JPH04244063A - フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents

フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体

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JPH04244063A
JPH04244063A JP3223620A JP22362091A JPH04244063A JP H04244063 A JPH04244063 A JP H04244063A JP 3223620 A JP3223620 A JP 3223620A JP 22362091 A JP22362091 A JP 22362091A JP H04244063 A JPH04244063 A JP H04244063A
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Ulrich Niewoehner
ウルリツヒ・ニーベーナー
Ulrich E Mueller
ウルリツヒ・イー・ミユラー
Elisabeth Perzborn
エリザベト・ペルツボルン
Erwin Bischoff
エルビン・ビシヨフ
Hans-Georg Dellweg
ハンス−ゲオルク・デルベク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、フェニルスルホンアミド置換さ
れたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカン
カルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びに薬剤中
でのそれらの使用に関するものである。
【０００２】ピリジンアルケンカルボン酸類およびピリ
ジンメチレンアミノオキシアルカンカルボン酸類が血小
板凝集−抑制活性を有することは公知である［ヨーロッ
パ特許２２１，６０１およびヨーロッパ特許１３５，３
１６参照］。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、Ａは水素を表し、Ｂは−ＣＨ２−
基を表すか、或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ
−または＝Ｎ−の基を表し、Ｄは−ＣＨ２−基を表すか
、またはＢが式＝Ｎ−の基を示す時には酸素を表し、ｍ
は数１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０を
表し、Ｒ１は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、ｎは数０−
４を表し、Ｘは炭素数が６−１０のアリール、または３
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の５−〜７−員の複素環を表す］
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類に関するものである。
【０００６】本発明に従う物質は驚くべきことに良好な
トロンボキサンシンターゼ−抑制およびトロンボキサン
拮抗質活性を示し、そして血栓塞栓疾病の治療用に使用
することができる。
【０００７】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好適である。フェニルスルホンアミド置換された
ピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカル
ボン酸誘導体類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明
に従う物質と塩基類との塩類である。一般的には、無機
または有機塩基類との塩類がここでは挙げられる。
【０００８】本発明の概念におけるその他の塩類は、例
えばアルカリ金属類の如き１価金属類の塩類およびアン
モニウム塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩類並びにトリエチルアンモニウム塩類が好適
である。
【０００９】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
てふるまう立体異性体形で存在している（エナンチオマ
ー類：Ａ＝Ｈ、Ｂ＝ＣＨ２、Ｄ＝ＣＨ２）。本発明は、
対掌体およびラセミ体形の両者にも関するものである。 ラセミ体形は公知の方法で立体異性体的に均質な成分類
に分解させることができる（Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉ
ｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）、マックグロー・ヒル、１９６２参照）。
【００１０】さらに、ＡおよびＢが一緒になって基＝Ｃ
Ｎ−または＝Ｎ−を表し且つ上記の意味に相当するＤが
−ＣＨ２−基または酸素を表す場合には、二重結合に対
する置換基の位置に関して異性体形が生じることがある
。本発明は、個々の異性体類およびそれらの混合物の両
者にも関するものである。
【００１１】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが水素
を表し、Ｂが−ＣＨ２−基を表すか、或いはＡおよびＢ
が一緒になって式＝ＣＮ−または＝Ｎ−の基を表し、Ｄ
が−ＣＨ２−基を表すか、またはＢがＡと共に式＝Ｎ−
の基を示す場合には酸素を表わし、ｍが数１、２、３、
４、５、６、７または８を表し、Ｒ１が水素または炭素
数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ｎが数０または１を表し、Ｘが任意に弗素、塩素、臭素
、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシおよび炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置
換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフ
ェニルまたはピリジルを表すものおよびそれらの塩類で
ある。
【００１２】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが
水素を表し、Ｂが−ＣＨ２−基を表すか、或いはＡおよ
びＢが一緒になって式＝ＣＮ−または＝Ｎ−の基を表わ
し、Ｄが−ＣＨ２−基を表すか、またはＢがＡと共に式
＝Ｎ−の基を示す場合には酸素を表わし、ｍが数１、２
、３、４、５または６を表わし、Ｒ１が水素または炭素
数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ｎが数０または１を表わし、Ｘが任意に弗素、塩素、
シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシおよび炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルからなる系からの同一もしくは異なる置換
基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルまたはピリジルを表す、ものおよびそれらの塩類で
ある。
【００１３】さらに、本発明に従う一般式（Ｉ）
【００
１４】
【化３】
【００１５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、Ｒ１、ｎおよび
Ｘは上記の意味を有する］の化合物の製造方法も見いだ
され、それは ［Ａ］ＡおよびＢが一緒になって式＝Ｎ−の基を表わし
且つＤが酸素を示す場合には、一般式（ＩＩ）
【００１
６】
【化４】
【００１７】［式中、ｎおよびＸは上記の意味を有する
］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化５】 Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２−Ｒ１　　　　　　
（ＩＩＩ）［式中、ｍおよびＲ１は上記の意味を有する
］の化合物と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、直接反応させるか、または
最初に一般的方法によりヒドロキシルアミンと反応させ
て対応する一般式（ＩＶ）
【００１９】
【化６】
【００２０】［式中、ｎおよびＸは上記の意味を有する
］のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式（Ｖ）
【００２１】
【化７】Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２−Ｒ１　　　　（Ｖ
）［式中、ｍおよびＲ１は上記の意味を有し、そしてＹ
は典型的な遊離基を表す］のカルボン酸誘導体類と、不
活性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは
［Ｂ］ＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ−の基を表わ
し且つＤが−ＣＨ２−基を示す場合には、一般式（ＩＩ
）の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般
式（ＶＩ）
【００２２】
【化８】 　　　　　　（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−ＣＨ２−（ＣＨ２）
ｍ−ＣＯ２−Ｒ１　　×　　Ｚ−　　　　　　（ＶＩ）
［式中、ｍおよびＲ１は上記の意味を有し、そしてＺは
ハロゲン原子、好適には臭素、を表す］のイリド化合物
と反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、ｍおよびＲ１は
上記の意味を有する］の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
【
００２５】
【化１０】Ｘ−ＳＯ２−Ｙ　　　　　　　　　　　　（
ＶＩＩＩ）［式中、ＸおよびＹは上記の意味を有する］
の化合物を用いてスルホン化し、そしてＡが水素を表わ
し且つＢおよびＤが−ＣＨ２−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法［Ａ］［Ｂ］
および［Ｃ］において、酸類（Ｒ１＝Ｈ）の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することにより特
徴づけられている。
【００２６】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】よび［Ｃ］用の溶媒として使用することが
できる。これらには好適には、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンもしくは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくは
クロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトンもしくはニトロメタンが包含される。上記の溶
媒類の混合物を使用することもできる。個々の反応段階
によるが、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン
およびターシャリー−ブタノールが特に好適である。
【００３０】方法［Ａ］および［Ｂ］用に適している塩
基類は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カ
ルシウム、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウム
もしくはフェニルリチウム、アルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドもしくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または
有機塩基類、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン
、である。
【００３１】方法［Ａ］および［Ｂ］用の反応は常圧ま
たは加圧下（例えば１．０−５バール）において実施す
ることができる。
【００３２】スルホン化［Ｃ］は一般的には−８０℃〜
＋１５０℃の、好適には０℃〜＋８０℃の、温度範囲に
おいて実施される。
【００３３】スルホン化は一般的には常圧において実施
される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下（
例えば０．５−５バールの範囲）において実施すること
もできる。
【００３４】一般的には、１モルのアミン（ＶＩＩ）に
関して１−３モルの、好適には１−２モルの、特に好適
には１モルの、スルホニル化合物（ＶＩＩＩ）が使用さ
れる。
【００３５】スルホン化用に使用できる酸−結合剤は、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基類、例えば
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピリジン、
または二環式アミジン類、例えば１，５−ジアザビシク
ロ［３．４．０］ノネ−５−ン（ＤＢＮ）もしくは１，
５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−５−ン（
ＤＢＵ）である。炭酸カリウムが好適である。
【００３６】酸−結合剤は一般的には一般式（ＶＩＩＩ
）の化合物に対して０．５−３モルの、好適には１−１
．５モルの、量で使用される。
【００３７】水素化による二重結合の還元は一般的には
、水素を用いて、触媒例えば白金もしくは白金酸化物、
ロジウム、ルテニウム、クロロトリス（トリフェニルホ
スフィン）ロジウム、または獣炭上のパラジウムの存在
下で、好適には獣炭上のパラジウムを用いて、０℃〜＋
１５０℃の、好適には＋２５℃〜＋１００℃の、温度範
囲において実施される。
【００３８】水素化用に適している溶媒は、プロトン性
溶媒、例えばメタノール、エタノール、および／または
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンもしくはジオ
キサン、である。
【００３９】水素化は１−３００気圧の圧力において、
好適には１−２０気圧において、実施される。
【００４０】触媒の使用量は、一般式（Ｉ）（Ａおよび
Ｂは＝ＣＮ−であり、Ｄは−ＣＨ２である）に関して０
．５−５、好適には１−１．５、モル％である。
【００４１】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
な方法によりエステル類を溶媒中で一般的な塩基類で処
理することにより行われ、ここでは最初に生成した塩類
を酸を用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させる
ことができる。
【００４２】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば例え
ばナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナ
トリウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えば
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムタ
ーシャリー−ブトキシドが包含される。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用される。
【００４３】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、
またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシド、が包含される。アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
【００４４】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃の
、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲において実
施される。
【００４５】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧下または加圧下（例えば０
．５−５バール）において実施することもできる。
【００４６】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
に１モルのエステルに関して１−３モルの、好適には１
−１．５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が
特に好適に使用される。
【００４７】一般式（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の化合物
中の適している典型的遊離基Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−
ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＣＨ
３である。
【００４８】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体で公
知であるか［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
）、２３、（１９６７）、４４４１−４４４７参照］、
またはそこに記載されている方法により製造することが
できる。
【００４９】一般式（Ｖ）のカルボン酸誘導体類も公知
である［バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）、３、
５；フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）、１、２４７；２、１
２９；３、９５；５、２１３参照］。
【００５０】一般式（ＶＩ）のイリド化合物［ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．）、２８、（１９８５）、３、２８７
参照］並びにスルホン酸類および一般式（ＶＩＩＩ）の
それらの活性化された誘導体類［ホウベンーウエイル（
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、メソデン・デル・オルガニ
ッシェン・ヘミイ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、ＩＸ巻、４０７頁
以下参照］は公知である、またはそこに記載されている
方法により製造することができる。
【００５１】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そ
して上記一般式（ＶＩＩＩ）のスルホン酸誘導体類を一
般式（ＩＸ）
【００５２】
【化１３】
【００５３】［式中、ｎは上記の意味を有する］のアミ
ン類と方法［Ｃ］で示されている条件により反応させる
ことにより製造できる。
【００５４】一般式（ＩＸ）の化合物はある場合には（
ｎ＝０）公知であるか［ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、
２４（１９８１）１２、１４９９参照］、またはそこに
記載されている方法により製造することができ、ｎが数
１を示す場合には、該化合物は文献中で公知の方法と同
様にして最初に対応するヒドロキシ−シアノ化合物（Ｘ
）
【００５５】
【化１４】
【００５６】中で一般的方法によりヒドロキシル基をカ
ルボニル基に酸化しそして次にシアノ基を還元すること
により製造できる［これに関しては、ザ・ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．）、１９８６、２９、１４６１；ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・ト
ランスレーション（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅ
ｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．）、１、（１９７２）、１６５
５；ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、１９７８、４
３、４５３７；ライランダー（Ｒｙｌａｎｄｅｒ）、「
白金金属類上の接触水素化（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｖｅｒ　Ｐｌａｔｉｎｉｕ
ｍｕ　Ｍｅｔａｌｓ）」、アカデミック・プレス・イン
コーポレーテッド、ニューヨーク（１９６７）参照］。
【００５７】一般式（Ｘ）の化合物は公知である［ヨー
ロッパ特許２２１，６０１Ａ１参照］。
【００５８】一般式（ＩＶ）の化合物も新規であり、そ
して上記の方法により製造することができる。
【００５９】一般式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、
そして一般式（ＸＩ）
【００６０】
【化１５】
【００６１】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍおよびＲ１は上記
の意味を有し、そしてＷは一般式（ＶＩＩ）の化合物中
のｎが数０を表す場合にはニトロを示し、そしてｎが数
１を表す場合にはシアノを示す］の化合物を一般的方法
により還元することにより、製造することができる。
【００６２】還元は文献から公知の方法と同様にして進
行する［ヨーロッパ特許３３７，６４０；Ｊ．マーチ（
Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリイ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）」、１１２５頁（２版）；ラビノウィッツ
・イン・ラッポポート（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ　ｉｎ　
Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ）、「シアノ基の化学（Ｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅＣｙａｎｏ　Ｇｒｏｕ
ｐ）」、３０７−３４０頁、インターサイエンス・パブ
リッシャーズ、ニューヨーク（１９７０）参照］。
【００６３】一般式（ＸＩ）の化合物は公知である［ヨ
ーロッパ特許２２１，６０１、１３５，３１６参照］。
【００６４】本発明に従う化合物、それらの塩類および
異性体類は、薬剤中の活性化合物として使用できる。該
物質は血小板凝集−抑制およびトロンボキサンＡ２−拮
抗質活性を有しており、そして単離された血小板中での
トロンボキサンシンターゼを抑制する。それらは血栓塞
栓疾病および虚血疾病、例えば心筋症梗塞、摶動、一過
性および虚血性発作、狭心症、末梢循環疾病、例えば血
栓崩壊治療後の如きレステノーゼス（ｒｅｓｔｅｎｏｓ
ｅｓ）の予防、経皮性経管腔性血管形成術（ＰＴＡ）、
経皮性経管腔性冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス
、の治療用、並びに動脈硬化症、喘息およびアレルギー
の治療用に使用することができる。
【００６５】男性および女性の健康な供血者からの血液
を血小板凝集−抑制活性の測定用に使用された。抗凝集
剤として、９部の血液を１部の３．８％強度クエン酸ナ
トリウム水溶液と混合した。血小板に富んでいるクエン
酸塩血漿（ＰＲＰ）１がこの血液から遠心により得られ
た（ユルゲンス／ベラー（Ｊｕｅｒｇｅｎｓ／Ｂｅｌｌ
ｅｒ）、クリニッシェ・メソデン・デル・ブルトゲリヌ
ングス・アナリセ（Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ　Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎｄｅｒ　Ｂｌｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎｇｓ−ａｎａｌ
ｙｓｅ）、チエメ・フェルラグ、スタットガルト、１９
５９）。
【００６６】これらの研究に関しては、０．８ｍｌの（
ＰＲＰ）１および０．１ｍｌの活性化合物溶液を水浴中
で３７℃において予備培養した。血小板凝集を次に濁り
測定方法（ボーン（Ｂｏｒｎ）、Ｇ．Ｖ．Ｒ．、ザ・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．）、（ロンドン）、１６２、６７、１９６２）によ
り凝集計中で３７℃において測定した（セラピューティ
ッシェ・ベリヒテ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｂ
ｅｒｉｃｈｔｅ）、４７、８０−８６、１９７５）。こ
の終わりに、０．１ｍｌのコラーゲンである凝集−誘発
剤を予備培養された試料に加えた。（ＰＲＰ）の試料中
の光学密度における変化を６分間にわたり記録し、そし
て６分後に結果を測定した。これを行うために、対照と
比べての抑制百分率を計算した。
【００６７】最少有効濃度の範囲がしきい濃度として与
えられた。
【００６８】 洗浄された人間血小板中のトロンボキサン合成の測定１
．血小板懸濁液の製造 健康な供血者からの血液をＥＤＴＡ（１％、０．９％Ｎ
ａＣｌ中、９＋１）中に加え、そして１０００ｒｐｍ（
１５０ｇ）において２０分間にわたり遠心した。血小板
に富んでいる血漿（ＰＲＰ）２を取り出し、そして各場
合とも１０ｍｌを２５００ｒｐｍにおいて２０分間にわ
たり遠心した。残っている血小板を５ｍｌの再懸濁緩衝
液（０．１５Ｍ　トリス／０．９％ＮａＣｌ／７７ミリ
モルのＥＤＴＡ、８：９１：１、１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ７
．４に調節されている）中に懸濁させ、２５００ｒｐｍ
において２０分間にわたり遠心し、そして１ｍｌの再懸
濁緩衝液中に懸濁させた。血小板数を３×１０５／μｌ
に調節する。
【００６９】２．トロンボキサンシンターゼの測定１ｍ
ｌの血小板懸濁液および０．０１ｍｌの試験調合物を１
０％ＤＭＳＯ−中で３７℃において２分間にわたり培養
した。０．１ｍｌのアメルシャム・ブッフラー・ＧｍＢ
Ｈ・アンド・カンパニー・ＫＧからの１４０Ｍｂｑ／ミ
リモルの比活性を有する３Ｈ−アラキドン酸をこれに加
え、そして混合物を３７℃においてさらに１０分間にわ
たり培養した。反応後に、混合物を約０．０２ｍｌの０
．５Ｎクエン酸を用いて酸性化し、そして直ちに各回毎
に１ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。上澄み液
を１０ｍｌのガラス管中に集め、そして酢酸エチルを２
５℃においてＮ２下で吹き出した。残渣を５０μｌのＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）中に加え、そしてＴＬＣ
ガラス板（シリカゲル６０、Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ
、メルク）に適用した。
【００７０】分離をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／氷酢酸／Ｈ
２Ｏ（８０：８：１：０．８）の溶離剤混合物中で行っ
た。放射活性の分布をレイテストからのラモナ−ＬｓＴ
ＬＣ走査計中で検出し、そして積分プログラムを用いて
定量的に評価された。
【００７１】対照と比べてのトロンボキサンシンターゼ
の５０％抑制をもたらす試験物質の濃度を測定した。
【００７２】洗浄された人間血液からの血小板中のトロ
ンボキサンシンターゼの抑制 人間血小板膜上でのトロンボキサン受容体結合試験ａ）
膜の製造 標準的方法に従い前日の夕方に採血された血液を、翌朝
に２８００ｒｐｍにおいて１０分間にわたり１０℃にお
いて遠心した。１０μＭインドメタシンをこの工程中に
生成した軟層に血小板の少ない血漿と赤血球の間の層と
して加えた。血小板膜を軟層からバーバー（Ｂａｒｂｅ
ｒ）およびジャミエソン（Ｊａｍｉｅｓｏｎ）により記
載されている方法により製造した（バーバー、Ａ．Ｊ．
、マニエソン，Ｇ．Ａ．：人間血液血小板からの血漿膜
の単離および同定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　
ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｆｏｒｍ　ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏ
ｄ　ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈ
ｅｍ．）、２４５、６３５７−６３６５、１９７０参照
）。ここで最も重要な段階として、血小板にグリセロー
ルを充填し、そして浸透圧衝撃により溶解させた。
【００７３】この方法で得られた洗浄された膜をトリス
−ＮａＣｌ−グルコース緩衝液（５０ｍＭトリス、１０
０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中
に再懸濁させ、ドライアイス中で急速凍結し、そして−
７０℃において貯蔵した。
【００７４】ｂ）置換研究 置換研究用に、１００μｇの膜蛋白質および約５ｎＭの
３Ｈ−（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル−スルホ
ンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４α，４β−カルバゾール［製
造に関してはドイツ公開明細書３，６３１，８２４参照
、放射活性標識付けは文献から公知の方法により行われ
た］を１ｍｌの合計量のトリス−ＮａＣｌ−グルコース
緩衝液中で培養した。濃度を増加させながらのＤＭＳＯ
中に溶解されている本発明に従う置換用の標識の付いて
いない化合物を混合物に加えた（評価容量に関する最終
的濃度、０．５％ＤＭＳＯ）。
【００７５】特定結合の５０％を置換するために必要な
物質濃度ＩＣ５０をヒル（ＨＩＬＬ）に従うロジット−
ログプロットにより測定した。抑制定数ＫＩをＩＣ５０
および解離定数ＫＤ（スカットチャード分析により測定
された）から測定した。
【００７６】本発明は、不活性な非毒性の薬学的に適し
ている助剤および賦形薬の他に１種以上の一般式（Ｉ）
の化合物を含有しているかまたは１種以上の式（Ｉ）の
化合物からなっている薬学的調合物、並びにこれらの調
合物の製造方法も包括している。
【００７７】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調合物中
で全混合物の０．１−９９．５重量％の、好適には０．
５−９５重量％の、濃度で存在していなければならない
。
【００７８】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物も含有することができる
。
【００７９】上記の薬学的調合物は公知の方法に従う一
般的方法で、例えば助剤（類）または賦形薬（類）を用
いて、製造することができる。
【００８０】一般的には、希望する結果を得るには、式
（Ｉ）の活性化合物（類）は２４時間毎に約０．０３−
約３０ｍｇ／ｋｇの体重、好適には約５ｍｇ／ｋｇの体
重、の合計量で適宜数回の個別投与形で投与することが
有利であると証されている。個別投与形は活性化合物（
類）を好適には０．０１−約１０、特に好適には０．１
−１．０、ｍｇ／ｋｇの体重の量で含有している。
【００８１】しかしながら、適宜、特に治療しようとす
る患者の性質および体重、薬剤に対する個々の反応、疾
病の性質および重さ、調合および投与方法、並びに投与
を行う時点または間隔によっては、上記量から逸脱する
ことも有利である。
【００８２】出発化合物
【００８３】
【実施例】実施例１ ３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−フェニル
３−ピリジニルケトン
【００８４】
【化１６】
【００８５】３．９６ｇ（２０ミリモル）の３−アミノ
フェニル３−ピリジニルケトンおよび４．２２ｇ（２０
ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルクロライド
を４０ｍｌのＴＨＦ中で２４時間にわたり還流させた。 室温に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして
残渣を１００ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解させた。塩化メチレ
ン相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／アセ
トン　１０：１を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。
【００８６】収量：４．９８ｇ（理論値の６６．８％）
融点：１４０−１４２℃（クロマトグラフィー後、再結
晶化されていない） Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１０：１）
表１に示されている化合物は実施例１に記されているの
と同様な方法で製造された。
【００８７】
【表１】
【００８８】実施例１１ ３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−フェニル
３−ピリジニルケトンオキシム
【００８９】
【化１７】
【００９０】７．４５ｇ（２０ミリモル）の実施例１か
らの化合物、２．０８ｇ（３０ミリモル）のヒドロキシ
ルアンモニウムクロライドおよび４．１４ｇ（３０ミリ
モル）の炭酸カリウムを２０ｍｌのエタノール中で１５
時間にわたり還流させた。室温に冷却後に、混合物を蒸
発させ、そして残渣を５０ｍｌの水中で３時間にわたり
撹拌した（この時間後には油状残渣はなかったが、油状
の結晶性残渣は依然として溶解されていなかった）。沈
澱を濾別し、水で洗浄し、そして水の添加によりメタノ
ールから再結晶化させた。
【００９１】収量：５．７１ｇ（理論値の７３．７％）
融点：１７０℃ 実施例１２ ３−シアノフェニル−３−ピリジニル−メタノール
【０
０９２】
【化１８】
【００９３】５２．８ｍｌのｎ−ヘキサン中２．５モル
ブチルリチウム溶液（０．１３２モル）をアルゴン下で
６６ｍｌの無水ＴＨＦおよび６６ｍｌの無水ジエチルエ
ーテルの混合物中で−７８℃に冷却した。１３２ｍｌの
無水ジエチルエーテル中の１７．３８ｇ（０．１１モル
）の３−ブロモピリジンをこれに９０分間にわたり滴々
添加し、そして次に混合物を１０分間にわたり撹拌した
。２７５ｍｌの無水ジエチルエーテルおよび４４ｍｌの
無水ＴＨＦ中の１４．５ｇ（０．１１モル）の３−シア
ノベンズアルデヒドをこの溶液に滴々添加した。それを
ゆっくりと室温にし、そして室温で一夜撹拌した。次に
それを１１００ｍｌの氷水中で撹拌し、各回毎に５５０
ｍｌのエーテルを用いて２回抽出し、そして一緒にした
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液と共に振ることにより洗浄し
た。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、有機相を蒸発させ
、そして残渣を高真空下で乾燥した。
【００９４】収量：１５．７ｇ（理論値の６８％）融点
：１３２−１３５℃ 実施例１３ ３−シアノフェニル３−ピリジニルケトン
【００９５】
【化１９】
【００９６】３．３ｍｌの塩化オキサリルを最初に−６
０℃においてアルゴン下で７５ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２
中に加えた。最初に７．５ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の
６ｍｌの無水ＤＭＳＯを、次に７５ｍｌの無水ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の６．３ｇ（３０ミリモル）の実施例１２からの
化合物をこれに滴々添加した。続いて混合物を−６０℃
において１５分間撹拌し、そして次に２２．５ｍｌのト
リエチルアミンを滴々添加した。混合物を自然に室温に
し、そして引き続き３時間にわたり撹拌し、そして次に
３０ｍｌの水を加えた。塩化メチレンを水−ジェット真
空下で蒸発させ、そして水相を酢酸エチルと共に２回振
った。 一緒にした酢酸エチル相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣はＴＬＣによると透
明である生成物であった。
【００９７】収量：６．１５ｇ（理論値の９８．６％）
Ｒｆ＝０．７２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１０：１）
実施例１４ ３−アミノメチルフェニル３−ピリジニルケトン
【００
９８】
【化２０】
【００９９】４．１６ｇ（２０ミリモル）の実施例１３
からの化合物を常圧において６時間にわたり２０℃で２
０ｍｌのアンモニア水溶液中で１ｇのラネーニッケルの
存在下で水素化した。水相を濃ＨＣｌの添加により酸性
にし、そしてより良好な相分離のために５ｍｌの酢酸エ
チルが混合されている各回毎に３０ｍｌのＴＨＦを用い
て３回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　３：１を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【０１００】収量：１．１４５ｇ（理論値の２７％）Ｒ
ｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　３：１）実施
例１５ ３−（４−クロロフェニルスルホンアミドメチル）フェ
ニル３−ピリジニルケトン
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】実施例１４からの化合物および４−クロロ
フェニルスルホニルクロライドを実施例１と同様にして
反応させた。
【０１０３】収率：５４％ Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１０：１）
融点：７８−７９℃（クロマトグラフィー後、再結晶化
されていない） 実施例１６ （Ｅ／Ｚ）−７−（３−アミノフェニル）−７−（３−
ピリジニル）−６−ヘキセン−カルボン酸
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】２６．４ｇ（８１ミリモル）の（Ｅ／Ｚ）
−７−（３−ニトロフェニル）−７−（３−ピリジニル
）−６−ヘキセン−カルボン酸［ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅ
ｍ．）、１９８５、２８、２８７−２９４参照］および
５２．２３ｇ（３００ミリモル）のＮａ２Ｓ２Ｏ４を１
６２ｍｌのグリコールモノメチルエーテルおよび１６２
ｍｌの水中で３時間にわたり還流させた。混合物を６０
℃に冷却し、そして１２１．５ｍｌの濃ＨＣｌをこの温
度において滴々添加した。次に混合物を１５分間にわた
り還流させ、冷却し、そして８００ｍｌの氷−水中に注
いだ。酸性溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ５
．５に調節し、そして酢酸エチルを用いて３回抽出した
。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、一緒にした有機相を
蒸発させた。残渣を１０％強度ＮａＯＨ中に加え、そし
てＣＨ２Ｃｌ２と共に２回振った。ＮａＯＨ相を濃ＨＣ
ｌを用いてｐＨ５．５に調節し、そして酢酸エチルと共
に３回振った。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、有機相
を蒸発させると、透明生成物がＥ／Ｚ異性体類として約
２：３の比で（ピリジン環に関するＥ／Ｚ）得られた。
【０１０６】収量：１７．０４ｇ（理論値の７１．７％
）Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１０：１
）表２にまとめられているアミン類も同様にして製造さ
れた。
【０１０７】
【表２】表２
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】 製造実施例（一般式Ｉ） 実施例Ｉ （Ｅ／Ｚ）−５−［［［３−ピリジニル−３−（４−ク
ロロフェニルスルホンアミド）−フェニル］メチレン］
イミノオキシ］ペンタンカルボン酸
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】３．４ｇ（１０ミリモル）の実施例１から
の化合物および１．６８ｇ（１０ミリモル）の５−アミ
ノオキシ−ペンタンカルボン酸塩酸塩を２０ｍｌの無水
エタノール中で１５時間にわたり４．１４ｇ（３０ミリ
モル）の炭酸カリウムと一緒に還流させた。室温に冷却
した後に、混合物を５０ｍｌの水中に注ぎ、そして塩化
メチレンで２回抽出した。水相を１Ｎ　ＨＣｌを用いて
ｐＨ５に調節し、そしてより良好な相分離のために少量
の酢酸エチルが加えられてあるＴＨＦと共に３回振った
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、混合物を蒸発させ
そして高真空下で乾燥した。該化合物はＥ／Ｚ混合物か
らなっていたが、他の不純物は含有していなかった。
【０１１２】収量：３．９５ｇ（理論値の８１％）融点
：７５℃（再結晶化されていない）表３に示されている
化合物も実施例Ｉに記載されているのと同様な方法で製
造された。
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
【表４】
【０１１５】実施例ＸＩＩＩ （Ｅ／Ｚ）−７−［［［３−ピリジニル−３−（４−ク
ロロフェニル−スルホンアミド）−フェニル］メチレン
］イミノオキシ］ヘプタンカルボン酸
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】３．２５ｇ（８．４ミリモル）の実施例１
１からのオキシムを６．３ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解さ
せ、そして混合物を空気を除外しながら０．５５ｇ（１
８．３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中８０％強
度）の６．３ｍｌの無水ＴＨＦ中懸濁液に滴々添加した
。より良好な撹拌性のためにＴＨＦを加えた。混合物を
１時間にわたり還流させ、そして次に２．１９ｇ（９．
２ミリモル）の７−ブロモヘプタンカルボン酸エチルを
滴々添加した。次に混合物を２１時間にわたり還流させ
、固体を濾別し、そしてＴＨＦで良く洗浄した。ＴＨＦ
相を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの塩化メチレン中に加え
、そして溶液を３０ｍｌの１０％強度ＮａＯＨ溶液およ
び３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥した後に、それを蒸発させ、そして残渣をシ
リカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２／アセトン２０：１を溶離剤
として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物をエ
チルエステル状で含有している留分類を一緒にし、そし
て蒸発させた。加水分解するために、エステルを１５ｍ
ｌのメタノール中に溶解させ、そして８．４ｍｌ（１０
ミリモル）の１Ｎ　ＮａＯＨを加えた。混合物を室温で
３時間撹拌し、次に３０分間にわたり加熱還流させた。 メタノールを水−ジェット真空下でストリッピングさせ
、２０ｍｌの水を加え、そして混合物を２０ｍｌのＣＨ
２Ｃｌ２を用いて抽出した。水相を１Ｎ　ＨＣｌを用い
てｐＨ５に調節し、そしてより良好な相分離のために少
量の酢酸エチルが加えられてある各回毎に３０ｍｌのＴ
ＨＦを用いて３回抽出した。ＴＨＦ相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、そして蒸発させた。高真空下での乾燥後に、
純粋な生成物が得られた。
【０１１８】収量：０．５１ｇ（理論値の１１．８％）
Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１０：１）
実施例ＸＩＶ （Ｅ／Ｚ）−５−［［［（３−ピリジニル）−３−（４
−クロロフェニル−スルホンアミド−メチル）フェニル
］メチレン］イミノオキシ］ペンタンカルボン酸
【０１
１９】
【化２６】
【０１２０】実施例１５からのケトンを実施例Ｉと同様
にして５−アミノオキシペンタンカルボン酸塩酸塩と反
応させた。
【０１２１】収率：７２％ Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１０：１
）実施例ＸＶ （Ｅ／Ｚ）−７−［３−［４−クロロフェニルスルホン
アミド］フェニル］−７−（３−ピリジニル）−６−ヘ
プタンカルボン酸
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】０．９５ｇ（３．２ミリモル）の実施例１
６からのアミンおよび０．８５ｇ（４．１ミリモル）の
４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを６．４ｍｌ
のピリジン中で２時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、混合物を４０ｍｌの氷冷されている６Ｎ　ＨＣｌ中
に注ぎ、そして水相を油状沈澱から傾斜させた。油状沈
澱を４０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして次に溶
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２／
ＣＨ３ＯＨ　１０：１を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにかけた。
【０１２４】収量：０．８ｇ（理論値の５３．１％）Ｒ
ｆ＝０．７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１０：１）表
４にまとめられてあるスルホンアミド類も同様な方法で
製造された。
【０１２５】
【表５】
【０１２６】実施例ＸＸＶＩ ７−（３−［４−クロロフェニルスルホンアミド］フェ
ニル）−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプタンカルボ
ン酸
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】２．６ｇ（５．５ミリモル）の実施例ＸＶ
からのヘプタンカルボン酸を常圧および室温において１
６．５ｍｌの無水エタノール中の０．５１ｍｌ（５．５
ミリモル）の７０％過塩素酸の存在下で触媒として０．
６９ｇのＰｄ−Ｃ／１０％強度を使用して水素を用いて
水素化した。６時間後に、ＴＬＣ上で反応は完了した（
出発物質は０．５％強度ＫＭｎＯ４溶液を用いて急速に
染色することができる）。触媒を濾別し、３０ｍｌの飽
和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして次に混合物を酢酸エ
チルを用いて３回抽出した。一緒にした酢酸エチル相を
飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、そして蒸発させた。エチルエステルの水素化によ
りヘプタンカルボン酸を生成しながら、残渣を直接加水
分解した。 これを行うには、残渣を１０ｍｌのメタノール中に溶解
させ、２．４ｍｌ（５．８ミリモル）の２Ｎ　ＮａＯＨ
溶液を加え、そして混合物を３０分間にわたり還流させ
た。溶液を蒸発させ、１０ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして
混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。次に水相を１０
％強度ＨＣｌを用いてｐＨ５．５に調節し、そして酢酸
エチルと共に３回振った。一緒にした有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけた。
【０１２９】収量：１．３８ｇ（理論値の５３．１％）
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１０：１）
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０１３０】１．一般式
【０１３１】
【化２９】
【０１３２】［式中、Ａは水素を表し、Ｂは−ＣＨ２−
基を表すか、或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ
−または＝Ｎ−の基を表し、Ｄは−ＣＨ２−基を表すか
、またはＢが式＝Ｎ−の基を示す時には酸素を表し、ｍ
は数１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０を
表し、Ｒ１は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、ｎは数０−
４を表し、Ｘは炭素数が６−１０のアリール、または３
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基によりモノ置
換ないしトリ置換されていてもよい不飽和の５−〜７−
員の複素環を表す］のフェニルスルホンアミド置換され
たピリジンアルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体
類並びにそれらの塩類。
【０１３３】２．Ａが水素を表し、Ｂが−ＣＨ２−基を
表すか、或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ−ま
たは＝Ｎ−の基を表し、Ｄが−ＣＨ２−基を表すか、ま
たはＢがＡと共に式＝Ｎ−の基を示す場合には酸素を表
し、ｍが数１、２、３、４、５、６、７または８を表し
、Ｒ１が水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、ｎが数０または１を表し、Ｘが
任意に弗素、塩素、臭素、シアノ、フェノキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す、
上記１の式のフェニルスルホンアミド置換されたピリジ
ンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸
誘導体類並びにそれらの塩類。
【０１３４】３．Ａが水素を表し、Ｂが−ＣＨ２−基を
表すか、或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ−ま
たは＝Ｎ−の基を表し、Ｄが−ＣＨ２−基を表すか、ま
たはＢがＡと共に式＝Ｎ−の基を示す場合には酸素を表
し、ｍが数１、２、３、４、５または６を表し、Ｒ１が
水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、ｎが数０または１を表し、Ｘが任意に弗
素、塩素、シアノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシおよび炭素数が４までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルからなる系からの同一もしくは
異なる置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていて
もよいフェニルまたはピリジルを表す、上記１の式のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並びに
それらの塩類。
【０１３５】４．疾病を防除するための、フェニルスル
ホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミ
ノオキシアルカンカルボン酸誘導体類。
【０１３６】５．一般式
【０１３７】
【化３０】
【０１３８】［式中、Ａは水素を表し、Ｂは−ＣＨ２−
基を表すか、或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ
−または＝Ｎ−の基を表し、Ｄは−ＣＨ２−基を表すか
、またはＢが式＝Ｎ−の基を示す時には酸素を表し、ｍ
は数１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０を
表し、Ｒ１は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、ｎは数０−
４を表し、Ｘは炭素数が６−１０のアリール、または３
個までの酸素、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテ
ロ原子を有する任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、
トリフルオロメトキシおよび同一もしくは異なるハロゲ
ン置換基によりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
い炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルか
らなる系からの同一もしくは異なる置換基により置換さ
れていてもよい不飽和の５−〜７−員の複素環を表す］
のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン
−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類並
びにそれらの塩類の製造方法において、［Ａ］Ａおよび
Ｂが一緒になって式＝Ｎ−の基を表し且つＤが酸素を示
す場合には、一般式（ＩＩ）
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】［式中、ｎおよびＸは上記の意味を有する
］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【０１４１】
【化３２】Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２−Ｒ１　
　　　　　（ＩＩＩ） ［式中、ｍおよびＲ１は上記の意味を有する］の化合物
と、適宜それらの塩類の形状で、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、直接反応させるか、または最初に一般
的方法によりヒドロキシルアミンと反応させて対応する
一般式（ＩＶ）
【０１４２】
【化３３】
【０１４３】［式中、ｎおよびＸは上記の意味を有する
］のオキシム類を与え、そして該オキシム類を次に一般
式（Ｖ）
【０１４４】
【化３４】Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２−Ｒ１　　（Ｖ）
［式中、ｍおよびＲ１は上記の意味を有し、そしてＹは
典型的な遊離基を表す］のカルボン酸誘導体類と、不活
性溶媒中で、塩基の存在下で、反応させるか、或いは［
Ｂ］ＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ−の基を表わし
且つＤが−ＣＨ２−基を示す場合には、一般式（ＩＩ）
の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式
（ＶＩ）
【０１４５】
【化３５】（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＯ２−Ｒ１　　×Ｚ−　　　　　　（ＶＩ）［式中
、ｍおよびＲ１は上記の意味を有し、そしてＺはハロゲ
ン原子、好適には臭素、を表す］のイリド化合物と反応
させるか、或いは ［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、ｍおよびＲ１は
上記の意味を有する］の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
【
０１４８】
【化３７】Ｘ−ＳＯ２−Ｙ　　　　　　　　　　　　（
ＶＩＩＩ）［式中、ＸおよびＹは上記の意味を有する］
の化合物を用いてスルホン化し、そしてＡが水素を表わ
し且つＢおよびＤが−ＣＨ２−基を表す場合には一般的
方法に従い接触還元を加え、そして全方法［Ａ］［Ｂ］
および［Ｃ］において、酸類（Ｒ１＝Ｈ）の場合にはエ
ステル類を一般的方法に従い加水分解することを特徴と
する方法。
【０１４９】６．少なくとも１種の上記１のフェニルス
ルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−ア
ミノオキシアルカンカルボン酸誘導体を含有している、
薬剤。 ７．上記１の式（Ｉ）の化合物を、適宜一般的助剤およ
び賦形薬を加えて、適当な投与形にすることを特徴とす
る、上記６の薬剤の製造方法。
【０１５０】８．薬剤を製造するための、上記１のフェ
ニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−およ
び−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用。
【０１５１】９．血栓塞栓疾病、虚血疾病、動脈硬化症
、喘息およびアレルギーの治療用薬剤を製造するための
、上記１のフェニルスルホンアミド置換されたピリジン
アルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘
導体類の使用。
【０１５２】１０．疾病を治療するための、上記１のフ
ェニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−お
よび−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体類の使用
。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 ［式中、Ａは水素を表し、Ｂは−ＣＨ２−基を表すか、
    或いはＡおよびＢが一緒になって式＝ＣＮ−または＝Ｎ
    −の基を表し、Ｄは−ＣＨ２−基を表すか、またはＢが
    式＝Ｎ−の基を示す時には酸素を表し、ｍは数１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９または１０を表し、Ｒ１は
    水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表し、ｎは数０−４を表し、Ｘ
    は炭素数が６−１０のアリール、または３個までの酸素
    、硫黄もしくは窒素からなる系からのヘテロ原子を有す
    る任意にハロゲン、シアノ、フェノキシ、トリフルオロ
    メトキシおよび同一もしくは異なるハロゲン置換基によ
    りモノ置換ないしトリ置換されていてもよい炭素数が８
    までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルからなる系から
    の同一もしくは異なる置換基によりモノ置換ないしトリ
    置換されていてもよい不飽和の５−〜７−員の複素環を
    表す］のフェニルスルホンアミド置換されたピリジンア
    ルケン−およびアルカンカルボン酸誘導体類並びにそれ
    らの塩類。
JP3223620A 1990-08-16 1991-08-09 フエニルスルホンアミド置換されたピリジンアルケン−および−アミノオキシアルカンカルボン酸誘導体 Pending JPH04244063A (ja)

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