimetyletylamino]-katekol-dipivaloylester, karakterisert ved at 1 2 det anvendes utgangsmaterialer hvor R og R hver er t-butyl,
3 4 R og R er hver metyl, A er en direkte binding, og Q er 2-benzo[b]furyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(l-hydroksy-2-[2-(2-benzo[b]tienyl-karboksamido)-1,1-dimetyl-etylamino] etyl)katekol-dipivaloylester, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 4 materialer hvor R og R hver er t-butyl, R og R er hver metyl, A er en direkte binding, og Q er 2-benzo[b]tienyl.
NO824335A 1981-12-23 1982-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. NO824335L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8138830 1981-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO824335L true NO824335L (no) 1983-06-24

Family

ID=10526823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824335A NO824335L (no) 1981-12-23 1982-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4520027A (no)
EP (1) EP0082665B1 (no)
JP (1) JPS58110567A (no)
AT (1) ATE14312T1 (no)
AU (1) AU553110B2 (no)
CA (1) CA1189510A (no)
DD (1) DD207712A5 (no)
DE (1) DE3264796D1 (no)
DK (1) DK542582A (no)
ES (3) ES8402557A1 (no)
FI (1) FI824336L (no)
GR (1) GR77042B (no)
HU (1) HU186650B (no)
IE (1) IE54220B1 (no)
IL (1) IL67416A0 (no)
NO (1) NO824335L (no)
NZ (1) NZ202890A (no)
PT (1) PT76020B (no)
ZA (1) ZA828850B (no)
ZW (1) ZW25182A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
EP0322164B1 (en) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3514465A (en) * 1966-12-30 1970-05-26 Degussa Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones
GB1591618A (en) * 1976-12-16 1981-06-24 Ici Ltd Esters of hydroxy amino amides
EP0000809B1 (en) * 1977-08-16 1982-04-14 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture
EP0006298B1 (en) * 1978-06-15 1982-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
ZW9580A1 (en) * 1979-05-21 1981-12-23 Ici Ltd 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8502965A1 (es) 1985-02-01
ES8502964A1 (es) 1985-02-01
US4520027A (en) 1985-05-28
ES518527A0 (es) 1984-02-01
GR77042B (no) 1984-09-04
FI824336L (fi) 1983-06-24
EP0082665B1 (en) 1985-07-17
EP0082665A1 (en) 1983-06-29
JPS58110567A (ja) 1983-07-01
FI824336A0 (fi) 1982-12-16
DE3264796D1 (en) 1985-08-22
US4568691A (en) 1986-02-04
DD207712A5 (de) 1984-03-14
PT76020B (en) 1985-11-12
DK542582A (da) 1983-06-24
CA1189510A (en) 1985-06-25
IE822810L (en) 1983-06-23
ES524961A0 (es) 1985-02-01
NZ202890A (en) 1985-10-11
ZW25182A1 (en) 1984-06-20
AU9183182A (en) 1983-06-30
AU553110B2 (en) 1986-07-03
ES524962A0 (es) 1985-02-01
PT76020A (en) 1983-01-01
ATE14312T1 (de) 1985-08-15
HU186650B (en) 1985-08-28
ES8402557A1 (es) 1984-02-01
IL67416A0 (en) 1983-05-15
IE54220B1 (en) 1989-07-19
ZA828850B (en) 1984-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
DE69817584T2 (de) 2-aminopyridin enthaltende kondensierte zyklische systeme als nos hemme
DE69512797T2 (de) Prostaglandin-synthase hemmer
EP1119557B1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
NO824335L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.
DE19730989A1 (de) Piperazin-Derivate
DE19934433A1 (de) N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
DE3736664A1 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU2005219689B2 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
JP3857429B2 (ja) 含硫黄抗真菌剤
JPH04210944A (ja) アミノアルコキシ芳香族化合物
CH617934A5 (no)
DE68907095T2 (de) Verbindungen zur Verhinderung der Biosynthese von der Lipoxygenase abgeleiteten Metaboliten der Arachidonsäure.
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
NO177262B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, O-substituerte oximer
WO2001007434A2 (de) Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden
US4282223A (en) Isoquinoline derivatives, processes for their manufacture and their use for the manufacture of medicaments
JPH04244063A (ja) フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体
NO793578L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater
US4173636A (en) Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use