JPH059430B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオクタヒドロベンゾキノリン誘導体、
更に詳しくは有用な薬理学的活性を有する新規
１，２，３，４，4a，５，10，10a−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、該誘導体の製
造法、該誘導体を含む薬理学的組成物および該誘
導体の薬剤としての用途に関する。
更に詳しくは有用な薬理学的活性を有する新規
１，２，３，４，4a，５，10，10a−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、該誘導体の製
造法、該誘導体を含む薬理学的組成物および該誘
導体の薬剤としての用途に関する。
本発明においては下記ベンゾ［ｇ］キノリン類
（）およびその生理学的に加水分解され且つ生
理学的に許容されるエステル類が提供される。
（）およびその生理学的に加水分解され且つ生
理学的に許容されるエステル類が提供される。
［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ヒドロキ
シまたはメトキシ（ただし、R1およびR2はその
双方が水素でなくてもよい。）； R3は水素またはC1-4アルキル； R4は−COOH、−CH2OR5、−CON（R6）R7、−
CH2SR8または−NHSO2Ｎ（R9）R10； R5は−CH3、R6は水素、R7は所望によりハロ
ゲン、メチル、またはメトキシで置換されていて
もよいピリジル R8はC1-4アルキル、 R9およびR10はそれぞれ個別に水素またはC1-3
アルキルを表わす。］。
シまたはメトキシ（ただし、R1およびR2はその
双方が水素でなくてもよい。）； R3は水素またはC1-4アルキル； R4は−COOH、−CH2OR5、−CON（R6）R7、−
CH2SR8または−NHSO2Ｎ（R9）R10； R5は−CH3、R6は水素、R7は所望によりハロ
ゲン、メチル、またはメトキシで置換されていて
もよいピリジル R8はC1-4アルキル、 R9およびR10はそれぞれ個別に水素またはC1-3
アルキルを表わす。］。
本発明について、ハロゲンはフツ素、塩素、臭
素を包含する。ピリジルは２−、３−および４−
ピリジルを包含する。生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類は生理学的条
件下に酸とアルコールに加水分解されうる酸また
はアルコールとのエステル体であつて、その自体
生理学的に許容される（所望の投与量で非毒性
の）ものである。かかるエステル類は、３位、６
位および／または７位にヒドロキシ基（たとえば
ヒドロキシおよび／またはヒドロキシメチル）１
個ないしそれ以上を有する本発明のベンゾ［ｇ］
キノリン類のアシル化、および／または３位に酸
残基（たとえばカルボキシル基）を有する本発明
のベンゾ［ｇ］キノリン類のエステル化により得
ることができる。このようなエステル類は、モノ
およびジカルボン酸、特に炭素数２〜５のカルボ
ン酸とのエステル体、および炭素数１〜４の脂肪
族アルコール類とのエステル体を包含する。
素を包含する。ピリジルは２−、３−および４−
ピリジルを包含する。生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類は生理学的条
件下に酸とアルコールに加水分解されうる酸また
はアルコールとのエステル体であつて、その自体
生理学的に許容される（所望の投与量で非毒性
の）ものである。かかるエステル類は、３位、６
位および／または７位にヒドロキシ基（たとえば
ヒドロキシおよび／またはヒドロキシメチル）１
個ないしそれ以上を有する本発明のベンゾ［ｇ］
キノリン類のアシル化、および／または３位に酸
残基（たとえばカルボキシル基）を有する本発明
のベンゾ［ｇ］キノリン類のエステル化により得
ることができる。このようなエステル類は、モノ
およびジカルボン酸、特に炭素数２〜５のカルボ
ン酸とのエステル体、および炭素数１〜４の脂肪
族アルコール類とのエステル体を包含する。
化合物（）中、次の意義およびこれを組合せ
た化合物が好ましい。
た化合物が好ましい。
１ R1およびR2がそれぞれ個別に水素またはヒ
ドロキシ（最も好ましくは、その一方が水素、
他方がヒドロキシ）、 ２ R3がC1-4アルキル（特にｎ−プロピル）、 ３ R4が−COOH以外の基（就中、−CON（R6）
R7、−CH2SR8、−NHSO2Ｎ（R9）R10特に、−
CH2SR8または−NHSO2Ｎ（R9）R10、殊に−
NHSO2Ｎ（R9）R10、 ４ R6が水素、 ５ R7が要すればハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されているピリジル（就中、要すれ
ばハロゲン、メチルまたはメトキシで置換され
ているピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ
置換されている３−ピリジル）、 ６ R8がC1-4アルキル（特にメチル）、 ７ R9が水素またはC1-4アルキル（就中、C1-4
アルキル、特にエチル）、R10が水素またはC1-4
アルキル（就中、C1-4アルキル、特にエチル）。
ドロキシ（最も好ましくは、その一方が水素、
他方がヒドロキシ）、 ２ R3がC1-4アルキル（特にｎ−プロピル）、 ３ R4が−COOH以外の基（就中、−CON（R6）
R7、−CH2SR8、−NHSO2Ｎ（R9）R10特に、−
CH2SR8または−NHSO2Ｎ（R9）R10、殊に−
NHSO2Ｎ（R9）R10、 ４ R6が水素、 ５ R7が要すればハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されているピリジル（就中、要すれ
ばハロゲン、メチルまたはメトキシで置換され
ているピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ
置換されている３−ピリジル）、 ６ R8がC1-4アルキル（特にメチル）、 ７ R9が水素またはC1-4アルキル（就中、C1-4
アルキル、特にエチル）、R10が水素またはC1-4
アルキル（就中、C1-4アルキル、特にエチル）。
本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（）は
次の第１群の化合物を包含する： R1およびR2の双方がヒドロキシまたは双方が
メトキシ、もしくはR1とR2の一方が水素、他方
がヒドロキシまたはメトキシ、 R3がC1-4アルキル、 R4が−CON（R6）R7、−CH2SR8、または−
NHSO2Ｎ（R9）R10、 R6が水素またはC1-3アルキル、 R7が要すればハロゲン、メチルまたはメトキ
シで置換されているピリジル、 R8、R9およびR10は式（）と同意義である化
合物（）およびその生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類。
次の第１群の化合物を包含する： R1およびR2の双方がヒドロキシまたは双方が
メトキシ、もしくはR1とR2の一方が水素、他方
がヒドロキシまたはメトキシ、 R3がC1-4アルキル、 R4が−CON（R6）R7、−CH2SR8、または−
NHSO2Ｎ（R9）R10、 R6が水素またはC1-3アルキル、 R7が要すればハロゲン、メチルまたはメトキ
シで置換されているピリジル、 R8、R9およびR10は式（）と同意義である化
合物（）およびその生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類。
本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類（）は
次の第２群の化合物を包含する： R1、R2およびR3が前記式（）と同意義、 R4が−CH2OH、−CON（R6）R7、−CH2SR8ま
たは−NHSO2Ｎ（R9）R10、 R6、R7、R8、R9およびR10は式（）と同意
義である化合物（）およびその生理学的に加水
分解され且つ生理学的に許容されるエステル類。
次の第２群の化合物を包含する： R1、R2およびR3が前記式（）と同意義、 R4が−CH2OH、−CON（R6）R7、−CH2SR8ま
たは−NHSO2Ｎ（R9）R10、 R6、R7、R8、R9およびR10は式（）と同意
義である化合物（）およびその生理学的に加水
分解され且つ生理学的に許容されるエステル類。
更に本発明の前記ベンゾ［ｇ］キノリン類
（）は次の群の化合物を包含する：R1およびR2
のうちの一方が水素、他方がヒドロキシまたはメ
トキシ、R3〜R10が式（）と同意義である化合
物（）およびその生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類。
（）は次の群の化合物を包含する：R1およびR2
のうちの一方が水素、他方がヒドロキシまたはメ
トキシ、R3〜R10が式（）と同意義である化合
物（）およびその生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類。
本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸
付加塩、またはたとえばR4がカルボキシである
とき塩基との塩として存在することができる。本
発明はかかる遊離型および塩（時に薬理学的に許
容される塩）型化合物を包含する。薬理学的に許
容されり適当な塩型に包含される化合物として塩
酸塩およびマレイン酸塩が例示される。薬理学的
に許容される塩基との塩は、たとえばナトリウム
塩を包含する。
付加塩、またはたとえばR4がカルボキシである
とき塩基との塩として存在することができる。本
発明はかかる遊離型および塩（時に薬理学的に許
容される塩）型化合物を包含する。薬理学的に許
容されり適当な塩型に包含される化合物として塩
酸塩およびマレイン酸塩が例示される。薬理学的
に許容される塩基との塩は、たとえばナトリウム
塩を包含する。
本発明化合物のベンゾ［ｇ］キノリン核の３位
の置換基（式（）中のR4）はα−配置または
β−配置のいずれであつてもよい。この核はトラ
ンス配置を有する（たとえば式（）の環ＡとＢ
はトランス結合であつてそれ故4a位と10a位の水
素もまた互いにトランス結合である）ので、本発
明化合物は２個のエナンチオマー対から成る４個
の異性体として存在する。更に他に置換基が存在
する場合または置換基自体が光学活性中心を含む
場合、それぞれ異性体が存在する。本発明は双方
の各異性体およびラセミ化合物（すなわち単一エ
ナンチオマー異性体対の混合物）と他の異性体混
合物を包含することは理解できることである。
の置換基（式（）中のR4）はα−配置または
β−配置のいずれであつてもよい。この核はトラ
ンス配置を有する（たとえば式（）の環ＡとＢ
はトランス結合であつてそれ故4a位と10a位の水
素もまた互いにトランス結合である）ので、本発
明化合物は２個のエナンチオマー対から成る４個
の異性体として存在する。更に他に置換基が存在
する場合または置換基自体が光学活性中心を含む
場合、それぞれ異性体が存在する。本発明は双方
の各異性体およびラセミ化合物（すなわち単一エ
ナンチオマー異性体対の混合物）と他の異性体混
合物を包含することは理解できることである。
式（）において核に存在する光学活性中心の
みは４個の異性体型を与える３位、4a位および
10a位の中心である。これら次の構造式で示すこ
とができる： 本発明は式（）に関する個々の異性体、たと
えば化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（
ｄ）およびその混合物、特に（ａ）と（ｂ）
もしくは（ｃ）と（ｄ）のラセミ化合物を包
含する。
みは４個の異性体型を与える３位、4a位および
10a位の中心である。これら次の構造式で示すこ
とができる： 本発明は式（）に関する個々の異性体、たと
えば化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（
ｄ）およびその混合物、特に（ａ）と（ｂ）
もしくは（ｃ）と（ｄ）のラセミ化合物を包
含する。
薬理学的適用のため、本発明の個々の異性体お
よびラセミ化合物が好ましい。
よびラセミ化合物が好ましい。
ラセミ混合物は本明細書（特許請求の範囲を含
む）を通じて、存在する２組のエナンチオマー
（たとえば3α、4aα、10aβまたは3β、4aα、10aβ）
のいずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と
同一である。
む）を通じて、存在する２組のエナンチオマー
（たとえば3α、4aα、10aβまたは3β、4aα、10aβ）
のいずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と
同一である。
前記に加うるに本発明は以下に記載のａ〜ｆか
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離
型または塩型化合物の製造法を提供することがで
きる。
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離
型または塩型化合物の製造法を提供することがで
きる。
(a)式（1）：
［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R1′およびR2′はそれぞれ個別に水素またはメトキ
シ（ただしR1′およびR2′はその双方が水素でなく
てもよい）、 R4′は−CH2OR5、−CON（R6）R7、−CH2SR8、
エステル化された−COOHを表わす。
R1′およびR2′はそれぞれ個別に水素またはメトキ
シ（ただしR1′およびR2′はその双方が水素でなく
てもよい）、 R4′は−CH2OR5、−CON（R6）R7、−CH2SR8、
エステル化された−COOHを表わす。
R5、R6およびR7およびR8は式（）と同意
義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｘは
ベンジルまたはC1-4アルキルを表わす。R1′、
R2′およびR4′は式（1）と同意義。］ で示される化合物を、そのベンジルオキシ基また
はC1-4アルコキシ基（たとえば基−OX）が離脱
するように開裂せしめ； (b)式（2）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R3′はC1-4アルキルを表わす。R1′、R2′および
R4′は式（1）と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 前記化合物（1）をアルキル化して１位に
C1-4アルキル基を導入し、 (c)式（3）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R4″は−NHSO2Ｎ（R9）R10を表わす。R3、R9お
よびR10は式（）と同意義、R1′およびR2′は式
（1）と同意義。］で示される化合物を製造する
ため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。R1′、
R2′およびR3′は式（3）と同意義。］ で示される化合物と、式（ａ）： HO−SO2−Ｎ（R9）R10 （ａ） ［式中、R9およびR10は式（）と同意義。］ で示される化合物もしくはこれらの反応性誘導体
を反応させ； (d)式（4）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R1′およびR2′は式（1）と同意義、R3は式（）
と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｚは
エステル化されたカルボキシ基を表わす。R1′お
よびR2′およびR3は式（4）と同意義。］ で示される化合物を加水分解し； (e)式（5）： ［式中、環ＡおよびＢはトランス結合である。
義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｘは
ベンジルまたはC1-4アルキルを表わす。R1′、
R2′およびR4′は式（1）と同意義。］ で示される化合物を、そのベンジルオキシ基また
はC1-4アルコキシ基（たとえば基−OX）が離脱
するように開裂せしめ； (b)式（2）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R3′はC1-4アルキルを表わす。R1′、R2′および
R4′は式（1）と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 前記化合物（1）をアルキル化して１位に
C1-4アルキル基を導入し、 (c)式（3）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R4″は−NHSO2Ｎ（R9）R10を表わす。R3、R9お
よびR10は式（）と同意義、R1′およびR2′は式
（1）と同意義。］で示される化合物を製造する
ため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。R1′、
R2′およびR3′は式（3）と同意義。］ で示される化合物と、式（ａ）： HO−SO2−Ｎ（R9）R10 （ａ） ［式中、R9およびR10は式（）と同意義。］ で示される化合物もしくはこれらの反応性誘導体
を反応させ； (d)式（4）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R1′およびR2′は式（1）と同意義、R3は式（）
と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。Ｚは
エステル化されたカルボキシ基を表わす。R1′お
よびR2′およびR3は式（4）と同意義。］ で示される化合物を加水分解し； (e)式（5）： ［式中、環ＡおよびＢはトランス結合である。
R1″およびR2″はそれぞれ個別に水素、ヒドロ
キシまたはメトキシ（ただしR1″とR2″の少なく
とも一方はヒドロキシである。）、 R3およびR4は式（）と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
キシまたはメトキシ（ただしR1″とR2″の少なく
とも一方はヒドロキシである。）、 R3およびR4は式（）と同意義。］ で示される化合物を製造するため、 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ヒド
ロキシまたはメトキシ（ただしR1とR2の少
なくとも一個はメトキシである。）、 R3およびR4は式（）と同意義。］ で示される化合物をエーテル開裂させ； (f)本発明の６および／または７−オキシ−トラ
ンス−１，２，３，４，4a，５，10，10a−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位がア
ミド化されたカルボキシルで置換された化合物）、
または本発明の６および／または７−オキシ−ト
ランス−１，２，３，４，4a，５，10，10a−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン類の生理学的
に加水分解され得且つ生理学的に許容され得るエ
ステル類を製造するため、 前記ベンゾ［ｇ］キノリン（R4がカルボキシ
ル基である化合物（）またはその反応性誘導体
とアミン：HN（R6）R7（R6およびR7は式（）
と同意義。）を反応させるか、もしくは式（）
のベンゾ［ｇ］キノリン（R1、R2およびR4のう
ちの少なくとも１個がヒドロキシ（R1とR2の場
合）またはヒドロキシメチル（R4の場合）であ
る化合物（））もしくは式（）のベンゾ［ｇ］
キノリン（R4がカルボキシである化合物（））
またはその反応性誘導体と、適当な酸もしくはそ
の反応性誘導体または適当なアルコールを反応さ
せ； 得られたベンゾ［ｇ］キノリンまたはベンゾ
［ｇ］キノリンエステルを遊離型もしくは塩型と
して回収することから成るオクタヒドロベンゾキ
ノリン誘導体の製造法。
ロキシまたはメトキシ（ただしR1とR2の少
なくとも一個はメトキシである。）、 R3およびR4は式（）と同意義。］ で示される化合物をエーテル開裂させ； (f)本発明の６および／または７−オキシ−トラ
ンス−１，２，３，４，4a，５，10，10a−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（その３位がア
ミド化されたカルボキシルで置換された化合物）、
または本発明の６および／または７−オキシ−ト
ランス−１，２，３，４，4a，５，10，10a−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン類の生理学的
に加水分解され得且つ生理学的に許容され得るエ
ステル類を製造するため、 前記ベンゾ［ｇ］キノリン（R4がカルボキシ
ル基である化合物（）またはその反応性誘導体
とアミン：HN（R6）R7（R6およびR7は式（）
と同意義。）を反応させるか、もしくは式（）
のベンゾ［ｇ］キノリン（R1、R2およびR4のう
ちの少なくとも１個がヒドロキシ（R1とR2の場
合）またはヒドロキシメチル（R4の場合）であ
る化合物（））もしくは式（）のベンゾ［ｇ］
キノリン（R4がカルボキシである化合物（））
またはその反応性誘導体と、適当な酸もしくはそ
の反応性誘導体または適当なアルコールを反応さ
せ； 得られたベンゾ［ｇ］キノリンまたはベンゾ
［ｇ］キノリンエステルを遊離型もしくは塩型と
して回収することから成るオクタヒドロベンゾキ
ノリン誘導体の製造法。
上記製造法(a)〜(f)はこの技術分野で知られた標
準操作に従つて行なうことができる。
準操作に従つて行なうことができる。
製造法(a)のため、１位のベンジルオキシおよび
C1-4アルコキシ（たとえば化合物（）の−OX
基）は、これを還元的開裂、たとえば亜鉛と酢酸
の存在下の還元により脱離させることができる。
C1-4アルコキシ（たとえば化合物（）の−OX
基）は、これを還元的開裂、たとえば亜鉛と酢酸
の存在下の還元により脱離させることができる。
製造法(b)による１位の置換基を導入は、たとえ
ばアルキル化またはアシル化により行なうことが
できる。C1-4の導入は、たとえば直接アルキル
化、還元的アルキル化、またはアシル化に続いて
アミド生成物を還元することにより達成される。
ばアルキル化またはアシル化により行なうことが
できる。C1-4の導入は、たとえば直接アルキル
化、還元的アルキル化、またはアシル化に続いて
アミド生成物を還元することにより達成される。
直接アルキル化は、たとえば化合物：R3′−Ｑ
（Ｑは脱離させうる基、R3′はC1-4アルキルを表わ
す）との反応により行なうことができる。脱離さ
せうる基Ｑは塩素、臭素、ヨウ素および有機スル
ホン酸残基（たとえばメチル−またはｐ−トルエ
ン−スルホニルオキシ基）を包含する。この反応
は酸結合剤（たとえば炭酸アルカリ金属または炭
素アルカリ土類金属および不活性有機溶媒または
希釈剤（たとえばジメチルホルムアミド）の存在
下に行なうのが好ましい。
（Ｑは脱離させうる基、R3′はC1-4アルキルを表わ
す）との反応により行なうことができる。脱離さ
せうる基Ｑは塩素、臭素、ヨウ素および有機スル
ホン酸残基（たとえばメチル−またはｐ−トルエ
ン−スルホニルオキシ基）を包含する。この反応
は酸結合剤（たとえば炭酸アルカリ金属または炭
素アルカリ土類金属および不活性有機溶媒または
希釈剤（たとえばジメチルホルムアミド）の存在
下に行なうのが好ましい。
還元的アルキル化、たとえばアルデヒド体：
R3″−CHO（R3″は水素またはC1-3アルキルを表わ
す）との反応および適当な触媒（たとえばパラジ
ウム／炭素）の存在下における同時的水素化によ
り行なうことができる。この反応は、不活性有機
溶媒または希釈剤（たとえば対応するアルコール
体：R3″−CH2OH）の存在下、常圧ないしわず
かに加圧して行なうのが適当である。
R3″−CHO（R3″は水素またはC1-3アルキルを表わ
す）との反応および適当な触媒（たとえばパラジ
ウム／炭素）の存在下における同時的水素化によ
り行なうことができる。この反応は、不活性有機
溶媒または希釈剤（たとえば対応するアルコール
体：R3″−CH2OH）の存在下、常圧ないしわず
かに加圧して行なうのが適当である。
アシル化と還元によるアルキル化は、たとえば
酸ハライド：R3″−CO−Hal（R3″は前記と同意
義、Halは塩素または臭素であつてよい）との反
応、次いで還元剤としてたとえば水素化アルミニ
ウムリチウムもしくはジボランを用いる還元によ
り行なうことができる。
酸ハライド：R3″−CO−Hal（R3″は前記と同意
義、Halは塩素または臭素であつてよい）との反
応、次いで還元剤としてたとえば水素化アルミニ
ウムリチウムもしくはジボランを用いる還元によ
り行なうことができる。
製造法(c)は、適当なスルフアミン酸たとえば前
記化合物（ａ）もしくはその反応性誘導体を用
いるアシル化により行なうことができる。適当な
反応性誘導体は対応する酸クロリドまたは酸ブロ
ミドを包含する。この反応は有機塩基（たとえば
トリエチルアミン）の存在下、不活性有機溶媒ま
たは希釈剤（たとえばクロロホルム）中、常温も
しくはわずかに加温して行なうのが適当である。
記化合物（ａ）もしくはその反応性誘導体を用
いるアシル化により行なうことができる。適当な
反応性誘導体は対応する酸クロリドまたは酸ブロ
ミドを包含する。この反応は有機塩基（たとえば
トリエチルアミン）の存在下、不活性有機溶媒ま
たは希釈剤（たとえばクロロホルム）中、常温も
しくはわずかに加温して行なうのが適当である。
製造法(d)における加水分解は、適当なアルカリ
処理または酸加水分解たとえばトリフルオロ酢酸
の存在下の処理により行なうことができる。
処理または酸加水分解たとえばトリフルオロ酢酸
の存在下の処理により行なうことができる。
製造法(e)におけるエーテル開裂は、たとえば不
活性有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、
DMFなど）の存在下、臭化水素、臭化ホウ素ま
たは硫化メチルナトリウムとの反応により行なう
ことができる。この反応は、たとえば−70〜０℃
（HBr、BBr3の場合）または100℃ないし還流温
度（NaSCH3の場合）の温度で行なうのが適当で
ある。形成されたヒドロキシ基はこれを、常套の
操作たとえば製造法(f)に従つてアシル化すること
により、容易に他のオキシ置換基に変換すること
ができる。
活性有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、
DMFなど）の存在下、臭化水素、臭化ホウ素ま
たは硫化メチルナトリウムとの反応により行なう
ことができる。この反応は、たとえば−70〜０℃
（HBr、BBr3の場合）または100℃ないし還流温
度（NaSCH3の場合）の温度で行なうのが適当で
ある。形成されたヒドロキシ基はこれを、常套の
操作たとえば製造法(f)に従つてアシル化すること
により、容易に他のオキシ置換基に変換すること
ができる。
製造法(f)におけるアミド化またはエステル形成
は、この技術分野における常套の操作たとえばヒ
ドロキシ基をアシル化する場合には選択された酸
の反応性誘導体（たとえば酸クロリドまたは酸無
水物）との反応、３位のカルボキシル基をアミド
化もしくはエステル化する場合にはたとえば対応
する３−カルボニルハライドまたは無水物と選択
されたアミンもしくはアルコールとの反応により
行なうことができる。
は、この技術分野における常套の操作たとえばヒ
ドロキシ基をアシル化する場合には選択された酸
の反応性誘導体（たとえば酸クロリドまたは酸無
水物）との反応、３位のカルボキシル基をアミド
化もしくはエステル化する場合にはたとえば対応
する３−カルボニルハライドまたは無水物と選択
されたアミンもしくはアルコールとの反応により
行なうことができる。
上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合
物（）、（）、（）および（）は、生成物
（）で説明した前記のような異性体に対応する
種々の異性体型として存在する。上記それぞれの
製造法は、個々のエナンチオマー型のいずれか、
または混合物型（特にそのラセミ混合物）の出発
物質を用いて行なうことができる。使用する出発
物質はラセミ型であるのが好都合である。これら
の出発物質は後記のような方法により製造するこ
とができる。
物（）、（）、（）および（）は、生成物
（）で説明した前記のような異性体に対応する
種々の異性体型として存在する。上記それぞれの
製造法は、個々のエナンチオマー型のいずれか、
または混合物型（特にそのラセミ混合物）の出発
物質を用いて行なうことができる。使用する出発
物質はラセミ型であるのが好都合である。これら
の出発物質は後記のような方法により製造するこ
とができる。
出発物質のジアステレオマー混合物を使用する
場合、生成物もまたジアステレオマー混合物型で
ある。
場合、生成物もまたジアステレオマー混合物型で
ある。
ジアステレオマーはこれを、たとえばクロマト
グラフイーで分離してジアステレオマーで汚染し
ていないラセミ化合物を得ることができる。得ら
れたラセミ化合物を、公知分割方法を使用して分
割することにより、たとえば光学活性の酸で酸付
加塩を形成させ、生成したジアステレオマー塩を
分割することにより、個々の光学活性エナンチオ
マーを得ることができる。
グラフイーで分離してジアステレオマーで汚染し
ていないラセミ化合物を得ることができる。得ら
れたラセミ化合物を、公知分割方法を使用して分
割することにより、たとえば光学活性の酸で酸付
加塩を形成させ、生成したジアステレオマー塩を
分割することにより、個々の光学活性エナンチオ
マーを得ることができる。
本発明化合物は、これを初めて得られた反応混
合物から遊離型または塩たとえば酸付加塩として
回収することができる。また初めに得られた塩を
その遊離型に変換するか、もしくはその逆の変換
を行なうことができる。
合物から遊離型または塩たとえば酸付加塩として
回収することができる。また初めに得られた塩を
その遊離型に変換するか、もしくはその逆の変換
を行なうことができる。
製造法(a)における出発物質の製造、たとえば化
合物（）の製造は、次に示す反応系に従つて行
なうことができる。
合物（）の製造は、次に示す反応系に従つて行
なうことができる。
上記反応工程図において、R1′、R2′およびＸは
前記式（′）と同意義、各ＹはC1-4アルキルま
たはアリール（特にフエニル）もしくはＹの双方
を合してC3-4アルキレン、R11はC1-4アルキル
（特にメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）
を表わす。
前記式（′）と同意義、各ＹはC1-4アルキルま
たはアリール（特にフエニル）もしくはＹの双方
を合してC3-4アルキレン、R11はC1-4アルキル
（特にメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）
を表わす。
上記反応工程図における各工程は公知技術、た
とえば後記実施例に従つて進めることができる。
出発物質（）は公知であるか、もしくは公知方
法と類似の方法で製造することができる。
とえば後記実施例に従つて進めることができる。
出発物質（）は公知であるか、もしくは公知方
法と類似の方法で製造することができる。
実施例1fで説明するように、終りから２番目の
原生成物（環ＡとＢがシス結合またはトランス結
合である化合物（′））はわずかな痕跡量のラセ
ミ化合物（）を含む。しかし存在するラセミ
化合物（）の量は、たとえばアルカリ媒体中
（たとえば後記実施例5a）、エピ化により容易に
増大させることができる。エピ化のためR11がメ
チルであるのが好ましい。
原生成物（環ＡとＢがシス結合またはトランス結
合である化合物（′））はわずかな痕跡量のラセ
ミ化合物（）を含む。しかし存在するラセミ
化合物（）の量は、たとえばアルカリ媒体中
（たとえば後記実施例5a）、エピ化により容易に
増大させることができる。エピ化のためR11がメ
チルであるのが好ましい。
ラセミ化合物の単離は式（′）の段階で行な
うのが好都合であるが、必要に応じて単離を合成
の後段階で行なつてもよい。同様にラセミ化合物
（″）および（）を次反応工程に直接使用す
るか、または個々のエナンチオマーに分割してこ
のエナンチオマー型を用いて次反応を行なうこと
ができる。
うのが好都合であるが、必要に応じて単離を合成
の後段階で行なつてもよい。同様にラセミ化合物
（″）および（）を次反応工程に直接使用す
るか、または個々のエナンチオマーに分割してこ
のエナンチオマー型を用いて次反応を行なうこと
ができる。
環ＡとＢはトランス結合である化合物（′）
は前記化合物（）である。基：−COOR11が生
理学的に加水分解され、且つ生理学的に許容され
るエステル基であるとき、これらの化合物は前記
化合物（）の範囲内に包含される。化合物
（）は化合物（Ｖ）から次の製造法により得る
ことができる： (i) 化合物（）を還元してR4′が−CH2OHであ
る化合物（）を得る； (ii) 上記（）で得られた化合物をエーテル化し
てR4′が−CH2OR5、R5がC1-4アルキルである
化合物（）を得る； (iii) 上記（）により得られた化合物をメシル化
し、３位の置換基がCH3SO2OCH2−である対
応する化合物を得、この化合物と化合物：R8
SHを反応させてR4′が−CH2SR8である化合物
（）を得る； (iv) 化合物（）をアミド化してR4′が−CON
（R6）R7である化合物（）を得る； (v) 化合物（）をトランス−エステル化して更
にR4′がエステル化された−COOHである化合
物（）を得る； (vi) 上記(i)で得られた化合物をアシル化して
R4′がエステル化された−CH2OHである化合物
（）を得る； 反応(i)〜(vi)はすべて標準操作、たとえば後記実
施例に記載の操作に従つて進行させることができ
る。
は前記化合物（）である。基：−COOR11が生
理学的に加水分解され、且つ生理学的に許容され
るエステル基であるとき、これらの化合物は前記
化合物（）の範囲内に包含される。化合物
（）は化合物（Ｖ）から次の製造法により得る
ことができる： (i) 化合物（）を還元してR4′が−CH2OHであ
る化合物（）を得る； (ii) 上記（）で得られた化合物をエーテル化し
てR4′が−CH2OR5、R5がC1-4アルキルである
化合物（）を得る； (iii) 上記（）により得られた化合物をメシル化
し、３位の置換基がCH3SO2OCH2−である対
応する化合物を得、この化合物と化合物：R8
SHを反応させてR4′が−CH2SR8である化合物
（）を得る； (iv) 化合物（）をアミド化してR4′が−CON
（R6）R7である化合物（）を得る； (v) 化合物（）をトランス−エステル化して更
にR4′がエステル化された−COOHである化合
物（）を得る； (vi) 上記(i)で得られた化合物をアシル化して
R4′がエステル化された−CH2OHである化合物
（）を得る； 反応(i)〜(vi)はすべて標準操作、たとえば後記実
施例に記載の操作に従つて進行させることができ
る。
化合物（）は標準操作、たとえばクルチウス
反応に従つて化合物（）から得ることができ
る。
反応に従つて化合物（）から得ることができ
る。
化合物（）を除いた前記中間体はすべて新規
であつて、本発明の一部を構造する。
であつて、本発明の一部を構造する。
後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の
化合物（）は、更に他の化合物（）製造のた
めの中間体として有用であることは評価されるべ
きことである。たとえば化合物（1）、（2）、
および（3）は製造法(e)の出発物質として、ま
た化合物（4）は製造法(f)の出発物質として使
用することができる。
化合物（）は、更に他の化合物（）製造のた
めの中間体として有用であることは評価されるべ
きことである。たとえば化合物（1）、（2）、
および（3）は製造法(e)の出発物質として、ま
た化合物（4）は製造法(f)の出発物質として使
用することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。実施例中、略記は次
の意義を有する： DMF＝ジメチルホルムアミド、HMPT＝ヘキ
サメチルホスホトリアミド、MeOH＝メタノー
ル、EtOH＝エタノール、THF＝テトラヒドロ
フラン、MS＝質量スペクトル分析法。
製造法を具体的に説明する。実施例中、略記は次
の意義を有する： DMF＝ジメチルホルムアミド、HMPT＝ヘキ
サメチルホスホトリアミド、MeOH＝メタノー
ル、EtOH＝エタノール、THF＝テトラヒドロ
フラン、MS＝質量スペクトル分析法。
実施例 １
3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 酢酸35mlと水18mlに１−メトキシ−3α−メト
キシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）3.5ｇを溶解し、
この溶液に粉末亜鉛17ｇを加える。混合物を室温
で約15時間撹拌し、濾過して濃縮する。残渣を塩
化メチレンに吸収させて再濾過し、残留物を塩化
メチレンで洗う。濾液を1N炭酸水素カリウム／
水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させ、黄色油状物として標記化合物を得た。こ
れを放置して結晶化する。融点66〜68℃。
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 酢酸35mlと水18mlに１−メトキシ−3α−メト
キシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）3.5ｇを溶解し、
この溶液に粉末亜鉛17ｇを加える。混合物を室温
で約15時間撹拌し、濾過して濃縮する。残渣を塩
化メチレンに吸収させて再濾過し、残留物を塩化
メチレンで洗う。濾液を1N炭酸水素カリウム／
水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させ、黄色油状物として標記化合物を得た。こ
れを放置して結晶化する。融点66〜68℃。
上記製造法における出発物質は次の方法で得
る。
る。
(a) １，１−ビス（フエニルチオ）−５−メトキ
シ−２−テトラロンの製造：− ５−メトキシ−２−テトラロン70ｇ、ベンゼ
ンスルホン酸Ｓ−フエニルエステル150ｇおよ
び酢酸ナトリウム120ｇをメタノール1100ml中、
室温で24時間撹拌する。反応の過程で標記化合
物が沈澱する。反応混合物を1/2容に濃縮して
10℃に冷やし、濾過して標記化合物を得る。融
点139〜141℃。
シ−２−テトラロンの製造：− ５−メトキシ−２−テトラロン70ｇ、ベンゼ
ンスルホン酸Ｓ−フエニルエステル150ｇおよ
び酢酸ナトリウム120ｇをメタノール1100ml中、
室温で24時間撹拌する。反応の過程で標記化合
物が沈澱する。反応混合物を1/2容に濃縮して
10℃に冷やし、濾過して標記化合物を得る。融
点139〜141℃。
(b) β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−５−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造：− ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム1.6N溶液53ml
に、ジエチルエーテル240ml中ジイソプロピルア
ミン12.6mlを−70℃で添加する。混合物を15分間
放置して−20℃に暖め、−90℃に再冷却する。約
−70℃より昇温しないように、上記(a)工程の生成
物23.4ｇのTHF250ml／HMPT25ml溶液を滴加
する。滴加終了後、混合物を−70℃で60分間放置
し、THF50ml中２−ブロモ−メチルアクリル酸
ｔ−ブチルエステル19.8ｇを加える。温度は−20
℃に昇温する。2N塩酸の過剰量を加え、得られ
た混合物を塩化メチレン／水の間に分配抽出し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、黄色
油状物として標記化合物を得る。これを−20℃で
ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化する。融
点120〜121℃。
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−５−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造：− ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム1.6N溶液53ml
に、ジエチルエーテル240ml中ジイソプロピルア
ミン12.6mlを−70℃で添加する。混合物を15分間
放置して−20℃に暖め、−90℃に再冷却する。約
−70℃より昇温しないように、上記(a)工程の生成
物23.4ｇのTHF250ml／HMPT25ml溶液を滴加
する。滴加終了後、混合物を−70℃で60分間放置
し、THF50ml中２−ブロモ−メチルアクリル酸
ｔ−ブチルエステル19.8ｇを加える。温度は−20
℃に昇温する。2N塩酸の過剰量を加え、得られ
た混合物を塩化メチレン／水の間に分配抽出し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、黄色
油状物として標記化合物を得る。これを−20℃で
ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化する。融
点120〜121℃。
(c) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキソ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデンプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの
製造：− THF2700mlと水300ml中、上記工程(b)の生成物
100ｇに、新鮮なアマルガム化アルミニウム粉末
140ｇを加える。混合物を撹拌しながら２時間で
50℃に加温する。混合物を冷やし、塩化メチレン
を加えた後、濾過する。残留物を塩化メチレンで
数回洗い、濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサンから−20℃で再結晶し（あらか
じめ得られた種結晶を用いるのが好ましい）、標
記化合物を得る。融点95〜96℃。
オキソ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデンプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの
製造：− THF2700mlと水300ml中、上記工程(b)の生成物
100ｇに、新鮮なアマルガム化アルミニウム粉末
140ｇを加える。混合物を撹拌しながら２時間で
50℃に加温する。混合物を冷やし、塩化メチレン
を加えた後、濾過する。残留物を塩化メチレンで
数回洗い、濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサンから−20℃で再結晶し（あらか
じめ得られた種結晶を用いるのが好ましい）、標
記化合物を得る。融点95〜96℃。
(d) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− メタノール1600ml中、上記工程(c)の生成物79
ｇ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩41.5ｇ
およびリン酸水素二ナトリウム・二水和物44.5ｇ
を室温で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。融点
72〜73℃。
メトキシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− メタノール1600ml中、上記工程(c)の生成物79
ｇ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩41.5ｇ
およびリン酸水素二ナトリウム・二水和物44.5ｇ
を室温で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。融点
72〜73℃。
(e) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− 上記工程(d)の生成物60ｇのメタノール2200ml溶
液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム52ｇを加え
る。反応過程においてメタノール性7.5N塩酸を
滴加してPH３〜４に保持し、22時間後、反応を完
結する。緩衝液を加えてPH７に調節し、反応混合
物を蒸発させ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた後、ジアス
テレオマーとして標記化合物を得る。薄層クロマ
トグラフイー分析結果はすでに工程(f)の生成物少
量の存在を示す。
メトキシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− 上記工程(d)の生成物60ｇのメタノール2200ml溶
液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム52ｇを加え
る。反応過程においてメタノール性7.5N塩酸を
滴加してPH３〜４に保持し、22時間後、反応を完
結する。緩衝液を加えてPH７に調節し、反応混合
物を蒸発させ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた後、ジアス
テレオマーとして標記化合物を得る。薄層クロマ
トグラフイー分析結果はすでに工程(f)の生成物少
量の存在を示す。
(f) １−メトキシ−３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−６−メトキシ−１，２，３，４，4a，
５，10，10a−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリンの製造：− 上記工程(e)の生成物61.0ｇのメタノール1200ml
溶液にリン酸水素カリウム96.0ｇを加える。混合
物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化
合物を得る。薄層クロマトグラフイーは生成物が
４対のエナンチオマーから成るジアステレオマー
混合物であることを示す。これらを次式で示され
るそれぞれ(A)〜(D)に分離する。この４個のラセミ
化合物の式はそれぞれ存在する２個のエナンチオ
マーのうちの１個の構造を表わすものである。
ニル−６−メトキシ−１，２，３，４，4a，
５，10，10a−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリンの製造：− 上記工程(e)の生成物61.0ｇのメタノール1200ml
溶液にリン酸水素カリウム96.0ｇを加える。混合
物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて塩化メチレ
ン／水の間に分配抽出する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化
合物を得る。薄層クロマトグラフイーは生成物が
４対のエナンチオマーから成るジアステレオマー
混合物であることを示す。これらを次式で示され
るそれぞれ(A)〜(D)に分離する。この４個のラセミ
化合物の式はそれぞれ存在する２個のエナンチオ
マーのうちの１個の構造を表わすものである。
初めに得られたジアステレオマー混合物は主と
してラセミ化合物(B)および(D)からなり、少量であ
るがラセミ化合物(A)と痕跡量のラセミ化合物Ｃを
含有する。４種のラセミ化合物(A)〜(D)はこれを中
圧液体クロマトグラフイーにより容易に分離する
ことができる。
してラセミ化合物(B)および(D)からなり、少量であ
るがラセミ化合物(A)と痕跡量のラセミ化合物Ｃを
含有する。４種のラセミ化合物(A)〜(D)はこれを中
圧液体クロマトグラフイーにより容易に分離する
ことができる。
(g) １−メトキシ−3α−カルボキシ−６−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 前記工程(f)で得られたラセミ化合物(B)４ｇをト
リフルオロ酢酸40mlに溶解し、溶液を室温で75分
間配置する。反応混合物を濃縮して減圧下に乾燥
し、灰色固体として得られた標記化合物を再結晶
する。融点196〜197℃。
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 前記工程(f)で得られたラセミ化合物(B)４ｇをト
リフルオロ酢酸40mlに溶解し、溶液を室温で75分
間配置する。反応混合物を濃縮して減圧下に乾燥
し、灰色固体として得られた標記化合物を再結晶
する。融点196〜197℃。
(h) １−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）の製造：− 上記工程(g)で得られた粗生成物6.6ｇの塩化メ
チレン50ml溶液に過剰量のジアゾメタンとジエチ
ルエーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧
下に濃縮、蒸発させた後、褐色固体として標記化
合物を得る。この粗生成物を前記次工程に直接使
用する。再結晶後の融点111〜112℃。
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）の製造：− 上記工程(g)で得られた粗生成物6.6ｇの塩化メ
チレン50ml溶液に過剰量のジアゾメタンとジエチ
ルエーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧
下に濃縮、蒸発させた後、褐色固体として標記化
合物を得る。この粗生成物を前記次工程に直接使
用する。再結晶後の融点111〜112℃。
実施例 ２
１−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例１により製せら
れたラセミ化合物）3.0ｇを、ｎ−プロパノール
30mlに溶解する。ｎ−プロピオンアルデヒド３ml
を加え、10％パラジウム／炭素1.2ｇを用い約15
時間反応させて水素化する。反応混合物を濾過、
蒸発させた後、黄色油状物として標記化合物を得
た。このものはゆつくり固化する。融点81〜83
℃。
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例１により製せら
れたラセミ化合物）3.0ｇを、ｎ−プロパノール
30mlに溶解する。ｎ−プロピオンアルデヒド３ml
を加え、10％パラジウム／炭素1.2ｇを用い約15
時間反応させて水素化する。反応混合物を濾過、
蒸発させた後、黄色油状物として標記化合物を得
た。このものはゆつくり固化する。融点81〜83
℃。
参考例 ３
１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− ジエチルスルフアモイルクロリド1.9ｇのクロ
ロホルム50ml溶液に、１−ｎ−プロピル−3α−
アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物）1.5ｇとトリエチルアミ
ン3.0mlを加え、混合物を50℃で約15時間撹拌す
る、1N炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、混合物
を室温で２時間撹拌し、塩化メチレン／水の間に
分配抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させてクロマトグラフイーで精製し、黄色油
状物として標記化合物を得た。これをジエチルエ
ーテル／ヘキサン〜−20℃で結晶化する。融点88
〜89℃。
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− ジエチルスルフアモイルクロリド1.9ｇのクロ
ロホルム50ml溶液に、１−ｎ−プロピル−3α−
アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物）1.5ｇとトリエチルアミ
ン3.0mlを加え、混合物を50℃で約15時間撹拌す
る、1N炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、混合物
を室温で２時間撹拌し、塩化メチレン／水の間に
分配抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させてクロマトグラフイーで精製し、黄色油
状物として標記化合物を得た。これをジエチルエ
ーテル／ヘキサン〜−20℃で結晶化する。融点88
〜89℃。
この参考例における出発物質は次の方法で得る
ことができる。
ことができる。
(a) １−ｎ−プロピル−3α−カルバゾイル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（実施例２により製せられたラセミ化合物）
18.5mlのメタノール60ml溶液に、ヒドラジンヒド
レート18.5mlを加え、混合物を50℃で約15時間撹
拌する。これを濃縮して高度減圧下に乾燥した
後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記
化合物を得る。これを放置して結晶化する。融点
84〜86℃。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（実施例２により製せられたラセミ化合物）
18.5mlのメタノール60ml溶液に、ヒドラジンヒド
レート18.5mlを加え、混合物を50℃で約15時間撹
拌する。これを濃縮して高度減圧下に乾燥した
後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記
化合物を得る。これを放置して結晶化する。融点
84〜86℃。
(b) １−ｎ−プロピル−3α−アミノ−６−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記工程(a)の生成物2.5ｇのTHF80ml溶液に、
THF中塩化ニトロシル1N溶液８mlを加える。５
分以内に反応を終る。この混合物を１時間煮沸還
流し、2N塩酸50mlを加え、溶液を更に２時間煮
沸還流し、これを冷やして濃縮し、残留物に2N
水酸化ナトリウムを加えてPH12に調節し、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾
燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化合物を得
る。この生成物を前記次工程に直接使用する。
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記工程(a)の生成物2.5ｇのTHF80ml溶液に、
THF中塩化ニトロシル1N溶液８mlを加える。５
分以内に反応を終る。この混合物を１時間煮沸還
流し、2N塩酸50mlを加え、溶液を更に２時間煮
沸還流し、これを冷やして濃縮し、残留物に2N
水酸化ナトリウムを加えてPH12に調節し、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾
燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化合物を得
る。この生成物を前記次工程に直接使用する。
参考例 ４
１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（実施例３により得られたラセミ
化合物）1.9ｇの塩化メチレン70ml溶液に、三臭
化ホウ素2.7mlと塩化メチレン30mlの混合物を、−
30℃で滴加する。混合物を−30〜−10℃で4.5時
間撹拌し、1N炭酸水素カリウム100mlを加え、
1N水酸化ナトリウムでPH12に調節して得られた
混合物を塩化メチレンで数回抽出する。有機層が
中性になるまでこれを水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮することにより褐色油状物の生成が進
む。これを塩化メチレン／メタノール（１：１）
80mlに溶解し、メタノール性7N塩酸９mlを加え、
全体を15分間煮沸還流する。これを濃縮し、塩化
メチレン／1N水酸化ナトリウムの間に分配抽出
し、有機層が中性になるまで水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させる。固体残渣を沸騰ジエチ
ルエーテル／ヘキサンに吸収させ、冷やして濾過
し、ベージユ色粉末として標記化合物を得た。融
点122.5〜124℃。
イルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（実施例３により得られたラセミ
化合物）1.9ｇの塩化メチレン70ml溶液に、三臭
化ホウ素2.7mlと塩化メチレン30mlの混合物を、−
30℃で滴加する。混合物を−30〜−10℃で4.5時
間撹拌し、1N炭酸水素カリウム100mlを加え、
1N水酸化ナトリウムでPH12に調節して得られた
混合物を塩化メチレンで数回抽出する。有機層が
中性になるまでこれを水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮することにより褐色油状物の生成が進
む。これを塩化メチレン／メタノール（１：１）
80mlに溶解し、メタノール性7N塩酸９mlを加え、
全体を15分間煮沸還流する。これを濃縮し、塩化
メチレン／1N水酸化ナトリウムの間に分配抽出
し、有機層が中性になるまで水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させる。固体残渣を沸騰ジエチ
ルエーテル／ヘキサンに吸収させ、冷やして濾過
し、ベージユ色粉末として標記化合物を得た。融
点122.5〜124℃。
実施例 ５
3β−メチルチオメチル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− １−メトキシ−3β−メチルチオメチル−６−
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）2.4ｇを酢酸24mlと水12mlに溶解し、こ
の溶液に亜鉛末11.6ｇを加える。混合物を室温で
約15時間撹拌し、濾過して濾液を防止する。残渣
を塩化メチレンに溶解し、再び濾過する。濾液を
1N炭酸水素カリウム水溶液で抽出し、有機層を
乾燥、蒸発させて標記化合物を得た。融点107.5
〜108.5℃。
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− １−メトキシ−3β−メチルチオメチル−６−
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）2.4ｇを酢酸24mlと水12mlに溶解し、こ
の溶液に亜鉛末11.6ｇを加える。混合物を室温で
約15時間撹拌し、濾過して濾液を防止する。残渣
を塩化メチレンに溶解し、再び濾過する。濾液を
1N炭酸水素カリウム水溶液で抽出し、有機層を
乾燥、蒸発させて標記化合物を得た。融点107.5
〜108.5℃。
この製造における出発物質は次の方法により得
ることができる。
ることができる。
(a) １−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）の製造：− １−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例１(h)により得られる）8.5ｇを、メタノー
ル／水（９：１）にとかした水酸化ナトリウムの
1N溶液中、室温で２日間反応させる。この反応
によりメトキシカルボニル基が加水分解され、ま
た３位が部分的にエピ化される。反応混合物を濃
縮し、4N塩酸を加えてPH１〜２に調節し、塩化
メチレン／メタノール（95：５）で数回抽出す
る。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジアゾ
メタン過剰量を反応させ、蒸発させる。この操作
を２回繰返すことによりエピ化を完成して標記化
合物を得る。これをエーテル／ヘキサンから最終
的に結晶化する。融点108〜109℃。
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）の製造：− １−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例１(h)により得られる）8.5ｇを、メタノー
ル／水（９：１）にとかした水酸化ナトリウムの
1N溶液中、室温で２日間反応させる。この反応
によりメトキシカルボニル基が加水分解され、ま
た３位が部分的にエピ化される。反応混合物を濃
縮し、4N塩酸を加えてPH１〜２に調節し、塩化
メチレン／メタノール（95：５）で数回抽出す
る。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジアゾ
メタン過剰量を反応させ、蒸発させる。この操作
を２回繰返すことによりエピ化を完成して標記化
合物を得る。これをエーテル／ヘキサンから最終
的に結晶化する。融点108〜109℃。
(b) １−メトキシ−3β−ヒドロキシメチル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− THF50ml中水素化アルミニウムリチウム0.57
ｇの懸濁液（室温）に、上記(a)の生成物3.1ｇの
THF50ml溶液を加える。混合物を室温で更に２
時間撹拌し、水0.6ml、20％水酸化ナトリウム0.6
ml、次いで水２mlを注意しながら添加する。10分
後、混合物を濾過して濾液を蒸発させ、白色粉末
として標記化合物を得る。融点149〜151℃。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− THF50ml中水素化アルミニウムリチウム0.57
ｇの懸濁液（室温）に、上記(a)の生成物3.1ｇの
THF50ml溶液を加える。混合物を室温で更に２
時間撹拌し、水0.6ml、20％水酸化ナトリウム0.6
ml、次いで水２mlを注意しながら添加する。10分
後、混合物を濾過して濾液を蒸発させ、白色粉末
として標記化合物を得る。融点149〜151℃。
(c)１−メトキシ−3β−メシルオキシメチル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− メタンスルホニルクロリド1.6ml（０℃）に、
上記工程(b)の生成物2.8ｇとピリジン40mlの混合
物を加える。混合物を室温で約15時間放置した
後、1N炭酸水素ナトリウム20mlを加えて全体を
30分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、塩化メチ
レン／水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸
発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化して標記化
合物を得る。融点188〜189℃。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− メタンスルホニルクロリド1.6ml（０℃）に、
上記工程(b)の生成物2.8ｇとピリジン40mlの混合
物を加える。混合物を室温で約15時間放置した
後、1N炭酸水素ナトリウム20mlを加えて全体を
30分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、塩化メチ
レン／水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸
発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化して標記化
合物を得る。融点188〜189℃。
(d) １−メトキシ−3β−メチルチオメチル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− DMF20ml中メチルメルカプタン４mlに水素化
ナトリウム2.5ｇ（油中50％懸濁液）を加える。
次いで上記工程(c)の生成物３ｇの懸濁液を０℃で
添加し、混合物を氷冷しながら２時間撹拌する。
反応混合物を高度減圧下に濃縮し、残渣を塩化メ
チレン／水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、
蒸発させて標記化合物を得る。生成物はこれを前
記次工程の反応に直接使用する。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− DMF20ml中メチルメルカプタン４mlに水素化
ナトリウム2.5ｇ（油中50％懸濁液）を加える。
次いで上記工程(c)の生成物３ｇの懸濁液を０℃で
添加し、混合物を氷冷しながら２時間撹拌する。
反応混合物を高度減圧下に濃縮し、残渣を塩化メ
チレン／水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、
蒸発させて標記化合物を得る。生成物はこれを前
記次工程の反応に直接使用する。
実施例 ６
１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 3β−メチルチオメチル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例５の方法により
得られたラセミ化合物）1.9ｇのDMF20ml溶液
に、ヨウ化ｎ−プロピル0.87mlと炭酸カリウム
1.9ｇを加え、混合物を室温で約15時間撹拌し、
濾過して高度減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチ
レン／水の間に分配抽出し、有機層を乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として得られた生成物を放置し
て結晶化し、標記化合物を得た。融点74〜75℃。
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 3β−メチルチオメチル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（実施例５の方法により
得られたラセミ化合物）1.9ｇのDMF20ml溶液
に、ヨウ化ｎ−プロピル0.87mlと炭酸カリウム
1.9ｇを加え、混合物を室温で約15時間撹拌し、
濾過して高度減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチ
レン／水の間に分配抽出し、有機層を乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として得られた生成物を放置し
て結晶化し、標記化合物を得た。融点74〜75℃。
実施例 ７
１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例６の方法により得られたラセミ化合物）
2.0ｇを、塩化メチレン100mlに溶解し、三臭化ホ
ウ素3.6mlの塩化メチレン30ml溶液を−30℃で滴
加する。混合物を−30〜−10℃５時間撹拌する。
炭酸水素カリウム125mlを添加し、2N水酸化ナト
リウムを加えてPH12に調節し、この混合物を塩化
メチレンで数回抽出する。有機層が中性となるま
でこれを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
る（黄色沈澱の生成が進む）。沈澱を塩化メチレ
ン／メタノール（１：１）100mlに吸収させ、メ
タノール性7N塩酸溶液10mlを加え、この混合物
を10分間煮沸還流する。得られた混合物を濃縮
し、塩化メチレン／1N水酸化ナトリウムの間に
分配抽出する。有機層を中性となるまで洗い、乾
燥、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルに
吸収させて濾取し、ベージユ色粉末として標記化
合物を得た。融点173〜174℃。
６−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例６の方法により得られたラセミ化合物）
2.0ｇを、塩化メチレン100mlに溶解し、三臭化ホ
ウ素3.6mlの塩化メチレン30ml溶液を−30℃で滴
加する。混合物を−30〜−10℃５時間撹拌する。
炭酸水素カリウム125mlを添加し、2N水酸化ナト
リウムを加えてPH12に調節し、この混合物を塩化
メチレンで数回抽出する。有機層が中性となるま
でこれを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
る（黄色沈澱の生成が進む）。沈澱を塩化メチレ
ン／メタノール（１：１）100mlに吸収させ、メ
タノール性7N塩酸溶液10mlを加え、この混合物
を10分間煮沸還流する。得られた混合物を濃縮
し、塩化メチレン／1N水酸化ナトリウムの間に
分配抽出する。有機層を中性となるまで洗い、乾
燥、蒸発させる。固体残渣をジエチルエーテルに
吸収させて濾取し、ベージユ色粉末として標記化
合物を得た。融点173〜174℃。
実施例 ８
3α−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 前記実施例１と同様の操作を行ない、下記中間
体を経由して標記化合物を得た。
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 前記実施例１と同様の操作を行ない、下記中間
体を経由して標記化合物を得た。
(a) １，１−ビス（フエニルチオ）−６−メトキ
シ−２−テトラロン、融点97〜99℃。
シ−２−テトラロン、融点97〜99℃。
(b) β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−６−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、融点118〜
119℃。
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−６−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、融点118〜
119℃。
(c) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキソ−６−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ル、融点58〜60℃。
オキソ−６−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ル、融点58〜60℃。
(d) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシイミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル、黄色油状物。
メトキシイミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル、黄色油状物。
(e) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシアミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル。
メトキシアミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル。
(f) 次の４対のエナンチオマーから成るジアステ
レオマー混合物として１−メトキシ−３−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4a，５，10，10a−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン： (A) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点75℃、 (B) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点94℃、 (C) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点118℃、 (D) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点91℃、 初めのジアステレオマー混合物は主としてラセ
ミ化合物(B)と(D)から成り、少量ではあるが(A)と痕
跡量の(C)を含む。
レオマー混合物として１−メトキシ−３−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4a，５，10，10a−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン： (A) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点75℃、 (B) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点94℃、 (C) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点118℃、 (D) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点91℃、 初めのジアステレオマー混合物は主としてラセ
ミ化合物(B)と(D)から成り、少量ではあるが(A)と痕
跡量の(C)を含む。
中圧液体クロマトグラフイーにより個々のラセ
ミ化合物を容易に分離することができる。
ミ化合物を容易に分離することができる。
ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物の
合成法を行なつた。
合成法を行なつた。
(g) １−メトキシ−3α一カルボキシ−７−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）。
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）。
(h)１−メトキシ−3α−メトキシカルボニル
−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）、融点101〜103℃（出発
物質）。
−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）、融点101〜103℃（出発
物質）。
実施例 ９
１−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例８の生成物を出発物質とし、実施例
２と同様の処理を行なつて標記化合物を得た。
−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例８の生成物を出発物質とし、実施例
２と同様の処理を行なつて標記化合物を得た。
MS：M+＝317。
参考例 10
１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例９の生成物を出発物質とし、実施例
３と同様の処理を行なつて次の中間体を経由し、
油状物として標記化合物を得た。
イルアミノ−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例９の生成物を出発物質とし、実施例
３と同様の処理を行なつて次の中間体を経由し、
油状物として標記化合物を得た。
(a) １−ｎ−プロピル−3α−カルバゾイル−７
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）、油状物、 (b) １−ｎ−プロピル−3α−アミノ−７−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）、油状物、 (b) １−ｎ−プロピル−3α−アミノ−７−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）。
参考例 11
１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例10の生成物を出発物質として用い、
参考例４と同様の処理を行なつて標記化合物を得
た。融点210〜211℃（塩酸塩として）。
イルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例10の生成物を出発物質として用い、
参考例４と同様の処理を行なつて標記化合物を得
た。融点210〜211℃（塩酸塩として）。
実施例 12
3β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 前記実施例８(h)の生成物を出発物質として用
い、実施例５と同様の処理を行ない、次の中間体
を経由し、油状物として標記化合物を得た。
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 前記実施例８(h)の生成物を出発物質として用
い、実施例５と同様の処理を行ない、次の中間体
を経由し、油状物として標記化合物を得た。
(a) １−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）、融点74〜76℃。
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）、融点74〜76℃。
(b) １−メトキシ−3β−ヒドロキシメチル−７
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）。
(c) １−メトキシ−3β−メシルオキシメチル−
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）。
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノ
リン（ラセミ化合物）。
(d) １−メトキシ−3β−メチルチオメチル−７
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）、融点92〜94℃。
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）、融点92〜94℃。
実施例 13
１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例12の生成物を出発物質として用い、
実施例６と同様の処理を行なつて標記化合物を得
た。融点236〜238℃（塩酸塩として）。
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例12の生成物を出発物質として用い、
実施例６と同様の処理を行なつて標記化合物を得
た。融点236〜238℃（塩酸塩として）。
実施例 14
１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−
７−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 水素化ナトリウム50％懸濁液（油中）４ｇをヘ
キサンで数回洗い、DMF50mlに懸濁する。メチ
ルメルカプタン12ml、次いで１−ｎ−プロピル−
3β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，２，
３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（実施例13に従つて製せられ
る）3.5ｇのDMF少量溶液を少量づつ加える。混
合物を160℃で５時間撹拌し、冷やして高度減圧
下にDMFを除く。残渣を塩化メチレンに溶解し、
初め2N塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで
２回抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させ、クロマトグラフイーで精製し、
主要分画を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し
て標記化合物を得た。融点132〜134℃。
７−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）の製造：− 水素化ナトリウム50％懸濁液（油中）４ｇをヘ
キサンで数回洗い、DMF50mlに懸濁する。メチ
ルメルカプタン12ml、次いで１−ｎ−プロピル−
3β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，２，
３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（実施例13に従つて製せられ
る）3.5ｇのDMF少量溶液を少量づつ加える。混
合物を160℃で５時間撹拌し、冷やして高度減圧
下にDMFを除く。残渣を塩化メチレンに溶解し、
初め2N塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで
２回抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させ、クロマトグラフイーで精製し、
主要分画を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し
て標記化合物を得た。融点132〜134℃。
実施例 15
3β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− １−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例５(a)のラセミ化合物）12.2ｇの酢酸／水
（２：１）180ml溶液に、亜鉛末60ｇを加え、混合
物を室温で３日間撹拌する。実施例１と生成物を
単離して標記化合物を得た。
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− １−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（実施例５(a)のラセミ化合物）12.2ｇの酢酸／水
（２：１）180ml溶液に、亜鉛末60ｇを加え、混合
物を室温で３日間撹拌する。実施例１と生成物を
単離して標記化合物を得た。
実施例 16
１−メチル−3β−メトキシカルボニル−６−
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記実施例15の生成物10ｇのメタノール180ml
溶液にホルムアルデヒド35％水溶液56mlを加え、
触媒としてパラジウム２ｇ／炭素を用いて混合物
を約15時間水素化する。生成物を濾取する。濾液
を濃縮して残渣を塩化メチレン／1N炭酸水素カ
リウム溶液の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させ、標記化合物を得た。再
結晶後も融点93〜94℃。
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記実施例15の生成物10ｇのメタノール180ml
溶液にホルムアルデヒド35％水溶液56mlを加え、
触媒としてパラジウム２ｇ／炭素を用いて混合物
を約15時間水素化する。生成物を濾取する。濾液
を濃縮して残渣を塩化メチレン／1N炭酸水素カ
リウム溶液の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させ、標記化合物を得た。再
結晶後も融点93〜94℃。
実施例 17
１−メチル−3β−メトキシカルボニル−６−
ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例16の生成物1.2ｇの塩化メチレン100
ml溶液に、三臭化ホウ素2.4mlの塩化メチレン20
ml溶液を−20℃で滴加し、混合物を−５〜−10℃
で８時間撹拌する。水50mlを加える（室温に昇温
する。）この懸濁液を濾過して残留物をメタノー
ル性1N塩酸溶液50ml中で１時間煮沸後、蒸発さ
せ、有機層が中性となるまで水洗し、硫化ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させ、無定形粉末として標記化
合物を得た。融点182℃。
ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例16の生成物1.2ｇの塩化メチレン100
ml溶液に、三臭化ホウ素2.4mlの塩化メチレン20
ml溶液を−20℃で滴加し、混合物を−５〜−10℃
で８時間撹拌する。水50mlを加える（室温に昇温
する。）この懸濁液を濾過して残留物をメタノー
ル性1N塩酸溶液50ml中で１時間煮沸後、蒸発さ
せ、有機層が中性となるまで水洗し、硫化ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させ、無定形粉末として標記化
合物を得た。融点182℃。
実施例 18
１−メチル−3β−カルボキシ−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）の製造：− 上記実施例17の生成物0.7ｇのエタノール10ml
溶液に、エタノール性1N水酸化カリウム溶液7.5
mlを加え、この溶液を１時間煮沸還流する。冷
後、混合物にメタノール性1N塩酸溶液7.5mlを加
えて中性にし、蒸発させる。残渣を水２mlに懸濁
し、不溶性部分を濾別して標記化合物を得た。融
点250〜260℃（分解）。
シ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）の製造：− 上記実施例17の生成物0.7ｇのエタノール10ml
溶液に、エタノール性1N水酸化カリウム溶液7.5
mlを加え、この溶液を１時間煮沸還流する。冷
後、混合物にメタノール性1N塩酸溶液7.5mlを加
えて中性にし、蒸発させる。残渣を水２mlに懸濁
し、不溶性部分を濾別して標記化合物を得た。融
点250〜260℃（分解）。
実施例 19
６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピ
リジル）−１−メチル−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン−3β−カルボキサミド（ラセミ化合物）
の製造：− 上記実施例18の生成物1.4ｇとアセトニトリル
35mlの懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物1.35ml
とトリフルオロ酢酸0.6mlのアセトニトリル７ml
溶液を、−20℃で添加する（添加により懸濁物質
の溶解が起こる）。混合物を０℃で40分間撹拌し、
−20℃に再冷却し、５−アミノ−２−メトキシピ
リジン1.4ｇのピリジン12ml溶液を加える。混合
物を０℃で更に時間撹拌する、生成した溶液を塩
化メチレン／水の間に分配抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥、蒸発（未反応の不溶性出発物
質を分配し、次いでこれを濾別して回収する）さ
せる。残渣をクロマトグラフイーにより精製して
標記化合物を得た。融点209〜211℃。
リジル）−１−メチル−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン−3β−カルボキサミド（ラセミ化合物）
の製造：− 上記実施例18の生成物1.4ｇとアセトニトリル
35mlの懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物1.35ml
とトリフルオロ酢酸0.6mlのアセトニトリル７ml
溶液を、−20℃で添加する（添加により懸濁物質
の溶解が起こる）。混合物を０℃で40分間撹拌し、
−20℃に再冷却し、５−アミノ−２−メトキシピ
リジン1.4ｇのピリジン12ml溶液を加える。混合
物を０℃で更に時間撹拌する、生成した溶液を塩
化メチレン／水の間に分配抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥、蒸発（未反応の不溶性出発物
質を分配し、次いでこれを濾別して回収する）さ
せる。残渣をクロマトグラフイーにより精製して
標記化合物を得た。融点209〜211℃。
実施例 20
3β−メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−
１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の
製造：− 前記実施例12(a)の生成物を出発物質として用
い、実施例15と同様に処理して標記化合物を得
た。融点110℃。
１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の
製造：− 前記実施例12(a)の生成物を出発物質として用
い、実施例15と同様に処理して標記化合物を得
た。融点110℃。
実施例 21
１−メチル−3β−メトキシカルボニル−７−
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記実施例20の生成物を出発物質として用い、
実施例16と同様に処理して標記化合物を得た。
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）の製造：− 上記実施例20の生成物を出発物質として用い、
実施例16と同様に処理して標記化合物を得た。
実施例 22
１−メチル−3β−メトキシカルボニル−７−
ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例21の生成物を出発物質として用い、
実施例17と同様に処理して標記化合物を得た。融
点197〜199℃。
ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例21の生成物を出発物質として用い、
実施例17と同様に処理して標記化合物を得た。融
点197〜199℃。
実施例 23
１−メチル−3β−カルボキシ−７−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）の製造：− 上記実施例22の生成物を出発物質として用い、
実施例18と同様に処理して標記化合物を得た。融
点194〜196℃。
シ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）の製造：− 上記実施例22の生成物を出発物質として用い、
実施例18と同様に処理して標記化合物を得た。融
点194〜196℃。
実施例 24
７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピ
リジル）−１−メチル−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン−3β−カルボキサミド（ラセミ化合物）
の製造：− 上記実施例23の生成物を出発物質として用い、
実施例19と同様に処理して標記化合物を得た。融
点244〜246℃。
リジル）−１−メチル−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン−3β−カルボキサミド（ラセミ化合物）
の製造：− 上記実施例23の生成物を出発物質として用い、
実施例19と同様に処理して標記化合物を得た。融
点244〜246℃。
参考例 25
１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−ベンゾイルオキシ−１，２，
３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 前記参考例４の生成物1.5ｇのピリジン200ml溶
液にベンゾイルクロリド4.4mlを、０℃で滴加す
る。混合物を氷冷しながら１時間撹拌し、濃縮し
て残留物を塩化メチレン／水の間に分配する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、残渣を
エーテルから再結晶して塩酸塩型化合物を得た。
融点166〜168℃。
イルアミノ−６−ベンゾイルオキシ−１，２，
３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 前記参考例４の生成物1.5ｇのピリジン200ml溶
液にベンゾイルクロリド4.4mlを、０℃で滴加す
る。混合物を氷冷しながら１時間撹拌し、濃縮し
て残留物を塩化メチレン／水の間に分配する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、残渣を
エーテルから再結晶して塩酸塩型化合物を得た。
融点166〜168℃。
本発明の最終のベンゾ［ｇ］キノリン生成物、
特にベンゾ［ｇ］キノリン類（）およびその薬
理学的の許容される塩類は、動物実験で示される
ように有用な薬理学性質を保持する。
特にベンゾ［ｇ］キノリン類（）およびその薬
理学的の許容される塩類は、動物実験で示される
ように有用な薬理学性質を保持する。
本発明化合物は特に、これをたとえば0.01〜
3.0mg／Kg（皮下投与）の投与量で受精後５日目
の雌ラツトに対する投与による妊娠（卵子着床）
の抑制、およびたとえば0.001〜0.1mg／Kg（皮下
投与）の投与量で雄ラツトに投与４時間後にRIA
により測定されるような血清（serum）プロラク
チン濃度の抑制により示されるように、プロラク
チン分泌抑制活性を現わす［双方の抑制試験は
Experientia第34巻1330頁（1978年）に記載の方
法により行なう］。
3.0mg／Kg（皮下投与）の投与量で受精後５日目
の雌ラツトに対する投与による妊娠（卵子着床）
の抑制、およびたとえば0.001〜0.1mg／Kg（皮下
投与）の投与量で雄ラツトに投与４時間後にRIA
により測定されるような血清（serum）プロラク
チン濃度の抑制により示されるように、プロラク
チン分泌抑制活性を現わす［双方の抑制試験は
Experientia第34巻1330頁（1978年）に記載の方
法により行なう］。
それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類および
その塩類は、プロラクチン分泌抑制剤として、た
とえばプロラクチン分泌濃度の減少の状態または
障害の処置、たとえば分娩後（postpartum）乳
汁分泌過多を包含する乳汁分泌過多の処置、無月
経を包含するプロラクチン依存性月経不順の処
置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分泌を包含する乳
汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女の過プロ
ラクチン血症性（hyperprolactinaemic）性機能
不全およびプロラクチン腫瘍（prolactinoma）
の処置のための用途が示唆される。
その塩類は、プロラクチン分泌抑制剤として、た
とえばプロラクチン分泌濃度の減少の状態または
障害の処置、たとえば分娩後（postpartum）乳
汁分泌過多を包含する乳汁分泌過多の処置、無月
経を包含するプロラクチン依存性月経不順の処
置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分泌を包含する乳
汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女の過プロ
ラクチン血症性（hyperprolactinaemic）性機能
不全およびプロラクチン腫瘍（prolactinoma）
の処置のための用途が示唆される。
かかる用途のために指摘される１日当り投与量
（１人あたり）は約0.25〜10mgであつて、これを
１日当り２〜４回の分割投与型または放出持続型
として投与するのが好都合である。適当な単位投
与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型もしくは
薬理学的に許容される塩型の活性成分約0.05〜５
mgを薬理学的に許容される希釈剤または担体と共
に配合して成るものである。
（１人あたり）は約0.25〜10mgであつて、これを
１日当り２〜４回の分割投与型または放出持続型
として投与するのが好都合である。適当な単位投
与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型もしくは
薬理学的に許容される塩型の活性成分約0.05〜５
mgを薬理学的に許容される希釈剤または担体と共
に配合して成るものである。
上記に加うるに、本発明の最終ベンゾ［ｇ］キ
ノリン生成物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類
（）およびその薬理学的に許容される塩類は、
６−ヒドロキシド−パミン黒質（substantia
nigra）中に注射することにより黒色新線状体
（neostriatum）のドーパミン経路の片側性
（unilateral）障害を誘発させたラツト［U.
Ungerstedt：Acta physiol.Scand.Suppl.第367巻
69〜93頁（1973年）記載の方法により試験する］
に、たとえば0.05〜2.0mg／Kgの量で腹腔内投与
したときの論理的に引き出される対側性回転
（Contralateral rotation）により示されるよう
なドーパミン作動活性（dopaminergic activity）
を現わす。また本発明化合物は、これをたとえば
約10mg／Kgの投与量の投与したときのアポモルフ
イン常同症における常同症（stereotypy）を現わ
す。
ノリン生成物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類
（）およびその薬理学的に許容される塩類は、
６−ヒドロキシド−パミン黒質（substantia
nigra）中に注射することにより黒色新線状体
（neostriatum）のドーパミン経路の片側性
（unilateral）障害を誘発させたラツト［U.
Ungerstedt：Acta physiol.Scand.Suppl.第367巻
69〜93頁（1973年）記載の方法により試験する］
に、たとえば0.05〜2.0mg／Kgの量で腹腔内投与
したときの論理的に引き出される対側性回転
（Contralateral rotation）により示されるよう
なドーパミン作動活性（dopaminergic activity）
を現わす。また本発明化合物は、これをたとえば
約10mg／Kgの投与量の投与したときのアポモルフ
イン常同症における常同症（stereotypy）を現わ
す。
それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類および
その塩類はドーパミン作働剤として、たとえばパ
ーキンソン病の処置のための用途が示される。こ
の用途のため指摘される１日当たり投与量（１人
あたり）は約１〜40mgであつて、これを１日に２
〜４回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえ
ば経口投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許
容される塩型の活性成分約0.25〜20mgを薬理学的
に許容される希釈剤もしくは担体と共に配合して
成るものである。
その塩類はドーパミン作働剤として、たとえばパ
ーキンソン病の処置のための用途が示される。こ
の用途のため指摘される１日当たり投与量（１人
あたり）は約１〜40mgであつて、これを１日に２
〜４回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえ
ば経口投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許
容される塩型の活性成分約0.25〜20mgを薬理学的
に許容される希釈剤もしくは担体と共に配合して
成るものである。
また、本発明の最終ベンゾ［ｇ］キノリン生成
物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類（）およびそ
の薬理学的に許容される酸付加塩は、麻酔したイ
ヌにおける血圧低下おける上方腸間膜血管と腎血
管抵抗性の減退の誘発に示されるようにドーパミ
ン受容体刺激活性を現わす。この試験において、
ネムブタノールで麻酔処置したイヌを使用する。
血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定
し、心拍数は心電図により監視する。イソプレナ
リンの最高に次ぐ投与量（0.5μｇ／mg）を静脈内
に３回投与し、血圧および心拍数を測定する。イ
ソプレナリンの３回目投与から10分後、試験物質
を大腿動脈に注射することにより投与し、更に５
分、15分、35分、75分、155分および315分後、同
一投与量でイソプレナリンの投与を繰返し、心拍
数と血圧を継続的に測定することによりイソプレ
ナリン誘発頻拍の抑制度を決定する。本発明化合
物は、上記試験においてたとえば2.5〜100μｇ／
Kgの投与量で静脈内投与するとき血圧の低下およ
び上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退を引き起
こすことが明らかになつた。
物、特にベンゾ［ｇ］キノリン類（）およびそ
の薬理学的に許容される酸付加塩は、麻酔したイ
ヌにおける血圧低下おける上方腸間膜血管と腎血
管抵抗性の減退の誘発に示されるようにドーパミ
ン受容体刺激活性を現わす。この試験において、
ネムブタノールで麻酔処置したイヌを使用する。
血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定
し、心拍数は心電図により監視する。イソプレナ
リンの最高に次ぐ投与量（0.5μｇ／mg）を静脈内
に３回投与し、血圧および心拍数を測定する。イ
ソプレナリンの３回目投与から10分後、試験物質
を大腿動脈に注射することにより投与し、更に５
分、15分、35分、75分、155分および315分後、同
一投与量でイソプレナリンの投与を繰返し、心拍
数と血圧を継続的に測定することによりイソプレ
ナリン誘発頻拍の抑制度を決定する。本発明化合
物は、上記試験においてたとえば2.5〜100μｇ／
Kgの投与量で静脈内投与するとき血圧の低下およ
び上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退を引き起
こすことが明らかになつた。
それ故本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類および
その塩類は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ
血性心不全ならびに高血圧症および減尿性腎不全
の処置または予防のためのドーパミン受容体刺激
剤としての用途が指摘される。この用途のために
指摘される１日当り投与量（１人あたり）は約１
〜500mgであつて、これを１日当り２〜４回の分
割投与型または放出持続型として投与するのが好
都合である。適当な単位投与剤型たとえば経口投
与剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩
型の活性成分約0.25〜250mgを薬理学的に許容さ
れる希釈剤もしくは担体と共に配合して成るもの
である。
その塩類は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ
血性心不全ならびに高血圧症および減尿性腎不全
の処置または予防のためのドーパミン受容体刺激
剤としての用途が指摘される。この用途のために
指摘される１日当り投与量（１人あたり）は約１
〜500mgであつて、これを１日当り２〜４回の分
割投与型または放出持続型として投与するのが好
都合である。適当な単位投与剤型たとえば経口投
与剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩
型の活性成分約0.25〜250mgを薬理学的に許容さ
れる希釈剤もしくは担体と共に配合して成るもの
である。
上記のように本発明のベンゾ［ｇ］キノリン類
は、これを投与するため遊離型またはその薬理学
的に許容される塩型（特にその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩型）であることができる。かかる塩
型化合物は遊離型化合物と同一程度の活性を現わ
す。
は、これを投与するため遊離型またはその薬理学
的に許容される塩型（特にその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩型）であることができる。かかる塩
型化合物は遊離型化合物と同一程度の活性を現わ
す。
以上に述べたように本発明は次に示す化合物、
処置方法および薬理学的組成物を提供することが
できる。
処置方法および薬理学的組成物を提供することが
できる。
１ ３位が要すればアミド化されたこともあるカ
ルボキシル基、要すればエーテル化されたこと
もあるヒドロキシメチル基、シアノメチル基、
アルキルもしくはアリールチオメチル基、スル
フアモイルアミノ基またはカルバモイルアミノ
基で置換されており、下記用途を有する６およ
び／または７−オキシ−トランス−１，２，
３，４，4a，５，10，10a−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン、特に前記ベンゾ［ｇ］キ
ノリン類（）またはその生理学的に加水分解
され且つ生理学的に許容されるエステル類の遊
離型もしくは薬理学的に許容される塩型化合
物： 1.1 プロラクチン分泌抑制剤、特に 1.1.1 乳汁分泌過多、月経前期障害、過プ
ロラクチン血症性
（（hyperproplactinaemic）性機能不全ま
たはプロラクチン腫瘍（prolactinoma）
の処置、もしくは乳汁分泌抑制剤に使用す
るためのプロラクチン分泌抑制剤、 1.2 ドーパミン作働剤（dopaminergic
agent）、特に、 1.2.1 パーキンソン病の処置に使用するた
めのドーパミン作働剤、および 1.3 ドーパミン受容体刺激剤、特に、 1.3.1 冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の
処置または予防、および高血圧症もしくは
減尿性腎不全の処置に使用するためのドー
パミン受容体刺激剤。
ルボキシル基、要すればエーテル化されたこと
もあるヒドロキシメチル基、シアノメチル基、
アルキルもしくはアリールチオメチル基、スル
フアモイルアミノ基またはカルバモイルアミノ
基で置換されており、下記用途を有する６およ
び／または７−オキシ−トランス−１，２，
３，４，4a，５，10，10a−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン、特に前記ベンゾ［ｇ］キ
ノリン類（）またはその生理学的に加水分解
され且つ生理学的に許容されるエステル類の遊
離型もしくは薬理学的に許容される塩型化合
物： 1.1 プロラクチン分泌抑制剤、特に 1.1.1 乳汁分泌過多、月経前期障害、過プ
ロラクチン血症性
（（hyperproplactinaemic）性機能不全ま
たはプロラクチン腫瘍（prolactinoma）
の処置、もしくは乳汁分泌抑制剤に使用す
るためのプロラクチン分泌抑制剤、 1.2 ドーパミン作働剤（dopaminergic
agent）、特に、 1.2.1 パーキンソン病の処置に使用するた
めのドーパミン作働剤、および 1.3 ドーパミン受容体刺激剤、特に、 1.3.1 冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の
処置または予防、および高血圧症もしくは
減尿性腎不全の処置に使用するためのドー
パミン受容体刺激剤。
２ 上記１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エス
テルまたは塩の有効量を患者に投与することに
より構成される処置方法であつて、プロラクチ
ン分泌から成るかまたは関連する病因を有する
状態ないし疾患、特に上記1.1.1項記載の状態
ないし疾患の処置方法、パーキンソン病の処置
方法、もしくは上記1.3.1項に特定した状態な
いし疾患の予防方法あるいは処置方法。
テルまたは塩の有効量を患者に投与することに
より構成される処置方法であつて、プロラクチ
ン分泌から成るかまたは関連する病因を有する
状態ないし疾患、特に上記1.1.1項記載の状態
ないし疾患の処置方法、パーキンソン病の処置
方法、もしくは上記1.3.1項に特定した状態な
いし疾患の予防方法あるいは処置方法。
３ 上記１項記載のベンゾ［ｇ］キノリン、エス
テルまたは塩を薬理学的に許容される希釈剤も
しくは担体と共に配合せしめて成る薬理学的組
成物。
テルまたは塩を薬理学的に許容される希釈剤も
しくは担体と共に配合せしめて成る薬理学的組
成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、環ＡとＢはトランス結合である。 R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ヒドロキ
シまたはメトキシ（ただし、R1およびR2はその
双方が水素ではない。）； R3は水素またはC1-4アルキル； R4は−COOH、−CH2OR5、−CON（R6）R7、−
CH2SR8または−NHSO2Ｎ（R9）R10−NHCON
（R9）R10、 R5は−CH3、 R6は水素、およびR7は所望によりハロゲン、
メチルまたはメトキシで置換されていてもよいピ
リジル、 R8はC1-4アルキル、 R9およびR10はそれぞれ個別に水素またはC1-3
アルキルを表わす。（但し、R4が−NHSO2NR9
（R10）（ここでR9およびR10はC1-3アルキル）の
場合、R3はC1-4アルキルではない）］で示される
化合物、もしくはその生理学的に加水分解され得
且つ生理学的に許容され得るエステル類、または
上記化合物もしくはエステル類の窒素原子または
カルボキシル基に関する遊離型または塩類である
ベンゾ［ｇ］キノリン類。 ２ R1およびR2の双方がヒドロキシまたは双方
がメトキシもしくはR1とR2のいずれか一方が水
素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、 R3がC1-4アルキル、 R4が−CON（R6）R7、−CH2SR8または−
NHSO2Ｎ（R9）R10、 R6が水素またはC1-3アルキル、 R7が所望によりハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されていてもよいピリジルを表わし、 R8、R9およびR10が第１項と同意義である化合
物（）、もしくはその生理学的に加水分解され
得且つ生理学的に許容され得るエステル類、また
は上記化合物もしくはエステル類の遊離型または
酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載のベン
ゾ［ｇ］キノリン類。 ３ ラセミ型である特許請求の範囲第１または第
２項記載の化合物。 ４ 3β−メチルチオメチル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−
ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル−７−メ
トキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化
合物）；１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチ
ル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物）から選ばれる遊離型また
はその酸付加塩型である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ 3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−
ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル−６−
メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ
化合物）；3β−メチルチオメチル−６−メトキシ
−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）；１−ｎ−プロピル−3β−メチルチオメチル
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピル−3β−メ
チルチオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；3α−メトキシ
カルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−ｎ−プロピ
ル−3α−メトキシカルボニル−７−メトキシ−
１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；
および７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５
−ピリジル）−１−メチル−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン−3β−カルボキシアミド（ラセミ
化合物）から選ばれる遊離型またはその酸付加塩
型である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 3β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−
１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；
１−メチル−3β−メトキシカルボニル−６−メ
トキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化
合物）；１−メチル−3β−メトキシカルボニル−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）；１−メチル−3β−カルボキ
シ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キ
ノリン（ラセミ化合物）；６−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メトキシ−５−ピリジル）−１−メチル−
１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−3β−カルボキシ
アミド（ラセミ化合物）；3β−メトキシカルボニ
ル−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリ
ン（ラセミ化合物）；１−メチル−3β−メトキシ
カルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；１−メチル−
3β−メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）；およ
び１−メチル−3β−カルボキシ−７−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン（ラセミ化合
物）から選ばれる遊離型またはその酸付加塩型で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| CH6631/81 | 1981-10-16 | ||
| CH663181 | 1981-10-16 | ||
| CH392782 | 1982-06-25 | ||
| CH3927/82 | 1982-06-25 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138262A JPH02138262A (ja) | 1990-05-28 |
| JPH059430B2 true JPH059430B2 (ja) | 1993-02-04 |
Family
ID=25694193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1267924A Granted JPH02138262A (ja) | 1981-10-16 | 1989-10-13 | 新規医薬活性１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ‐オクタヒドロ‐ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 |
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| ES (3) | ES8405373A1 (ja) |
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| HK (1) | HK107794A (ja) |
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| LU (1) | LU88619I2 (ja) |
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| NL8702680A (nl) * | 1986-11-21 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Nieuwe benzogchinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
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| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
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|---|---|---|---|---|
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-
1982
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