JPH04244063A - フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents

フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体

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JPH04244063A
JPH04244063A JP3223620A JP22362091A JPH04244063A JP H04244063 A JPH04244063 A JP H04244063A JP 3223620 A JP3223620 A JP 3223620A JP 22362091 A JP22362091 A JP 22362091A JP H04244063 A JPH04244063 A JP H04244063A
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Ulrich Niewoehner
ウルリツヒ・ニーベーナー
Ulrich E Mueller
ウルリツヒ・イー・ミユラー
Elisabeth Perzborn
エリザベト・ペルツボルン
Erwin Bischoff
エルビン・ビシヨフ
Hans-Georg Dellweg
ハンス−ゲオルク・デルベク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、フェニルスルホンアミド置換さ
れたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカン
カルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びに薬剤中
でのそれらの使用に関するものである。
【0002】ピリジンアルケンカルボン酸類およびピリ
ジンメチレンアミノオキシアルカンカルボン酸類が血小
板凝集−抑制活性を有することは公知である[ヨーロッ
パ特許221,601およびヨーロッパ特許135,3
16参照]。
【0003】本発明は、一般式(I)
【0004】
【化2】
【0005】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類に関するものである。
【0006】本発明に従う物質は驚くべきことに良好な
トロンボキサンシンターゼ−抑制およびトロンボキサン
拮抗質活性を示し、そして血栓塞栓疾病の治療用に使用
することができる。
【0007】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好適である。フェニルスルホンアミド置換された
ピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカル
ボン酸誘導体類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明
に従う物質と塩基類との塩類である。一般的には、無機
または有機塩基類との塩類がここでは挙げられる。
【0008】本発明の概念におけるその他の塩類は、例
えばアルカリ金属類の如き1価金属類の塩類およびアン
モニウム塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩類並びにトリエチルアンモニウム塩類が好適
である。
【0009】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
てふるまう立体異性体形で存在している(エナンチオマ
ー類:A=H、B=CH2、D=CH2)。本発明は、
対掌体およびラセミ体形の両者にも関するものである。 ラセミ体形は公知の方法で立体異性体的に均質な成分類
に分解させることができる(E.L.エリエル(Eli
el)、炭素化合物の立体化学(Stereochem
istry of Carbon Compounds
)、マックグロー・ヒル、1962参照)。
【0010】さらに、AおよびBが一緒になって基=C
N−または=N−を表し且つ上記の意味に相当するDが
−CH2−基または酸素を表す場合には、二重結合に対
する置換基の位置に関して異性体形が生じることがある
。本発明は、個々の異性体類およびそれらの混合物の両
者にも関するものである。
【0011】一般式(I)の好適な化合物は、Aが水素
を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよびB
が一緒になって式=CN−または=N−の基を表し、D
が−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式=N−
の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2、3、
4、5、6、7または8を表し、R1が水素または炭素
数が6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
nが数0または1を表し、Xが任意に弗素、塩素、臭素
、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシおよび炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置
換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフ
ェニルまたはピリジルを表すものおよびそれらの塩類で
ある。
【0012】一般式(I)の特に好適な化合物は、Aが
水素を表し、Bが−CH2−基を表すか、或いはAおよ
びBが一緒になって式=CN−または=N−の基を表わ
し、Dが−CH2−基を表すか、またはBがAと共に式
=N−の基を示す場合には酸素を表わし、mが数1、2
、3、4、5または6を表わし、R1が水素または炭素
数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、nが数0または1を表わし、Xが任意に弗素、塩素、
シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置換
基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルまたはピリジルを表す、ものおよびそれらの塩類で
ある。
【0013】さらに、本発明に従う一般式(I)
【00
14】
【化3】
【0015】[式中、A、B、D、m、R1、nおよび
Xは上記の意味を有する]の化合物の製造方法も見いだ
され、それは [A]AおよびBが一緒になって式=N−の基を表わし
且つDが酸素を示す場合には、一般式(II)
【001
6】
【化4】
【0017】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]の化合物を、一般式(III)
【0018】
【化5】 H2N−O−(CH2)m−CO2−R1      
(III)[式中、mおよびR1は上記の意味を有する
]の化合物と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、直接反応させるか、または
最初に一般的方法によりヒドロキシルアミンと反応させ
て対応する一般式(IV)
【0019】
【化6】
【0020】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
【0021】
【化7】Y−(CH2)m−CO2−R1    (V
)[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてY
は典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不
活性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは
[B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わ
し且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II
)の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般
式(VI)
【0022】
【化8】       (C6H5)3P+−CH2−(CH2)
m−CO2−R1  ×  Z−      (VI)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZは
ハロゲン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物
と反応させるか、或いは [C]一般式(VII)
【0023】
【化9】
【0024】[式中、A、B、D、n、mおよびR1は
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)

0025】
【化10】X−SO2−Y            (
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することにより特
徴づけられている。
【0026】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる。
【0027】
【化11】
【0028】
【化12】
【0029】よび[C]用の溶媒として使用することが
できる。これらには好適には、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンもしくは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくは
クロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトンもしくはニトロメタンが包含される。上記の溶
媒類の混合物を使用することもできる。個々の反応段階
によるが、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン
およびターシャリー−ブタノールが特に好適である。
【0030】方法[A]および[B]用に適している塩
基類は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カ
ルシウム、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウム
もしくはフェニルリチウム、アルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドもしくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または
有機塩基類、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン
、である。
【0031】方法[A]および[B]用の反応は常圧ま
たは加圧下(例えば1.0−5バール)において実施す
ることができる。
【0032】スルホン化[C]は一般的には−80℃〜
+150℃の、好適には0℃〜+80℃の、温度範囲に
おいて実施される。
【0033】スルホン化は一般的には常圧において実施
される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下(
例えば0.5−5バールの範囲)において実施すること
もできる。
【0034】一般的には、1モルのアミン(VII)に
関して1−3モルの、好適には1−2モルの、特に好適
には1モルの、スルホニル化合物(VIII)が使用さ
れる。
【0035】スルホン化用に使用できる酸−結合剤は、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基類、例えば
ピリジン、トリエチルアミン、N−メチル−ピリジン、
または二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビシク
ロ[3.4.0]ノネ−5−ン(DBN)もしくは1,
5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−5−ン(
DBU)である。炭酸カリウムが好適である。
【0036】酸−結合剤は一般的には一般式(VIII
)の化合物に対して0.5−3モルの、好適には1−1
.5モルの、量で使用される。
【0037】水素化による二重結合の還元は一般的には
、水素を用いて、触媒例えば白金もしくは白金酸化物、
ロジウム、ルテニウム、クロロトリス(トリフェニルホ
スフィン)ロジウム、または獣炭上のパラジウムの存在
下で、好適には獣炭上のパラジウムを用いて、0℃〜+
150℃の、好適には+25℃〜+100℃の、温度範
囲において実施される。
【0038】水素化用に適している溶媒は、プロトン性
溶媒、例えばメタノール、エタノール、および/または
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンもしくはジオ
キサン、である。
【0039】水素化は1−300気圧の圧力において、
好適には1−20気圧において、実施される。
【0040】触媒の使用量は、一般式(I)(Aおよび
Bは=CN−であり、Dは−CH2である)に関して0
.5−5、好適には1−1.5、モル%である。
【0041】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
な方法によりエステル類を溶媒中で一般的な塩基類で処
理することにより行われ、ここでは最初に生成した塩類
を酸を用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させる
ことができる。
【0042】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば例え
ばナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナ
トリウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えば
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムタ
ーシャリー−ブトキシドが包含される。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用される。
【0043】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、
またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシド、が包含される。アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
【0044】加水分解は一般的には0℃〜+100℃の
、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲において実
施される。
【0045】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧下または加圧下(例えば0
.5−5バール)において実施することもできる。
【0046】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
に1モルのエステルに関して1−3モルの、好適には1
−1.5モルの、量で使用される。モル量の反応物類が
特に好適に使用される。
【0047】一般式(V)および(VIII)の化合物
中の適している典型的遊離基Yは、Cl、Br、I、−
OSO2CH3および−OSO2−C6H4−p−CH
3である。
【0048】一般式(III)の化合物はそれ自体で公
知であるか[テトラヘドロン(Tetrahedron
)、23、(1967)、4441−4447参照]、
またはそこに記載されている方法により製造することが
できる。
【0049】一般式(V)のカルボン酸誘導体類も公知
である[バイルスタイン(Beilstein)、3、
5;フィーザー(Fieser)、1、247;2、1
29;3、95;5、213参照]。
【0050】一般式(VI)のイリド化合物[ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Me
d. Chem.)、28、(1985)、3、287
参照]並びにスルホン酸類および一般式(VIII)の
それらの活性化された誘導体類[ホウベンーウエイル(
Houben−Weyl)、メソデン・デル・オルガニ
ッシェン・ヘミイ(Methoden der Org
anischen Chemie)、IX巻、407頁
以下参照]は公知である、またはそこに記載されている
方法により製造することができる。
【0051】一般式(II)の化合物は新規であり、そ
して上記一般式(VIII)のスルホン酸誘導体類を一
般式(IX)
【0052】
【化13】
【0053】[式中、nは上記の意味を有する]のアミ
ン類と方法[C]で示されている条件により反応させる
ことにより製造できる。
【0054】一般式(IX)の化合物はある場合には(
n=0)公知であるか[ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(J. Med. Chem.)、
24(1981)12、1499参照]、またはそこに
記載されている方法により製造することができ、nが数
1を示す場合には、該化合物は文献中で公知の方法と同
様にして最初に対応するヒドロキシ−シアノ化合物(X
【0055】
【化14】
【0056】中で一般的方法によりヒドロキシル基をカ
ルボニル基に酸化しそして次にシアノ基を還元すること
により製造できる[これに関しては、ザ・ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Med. C
hem.)、1986、29、1461;ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・ト
ランスレーション(J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans.)、1、(1972)、165
5;ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ(J. Org. Chem.)、1978、4
3、4537;ライランダー(Rylander)、「
白金金属類上の接触水素化(Catalytic Hy
drogenation over Platiniu
mu Metals)」、アカデミック・プレス・イン
コーポレーテッド、ニューヨーク(1967)参照]。
【0057】一般式(X)の化合物は公知である[ヨー
ロッパ特許221,601A1参照]。
【0058】一般式(IV)の化合物も新規であり、そ
して上記の方法により製造することができる。
【0059】一般式(VII)の化合物は新規であり、
そして一般式(XI)
【0060】
【化15】
【0061】[式中、A、B、D、mおよびR1は上記
の意味を有し、そしてWは一般式(VII)の化合物中
のnが数0を表す場合にはニトロを示し、そしてnが数
1を表す場合にはシアノを示す]の化合物を一般的方法
により還元することにより、製造することができる。
【0062】還元は文献から公知の方法と同様にして進
行する[ヨーロッパ特許337,640;J.マーチ(
March)、「アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリイ(Advanced Organic Chem
istry)」、1125頁(2版);ラビノウィッツ
・イン・ラッポポート(Rabinowitz in 
Rappoport)、「シアノ基の化学(The C
hemistry of theCyano Grou
p)」、307−340頁、インターサイエンス・パブ
リッシャーズ、ニューヨーク(1970)参照]。
【0063】一般式(XI)の化合物は公知である[ヨ
ーロッパ特許221,601、135,316参照]。
【0064】本発明に従う化合物、それらの塩類および
異性体類は、薬剤中の活性化合物として使用できる。該
物質は血小板凝集−抑制およびトロンボキサンA2−拮
抗質活性を有しており、そして単離された血小板中での
トロンボキサンシンターゼを抑制する。それらは血栓塞
栓疾病および虚血疾病、例えば心筋症梗塞、摶動、一過
性および虚血性発作、狭心症、末梢循環疾病、例えば血
栓崩壊治療後の如きレステノーゼス(restenos
es)の予防、経皮性経管腔性血管形成術(PTA)、
経皮性経管腔性冠状血管形成術(PTCA)、バイパス
、の治療用、並びに動脈硬化症、喘息およびアレルギー
の治療用に使用することができる。
【0065】男性および女性の健康な供血者からの血液
を血小板凝集−抑制活性の測定用に使用された。抗凝集
剤として、9部の血液を1部の3.8%強度クエン酸ナ
トリウム水溶液と混合した。血小板に富んでいるクエン
酸塩血漿(PRP)1がこの血液から遠心により得られ
た(ユルゲンス/ベラー(Juergens/Bell
er)、クリニッシェ・メソデン・デル・ブルトゲリヌ
ングス・アナリセ(Klinische Method
ender Blutgerinnungs−anal
yse)、チエメ・フェルラグ、スタットガルト、19
59)。
【0066】これらの研究に関しては、0.8mlの(
PRP)1および0.1mlの活性化合物溶液を水浴中
で37℃において予備培養した。血小板凝集を次に濁り
測定方法(ボーン(Born)、G.V.R.、ザ・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physio
l.)、(ロンドン)、162、67、1962)によ
り凝集計中で37℃において測定した(セラピューティ
ッシェ・ベリヒテ(Therapeutische B
erichte)、47、80−86、1975)。こ
の終わりに、0.1mlのコラーゲンである凝集−誘発
剤を予備培養された試料に加えた。(PRP)の試料中
の光学密度における変化を6分間にわたり記録し、そし
て6分後に結果を測定した。これを行うために、対照と
比べての抑制百分率を計算した。
【0067】最少有効濃度の範囲がしきい濃度として与
えられた。
【0068】 洗浄された人間血小板中のトロンボキサン合成の測定1
.血小板懸濁液の製造 健康な供血者からの血液をEDTA(1%、0.9%N
aCl中、9+1)中に加え、そして1000rpm(
150g)において20分間にわたり遠心した。血小板
に富んでいる血漿(PRP)2を取り出し、そして各場
合とも10mlを2500rpmにおいて20分間にわ
たり遠心した。残っている血小板を5mlの再懸濁緩衝
液(0.15M トリス/0.9%NaCl/77ミリ
モルのEDTA、8:91:1、1N HClでpH7
.4に調節されている)中に懸濁させ、2500rpm
において20分間にわたり遠心し、そして1mlの再懸
濁緩衝液中に懸濁させた。血小板数を3×105/μl
に調節する。
【0069】2.トロンボキサンシンターゼの測定1m
lの血小板懸濁液および0.01mlの試験調合物を1
0%DMSO−中で37℃において2分間にわたり培養
した。0.1mlのアメルシャム・ブッフラー・GmB
H・アンド・カンパニー・KGからの140Mbq/ミ
リモルの比活性を有する3H−アラキドン酸をこれに加
え、そして混合物を37℃においてさらに10分間にわ
たり培養した。反応後に、混合物を約0.02mlの0
.5Nクエン酸を用いて酸性化し、そして直ちに各回毎
に1mlの酢酸エチルを用いて3回抽出した。上澄み液
を10mlのガラス管中に集め、そして酢酸エチルを2
5℃においてN2下で吹き出した。残渣を50μlのM
eOH/CHCl3(1:1)中に加え、そしてTLC
ガラス板(シリカゲル60、F254、20×20cm
、メルク)に適用した。
【0070】分離をCHCl3/MeOH/氷酢酸/H
2O(80:8:1:0.8)の溶離剤混合物中で行っ
た。放射活性の分布をレイテストからのラモナ−LsT
LC走査計中で検出し、そして積分プログラムを用いて
定量的に評価された。
【0071】対照と比べてのトロンボキサンシンターゼ
の50%抑制をもたらす試験物質の濃度を測定した。
【0072】洗浄された人間血液からの血小板中のトロ
ンボキサンシンターゼの抑制 人間血小板膜上でのトロンボキサン受容体結合試験a)
膜の製造 標準的方法に従い前日の夕方に採血された血液を、翌朝
に2800rpmにおいて10分間にわたり10℃にお
いて遠心した。10μMインドメタシンをこの工程中に
生成した軟層に血小板の少ない血漿と赤血球の間の層と
して加えた。血小板膜を軟層からバーバー(Barbe
r)およびジャミエソン(Jamieson)により記
載されている方法により製造した(バーバー、A.J.
、マニエソン,G.A.:人間血液血小板からの血漿膜
の単離および同定(Isolation and ch
aracterization of plasma 
membranes form human bloo
d platelets)、ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Ch
em.)、245、6357−6365、1970参照
)。ここで最も重要な段階として、血小板にグリセロー
ルを充填し、そして浸透圧衝撃により溶解させた。
【0073】この方法で得られた洗浄された膜をトリス
−NaCl−グルコース緩衝液(50mMトリス、10
0mM NaCl、5mMグルコース、pH7.4)中
に再懸濁させ、ドライアイス中で急速凍結し、そして−
70℃において貯蔵した。
【0074】b)置換研究 置換研究用に、100μgの膜蛋白質および約5nMの
3H−(3R)−3−(4−フルオロフェニル−スルホ
ンアミド)−9−(2−カルボキシエチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4α,4β−カルバゾール[製
造に関してはドイツ公開明細書3,631,824参照
、放射活性標識付けは文献から公知の方法により行われ
た]を1mlの合計量のトリス−NaCl−グルコース
緩衝液中で培養した。濃度を増加させながらのDMSO
中に溶解されている本発明に従う置換用の標識の付いて
いない化合物を混合物に加えた(評価容量に関する最終
的濃度、0.5%DMSO)。
【0075】特定結合の50%を置換するために必要な
物質濃度IC50をヒル(HILL)に従うロジット−
ログプロットにより測定した。抑制定数KIをIC50
および解離定数KD(スカットチャード分析により測定
された)から測定した。
【0076】本発明は、不活性な非毒性の薬学的に適し
ている助剤および賦形薬の他に1種以上の一般式(I)
の化合物を含有しているかまたは1種以上の式(I)の
化合物からなっている薬学的調合物、並びにこれらの調
合物の製造方法も包括している。
【0077】式(I)の活性化合物はこれらの調合物中
で全混合物の0.1−99.5重量%の、好適には0.
5−95重量%の、濃度で存在していなければならない
【0078】式(I)の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物も含有することができる
【0079】上記の薬学的調合物は公知の方法に従う一
般的方法で、例えば助剤(類)または賦形薬(類)を用
いて、製造することができる。
【0080】一般的には、希望する結果を得るには、式
(I)の活性化合物(類)は24時間毎に約0.03−
約30mg/kgの体重、好適には約5mg/kgの体
重、の合計量で適宜数回の個別投与形で投与することが
有利であると証されている。個別投与形は活性化合物(
類)を好適には0.01−約10、特に好適には0.1
−1.0、mg/kgの体重の量で含有している。
【0081】しかしながら、適宜、特に治療しようとす
る患者の性質および体重、薬剤に対する個々の反応、疾
病の性質および重さ、調合および投与方法、並びに投与
を行う時点または間隔によっては、上記量から逸脱する
ことも有利である。
【0082】出発化合物
【0083】
【実施例】実施例1 3−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−フェニル
3−ピリジニルケトン
【0084】
【化16】
【0085】3.96g(20ミリモル)の3−アミノ
フェニル3−ピリジニルケトンおよび4.22g(20
ミリモル)の4−クロロベンゼンスルホニルクロライド
を40mlのTHF中で24時間にわたり還流させた。 室温に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして
残渣を100mlの塩化メチレンおよび100mlの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解させた。塩化メチレ
ン相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン/アセ
トン 10:1を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。
【0086】収量:4.98g(理論値の66.8%)
融点:140−142℃(クロマトグラフィー後、再結
晶化されていない) Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 10:1)
表1に示されている化合物は実施例1に記されているの
と同様な方法で製造された。
【0087】
【表1】
【0088】実施例11 3−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−フェニル
3−ピリジニルケトンオキシム
【0089】
【化17】
【0090】7.45g(20ミリモル)の実施例1か
らの化合物、2.08g(30ミリモル)のヒドロキシ
ルアンモニウムクロライドおよび4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムを20mlのエタノール中で15
時間にわたり還流させた。室温に冷却後に、混合物を蒸
発させ、そして残渣を50mlの水中で3時間にわたり
撹拌した(この時間後には油状残渣はなかったが、油状
の結晶性残渣は依然として溶解されていなかった)。沈
澱を濾別し、水で洗浄し、そして水の添加によりメタノ
ールから再結晶化させた。
【0091】収量:5.71g(理論値の73.7%)
融点:170℃ 実施例12 3−シアノフェニル−3−ピリジニル−メタノール
【0
092】
【化18】
【0093】52.8mlのn−ヘキサン中2.5モル
ブチルリチウム溶液(0.132モル)をアルゴン下で
66mlの無水THFおよび66mlの無水ジエチルエ
ーテルの混合物中で−78℃に冷却した。132mlの
無水ジエチルエーテル中の17.38g(0.11モル
)の3−ブロモピリジンをこれに90分間にわたり滴々
添加し、そして次に混合物を10分間にわたり撹拌した
。275mlの無水ジエチルエーテルおよび44mlの
無水THF中の14.5g(0.11モル)の3−シア
ノベンズアルデヒドをこの溶液に滴々添加した。それを
ゆっくりと室温にし、そして室温で一夜撹拌した。次に
それを1100mlの氷水中で撹拌し、各回毎に550
mlのエーテルを用いて2回抽出し、そして一緒にした
有機相を飽和NaCl溶液と共に振ることにより洗浄し
た。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相を蒸発させ
、そして残渣を高真空下で乾燥した。
【0094】収量:15.7g(理論値の68%)融点
:132−135℃ 実施例13 3−シアノフェニル3−ピリジニルケトン
【0095】
【化19】
【0096】3.3mlの塩化オキサリルを最初に−6
0℃においてアルゴン下で75mlの無水CH2Cl2
中に加えた。最初に7.5mlの無水CH2Cl2中の
6mlの無水DMSOを、次に75mlの無水CH2C
l2中の6.3g(30ミリモル)の実施例12からの
化合物をこれに滴々添加した。続いて混合物を−60℃
において15分間撹拌し、そして次に22.5mlのト
リエチルアミンを滴々添加した。混合物を自然に室温に
し、そして引き続き3時間にわたり撹拌し、そして次に
30mlの水を加えた。塩化メチレンを水−ジェット真
空下で蒸発させ、そして水相を酢酸エチルと共に2回振
った。 一緒にした酢酸エチル相を水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣はTLCによると透
明である生成物であった。
【0097】収量:6.15g(理論値の98.6%)
Rf=0.72(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例14 3−アミノメチルフェニル3−ピリジニルケトン
【00
98】
【化20】
【0099】4.16g(20ミリモル)の実施例13
からの化合物を常圧において6時間にわたり20℃で2
0mlのアンモニア水溶液中で1gのラネーニッケルの
存在下で水素化した。水相を濃HClの添加により酸性
にし、そしてより良好な相分離のために5mlの酢酸エ
チルが混合されている各回毎に30mlのTHFを用い
て3回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でC
H2Cl2/MeOH 3:1を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【0100】収量:1.145g(理論値の27%)R
f=0.46(CH2Cl2/MeOH 3:1)実施
例15 3−(4−クロロフェニルスルホンアミドメチル)フェ
ニル3−ピリジニルケトン
【0101】
【化21】
【0102】実施例14からの化合物および4−クロロ
フェニルスルホニルクロライドを実施例1と同様にして
反応させた。
【0103】収率:54% Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 10:1)
融点:78−79℃(クロマトグラフィー後、再結晶化
されていない) 実施例16 (E/Z)−7−(3−アミノフェニル)−7−(3−
ピリジニル)−6−ヘキセン−カルボン酸
【0104】
【化22】
【0105】26.4g(81ミリモル)の(E/Z)
−7−(3−ニトロフェニル)−7−(3−ピリジニル
)−6−ヘキセン−カルボン酸[ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J. Med. Che
m.)、1985、28、287−294参照]および
52.23g(300ミリモル)のNa2S2O4を1
62mlのグリコールモノメチルエーテルおよび162
mlの水中で3時間にわたり還流させた。混合物を60
℃に冷却し、そして121.5mlの濃HClをこの温
度において滴々添加した。次に混合物を15分間にわた
り還流させ、冷却し、そして800mlの氷−水中に注
いだ。酸性溶液を飽和Na2CO3溶液を用いてpH5
.5に調節し、そして酢酸エチルを用いて3回抽出した
。Na2SO4上で乾燥した後に、一緒にした有機相を
蒸発させた。残渣を10%強度NaOH中に加え、そし
てCH2Cl2と共に2回振った。NaOH相を濃HC
lを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸エチルと共
に3回振った。Na2SO4上で乾燥した後に、有機相
を蒸発させると、透明生成物がE/Z異性体類として約
2:3の比で(ピリジン環に関するE/Z)得られた。
【0106】収量:17.04g(理論値の71.7%
)Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 10:1
)表2にまとめられているアミン類も同様にして製造さ
れた。
【0107】
【表2】表2
【0108】
【化23】
【0109】 製造実施例(一般式I) 実施例I (E/Z)−5−[[[3−ピリジニル−3−(4−ク
ロロフェニルスルホンアミド)−フェニル]メチレン]
イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
【0110】
【化24】
【0111】3.4g(10ミリモル)の実施例1から
の化合物および1.68g(10ミリモル)の5−アミ
ノオキシ−ペンタンカルボン酸塩酸塩を20mlの無水
エタノール中で15時間にわたり4.14g(30ミリ
モル)の炭酸カリウムと一緒に還流させた。室温に冷却
した後に、混合物を50mlの水中に注ぎ、そして塩化
メチレンで2回抽出した。水相を1N HClを用いて
pH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少量
の酢酸エチルが加えられてあるTHFと共に3回振った
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、混合物を蒸発させ
そして高真空下で乾燥した。該化合物はE/Z混合物か
らなっていたが、他の不純物は含有していなかった。
【0112】収量:3.95g(理論値の81%)融点
:75℃(再結晶化されていない)表3に示されている
化合物も実施例Iに記載されているのと同様な方法で製
造された。
【0113】
【表3】
【0114】
【表4】
【0115】実施例XIII (E/Z)−7−[[[3−ピリジニル−3−(4−ク
ロロフェニル−スルホンアミド)−フェニル]メチレン
]イミノオキシ]ヘプタンカルボン酸
【0116】
【化25】
【0117】3.25g(8.4ミリモル)の実施例1
1からのオキシムを6.3mlの無水THF中に溶解さ
せ、そして混合物を空気を除外しながら0.55g(1
8.3ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中80%強
度)の6.3mlの無水THF中懸濁液に滴々添加した
。より良好な撹拌性のためにTHFを加えた。混合物を
1時間にわたり還流させ、そして次に2.19g(9.
2ミリモル)の7−ブロモヘプタンカルボン酸エチルを
滴々添加した。次に混合物を21時間にわたり還流させ
、固体を濾別し、そしてTHFで良く洗浄した。THF
相を蒸発させ、残渣を30mlの塩化メチレン中に加え
、そして溶液を30mlの10%強度NaOH溶液およ
び30mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。Na2SO
4上で乾燥した後に、それを蒸発させ、そして残渣をシ
リカゲル上でCH2Cl2/アセトン20:1を溶離剤
として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物をエ
チルエステル状で含有している留分類を一緒にし、そし
て蒸発させた。加水分解するために、エステルを15m
lのメタノール中に溶解させ、そして8.4ml(10
ミリモル)の1N NaOHを加えた。混合物を室温で
3時間撹拌し、次に30分間にわたり加熱還流させた。 メタノールを水−ジェット真空下でストリッピングさせ
、20mlの水を加え、そして混合物を20mlのCH
2Cl2を用いて抽出した。水相を1N HClを用い
てpH5に調節し、そしてより良好な相分離のために少
量の酢酸エチルが加えられてある各回毎に30mlのT
HFを用いて3回抽出した。THF相をNa2SO4上
で乾燥し、そして蒸発させた。高真空下での乾燥後に、
純粋な生成物が得られた。
【0118】収量:0.51g(理論値の11.8%)
Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 10:1)
実施例XIV (E/Z)−5−[[[(3−ピリジニル)−3−(4
−クロロフェニル−スルホンアミド−メチル)フェニル
]メチレン]イミノオキシ]ペンタンカルボン酸
【01
19】
【化26】
【0120】実施例15からのケトンを実施例Iと同様
にして5−アミノオキシペンタンカルボン酸塩酸塩と反
応させた。
【0121】収率:72% Rf=0.36(CH2Cl2/CH3OH 10:1
)実施例XV (E/Z)−7−[3−[4−クロロフェニルスルホン
アミド]フェニル]−7−(3−ピリジニル)−6−ヘ
プタンカルボン酸
【0122】
【化27】
【0123】0.95g(3.2ミリモル)の実施例1
6からのアミンおよび0.85g(4.1ミリモル)の
4−クロロベンゼンスルホニルクロライドを6.4ml
のピリジン中で2時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、混合物を40mlの氷冷されている6N HCl中
に注ぎ、そして水相を油状沈澱から傾斜させた。油状沈
澱を40mlのメタノール中に溶解させ、そして次に溶
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2/
CH3OH 10:1を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにかけた。
【0124】収量:0.8g(理論値の53.1%)R
f=0.7(CH2Cl2/CH3OH 10:1)表
4にまとめられてあるスルホンアミド類も同様な方法で
製造された。
【0125】
【表5】
【0126】実施例XXVI 7−(3−[4−クロロフェニルスルホンアミド]フェ
ニル)−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプタンカルボ
ン酸
【0127】
【化28】
【0128】2.6g(5.5ミリモル)の実施例XV
からのヘプタンカルボン酸を常圧および室温において1
6.5mlの無水エタノール中の0.51ml(5.5
ミリモル)の70%過塩素酸の存在下で触媒として0.
69gのPd−C/10%強度を使用して水素を用いて
水素化した。6時間後に、TLC上で反応は完了した(
出発物質は0.5%強度KMnO4溶液を用いて急速に
染色することができる)。触媒を濾別し、30mlの飽
和NaHCO3溶液を加え、そして次に混合物を酢酸エ
チルを用いて3回抽出した。一緒にした酢酸エチル相を
飽和NaCl溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、そして蒸発させた。エチルエステルの水素化によ
りヘプタンカルボン酸を生成しながら、残渣を直接加水
分解した。 これを行うには、残渣を10mlのメタノール中に溶解
させ、2.4ml(5.8ミリモル)の2N NaOH
溶液を加え、そして混合物を30分間にわたり還流させ
た。溶液を蒸発させ、10mlのH2Oを加え、そして
混合物をCH2Cl2で2回洗浄した。次に水相を10
%強度HClを用いてpH5.5に調節し、そして酢酸
エチルと共に3回振った。一緒にした有機相をNa2S
O4上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上でCH2Cl2/CH3OHを溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【0129】収量:1.38g(理論値の53.1%)
Rf=0.3(CH2Cl2/CH3OH 10:1)
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0130】1.一般式
【0131】
【化29】
【0132】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基によりモノ置
換ないしトリ置換されていてもよい不飽和の5−〜7−
員の複素環を表す]のフェニルスルホンアミド置換され
たピリジンアルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体
類並びにそれらの塩類。
【0133】2.Aが水素を表し、Bが−CH2−基を
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5、6、7または8を表し
、R1が水素または炭素数が6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが
任意に弗素、塩素、臭素、シアノ、フェノキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび炭素数が6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す、
上記1の式のフェニルスルホンアミド置換されたピリジ
ンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸
誘導体類並びにそれらの塩類。
【0134】3.Aが水素を表し、Bが−CH2−基を
表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN−ま
たは=N−の基を表し、Dが−CH2−基を表すか、ま
たはBがAと共に式=N−の基を示す場合には酸素を表
し、mが数1、2、3、4、5または6を表し、R1が
水素または炭素数が4までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、nが数0または1を表し、Xが任意に弗
素、塩素、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび炭素数が4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは
異なる置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていて
もよいフェニルまたはピリジルを表す、上記1の式のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並びに
それらの塩類。
【0135】4.疾病を防除するための、フェニルスル
ホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミ
ノオキシアルカンカルボン酸誘導体類。
【0136】5.一般式
【0137】
【化30】
【0138】[式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−
基を表すか、或いはAおよびBが一緒になって式=CN
−または=N−の基を表し、Dは−CH2−基を表すか
、またはBが式=N−の基を示す時には酸素を表し、m
は数1、2、3、4、5、6、7、8、9または10を
表し、R1は水素または炭素数が8までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、nは数0−
4を表し、Xは炭素数が6−10のアリール、または3
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を表す]
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類の製造方法において、[A]Aおよび
Bが一緒になって式=N−の基を表し且つDが酸素を示
す場合には、一般式(II)
【0139】
【化31】
【0140】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]の化合物を、一般式(III)
【0141】
【化32】H2N−O−(CH2)m−CO2−R1 
     (III) [式中、mおよびR1は上記の意味を有する]の化合物
と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、直接反応させるか、または最初に一般
的方法によりヒドロキシルアミンと反応させて対応する
一般式(IV)
【0142】
【化33】
【0143】[式中、nおよびXは上記の意味を有する
]のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式(V)
【0144】
【化34】Y−(CH2)m−CO2−R1  (V)
[式中、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてYは
典型的な遊離基を表す]のカルボン酸誘導体類と、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは[
B]AおよびBが一緒になって式=CN−の基を表わし
且つDが−CH2−基を示す場合には、一般式(II)
の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式
(VI)
【0145】
【化35】(C6H5)3P+−CH2−(CH2)m
−CO2−R1  ×Z−      (VI)[式中
、mおよびR1は上記の意味を有し、そしてZはハロゲ
ン原子、好適には臭素、を表す]のイリド化合物と反応
させるか、或いは [C]一般式(VII)
【0146】
【化36】
【0147】[式中、A、B、D、n、mおよびR1は
上記の意味を有する]の化合物を一般式(VIII)

0148】
【化37】X−SO2−Y            (
VIII)[式中、XおよびYは上記の意味を有する]
の化合物を用いてスルホン化し、そしてAが水素を表わ
し且つBおよびDが−CH2−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法[A][B]
および[C]において、酸類(R1=H)の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することを特徴と
する方法。
【0149】6.少なくとも1種の上記1のフェニルス
ルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−ア
ミノオキシアルカンカルボン酸誘導体を含有している、
薬剤。 7.上記1の式(I)の化合物を、適宜一般的助剤およ
び賦形薬を加えて、適当な投与形にすることを特徴とす
る、上記6の薬剤の製造方法。
【0150】8.薬剤を製造するための、上記1のフェ
ニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−およ
び−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用。
【0151】9.血栓塞栓疾病、虚血疾病、動脈硬化症
、喘息およびアレルギーの治療用薬剤を製造するための
、上記1のフェニルスルホンアミド置換されたピリジン
アルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘
導体類の使用。
【0152】10.疾病を治療するための、上記1のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  一般式 【化1】 [式中、Aは水素を表し、Bは−CH2−基を表すか、
    或いはAおよびBが一緒になって式=CN−または=N
    −の基を表し、Dは−CH2−基を表すか、またはBが
    式=N−の基を示す時には酸素を表し、mは数1、2、
    3、4、5、6、7、8、9または10を表し、R1は
    水素または炭素数が8までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表し、nは数0−4を表し、X
    は炭素数が6−10のアリール、または3個までの酸素
    、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテロ原子を有す
    る任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、トリフルオロ
    メトキシおよび同一もしくは異なるハロゲン置換基によ
    りモノ置換ないしトリ置換されていてもよい炭素数が8
    までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
    の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
    置換されていてもよい不飽和の5−〜7−員の複素環を
    表す]のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンア
    ルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体類並びにそれ
    らの塩類。
JP3223620A 1990-08-16 1991-08-09 フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 Pending JPH04244063A (ja)

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