JPH04244063A - フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents
フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体Info
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、フェニルスルホンアミド置換さ
れたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカン
カルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びに薬剤中
でのそれらの使用に関するものである。
れたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカン
カルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びに薬剤中
でのそれらの使用に関するものである。
【0002】ピリジンアルケンカルボン酸類およびピリ
ジンメチレンアミノオキシアルカンカルボン酸類が血小
板凝集−抑制活性を有することは公知である[ヨーロッ
パ特許221,601およびヨーロッパ特許135,3
16参照]。
ジンメチレンアミノオキシアルカンカルボン酸類が血小
板凝集−抑制活性を有することは公知である[ヨーロッ
パ特許221,601およびヨーロッパ特許135,3
16参照]。
【0003】本発明は、一般式(I)
【0004】
【化2】
【0005】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類に関するものである。
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類に関するものである。
【0006】本発明に従う物質は驚くべきことに良好な
トロンボキサンシンターゼ−抑制およびトロンボキサン
拮抗質活性を示し、そして血栓塞栓疾病の治療用に使用
することができる。
トロンボキサンシンターゼ−抑制およびトロンボキサン
拮抗質活性を示し、そして血栓塞栓疾病の治療用に使用
することができる。
【0007】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好適である。フェニルスルホンアミド置換された
ピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカル
ボン酸誘導体類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明
に従う物質と塩基類との塩類である。一般的には、無機
または有機塩基類との塩類がここでは挙げられる。
塩類が好適である。フェニルスルホンアミド置換された
ピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカル
ボン酸誘導体類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明
に従う物質と塩基類との塩類である。一般的には、無機
または有機塩基類との塩類がここでは挙げられる。
【0008】本発明の概念におけるその他の塩類は、例
えばアルカリ金属類の如き1価金属類の塩類およびアン
モニウム塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩類並びにトリエチルアンモニウム塩類が好適
である。
えばアルカリ金属類の如き1価金属類の塩類およびアン
モニウム塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩類並びにトリエチルアンモニウム塩類が好適
である。
【0009】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
てふるまう立体異性体形で存在している(エナンチオマ
ー類:A=H、B=CH2、D=CH2)。本発明は、
対掌体およびラセミ体形の両者にも関するものである。 ラセミ体形は公知の方法で立体異性体的に均質な成分類
に分解させることができる(E.L.エリエル(Eli
el)、炭素化合物の立体化学(Stereochem
istry of Carbon Compounds
)、マックグロー・ヒル、1962参照)。
てふるまう立体異性体形で存在している(エナンチオマ
ー類:A=H、B=CH2、D=CH2)。本発明は、
対掌体およびラセミ体形の両者にも関するものである。 ラセミ体形は公知の方法で立体異性体的に均質な成分類
に分解させることができる(E.L.エリエル(Eli
el)、炭素化合物の立体化学(Stereochem
istry of Carbon Compounds
)、マックグロー・ヒル、1962参照)。
【0010】さらに、AおよびBが一緒になって基=C
N−または=N−を表し且つ上記の意味に相当するDが
−CH2−基または酸素を表す場合には、二重結合に対
する置換基の位置に関して異性体形が生じることがある
。本発明は、個々の異性体類およびそれらの混合物の両
者にも関するものである。
N−または=N−を表し且つ上記の意味に相当するDが
−CH2−基または酸素を表す場合には、二重結合に対
する置換基の位置に関して異性体形が生じることがある
。本発明は、個々の異性体類およびそれらの混合物の両
者にも関するものである。
【0011】一般式(I)の好適な化合物は、Aが水素
を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよびB
が一緒になって式=CN−または=N−の基を表し、D
が−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式=N−
の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2、3、
4、5、6、7または8を表し、R1が水素または炭素
数が6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
nが数0または1を表し、Xが任意に弗素、塩素、臭素
、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシおよび炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置
換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフ
ェニルまたはピリジルを表すものおよびそれらの塩類で
ある。
を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよびB
が一緒になって式=CN−または=N−の基を表し、D
が−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式=N−
の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2、3、
4、5、6、7または8を表し、R1が水素または炭素
数が6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
nが数0または1を表し、Xが任意に弗素、塩素、臭素
、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシおよび炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置
換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフ
ェニルまたはピリジルを表すものおよびそれらの塩類で
ある。
【0012】一般式(I)の特に好適な化合物は、Aが
水素を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよ
びBが一緒になって式=CN−または=N−の基を表わ
し、Dが−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式
=N−の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2
、3、4、5または6を表わし、R1が水素または炭素
数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、nが数0または1を表わし、Xが任意に弗素、塩素、
シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置換
基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルまたはピリジルを表す、ものおよびそれらの塩類で
ある。
水素を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよ
びBが一緒になって式=CN−または=N−の基を表わ
し、Dが−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式
=N−の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2
、3、4、5または6を表わし、R1が水素または炭素
数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、nが数0または1を表わし、Xが任意に弗素、塩素、
シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置換
基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルまたはピリジルを表す、ものおよびそれらの塩類で
ある。
【0013】さらに、本発明に従う一般式(I)
【00
14】
14】
【化3】
【0015】[式中、A、B、D、m、R1、nおよび
Xは上記の意味を有する]の化合物の製造方法も見いだ
され、それは [A]AおよびBが一緒になって式=N−の基を表わし
且つDが酸素を示す場合には、一般式(II)
Xは上記の意味を有する]の化合物の製造方法も見いだ
され、それは [A]AおよびBが一緒になって式=N−の基を表わし
且つDが酸素を示す場合には、一般式(II)
【001
6】
6】
【化4】
【0017】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]の化合物を、一般式(III)
]の化合物を、一般式(III)
【0018】
【化5】
H2N−O−(CH2)m−CO2−R1
(III)[式中、mおよびR1は上記の意味を有する
]の化合物と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、直接反応させるか、または
最初に一般的方法によりヒドロキシルアミンと反応させ
て対応する一般式(IV)
(III)[式中、mおよびR1は上記の意味を有する
]の化合物と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、直接反応させるか、または
最初に一般的方法によりヒドロキシルアミンと反応させ
て対応する一般式(IV)
【0019】
【化6】
【0020】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
【0021】
【化7】Y−(CH2)m−CO2−R1 (V
)[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてY
は典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不
活性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは
[B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わ
し且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II
)の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般
式(VI)
)[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてY
は典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不
活性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは
[B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わ
し且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II
)の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般
式(VI)
【0022】
【化8】
(C6H5)3P+−CH2−(CH2)
m−CO2−R1 × Z− (VI)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZは
ハロゲン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物
と反応させるか、或いは [C]一般式(VII)
m−CO2−R1 × Z− (VI)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZは
ハロゲン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物
と反応させるか、或いは [C]一般式(VII)
【0023】
【化9】
【0024】[式中、A、B、D、n、mおよびR1は
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)
【
0025】
0025】
【化10】X−SO2−Y (
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することにより特
徴づけられている。
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することにより特
徴づけられている。
【0026】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる。
すことができる。
【0027】
【化11】
【0028】
【化12】
【0029】よび[C]用の溶媒として使用することが
できる。これらには好適には、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンもしくは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくは
クロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトンもしくはニトロメタンが包含される。上記の溶
媒類の混合物を使用することもできる。個々の反応段階
によるが、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン
およびターシャリー−ブタノールが特に好適である。
できる。これらには好適には、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンもしくは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくは
クロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトンもしくはニトロメタンが包含される。上記の溶
媒類の混合物を使用することもできる。個々の反応段階
によるが、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン
およびターシャリー−ブタノールが特に好適である。
【0030】方法[A]および[B]用に適している塩
基類は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カ
ルシウム、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウム
もしくはフェニルリチウム、アルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドもしくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または
有機塩基類、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン
、である。
基類は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カ
ルシウム、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウム
もしくはフェニルリチウム、アルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドもしくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または
有機塩基類、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン
、である。
【0031】方法[A]および[B]用の反応は常圧ま
たは加圧下(例えば1.0−5バール)において実施す
ることができる。
たは加圧下(例えば1.0−5バール)において実施す
ることができる。
【0032】スルホン化[C]は一般的には−80℃〜
+150℃の、好適には0℃〜+80℃の、温度範囲に
おいて実施される。
+150℃の、好適には0℃〜+80℃の、温度範囲に
おいて実施される。
【0033】スルホン化は一般的には常圧において実施
される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下(
例えば0.5−5バールの範囲)において実施すること
もできる。
される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下(
例えば0.5−5バールの範囲)において実施すること
もできる。
【0034】一般的には、1モルのアミン(VII)に
関して1−3モルの、好適には1−2モルの、特に好適
には1モルの、スルホニル化合物(VIII)が使用さ
れる。
関して1−3モルの、好適には1−2モルの、特に好適
には1モルの、スルホニル化合物(VIII)が使用さ
れる。
【0035】スルホン化用に使用できる酸−結合剤は、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基類、例えば
ピリジン、トリエチルアミン、N−メチル−ピリジン、
または二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビシク
ロ[3.4.0]ノネ−5−ン(DBN)もしくは1,
5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−5−ン(
DBU)である。炭酸カリウムが好適である。
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基類、例えば
ピリジン、トリエチルアミン、N−メチル−ピリジン、
または二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビシク
ロ[3.4.0]ノネ−5−ン(DBN)もしくは1,
5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−5−ン(
DBU)である。炭酸カリウムが好適である。
【0036】酸−結合剤は一般的には一般式(VIII
)の化合物に対して0.5−3モルの、好適には1−1
.5モルの、量で使用される。
)の化合物に対して0.5−3モルの、好適には1−1
.5モルの、量で使用される。
【0037】水素化による二重結合の還元は一般的には
、水素を用いて、触媒例えば白金もしくは白金酸化物、
ロジウム、ルテニウム、クロロトリス(トリフェニルホ
スフィン)ロジウム、または獣炭上のパラジウムの存在
下で、好適には獣炭上のパラジウムを用いて、0℃〜+
150℃の、好適には+25℃〜+100℃の、温度範
囲において実施される。
、水素を用いて、触媒例えば白金もしくは白金酸化物、
ロジウム、ルテニウム、クロロトリス(トリフェニルホ
スフィン)ロジウム、または獣炭上のパラジウムの存在
下で、好適には獣炭上のパラジウムを用いて、0℃〜+
150℃の、好適には+25℃〜+100℃の、温度範
囲において実施される。
【0038】水素化用に適している溶媒は、プロトン性
溶媒、例えばメタノール、エタノール、および/または
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンもしくはジオ
キサン、である。
溶媒、例えばメタノール、エタノール、および/または
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンもしくはジオ
キサン、である。
【0039】水素化は1−300気圧の圧力において、
好適には1−20気圧において、実施される。
好適には1−20気圧において、実施される。
【0040】触媒の使用量は、一般式(I)(Aおよび
Bは=CN−であり、Dは−CH2である)に関して0
.5−5、好適には1−1.5、モル%である。
Bは=CN−であり、Dは−CH2である)に関して0
.5−5、好適には1−1.5、モル%である。
【0041】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
な方法によりエステル類を溶媒中で一般的な塩基類で処
理することにより行われ、ここでは最初に生成した塩類
を酸を用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させる
ことができる。
な方法によりエステル類を溶媒中で一般的な塩基類で処
理することにより行われ、ここでは最初に生成した塩類
を酸を用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させる
ことができる。
【0042】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば例え
ばナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナ
トリウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えば
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムタ
ーシャリー−ブトキシドが包含される。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用される。
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば例え
ばナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナ
トリウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えば
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムタ
ーシャリー−ブトキシドが包含される。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用される。
【0043】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、
またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシド、が包含される。アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
加水分解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、
またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシド、が包含される。アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
【0044】加水分解は一般的には0℃〜+100℃の
、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲において実
施される。
、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲において実
施される。
【0045】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧下または加圧下(例えば0
.5−5バール)において実施することもできる。
される。しかしながら、減圧下または加圧下(例えば0
.5−5バール)において実施することもできる。
【0046】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
に1モルのエステルに関して1−3モルの、好適には1
−1.5モルの、量で使用される。モル量の反応物類が
特に好適に使用される。
に1モルのエステルに関して1−3モルの、好適には1
−1.5モルの、量で使用される。モル量の反応物類が
特に好適に使用される。
【0047】一般式(V)および(VIII)の化合物
中の適している典型的遊離基Yは、Cl、Br、I、−
OSO2CH3および−OSO2−C6H4−p−CH
3である。
中の適している典型的遊離基Yは、Cl、Br、I、−
OSO2CH3および−OSO2−C6H4−p−CH
3である。
【0048】一般式(III)の化合物はそれ自体で公
知であるか[テトラヘドロン(Tetrahedron
)、23、(1967)、4441−4447参照]、
またはそこに記載されている方法により製造することが
できる。
知であるか[テトラヘドロン(Tetrahedron
)、23、(1967)、4441−4447参照]、
またはそこに記載されている方法により製造することが
できる。
【0049】一般式(V)のカルボン酸誘導体類も公知
である[バイルスタイン(Beilstein)、3、
5;フィーザー(Fieser)、1、247;2、1
29;3、95;5、213参照]。
である[バイルスタイン(Beilstein)、3、
5;フィーザー(Fieser)、1、247;2、1
29;3、95;5、213参照]。
【0050】一般式(VI)のイリド化合物[ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Me
d. Chem.)、28、(1985)、3、287
参照]並びにスルホン酸類および一般式(VIII)の
それらの活性化された誘導体類[ホウベンーウエイル(
Houben−Weyl)、メソデン・デル・オルガニ
ッシェン・ヘミイ(Methoden der Org
anischen Chemie)、IX巻、407頁
以下参照]は公知である、またはそこに記載されている
方法により製造することができる。
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Me
d. Chem.)、28、(1985)、3、287
参照]並びにスルホン酸類および一般式(VIII)の
それらの活性化された誘導体類[ホウベンーウエイル(
Houben−Weyl)、メソデン・デル・オルガニ
ッシェン・ヘミイ(Methoden der Org
anischen Chemie)、IX巻、407頁
以下参照]は公知である、またはそこに記載されている
方法により製造することができる。
【0051】一般式(II)の化合物は新規であり、そ
して上記一般式(VIII)のスルホン酸誘導体類を一
般式(IX)
して上記一般式(VIII)のスルホン酸誘導体類を一
般式(IX)
【0052】
【化13】
【0053】[式中、nは上記の意味を有する]のアミ
ン類と方法[C]で示されている条件により反応させる
ことにより製造できる。
ン類と方法[C]で示されている条件により反応させる
ことにより製造できる。
【0054】一般式(IX)の化合物はある場合には(
n=0)公知であるか[ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(J. Med. Chem.)、
24(1981)12、1499参照]、またはそこに
記載されている方法により製造することができ、nが数
1を示す場合には、該化合物は文献中で公知の方法と同
様にして最初に対応するヒドロキシ−シアノ化合物(X
)
n=0)公知であるか[ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(J. Med. Chem.)、
24(1981)12、1499参照]、またはそこに
記載されている方法により製造することができ、nが数
1を示す場合には、該化合物は文献中で公知の方法と同
様にして最初に対応するヒドロキシ−シアノ化合物(X
)
【0055】
【化14】
【0056】中で一般的方法によりヒドロキシル基をカ
ルボニル基に酸化しそして次にシアノ基を還元すること
により製造できる[これに関しては、ザ・ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Med. C
hem.)、1986、29、1461;ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・ト
ランスレーション(J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans.)、1、(1972)、165
5;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ(J. Org. Chem.)、1978、4
3、4537;ライランダー(Rylander)、「
白金金属類上の接触水素化(Catalytic Hy
drogenation over Platiniu
mu Metals)」、アカデミック・プレス・イン
コーポレーテッド、ニューヨーク(1967)参照]。
ルボニル基に酸化しそして次にシアノ基を還元すること
により製造できる[これに関しては、ザ・ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Med. C
hem.)、1986、29、1461;ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・ト
ランスレーション(J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans.)、1、(1972)、165
5;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ(J. Org. Chem.)、1978、4
3、4537;ライランダー(Rylander)、「
白金金属類上の接触水素化(Catalytic Hy
drogenation over Platiniu
mu Metals)」、アカデミック・プレス・イン
コーポレーテッド、ニューヨーク(1967)参照]。
【0057】一般式(X)の化合物は公知である[ヨー
ロッパ特許221,601A1参照]。
ロッパ特許221,601A1参照]。
【0058】一般式(IV)の化合物も新規であり、そ
して上記の方法により製造することができる。
して上記の方法により製造することができる。
【0059】一般式(VII)の化合物は新規であり、
そして一般式(XI)
そして一般式(XI)
【0060】
【化15】
【0061】[式中、A、B、D、mおよびR1は上記
の意味を有し、そしてWは一般式(VII)の化合物中
のnが数0を表す場合にはニトロを示し、そしてnが数
1を表す場合にはシアノを示す]の化合物を一般的方法
により還元することにより、製造することができる。
の意味を有し、そしてWは一般式(VII)の化合物中
のnが数0を表す場合にはニトロを示し、そしてnが数
1を表す場合にはシアノを示す]の化合物を一般的方法
により還元することにより、製造することができる。
【0062】還元は文献から公知の方法と同様にして進
行する[ヨーロッパ特許337,640;J.マーチ(
March)、「アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリイ(Advanced Organic Chem
istry)」、1125頁(2版);ラビノウィッツ
・イン・ラッポポート(Rabinowitz in
Rappoport)、「シアノ基の化学(The C
hemistry of theCyano Grou
p)」、307−340頁、インターサイエンス・パブ
リッシャーズ、ニューヨーク(1970)参照]。
行する[ヨーロッパ特許337,640;J.マーチ(
March)、「アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリイ(Advanced Organic Chem
istry)」、1125頁(2版);ラビノウィッツ
・イン・ラッポポート(Rabinowitz in
Rappoport)、「シアノ基の化学(The C
hemistry of theCyano Grou
p)」、307−340頁、インターサイエンス・パブ
リッシャーズ、ニューヨーク(1970)参照]。
【0063】一般式(XI)の化合物は公知である[ヨ
ーロッパ特許221,601、135,316参照]。
ーロッパ特許221,601、135,316参照]。
【0064】本発明に従う化合物、それらの塩類および
異性体類は、薬剤中の活性化合物として使用できる。該
物質は血小板凝集−抑制およびトロンボキサンA2−拮
抗質活性を有しており、そして単離された血小板中での
トロンボキサンシンターゼを抑制する。それらは血栓塞
栓疾病および虚血疾病、例えば心筋症梗塞、摶動、一過
性および虚血性発作、狭心症、末梢循環疾病、例えば血
栓崩壊治療後の如きレステノーゼス(restenos
es)の予防、経皮性経管腔性血管形成術(PTA)、
経皮性経管腔性冠状血管形成術(PTCA)、バイパス
、の治療用、並びに動脈硬化症、喘息およびアレルギー
の治療用に使用することができる。
異性体類は、薬剤中の活性化合物として使用できる。該
物質は血小板凝集−抑制およびトロンボキサンA2−拮
抗質活性を有しており、そして単離された血小板中での
トロンボキサンシンターゼを抑制する。それらは血栓塞
栓疾病および虚血疾病、例えば心筋症梗塞、摶動、一過
性および虚血性発作、狭心症、末梢循環疾病、例えば血
栓崩壊治療後の如きレステノーゼス(restenos
es)の予防、経皮性経管腔性血管形成術(PTA)、
経皮性経管腔性冠状血管形成術(PTCA)、バイパス
、の治療用、並びに動脈硬化症、喘息およびアレルギー
の治療用に使用することができる。
【0065】男性および女性の健康な供血者からの血液
を血小板凝集−抑制活性の測定用に使用された。抗凝集
剤として、9部の血液を1部の3.8%強度クエン酸ナ
トリウム水溶液と混合した。血小板に富んでいるクエン
酸塩血漿(PRP)1がこの血液から遠心により得られ
た(ユルゲンス/ベラー(Juergens/Bell
er)、クリニッシェ・メソデン・デル・ブルトゲリヌ
ングス・アナリセ(Klinische Method
ender Blutgerinnungs−anal
yse)、チエメ・フェルラグ、スタットガルト、19
59)。
を血小板凝集−抑制活性の測定用に使用された。抗凝集
剤として、9部の血液を1部の3.8%強度クエン酸ナ
トリウム水溶液と混合した。血小板に富んでいるクエン
酸塩血漿(PRP)1がこの血液から遠心により得られ
た(ユルゲンス/ベラー(Juergens/Bell
er)、クリニッシェ・メソデン・デル・ブルトゲリヌ
ングス・アナリセ(Klinische Method
ender Blutgerinnungs−anal
yse)、チエメ・フェルラグ、スタットガルト、19
59)。
【0066】これらの研究に関しては、0.8mlの(
PRP)1および0.1mlの活性化合物溶液を水浴中
で37℃において予備培養した。血小板凝集を次に濁り
測定方法(ボーン(Born)、G.V.R.、ザ・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physio
l.)、(ロンドン)、162、67、1962)によ
り凝集計中で37℃において測定した(セラピューティ
ッシェ・ベリヒテ(Therapeutische B
erichte)、47、80−86、1975)。こ
の終わりに、0.1mlのコラーゲンである凝集−誘発
剤を予備培養された試料に加えた。(PRP)の試料中
の光学密度における変化を6分間にわたり記録し、そし
て6分後に結果を測定した。これを行うために、対照と
比べての抑制百分率を計算した。
PRP)1および0.1mlの活性化合物溶液を水浴中
で37℃において予備培養した。血小板凝集を次に濁り
測定方法(ボーン(Born)、G.V.R.、ザ・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physio
l.)、(ロンドン)、162、67、1962)によ
り凝集計中で37℃において測定した(セラピューティ
ッシェ・ベリヒテ(Therapeutische B
erichte)、47、80−86、1975)。こ
の終わりに、0.1mlのコラーゲンである凝集−誘発
剤を予備培養された試料に加えた。(PRP)の試料中
の光学密度における変化を6分間にわたり記録し、そし
て6分後に結果を測定した。これを行うために、対照と
比べての抑制百分率を計算した。
【0067】最少有効濃度の範囲がしきい濃度として与
えられた。
えられた。
【0068】
洗浄された人間血小板中のトロンボキサン合成の測定1
.血小板懸濁液の製造 健康な供血者からの血液をEDTA(1%、0.9%N
aCl中、9+1)中に加え、そして1000rpm(
150g)において20分間にわたり遠心した。血小板
に富んでいる血漿(PRP)2を取り出し、そして各場
合とも10mlを2500rpmにおいて20分間にわ
たり遠心した。残っている血小板を5mlの再懸濁緩衝
液(0.15M トリス/0.9%NaCl/77ミリ
モルのEDTA、8:91:1、1N HClでpH7
.4に調節されている)中に懸濁させ、2500rpm
において20分間にわたり遠心し、そして1mlの再懸
濁緩衝液中に懸濁させた。血小板数を3×105/μl
に調節する。
.血小板懸濁液の製造 健康な供血者からの血液をEDTA(1%、0.9%N
aCl中、9+1)中に加え、そして1000rpm(
150g)において20分間にわたり遠心した。血小板
に富んでいる血漿(PRP)2を取り出し、そして各場
合とも10mlを2500rpmにおいて20分間にわ
たり遠心した。残っている血小板を5mlの再懸濁緩衝
液(0.15M トリス/0.9%NaCl/77ミリ
モルのEDTA、8:91:1、1N HClでpH7
.4に調節されている)中に懸濁させ、2500rpm
において20分間にわたり遠心し、そして1mlの再懸
濁緩衝液中に懸濁させた。血小板数を3×105/μl
に調節する。
【0069】2.トロンボキサンシンターゼの測定1m
lの血小板懸濁液および0.01mlの試験調合物を1
0%DMSO−中で37℃において2分間にわたり培養
した。0.1mlのアメルシャム・ブッフラー・GmB
H・アンド・カンパニー・KGからの140Mbq/ミ
リモルの比活性を有する3H−アラキドン酸をこれに加
え、そして混合物を37℃においてさらに10分間にわ
たり培養した。反応後に、混合物を約0.02mlの0
.5Nクエン酸を用いて酸性化し、そして直ちに各回毎
に1mlの酢酸エチルを用いて3回抽出した。上澄み液
を10mlのガラス管中に集め、そして酢酸エチルを2
5℃においてN2下で吹き出した。残渣を50μlのM
eOH/CHCl3(1:1)中に加え、そしてTLC
ガラス板(シリカゲル60、F254、20×20cm
、メルク)に適用した。
lの血小板懸濁液および0.01mlの試験調合物を1
0%DMSO−中で37℃において2分間にわたり培養
した。0.1mlのアメルシャム・ブッフラー・GmB
H・アンド・カンパニー・KGからの140Mbq/ミ
リモルの比活性を有する3H−アラキドン酸をこれに加
え、そして混合物を37℃においてさらに10分間にわ
たり培養した。反応後に、混合物を約0.02mlの0
.5Nクエン酸を用いて酸性化し、そして直ちに各回毎
に1mlの酢酸エチルを用いて3回抽出した。上澄み液
を10mlのガラス管中に集め、そして酢酸エチルを2
5℃においてN2下で吹き出した。残渣を50μlのM
eOH/CHCl3(1:1)中に加え、そしてTLC
ガラス板(シリカゲル60、F254、20×20cm
、メルク)に適用した。
【0070】分離をCHCl3/MeOH/氷酢酸/H
2O(80:8:1:0.8)の溶離剤混合物中で行っ
た。放射活性の分布をレイテストからのラモナ−LsT
LC走査計中で検出し、そして積分プログラムを用いて
定量的に評価された。
2O(80:8:1:0.8)の溶離剤混合物中で行っ
た。放射活性の分布をレイテストからのラモナ−LsT
LC走査計中で検出し、そして積分プログラムを用いて
定量的に評価された。
【0071】対照と比べてのトロンボキサンシンターゼ
の50%抑制をもたらす試験物質の濃度を測定した。
の50%抑制をもたらす試験物質の濃度を測定した。
【0072】洗浄された人間血液からの血小板中のトロ
ンボキサンシンターゼの抑制 人間血小板膜上でのトロンボキサン受容体結合試験a)
膜の製造 標準的方法に従い前日の夕方に採血された血液を、翌朝
に2800rpmにおいて10分間にわたり10℃にお
いて遠心した。10μMインドメタシンをこの工程中に
生成した軟層に血小板の少ない血漿と赤血球の間の層と
して加えた。血小板膜を軟層からバーバー(Barbe
r)およびジャミエソン(Jamieson)により記
載されている方法により製造した(バーバー、A.J.
、マニエソン,G.A.:人間血液血小板からの血漿膜
の単離および同定(Isolation and ch
aracterization of plasma
membranes form human bloo
d platelets)、ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Ch
em.)、245、6357−6365、1970参照
)。ここで最も重要な段階として、血小板にグリセロー
ルを充填し、そして浸透圧衝撃により溶解させた。
ンボキサンシンターゼの抑制 人間血小板膜上でのトロンボキサン受容体結合試験a)
膜の製造 標準的方法に従い前日の夕方に採血された血液を、翌朝
に2800rpmにおいて10分間にわたり10℃にお
いて遠心した。10μMインドメタシンをこの工程中に
生成した軟層に血小板の少ない血漿と赤血球の間の層と
して加えた。血小板膜を軟層からバーバー(Barbe
r)およびジャミエソン(Jamieson)により記
載されている方法により製造した(バーバー、A.J.
、マニエソン,G.A.:人間血液血小板からの血漿膜
の単離および同定(Isolation and ch
aracterization of plasma
membranes form human bloo
d platelets)、ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Ch
em.)、245、6357−6365、1970参照
)。ここで最も重要な段階として、血小板にグリセロー
ルを充填し、そして浸透圧衝撃により溶解させた。
【0073】この方法で得られた洗浄された膜をトリス
−NaCl−グルコース緩衝液(50mMトリス、10
0mM NaCl、5mMグルコース、pH7.4)中
に再懸濁させ、ドライアイス中で急速凍結し、そして−
70℃において貯蔵した。
−NaCl−グルコース緩衝液(50mMトリス、10
0mM NaCl、5mMグルコース、pH7.4)中
に再懸濁させ、ドライアイス中で急速凍結し、そして−
70℃において貯蔵した。
【0074】b)置換研究
置換研究用に、100μgの膜蛋白質および約5nMの
3H−(3R)−3−(4−フルオロフェニル−スルホ
ンアミド)−9−(2−カルボキシエチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4α,4β−カルバゾール[製
造に関してはドイツ公開明細書3,631,824参照
、放射活性標識付けは文献から公知の方法により行われ
た]を1mlの合計量のトリス−NaCl−グルコース
緩衝液中で培養した。濃度を増加させながらのDMSO
中に溶解されている本発明に従う置換用の標識の付いて
いない化合物を混合物に加えた(評価容量に関する最終
的濃度、0.5%DMSO)。
3H−(3R)−3−(4−フルオロフェニル−スルホ
ンアミド)−9−(2−カルボキシエチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4α,4β−カルバゾール[製
造に関してはドイツ公開明細書3,631,824参照
、放射活性標識付けは文献から公知の方法により行われ
た]を1mlの合計量のトリス−NaCl−グルコース
緩衝液中で培養した。濃度を増加させながらのDMSO
中に溶解されている本発明に従う置換用の標識の付いて
いない化合物を混合物に加えた(評価容量に関する最終
的濃度、0.5%DMSO)。
【0075】特定結合の50%を置換するために必要な
物質濃度IC50をヒル(HILL)に従うロジット−
ログプロットにより測定した。抑制定数KIをIC50
および解離定数KD(スカットチャード分析により測定
された)から測定した。
物質濃度IC50をヒル(HILL)に従うロジット−
ログプロットにより測定した。抑制定数KIをIC50
および解離定数KD(スカットチャード分析により測定
された)から測定した。
【0076】本発明は、不活性な非毒性の薬学的に適し
ている助剤および賦形薬の他に1種以上の一般式(I)
の化合物を含有しているかまたは1種以上の式(I)の
化合物からなっている薬学的調合物、並びにこれらの調
合物の製造方法も包括している。
ている助剤および賦形薬の他に1種以上の一般式(I)
の化合物を含有しているかまたは1種以上の式(I)の
化合物からなっている薬学的調合物、並びにこれらの調
合物の製造方法も包括している。
【0077】式(I)の活性化合物はこれらの調合物中
で全混合物の0.1−99.5重量%の、好適には0.
5−95重量%の、濃度で存在していなければならない
。
で全混合物の0.1−99.5重量%の、好適には0.
5−95重量%の、濃度で存在していなければならない
。
【0078】式(I)の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物も含有することができる
。
物は他の薬学的に活性な化合物も含有することができる
。
【0079】上記の薬学的調合物は公知の方法に従う一
般的方法で、例えば助剤(類)または賦形薬(類)を用
いて、製造することができる。
般的方法で、例えば助剤(類)または賦形薬(類)を用
いて、製造することができる。
【0080】一般的には、希望する結果を得るには、式
(I)の活性化合物(類)は24時間毎に約0.03−
約30mg/kgの体重、好適には約5mg/kgの体
重、の合計量で適宜数回の個別投与形で投与することが
有利であると証されている。個別投与形は活性化合物(
類)を好適には0.01−約10、特に好適には0.1
−1.0、mg/kgの体重の量で含有している。
(I)の活性化合物(類)は24時間毎に約0.03−
約30mg/kgの体重、好適には約5mg/kgの体
重、の合計量で適宜数回の個別投与形で投与することが
有利であると証されている。個別投与形は活性化合物(
類)を好適には0.01−約10、特に好適には0.1
−1.0、mg/kgの体重の量で含有している。
【0081】しかしながら、適宜、特に治療しようとす
る患者の性質および体重、薬剤に対する個々の反応、疾
病の性質および重さ、調合および投与方法、並びに投与
を行う時点または間隔によっては、上記量から逸脱する
ことも有利である。
る患者の性質および体重、薬剤に対する個々の反応、疾
病の性質および重さ、調合および投与方法、並びに投与
を行う時点または間隔によっては、上記量から逸脱する
ことも有利である。
【0082】出発化合物
【0083】
【実施例】実施例1
3−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−フェニル
3−ピリジニルケトン
3−ピリジニルケトン
【0084】
【化16】
【0085】3.96g(20ミリモル)の3−アミノ
フェニル3−ピリジニルケトンおよび4.22g(20
ミリモル)の4−クロロベンゼンスルホニルクロライド
を40mlのTHF中で24時間にわたり還流させた。 室温に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして
残渣を100mlの塩化メチレンおよび100mlの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解させた。塩化メチレ
ン相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン/アセ
トン 10:1を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。
フェニル3−ピリジニルケトンおよび4.22g(20
ミリモル)の4−クロロベンゼンスルホニルクロライド
を40mlのTHF中で24時間にわたり還流させた。 室温に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして
残渣を100mlの塩化メチレンおよび100mlの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解させた。塩化メチレ
ン相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン/アセ
トン 10:1を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。
【0086】収量:4.98g(理論値の66.8%)
融点:140−142℃(クロマトグラフィー後、再結
晶化されていない) Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 10:1)
表1に示されている化合物は実施例1に記されているの
と同様な方法で製造された。
融点:140−142℃(クロマトグラフィー後、再結
晶化されていない) Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 10:1)
表1に示されている化合物は実施例1に記されているの
と同様な方法で製造された。
【0087】
【表1】
【0088】実施例11
3−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−フェニル
3−ピリジニルケトンオキシム
3−ピリジニルケトンオキシム
【0089】
【化17】
【0090】7.45g(20ミリモル)の実施例1か
らの化合物、2.08g(30ミリモル)のヒドロキシ
ルアンモニウムクロライドおよび4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムを20mlのエタノール中で15
時間にわたり還流させた。室温に冷却後に、混合物を蒸
発させ、そして残渣を50mlの水中で3時間にわたり
撹拌した(この時間後には油状残渣はなかったが、油状
の結晶性残渣は依然として溶解されていなかった)。沈
澱を濾別し、水で洗浄し、そして水の添加によりメタノ
ールから再結晶化させた。
らの化合物、2.08g(30ミリモル)のヒドロキシ
ルアンモニウムクロライドおよび4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムを20mlのエタノール中で15
時間にわたり還流させた。室温に冷却後に、混合物を蒸
発させ、そして残渣を50mlの水中で3時間にわたり
撹拌した(この時間後には油状残渣はなかったが、油状
の結晶性残渣は依然として溶解されていなかった)。沈
澱を濾別し、水で洗浄し、そして水の添加によりメタノ
ールから再結晶化させた。
【0091】収量:5.71g(理論値の73.7%)
融点:170℃ 実施例12 3−シアノフェニル−3−ピリジニル−メタノール
融点:170℃ 実施例12 3−シアノフェニル−3−ピリジニル−メタノール
【0
092】
092】
【化18】
【0093】52.8mlのn−ヘキサン中2.5モル
ブチルリチウム溶液(0.132モル)をアルゴン下で
66mlの無水THFおよび66mlの無水ジエチルエ
ーテルの混合物中で−78℃に冷却した。132mlの
無水ジエチルエーテル中の17.38g(0.11モル
)の3−ブロモピリジンをこれに90分間にわたり滴々
添加し、そして次に混合物を10分間にわたり撹拌した
。275mlの無水ジエチルエーテルおよび44mlの
無水THF中の14.5g(0.11モル)の3−シア
ノベンズアルデヒドをこの溶液に滴々添加した。それを
ゆっくりと室温にし、そして室温で一夜撹拌した。次に
それを1100mlの氷水中で撹拌し、各回毎に550
mlのエーテルを用いて2回抽出し、そして一緒にした
有機相を飽和NaCl溶液と共に振ることにより洗浄し
た。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相を蒸発させ
、そして残渣を高真空下で乾燥した。
ブチルリチウム溶液(0.132モル)をアルゴン下で
66mlの無水THFおよび66mlの無水ジエチルエ
ーテルの混合物中で−78℃に冷却した。132mlの
無水ジエチルエーテル中の17.38g(0.11モル
)の3−ブロモピリジンをこれに90分間にわたり滴々
添加し、そして次に混合物を10分間にわたり撹拌した
。275mlの無水ジエチルエーテルおよび44mlの
無水THF中の14.5g(0.11モル)の3−シア
ノベンズアルデヒドをこの溶液に滴々添加した。それを
ゆっくりと室温にし、そして室温で一夜撹拌した。次に
それを1100mlの氷水中で撹拌し、各回毎に550
mlのエーテルを用いて2回抽出し、そして一緒にした
有機相を飽和NaCl溶液と共に振ることにより洗浄し
た。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相を蒸発させ
、そして残渣を高真空下で乾燥した。
【0094】収量:15.7g(理論値の68%)融点
:132−135℃ 実施例13 3−シアノフェニル3−ピリジニルケトン
:132−135℃ 実施例13 3−シアノフェニル3−ピリジニルケトン
【0095】
【化19】
【0096】3.3mlの塩化オキサリルを最初に−6
0℃においてアルゴン下で75mlの無水CH2Cl2
中に加えた。最初に7.5mlの無水CH2Cl2中の
6mlの無水DMSOを、次に75mlの無水CH2C
l2中の6.3g(30ミリモル)の実施例12からの
化合物をこれに滴々添加した。続いて混合物を−60℃
において15分間撹拌し、そして次に22.5mlのト
リエチルアミンを滴々添加した。混合物を自然に室温に
し、そして引き続き3時間にわたり撹拌し、そして次に
30mlの水を加えた。塩化メチレンを水−ジェット真
空下で蒸発させ、そして水相を酢酸エチルと共に2回振
った。 一緒にした酢酸エチル相を水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣はTLCによると透
明である生成物であった。
0℃においてアルゴン下で75mlの無水CH2Cl2
中に加えた。最初に7.5mlの無水CH2Cl2中の
6mlの無水DMSOを、次に75mlの無水CH2C
l2中の6.3g(30ミリモル)の実施例12からの
化合物をこれに滴々添加した。続いて混合物を−60℃
において15分間撹拌し、そして次に22.5mlのト
リエチルアミンを滴々添加した。混合物を自然に室温に
し、そして引き続き3時間にわたり撹拌し、そして次に
30mlの水を加えた。塩化メチレンを水−ジェット真
空下で蒸発させ、そして水相を酢酸エチルと共に2回振
った。 一緒にした酢酸エチル相を水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣はTLCによると透
明である生成物であった。
【0097】収量:6.15g(理論値の98.6%)
Rf=0.72(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例14 3−アミノメチルフェニル3−ピリジニルケトン
Rf=0.72(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例14 3−アミノメチルフェニル3−ピリジニルケトン
【00
98】
98】
【化20】
【0099】4.16g(20ミリモル)の実施例13
からの化合物を常圧において6時間にわたり20℃で2
0mlのアンモニア水溶液中で1gのラネーニッケルの
存在下で水素化した。水相を濃HClの添加により酸性
にし、そしてより良好な相分離のために5mlの酢酸エ
チルが混合されている各回毎に30mlのTHFを用い
て3回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でC
H2Cl2/MeOH 3:1を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
からの化合物を常圧において6時間にわたり20℃で2
0mlのアンモニア水溶液中で1gのラネーニッケルの
存在下で水素化した。水相を濃HClの添加により酸性
にし、そしてより良好な相分離のために5mlの酢酸エ
チルが混合されている各回毎に30mlのTHFを用い
て3回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でC
H2Cl2/MeOH 3:1を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【0100】収量:1.145g(理論値の27%)R
f=0.46(CH2Cl2/MeOH 3:1)実施
例15 3−(4−クロロフェニルスルホンアミドメチル)フェ
ニル3−ピリジニルケトン
f=0.46(CH2Cl2/MeOH 3:1)実施
例15 3−(4−クロロフェニルスルホンアミドメチル)フェ
ニル3−ピリジニルケトン
【0101】
【化21】
【0102】実施例14からの化合物および4−クロロ
フェニルスルホニルクロライドを実施例1と同様にして
反応させた。
フェニルスルホニルクロライドを実施例1と同様にして
反応させた。
【0103】収率:54%
Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 10:1)
融点:78−79℃(クロマトグラフィー後、再結晶化
されていない) 実施例16 (E/Z)−7−(3−アミノフェニル)−7−(3−
ピリジニル)−6−ヘキセン−カルボン酸
融点:78−79℃(クロマトグラフィー後、再結晶化
されていない) 実施例16 (E/Z)−7−(3−アミノフェニル)−7−(3−
ピリジニル)−6−ヘキセン−カルボン酸
【0104】
【化22】
【0105】26.4g(81ミリモル)の(E/Z)
−7−(3−ニトロフェニル)−7−(3−ピリジニル
)−6−ヘキセン−カルボン酸[ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J. Med. Che
m.)、1985、28、287−294参照]および
52.23g(300ミリモル)のNa2S2O4を1
62mlのグリコールモノメチルエーテルおよび162
mlの水中で3時間にわたり還流させた。混合物を60
℃に冷却し、そして121.5mlの濃HClをこの温
度において滴々添加した。次に混合物を15分間にわた
り還流させ、冷却し、そして800mlの氷−水中に注
いだ。酸性溶液を飽和Na2CO3溶液を用いてpH5
.5に調節し、そして酢酸エチルを用いて3回抽出した
。Na2SO4上で乾燥した後に、一緒にした有機相を
蒸発させた。残渣を10%強度NaOH中に加え、そし
てCH2Cl2と共に2回振った。NaOH相を濃HC
lを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸エチルと共
に3回振った。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相
を蒸発させると、透明生成物がE/Z異性体類として約
2:3の比で(ピリジン環に関するE/Z)得られた。
−7−(3−ニトロフェニル)−7−(3−ピリジニル
)−6−ヘキセン−カルボン酸[ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J. Med. Che
m.)、1985、28、287−294参照]および
52.23g(300ミリモル)のNa2S2O4を1
62mlのグリコールモノメチルエーテルおよび162
mlの水中で3時間にわたり還流させた。混合物を60
℃に冷却し、そして121.5mlの濃HClをこの温
度において滴々添加した。次に混合物を15分間にわた
り還流させ、冷却し、そして800mlの氷−水中に注
いだ。酸性溶液を飽和Na2CO3溶液を用いてpH5
.5に調節し、そして酢酸エチルを用いて3回抽出した
。Na2SO4上で乾燥した後に、一緒にした有機相を
蒸発させた。残渣を10%強度NaOH中に加え、そし
てCH2Cl2と共に2回振った。NaOH相を濃HC
lを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸エチルと共
に3回振った。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相
を蒸発させると、透明生成物がE/Z異性体類として約
2:3の比で(ピリジン環に関するE/Z)得られた。
【0106】収量:17.04g(理論値の71.7%
)Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 10:1
)表2にまとめられているアミン類も同様にして製造さ
れた。
)Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 10:1
)表2にまとめられているアミン類も同様にして製造さ
れた。
【0107】
【表2】表2
【0108】
【化23】
【0109】
製造実施例(一般式I)
実施例I
(E/Z)−5−[[[3−ピリジニル−3−(4−ク
ロロフェニルスルホンアミド)−フェニル]メチレン]
イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
ロロフェニルスルホンアミド)−フェニル]メチレン]
イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
【0110】
【化24】
【0111】3.4g(10ミリモル)の実施例1から
の化合物および1.68g(10ミリモル)の5−アミ
ノオキシ−ペンタンカルボン酸塩酸塩を20mlの無水
エタノール中で15時間にわたり4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムと一緒に還流させた。室温に冷却
した後に、混合物を50mlの水中に注ぎ、そして塩化
メチレンで2回抽出した。水相を1N HClを用いて
pH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少量
の酢酸エチルが加えられてあるTHFと共に3回振った
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、混合物を蒸発させ
そして高真空下で乾燥した。該化合物はE/Z混合物か
らなっていたが、他の不純物は含有していなかった。
の化合物および1.68g(10ミリモル)の5−アミ
ノオキシ−ペンタンカルボン酸塩酸塩を20mlの無水
エタノール中で15時間にわたり4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムと一緒に還流させた。室温に冷却
した後に、混合物を50mlの水中に注ぎ、そして塩化
メチレンで2回抽出した。水相を1N HClを用いて
pH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少量
の酢酸エチルが加えられてあるTHFと共に3回振った
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、混合物を蒸発させ
そして高真空下で乾燥した。該化合物はE/Z混合物か
らなっていたが、他の不純物は含有していなかった。
【0112】収量:3.95g(理論値の81%)融点
:75℃(再結晶化されていない)表3に示されている
化合物も実施例Iに記載されているのと同様な方法で製
造された。
:75℃(再結晶化されていない)表3に示されている
化合物も実施例Iに記載されているのと同様な方法で製
造された。
【0113】
【表3】
【0114】
【表4】
【0115】実施例XIII
(E/Z)−7−[[[3−ピリジニル−3−(4−ク
ロロフェニル−スルホンアミド)−フェニル]メチレン
]イミノオキシ]ヘプタンカルボン酸
ロロフェニル−スルホンアミド)−フェニル]メチレン
]イミノオキシ]ヘプタンカルボン酸
【0116】
【化25】
【0117】3.25g(8.4ミリモル)の実施例1
1からのオキシムを6.3mlの無水THF中に溶解さ
せ、そして混合物を空気を除外しながら0.55g(1
8.3ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中80%強
度)の6.3mlの無水THF中懸濁液に滴々添加した
。より良好な撹拌性のためにTHFを加えた。混合物を
1時間にわたり還流させ、そして次に2.19g(9.
2ミリモル)の7−ブロモヘプタンカルボン酸エチルを
滴々添加した。次に混合物を21時間にわたり還流させ
、固体を濾別し、そしてTHFで良く洗浄した。THF
相を蒸発させ、残渣を30mlの塩化メチレン中に加え
、そして溶液を30mlの10%強度NaOH溶液およ
び30mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。Na2SO
4上で乾燥した後に、それを蒸発させ、そして残渣をシ
リカゲル上でCH2Cl2/アセトン20:1を溶離剤
として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物をエ
チルエステル状で含有している留分類を一緒にし、そし
て蒸発させた。加水分解するために、エステルを15m
lのメタノール中に溶解させ、そして8.4ml(10
ミリモル)の1N NaOHを加えた。混合物を室温で
3時間撹拌し、次に30分間にわたり加熱還流させた。 メタノールを水−ジェット真空下でストリッピングさせ
、20mlの水を加え、そして混合物を20mlのCH
2Cl2を用いて抽出した。水相を1N HClを用い
てpH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少
量の酢酸エチルが加えられてある各回毎に30mlのT
HFを用いて3回抽出した。THF相をNa2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。高真空下での乾燥後に、
純粋な生成物が得られた。
1からのオキシムを6.3mlの無水THF中に溶解さ
せ、そして混合物を空気を除外しながら0.55g(1
8.3ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中80%強
度)の6.3mlの無水THF中懸濁液に滴々添加した
。より良好な撹拌性のためにTHFを加えた。混合物を
1時間にわたり還流させ、そして次に2.19g(9.
2ミリモル)の7−ブロモヘプタンカルボン酸エチルを
滴々添加した。次に混合物を21時間にわたり還流させ
、固体を濾別し、そしてTHFで良く洗浄した。THF
相を蒸発させ、残渣を30mlの塩化メチレン中に加え
、そして溶液を30mlの10%強度NaOH溶液およ
び30mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。Na2SO
4上で乾燥した後に、それを蒸発させ、そして残渣をシ
リカゲル上でCH2Cl2/アセトン20:1を溶離剤
として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物をエ
チルエステル状で含有している留分類を一緒にし、そし
て蒸発させた。加水分解するために、エステルを15m
lのメタノール中に溶解させ、そして8.4ml(10
ミリモル)の1N NaOHを加えた。混合物を室温で
3時間撹拌し、次に30分間にわたり加熱還流させた。 メタノールを水−ジェット真空下でストリッピングさせ
、20mlの水を加え、そして混合物を20mlのCH
2Cl2を用いて抽出した。水相を1N HClを用い
てpH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少
量の酢酸エチルが加えられてある各回毎に30mlのT
HFを用いて3回抽出した。THF相をNa2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。高真空下での乾燥後に、
純粋な生成物が得られた。
【0118】収量:0.51g(理論値の11.8%)
Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例XIV (E/Z)−5−[[[(3−ピリジニル)−3−(4
−クロロフェニル−スルホンアミド−メチル)フェニル
]メチレン]イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例XIV (E/Z)−5−[[[(3−ピリジニル)−3−(4
−クロロフェニル−スルホンアミド−メチル)フェニル
]メチレン]イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
【01
19】
19】
【化26】
【0120】実施例15からのケトンを実施例Iと同様
にして5−アミノオキシペンタンカルボン酸塩酸塩と反
応させた。
にして5−アミノオキシペンタンカルボン酸塩酸塩と反
応させた。
【0121】収率:72%
Rf=0.36(CH2Cl2/CH3OH 10:1
)実施例XV (E/Z)−7−[3−[4−クロロフェニルスルホン
アミド]フェニル]−7−(3−ピリジニル)−6−ヘ
プタンカルボン酸
)実施例XV (E/Z)−7−[3−[4−クロロフェニルスルホン
アミド]フェニル]−7−(3−ピリジニル)−6−ヘ
プタンカルボン酸
【0122】
【化27】
【0123】0.95g(3.2ミリモル)の実施例1
6からのアミンおよび0.85g(4.1ミリモル)の
4−クロロベンゼンスルホニルクロライドを6.4ml
のピリジン中で2時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、混合物を40mlの氷冷されている6N HCl中
に注ぎ、そして水相を油状沈澱から傾斜させた。油状沈
澱を40mlのメタノール中に溶解させ、そして次に溶
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2/
CH3OH 10:1を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにかけた。
6からのアミンおよび0.85g(4.1ミリモル)の
4−クロロベンゼンスルホニルクロライドを6.4ml
のピリジン中で2時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、混合物を40mlの氷冷されている6N HCl中
に注ぎ、そして水相を油状沈澱から傾斜させた。油状沈
澱を40mlのメタノール中に溶解させ、そして次に溶
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2/
CH3OH 10:1を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにかけた。
【0124】収量:0.8g(理論値の53.1%)R
f=0.7(CH2Cl2/CH3OH 10:1)表
4にまとめられてあるスルホンアミド類も同様な方法で
製造された。
f=0.7(CH2Cl2/CH3OH 10:1)表
4にまとめられてあるスルホンアミド類も同様な方法で
製造された。
【0125】
【表5】
【0126】実施例XXVI
7−(3−[4−クロロフェニルスルホンアミド]フェ
ニル)−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプタンカルボ
ン酸
ニル)−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプタンカルボ
ン酸
【0127】
【化28】
【0128】2.6g(5.5ミリモル)の実施例XV
からのヘプタンカルボン酸を常圧および室温において1
6.5mlの無水エタノール中の0.51ml(5.5
ミリモル)の70%過塩素酸の存在下で触媒として0.
69gのPd−C/10%強度を使用して水素を用いて
水素化した。6時間後に、TLC上で反応は完了した(
出発物質は0.5%強度KMnO4溶液を用いて急速に
染色することができる)。触媒を濾別し、30mlの飽
和NaHCO3溶液を加え、そして次に混合物を酢酸エ
チルを用いて3回抽出した。一緒にした酢酸エチル相を
飽和NaCl溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、そして蒸発させた。エチルエステルの水素化によ
りヘプタンカルボン酸を生成しながら、残渣を直接加水
分解した。 これを行うには、残渣を10mlのメタノール中に溶解
させ、2.4ml(5.8ミリモル)の2N NaOH
溶液を加え、そして混合物を30分間にわたり還流させ
た。溶液を蒸発させ、10mlのH2Oを加え、そして
混合物をCH2Cl2で2回洗浄した。次に水相を10
%強度HClを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸
エチルと共に3回振った。一緒にした有機相をNa2S
O4上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上でCH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
からのヘプタンカルボン酸を常圧および室温において1
6.5mlの無水エタノール中の0.51ml(5.5
ミリモル)の70%過塩素酸の存在下で触媒として0.
69gのPd−C/10%強度を使用して水素を用いて
水素化した。6時間後に、TLC上で反応は完了した(
出発物質は0.5%強度KMnO4溶液を用いて急速に
染色することができる)。触媒を濾別し、30mlの飽
和NaHCO3溶液を加え、そして次に混合物を酢酸エ
チルを用いて3回抽出した。一緒にした酢酸エチル相を
飽和NaCl溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、そして蒸発させた。エチルエステルの水素化によ
りヘプタンカルボン酸を生成しながら、残渣を直接加水
分解した。 これを行うには、残渣を10mlのメタノール中に溶解
させ、2.4ml(5.8ミリモル)の2N NaOH
溶液を加え、そして混合物を30分間にわたり還流させ
た。溶液を蒸発させ、10mlのH2Oを加え、そして
混合物をCH2Cl2で2回洗浄した。次に水相を10
%強度HClを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸
エチルと共に3回振った。一緒にした有機相をNa2S
O4上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上でCH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【0129】収量:1.38g(理論値の53.1%)
Rf=0.3(CH2Cl2/CH3OH 10:1)
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
Rf=0.3(CH2Cl2/CH3OH 10:1)
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0130】1.一般式
【0131】
【化29】
【0132】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基によりモノ置
換ないしトリ置換されていてもよい不飽和の5−〜7−
員の複素環を表す]のフェニルスルホンアミド置換され
たピリジンアルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体
類並びにそれらの塩類。
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基によりモノ置
換ないしトリ置換されていてもよい不飽和の5−〜7−
員の複素環を表す]のフェニルスルホンアミド置換され
たピリジンアルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体
類並びにそれらの塩類。
【0133】2.Aが水素を表し、Bが−CH2−基を
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5、6、7または8を表し
、R1が水素または炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが
任意に弗素、塩素、臭素、シアノ、フェノキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび炭素数が6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す、
上記1の式のフェニルスルホンアミド置換されたピリジ
ンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸
誘導体類並びにそれらの塩類。
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5、6、7または8を表し
、R1が水素または炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが
任意に弗素、塩素、臭素、シアノ、フェノキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび炭素数が6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す、
上記1の式のフェニルスルホンアミド置換されたピリジ
ンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸
誘導体類並びにそれらの塩類。
【0134】3.Aが水素を表し、Bが−CH2−基を
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5または6を表し、R1が
水素または炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが任意に弗
素、塩素、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは
異なる置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていて
もよいフェニルまたはピリジルを表す、上記1の式のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並びに
それらの塩類。
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5または6を表し、R1が
水素または炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが任意に弗
素、塩素、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは
異なる置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていて
もよいフェニルまたはピリジルを表す、上記1の式のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並びに
それらの塩類。
【0135】4.疾病を防除するための、フェニルスル
ホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミ
ノオキシアルカンカルボン酸誘導体類。
ホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミ
ノオキシアルカンカルボン酸誘導体類。
【0136】5.一般式
【0137】
【化30】
【0138】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類の製造方法において、[A]Aおよび
Bが一緒になって式=N−の基を表し且つDが酸素を示
す場合には、一般式(II)
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類の製造方法において、[A]Aおよび
Bが一緒になって式=N−の基を表し且つDが酸素を示
す場合には、一般式(II)
【0139】
【化31】
【0140】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]の化合物を、一般式(III)
]の化合物を、一般式(III)
【0141】
【化32】H2N−O−(CH2)m−CO2−R1
(III) [式中、mおよびR1は上記の意味を有する]の化合物
と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、直接反応させるか、または最初に一般
的方法によりヒドロキシルアミンと反応させて対応する
一般式(IV)
(III) [式中、mおよびR1は上記の意味を有する]の化合物
と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、直接反応させるか、または最初に一般
的方法によりヒドロキシルアミンと反応させて対応する
一般式(IV)
【0142】
【化33】
【0143】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
【0144】
【化34】Y−(CH2)m−CO2−R1 (V)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてYは
典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは[
B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わし
且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II)
の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式
(VI)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてYは
典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは[
B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わし
且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II)
の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式
(VI)
【0145】
【化35】(C6H5)3P+−CH2−(CH2)m
−CO2−R1 ×Z− (VI)[式中
、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZはハロゲ
ン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物と反応
させるか、或いは [C]一般式(VII)
−CO2−R1 ×Z− (VI)[式中
、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZはハロゲ
ン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物と反応
させるか、或いは [C]一般式(VII)
【0146】
【化36】
【0147】[式中、A、B、D、n、mおよびR1は
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)
【
0148】
0148】
【化37】X−SO2−Y (
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することを特徴と
する方法。
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することを特徴と
する方法。
【0149】6.少なくとも1種の上記1のフェニルス
ルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−ア
ミノオキシアルカンカルボン酸誘導体を含有している、
薬剤。 7.上記1の式(I)の化合物を、適宜一般的助剤およ
び賦形薬を加えて、適当な投与形にすることを特徴とす
る、上記6の薬剤の製造方法。
ルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−ア
ミノオキシアルカンカルボン酸誘導体を含有している、
薬剤。 7.上記1の式(I)の化合物を、適宜一般的助剤およ
び賦形薬を加えて、適当な投与形にすることを特徴とす
る、上記6の薬剤の製造方法。
【0150】8.薬剤を製造するための、上記1のフェ
ニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−およ
び−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用。
ニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−およ
び−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用。
【0151】9.血栓塞栓疾病、虚血疾病、動脈硬化症
、喘息およびアレルギーの治療用薬剤を製造するための
、上記1のフェニルスルホンアミド置換されたピリジン
アルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘
導体類の使用。
、喘息およびアレルギーの治療用薬剤を製造するための
、上記1のフェニルスルホンアミド置換されたピリジン
アルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘
導体類の使用。
【0152】10.疾病を治療するための、上記1のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用
。
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用
。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−基を表すか、
或いはAおよびBが一緒になって式=CN−または=N
−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか、またはBが
式=N−の基を示す時には酸素を表し、mは数1、2、
3、4、5、6、7、8、9または10を表し、R1は
水素または炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表し、nは数0−4を表し、X
は炭素数が6−10のアリール、または3個までの酸素
、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテロ原子を有す
る任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、トリフルオロ
メトキシおよび同一もしくは異なるハロゲン置換基によ
りモノ置換ないしトリ置換されていてもよい炭素数が8
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を
表す]のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンア
ルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体類並びにそれ
らの塩類。
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Publication Number | Publication Date |
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GR880100332A (el) * | 1987-05-22 | 1989-02-23 | Squibb & Sons Inc | ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΡΕΔΟΥΚΤΑΣΗΣ HMG-CοA ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΦΩΣΦΟΡΟ,ΝΕΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ |
DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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