JPH0227988B2

JPH0227988B2 - Yakurigakutekinikatsuseinashinki12344a51010aaokutahidoroobenzog*kinorinjudotai

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Publication number: JPH0227988B2
Application number: JP18202582A
Authority: JP
Inventors: Nooruman Rune; Jei Petsuchaa Toreuoo
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1982-10-15
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2002-10-15
Also published as: ZA827576B; JPS5883679A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はオクタヒドロベンゾキノリン誘導体、
更に詳しくは有用な薬理学的活性を有する新規
１，２，３，４，4a，５，10，10a−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン誘導体、該誘導体の製造
法、該誘導体を含む薬理学的組成物および該誘導
体の薬剤としての用途に関する。

特に本発明は、式（）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。

R₁およびR₂はそれぞれ個別に水素、ヒドロキ
シまたはメトキシ（ただし、R₁およびR₂はその
双方が水素ではない。）； R₃はC_1-4アルキル； R₄は−NHSO₂N（R₅）R₆、 R₅およびR₆はそれぞれ個別にC_1-3アルキルを
表わす。］で示される化合物またはそのベンゾイルエステル
の遊離型または塩型を提供する。

ベンゾイルエステルは本発明のベンゾ[g]キノ
リン類のエステル化により得ることができる。

化合物（）中、次の意義およびこれを組合せ
た化合物が好ましい。

１ R₁およびR₂がそれぞれ個別に水素またはヒ
ドロキシ（最も好ましくは、その一方が水素、
他方がヒドロキシ）、２ R₃がｎ−プロピル、３ R₅がエチル、R₆がエチル。

本発明の前記ベンゾ[g]キノリン類（）は次
の第１群の化合物を包含する： R₁およびR₂の双方がヒドロキシまたは双方が
メトキシ、もしくはR₁とR₂の一方が水素、他方
がヒドロキシまたはメトキシ、 R₃がC_1-4アルキル、 R₄が−NHSO₂N（R₅）R₆、 R₅およびR₆がC_1-3アルキルである化合物、お
よびそのベンゾイルエステル。

更に本発明の前記ベンゾ[g]キノリン類（）
は次の群の化合物を含含する：R₁およびR₂のう
ちの一方が水素、他方がヒドロキシまたはメトキ
シ、R₃〜R₆が式（）と同意義である化合物
（）およびそのベンゾイルエステル。

本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸
付加塩として存在することができる。本発明はか
かる遊離型および塩（特に薬理学的に許容される
塩）型化合物を包含する。薬理学的に許容される
適当な塩型に包含される化合物として塩酸塩およ
びマレイン酸塩が例示される。

本発明化合物のベンゾ[g]キノリン核の３位の
置換基（式（）中のR₄）はα−配置またはβ
−配置のいずれであつてもよい。この核はトラン
ス配置を有する（たとえば式（）の環ＡとＢは
トランス結合であつてそれ故4a位と10a位の水素
もまた互いにトランス結合である）ので、本発明
化合物は２個のエナンチオマー対から成る４個の
異性体として存在する。更に他に置換基が存在す
る場合または置換基自体が光学活性中心を含む場
合、それぞれの異性体が存在する。本発明は双方
の各異性体およびラセミ化合物（すなわち単一エ
ナンチオマー異性体の混合物）と他の異性体混合
物を包含すると理解すべきことである。

式（）において核に存在する光学活性中心の
みは４個の異性体型を与える３位、4a位および
10a位の中心である。これらは次の構造式で示す
ことができる：本発明は式（）に関する個々の異性体、たと
えば化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（
ｄ）およびその混合物、特に（ａ）と（ｂ）
もしくは（ｃ）と（ｄ）のラセミ化合物を包
含する。

薬理学的適用のため、本発明の個々の異性体お
よびラセミ化合物が好ましい。

ラセミ混合物は本明細書（特許請求の範囲を含
む）を通じて、存在する２組のエナンチオマー
（たとえば3α、4aα、10aβまたは3β、4aα、10aβ）
のいずれか一方の名称（ラセミ化合物と呼称）と
同一である。

本発明の化合物は以下に記載の(a)〜(f)から成る
オクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離型また
は塩型化合物の製造法によつて製造することがで
きる。

(a) 式（¹）［式中、環ＡとＢはトランス結合である。
R₄″は−NHSO₂N（R₅）R₆を表わす。R₃、R₅
およびR₆は式（）と同意義、R₁′およびR₂′は
それぞれ個別に水素またはメトキシ（但し同時
に水素ではない）。］で示される化合物を製造するため、式（）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。R₁′、
R₂′およびR₃は式（¹）と同意義。］で示される化合物と、式（）： HO−SO₂−Ｎ（R₅）R₆ （）［式中、R₅およびR₆は式（）と同意義。］で示される化合物もしくはこれらの反応性遊導
体を反応させ； (b) 式（²）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。

R₁″およびR₂″はそれぞれ個別に水素、ヒド
ロキシまたはメトキシ（ただしR₁″とR₂″の少
なくとも一方はヒドロキシである。）、 R₃およびR₄は式（）と同意義。］で示される化合物を製造するため、式（）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。

R₁およびR₂はそれぞれ個別に水素、ヒ
ドロキシまたはメトキシ（ただしR₁とR₂
の少なくとも１個はメトキシである。）、 R₃およびR₄は式（）と同意義。］で示される化合物をエーテル開裂させ； (c) 式（）のベンゾ[g]キノリン（R₁、R₂のう
ちの少なくとも１個がヒドロキシである化合物
（）またはその反応性誘導体と、安息香酸も
しくはその反応性誘導体を反応させ；得られたベンゾ[g]キノリンまたはベンゾ[g]
キノリンエステルを遊離型もしくは塩型として
回収することから成るオクタヒドロベンゾキノ
リン誘導体の製造法。

上記製造法(a)〜(c)はこの技術分野で知られた標
準操作に従つて行なうことができる。

製造法(a)は、前記化合物（）もしくはその反
応性誘導体を用いるアシル化により行なうことが
できる。適当な反応性誘導体は対応する酸クロリ
ドまたは酸ブロミドを包含する。この反応は有機
塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下、不
活性有機溶媒または希釈剤（たとえばクロロホル
ム）中、常温もしくはわずかに加温して行なうの
が適当である。

製造法(b)におけるエーテル開裂は、たとえば不
活性有機溶媒または希釈剤（二塩化メチレン、
DMFなど）の存在下、臭化水素、臭化ホウ素ま
たは硫化メチルナトリウムとの反応により行なう
ことができる。この反応は、たとえば−70〜０℃
（HBr、BBr₃の場合）または100℃ないし還流温
度（NaSCH₃の場合）の温度で行なうのが適当で
ある。形成されたヒドロキシ基はこれを、常套の
操作たとえば製造法(c)に従つてベンゾイル化する
ことにより、容易にベンゾイル基に変換すること
ができる。

上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合
物（）、（）は、生成物（）で説明した前記
のような異性体に対応する種々の異性体型として
存在する。上記それぞれの製造法は、個々のエナ
ンチオマー型のいずれか、または混合物型（特に
そのラセミ混合物）の出発物質を用いて行なうこ
とができる。使用する出発物質はラセミ型である
のが好都合である。これらの出発物質は後記のよ
うな方法により製造することができる。

出発物質のジアステレオマー混合物を使用する
場合、生成物またはジアステレオマー混合物型で
ある。

ジアステレオマーはこれを、たとえばクロマト
グラフイーで分離したジアステレオマーで汚染し
ていないラセミ化合物を得ることができる。得ら
れたラセミ化合物を、公知分割方法を使用して分
割することにより、たとえば光学活性の酸で酸付
加塩を形成させ、生成したジアステレオマー塩を
分割することにより、個々の光学活性エナンチオ
マーを得ることができる。

本発明化合物は、これを初めて得られた反応混
合物から遊離型または塩たとえば酸付加塩として
回収することができる。また初めに得られた塩を
その遊離型に変換するか、もしくはその逆の変換
を行なうことができる。

製造法(a)における出発物質の製造、たとえば化
合物（）の製造は、次に示す反応系に従つて行
なうことができる。

上記反応工程図において、R₁′、R₂′は前記式
（′）と同意義、ＸはベンジルまたはC_1-4アルキ
ル、各ＹはC_1-4アルキルまたはアリール（特にフ
エニル）もしくはＹの双方を合してC_3-4アルキレ
ン、R₁₁はC_1-4アルキル（特にメチル、イソプロ
ピルまたはｔ−ブチル）を表わす。

上記反応工程図における各工程は公知技術、た
とえば後記実施例に従つて進めることができる。
出発物質（）は公知であるか、もしくは公知方
法と類似の方法で製造することができる。

参考例1fで説明するように、終りから２番目の
原生成物（環ＡとＢがシス結合またはトランス結
合である化合物（′））はわずかな痕跡量のラセ
ミ化合物（）を含む。しかし存在するラセミ
化合物（）の量は、たとえばアルカリ媒体中
（たとえば後記実施例5a）、エピ化により容易に
増大させることができる。エピ化のためR₁₁がメ
チルであるのが好ましい。

ラセミ化合物の単離は式（′）の段階で行な
うのが好都合であるが、必要に応じて単離を合成
の後段階で行なつてもよい。同様にラセミ化合物
（″）および（）を次反応工程に直接使用す
るか、または個々のエナンチオマーに分割してこ
のエナンチオマー型を用いて次反応を行なうこと
ができる。

環ＡとＢがトランス結合である化合物（′）
は前記化合物（）である。

化合物（）は標準操作、たとえばクルチウス
反応に従つて化合物（）から得ることができ
る。

化合物（）を除いた前記中間体はすべて新規
である。

後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の
化合物（）は、更に他の化合物（）製造のた
めの中間体として有用であることは評価されるべ
きことである。たとえば化合物（¹）は製造法
(e)の出発物質として使用することができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。実施例中、略記は次
の意義を有する： DMF＝ジメチルホルムアミド、HMPT＝ヘキ
サメチルホスホトリアミド、MeOH＝メタノー
ル、EtOH＝エタノール、THF＝テトラヒドロ
フラン、MS＝質量スペクトル分析法。

実施例１ 3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 酢酸35mlと水18mlに１−メトキシ−3α−メト
キシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）3.5ｇを溶解し、こ
の溶液に粉末亜鉛17ｇを加える。混合物を室温で
約15時間撹拌し、濾過して濃縮する。残渣を塩化
メチレンに吸収させて再濾過し、残留物を塩化メ
チレンで洗う。濾液を1N炭酸水素カリウム／水
で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として標記化合物を得た。これ
を放置して結晶化する。融点66〜68℃。

上記製造法における出発物質は次の方法で得
る。

(a) １，１−ビス（フエニルチオ）−５−メトキ
シ−２−テトラロンの製造：− ５−メトキシ−２−テトラロン70ｇ、ベンゼ
ンスルホン酸Ｓ−フエニルエステル150ｇおよ
び酢酸ナトリウム120ｇをメタノール1100ml中、
室温で24時間撹拌する。反応の過程で標記化合
物が沈澱する。反応混合物を１／２容に濃縮し
て10℃に冷やし、濾過して標記化合物を得る。
融点139〜141℃。

(b) β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−５−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの製造：− ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム1.6N溶液53
mlに、ジエチルエーテル240ml中ジイソプロピ
ルアミン12.6mlを−70℃で添加する。混合物を
15分間放置して−20℃に暖め、−90℃に再冷却
する。約−70℃より昇温しないように、上記(a)
工程の生成物23.4ｇのTHF250ml／HMPT25
ml溶液を滴加する。滴加終了後、混合物−70℃
で60分間放置し、THF50ml中２−ブロモ−メ
チルアクリル酸ｔ−ブチルエステル19.8ｇを加
える。温度は−20℃に昇温する。2N塩酸の過
剰量を加え、得られた混合物を塩化メチレン／
水の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合
物を得る。これを−20℃でジエチルエーテル／
ヘキサンから結晶化する。融点120〜121℃。

(c) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキソ−５−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデンプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの
製造：− THF2700mlと水300ml中、上記工程(b)の生成
物100ｇに、新鮮なアマルガム化アルミニウム
粉末140ｇを加える。混合物を撹拌しながら２
時間で50℃に加温する。混合物を冷やし、塩化
メチレンを加えた後、濾過する。残留物を塩化
メチレンで数回洗い、濾液を蒸発させ、残渣を
塩化メチレン／水の間に分配抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留
物をジエチルエーテル／ヘキサンから−20℃で
再結晶し（あらかじめ得られた種結晶を用いる
のが好ましい）、標記化合物を得る。融点95〜
96℃。

(d) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシイミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− メタノール1600ml中、上記工程(c)の生成物79
ｇ、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩41.5ｇ
およびリン酸水素二ナトリウム・二水和物44.5
ｇを室温で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発
させ、残渣を塩化メチレン／水の間に分配抽出
する。有機層を硫酸ナトリウムで撹拌、蒸発さ
せ、ヘキサンから再結晶して標記化合物を得
る。融点72〜73℃。

(e) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシアミノ−５−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの製造：− 上記工程(d)の生成物60ｇのメタノール2200ml
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム52ｇを加
える。反応過程においてメタノール性7.5N塩
酸を滴加してPH３〜４に保持し、22時間後、反
応を完結する。緩衝液を加えてPH７に調節し、
反応混合物を蒸発させ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで撹拌、蒸発させ
た後、ジアステレオマーとして標記化合物を得
る。薄層クロマトグラフイー分析結果はすでに
工程(f)の生成物少量の存在を示す。

(f) １−メトキシ−３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−６−メトキシ−１，２，３，４，4a，
５，10，10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリ
ンの製造：− 上記工程(e)の生成物61.0ｇのメタノール1200
ml溶液にリン酸水素カリウム96.0ｇを加える。
混合物を室温で３日間撹拌し、蒸発させて塩化
メチレン／水の間に分配抽出する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物と
して標記化合物を得る。薄層クロマトグラフイ
ーは生成物が４対のエナンチオマーから成るジ
アステレオマー混合物であることを示す。これ
らを次式で示されるそれぞれ(A)〜(D)に分離す。
この４個のラセミ化合物の式はそれぞれ存在す
る２個のエナンチオマーのうちの１個の構造を
表わすものである。

初めに得られたジアステレオマー混合物は主
としてラセミ化合物(B)および(D)から成り、少量
であるがラセミ化合物(A)と痕跡量のラセミ化合
物(C)を含有する。４種のラセミ化合物(A)〜(D)は
これを中圧液体クロマトグラフイーにより容易
に分離することができる。

(g) １−メトキシ−3α−カルボキシ−６−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化
合物）の製造：− 前記工程(f)で得られたラセミ化合物(B)４ｇを
トリフルオロ酢酸40mlに溶解し、溶液を室温で
75分間放置する。反応混合物を濃縮して減圧下
に乾燥し、灰色固体として得られた標記化合物
を再結晶する。融点196〜197℃。

(h) １−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−
６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記工程(g)で得られた粗生成物6.6ｇの塩化
メチレン50ml溶液に過剰量のジアゾメタンとジ
エチルエーテルの混合物を加える。反応混合物
を減圧下に濃縮、蒸発させた後、褐色固体とし
て標記化合物を得る。この粗生成物を前記次工
程に直接使用する。再結晶後の融点111〜112
℃。

参考例２１−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 3α−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ[g]キノリン（参考例１により製せられ
たラセミ化合物）3.0ｇを、ｎ−プロパノール30
mlに溶解する。ｎ−プロピオンアルデヒド３mlを
加え、10％パラジウム／炭素1.2ｇを用い約15時
間反応させて水素化する。反応混合物を濾過、蒸
発させた後、黄色油状物として標記化合物を得
た。このものはゆつくり固化する。融点81〜83
℃。

実施例１１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− ジエチルスルフアモイルクロリド1.9ｇのクロ
ロホルム50ml溶液に、１−ｎ−プロピル−3α−
アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリ
ン（ラセミ化合物）1.5ｇとトリエチルアミノ3.0
mlを加え、混合物を50℃で約15時間撹拌する。
1N炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、混合物を室
温で２時間撹拌し、塩化メチレン／水の間に分配
抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させてクロマトグラフイーで精製し、黄色油状物
として標記化合物を得た。これをジエチルエーテ
ル／ヘキサンから−20℃で結晶化する。融点88〜
90℃。

この参考例における出発物質は次の方法で得る
ことができる。

(a) １−ｎ−プロピル−3α−カルバゾイル−６
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラ
セミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニ
ル−６−メトキシ−１，２，３，４，4aα，
５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノ
リン（参考例２により製せられたラセミ化合
物）18.5mlのメタノール60ml溶液に、ヒドラジ
ンヒドレート18.5mlを加え、混合物を50℃で約
15時間撹拌する。これを濃縮して高度減圧下に
乾燥した後、残渣をジエチルエーテルに溶解
し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、黄色油
状物として標記化合物を得る。これを放置して
結晶化する。融点84〜86℃。

(b) １−ｎ−プロピル−3α−アミノ−６−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化
合物）の製造：− 上記工程(a)の生成物2.5ｇのTHF80ml溶液
に、THF中塩化ニトロシル1N溶液８mlを加え
る。５分以内に反応を終る。この混合物を１時
間煮沸還流し、2N塩酸50mlを加え、溶液を更
に２時間煮沸還流し、これを冷して濃縮し、残
留物に2N水酸化ナトリウムを加えてPH12に調
節し、塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸
カリウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として
標記化合物を得る。この生成物を前記次工程に
直接使用する。

実施例２１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベン
ゾ[g]キノリン（ラセミ化合物）の製造：− １−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]
キノリン（実施例１により得られたラセミ化合
物）1.9ｇの塩化メチレン70ml溶液に、三臭化ホ
ウ素2.7mlと塩化メチレン30mlの混合物を、−30℃
で滴加する。混合物を−30〜−10℃で4.5時間撹
拌し、1N炭酸水素ナトリウム100mlを加え、1N
水酸化ナトリウムでPH12に調節して得られた混合
物を塩化メチレンで数回抽出する。有機層が中性
になるまでこれを水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮することにより褐色泡状物の生成が進
む。これを塩化メチレン／メタノール（１：１）
80mlに溶解し、メタノール性7N塩酸９mlを加え、
全体を15分間煮沸還流する。これを濃縮し、塩化
メチレン／1N水酸化ナトリウムの間に分配抽出
し、有機層が中性になるまで水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、蒸発させる。固体残渣を沸騰ジエチ
ルエーテル／ヘキサンに吸収させ、冷やして濾過
し、ベージユ色粉末として標記化合物を得た。融
点122.5〜124℃。

参考例３ 3α−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化合物）の製
造：− 前記参考例１と同様の操作を行ない、下記中間
体を経由して標記化合物を得た。

(a) １，１−ビス（フエニルチオ）−６−メトキ
シ−２−テトラロン、融点97〜99℃。

(b) β−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
１−ビス（フエニルチオ）−２−オキソ−６−
メトキシ−３−ナフチル］−α−メチリデン−
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、融点118〜
119℃。

(c) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキソ−６−メトキシ−３−ナフチル）−α−
メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ル、融点58〜60℃。

(d) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシイミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル、黄色油状物。

(e) β−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
メトキシアミノ−６−メトキシ−３−ナフチ
ル）−α−メチリデン−プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル。

(f) 次の４対のエナンチオマーから成るジアステ
レオマー混合物として１−メトキシ−３−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−７−メトキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10a−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン： (A) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点75℃、 (B) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点94℃、 (C) １−メトキシ−3β−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点118℃、 (D) １−メトキシ−3α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７−メトキシ１，２，３，４，
4aβ，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）、融点91℃。

初めのジアステレオマー混合物は主としてラ
セミ化合物(B)と(D)から成り、少量であるが(A)と
痕跡量の(C)を含む。

中圧液体クロマトグラフイーにより個々のラ
セミ化合物を容易に分離することができる。

ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物
の合成法を行なつた。

(g) １−メトキシ−3α−カルボキシ−７−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化
合物）。

(h) １−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−
７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
（ラセミ化合物）、融点101〜103℃（出発物質）。

参考例４１−ｎ−プロピル−3α−メトキシカルボニル
−７−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，
10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例３の生成物を出発物質とし、参考例
２と同様の処理を行なつて標記化合物を得た。

MS：M⁺＝317。

実施例３１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記参考例４の生成物を出発物質とし、実施例
１と同様の処理を行なつて次の中間体を経由し、
油状物として標記化合物を得た。

(a) １−ｎ−プロピル−3α−カルバゾイル−７
−メトキシ−１，２，３，４，4aα，５，10，
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラ
セミ化合物）、油状物、 (b) １−ｎ−プロピル−3α−アミノ−７−メト
キシ−１，２，３，４，4aα，５，10，10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化
合物）。

実施例４１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベン
ゾ[g]キノリン（ラセミ化合物）の製造：− 上記実施例３の生成物を出発物質として用い、
実施例２と同様の処理を行なつて標記化合物を得
た。融点210〜211℃（塩酸塩として）。

実施例５１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフアモ
イルアミノ−６−ベンゾイルオキシ−１，２，
３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−
ベンゾ[g]キノリン（ラセミ化合物）の製造：
− 前記実施例２の生成物1.5ｇのピリジン200ml溶
液にベンゾイルクロリド4.4mlを、０℃で滴加す
る。混合物を氷冷しながら１時間撹拌し、濃縮し
て残留物を塩化メチレン／水の間に分配する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、残渣を
エーテルから再結晶して塩酸塩型化合物を得た。
融点166〜168℃。

本発明のベンゾ[g]キノリン類（）およびそ
の薬理学的に許容される塩類は、動物試験で示さ
れるように有用な薬理学性質を保持する。

本発明化合物は特に、これをたとえば0.01〜
3.0mg/Kg（皮下投与）の投与量で受精後５日目の
雌ラツトに対する投与による妊娠（卵子着床）の
抑制、およびたとえば0.001〜0.1mg/Kg（皮下投
与）の投与量で雄ラツトに投与４時間後にRIAに
より測定されるような血清（serum）プロラクチ
ン濃度の抑制により示されるように、プロラクチ
ン分必抑制活性を現わす［双方の抑制試験は
Experientia第34巻1330頁（1978年）に記載の方
法により行なう］。

それ故本発明のベンゾ[g]キノリン類およびそ
の塩類は、プロラクチン分泌抑制剤として、たと
えばプロラクチン分泌濃度の減少の状態または障
害の処置、たとえば分娩後（postpartum）乳汁
分泌過多を包含する乳汁分泌過多の処置、無月経
を包含するプロラクチン依存性月経不順の処置、
分娩後乳汁分泌と病的乳汁分泌を包含する乳汁分
泌に対する抑制処置、ならびに男女の過プロラク
チン血症性（hyperprolactinaemic）性機能不全
およびプロラクチン腫瘍（prolactinoma）の処
置のための用途が示唆される。

かかる用途のために指摘される１日当り投与量
は約0.25〜10mgであつて、これを１日当り２〜４
回の分割投与型または放出持続型として投与する
のが好都合である。適当な単位投与剤型たとえば
経口投与剤型は、遊離型もしくは薬理学的に許容
さる塩型の活性成分約0.05〜５mgを薬理学的に許
容される希釈剤または担体と共に配合して成るも
のである。

上記に加うるに、ベンゾ[g]キノリン類（）
およびその薬理学的に許容される塩類は、６−ヒ
ドロキシドーパミン黒質（substantia nigra）中
に注射することにより黒色新線状体
（neostriatum）のドーパミン経路の片側性
（unilateral）障害を誘発させたラツト［U.
Ungerstedt：Acta physiol.Scand.Suppl.第367巻
69〜93頁（1973年）記載の方法により試験する］
に、たとえば0.05〜2.0mg/Kgの量で腹腔内投与し
たときの論理的に引き出される対側性回転
（Contralateral rotation）により示されるよう
なドーパミン作働活性（dopaminergic activity）
を現わす。また本発明化合物は、これをたとえば
約10mg/Kgの投与量の投与したときのアポモルフ
イン常同症における常同症（stereotypy）を現わ
す。

それ故本発明のベンゾ[g]キノリン類およびそ
の塩類はドーパミン作働剤として、たとえばパー
キンソン病の処置のための用途が示される。この
用途のため指摘される１日当り投与量は約１〜40
mgであつて、これを１日に２〜４回の分割投与型
または放出持続型として投与するのが好都合であ
る。適当な単位投与型たとえば経口投与用剤型
は、遊離型または薬理学的に許容される塩型の活
性成分約0.25〜20mgを薬理学的に許容される希釈
剤もしくは担体と共に配合して成るものである。

また、本発明のベンゾ[g]キノリン類（）お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩は、麻酔
したイヌにおける血圧低下および上方腸管膜血管
と腎血管抵抗性の減退の誘発に示されるようにド
ーパミン受容体刺激活性を現わす。この試験にお
いて、ネムブタールで麻酔処置したイヌを使用す
る。血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより
測定し、心拍数は心電図により監視する。イソプ
レナリンの最高に次ぐ投与量（0.5μｇ/mg）を静
脈内に３回投与し、血圧および心拍数を測定す
る。イソプレナリンの３回目投与から10分後、試
験物質を大腿動脈に注射することにより投与し、
更に５分、15分、35分、75分、155分および315分
後、同一投与量でイソプレナリンの投与を繰返
し、心拍数と血圧を継続的に測定することにより
イソプレナリン誘発頻拍の抑制度を決定する。本
発明化合物は、上記試験においてたとえば2.5〜
100μｇ/Kgの投与量で静脈内投与するとき血圧の
低下および上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退
を引き起こすことが明らかになつた。

それ故本発明のベンゾ[g]キノリン類およびそ
の塩類は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ血
性心不全ならびに高血圧症および減尿性腎不全の
処置または予防のためのドーパミン受容体刺激剤
としての用途が指摘される。この用途のために指
摘される１日当り投与量は約１〜500mgであつて、
これを１日当り２〜４回の分割投与型または放出
持続型として投与するのが好都合である。適当な
単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型ま
たは薬理学的に許容される塩型の活性成分約0.25
〜250mgを薬理学的に許容される希釈剤もしくは
担体と共に配合して成るものである。

上記のように本発明のベンゾ[g]キノリン類は、
これを投与するため遊離型またはその薬理学的に
許容される塩型（特にその薬理学的に許容される
酸付加塩型）であることができる。かかる塩型化
合物は遊離型化合物と同一程度の活性を現わす。

以上に述べたように本発明は次に示す化合物、
処置方法および薬理学的組成物を提供することが
できる。

１式（）の化合物、そのベンゾイルエステル
の遊離型もしくは薬理学的に許容される塩型化
合物： 1.1 プロラクチン分泌抑制剤、特に 1.1.1 乳汁分泌過多、月経前期障害、過プロラ
クチン血症性（hyperprolactinaemic）性
機能不全またはプロラクチン腫瘍
（prolactinoma）の処置、もしくは乳汁分
泌抑制剤に使用するためのプロラクチン分
泌抑制剤、 1.2 ドーパミン作働剤（dopaminergic agent）、
特に 1.2.1 パーキソン病の処置に使用するためのド
ーパミン作働剤、および 1.3 ドーパミン受容体刺激剤、特に 1.3.1 冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の処置
または予防、および高血圧症もしくは減尿
性腎不全の処置に使用するためのドーパミ
ン受容体刺激剤。

２上記１項記載の化合物、エステルまたは塩の
有効量を患者に投与することにより構成される
処置方法であつて、プロラクチン分泌から成る
かまたは関連する病因を有する状態ないし疾
患、特に上記1.1.1項記載の状態ないし疾患の
処置方法、パーキンソン病の処置方法、もしく
は上記1.3.1項に特定した状態ないし疾患の予
防方法あるいは処置方法。

３上記１項記載の化合物、エステルまたは塩を
薬理学的に許容される希釈剤もしくは担体と共
に配合せしめて成る薬理学的組成物。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）：［式中、環ＡとＢはトランス結合である。 R₁およびR₂はそれぞれ個別に水素、ヒドロキ
シまたはメトキシ（ただし、R₁およびR₂はその
双方が水素ではない。）； R₃はC_1-4アルキル； R₄は−NHSO₂N（R₅）R₆、 R₅およびR₆はそれぞれ個別にC_1-3アルキルを
表わす。］で示される化合物またはそのベンゾイルエステル
の遊離型または塩型。２ラセミ型である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフア
モイルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
−[g]キノリンの遊離型または酸付加塩型である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。４ラセミ型である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。５１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフア
モイルアミノ−６−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]
キノリンの遊離型または酸付加塩型である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。６ラセミ型である特許請求の範囲第５項記載の
化合物。７１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフア
モイルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，
４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｇ］キノリンの遊離型または酸付加塩型である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。８ラセミ型である特許請求の範囲第７項記載の
化合物。９１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフア
モイルアミノ−７−メトキシ−１，２，３，４，
4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]
キノリンの遊離型または酸付加塩型である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１０ラセミ型である特許請求の範囲第９項記載
の化合物。１１１−ｎ−プロピル−3α−ジエチルスルフ
アモイルアミノ−６−ベンゾイルオキシ−１，
２，３，４，4aα，５，10，10aβ−オクタヒドロ
−ベンゾ[g]キノリンの遊離型または酸付加塩型
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２ラセミ型である特許請求の範囲第１１項記
載の化合物。