JPS5823675A - 新規ピリミジン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中、Ｒ８は水素原子またはメチル基であ夛、Ｒ８は
低級アルキル基であり、Ｒ１は水素原子まえは低級アル
コキシカルボニル基であ夛、そしてＲ４は水素原子、Ｎ
−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキル基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ−低級アルキ
ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルチオ−低級ア
ルキル基またはジー（低級アルキル）−アミノ基である
〕で表わされる新規ピリミジン化合物ま九は異性体混合
物（ラセミ体混合物）、立体異性体（ジアステレオマー
）の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩、特に治療上
使用できるその酸付加塩の形のビリ之ジン化合物の製法
に関する。

本明細書において低級の基は殊にＣ−原子を７個まで、
とりわけ４個までもっている基を意味する。

低級アルキル基紘Ｃ−原子を好ましくは７個まで、とり
わけ４個までもっている基であって、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基、または分
枝してないかまたは任意の位置で結合しているかまた杜
分枝しているブチル基、ペンチル基、ヘキシル基ま九は
へブチル基である。

低級アルコキシ−低級アルキル基は低級アルコキシ部分
を構成する低級アルキルがＣ−原子を好ましく鉱７個ま
で、と９わけ４個まで持ち、このような低級アルキルは
イソ−またはｎ−プロピル基、直鎖ま九は分枝鎖の任意
の位置で結合しているブチル、ペンチル、ヘキシルまた
はへブチルとシわけエチルおよびメチルである。低級ア
ルコキシ部分を担持している低級アルキル基はＣ−原子
好ましくは７個、轡には４個をもつ。低級アル−キシ低
級アルキル基は例えばメトキシメチル基、２−エトキシ
エチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、３−エトキ
シ−ｎ−プロピル基、’ａ−メトギシーｎ−ブチル基ま
たはとりわけ２−メトキシ−エチル基およびエトキシメ
チル基である。

低級アルケニルオキシ基は好ましくはＣ−原子を７個ま
で、とりわけ３または４個持つ基であ夛。

゛　　例えばメタリルオキシ基また唸特に了りルオキシ
基である。

低級アルキルチオ基は好まじくはＣ−原子を７個まで、
とりわけ４個まで持ち、例えばエチルチオ基、ｎ−プロ
ピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、勇−プロピルチオ基ま
たは特にメチルチオ基である。

低級アルキルチオ−低級アルキル基は低級アルキル部分
にＣ−原子を７個まで、とシゎけ４個まで持ち、例えば
メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、３−メチル
チオエチル基、４−メチルチオブチル１．基および特に
２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基また
は２−（ｎ−プロピルチオ）−エテル基である。

ジー低級アルキルアミノ基社各各の低級アルキル部分に
好オしはＣ−原子を７個まで、とりわけ４個まで持つ基
である。２つの低級アルキル基は互いに独立しており、
窒素原子と共に基を形成し、例えばジエチルアミノ基、
メチルヱチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルア
ミノ基または特にジメチルアミノ基である。

Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル基は低級アルキル部
分に好ましくはＣ−原子１７個まで、とシわけ４個まで
持つ。

低級アルコキシカルボニル基は低級アルキル部分に好ま
しくはＣ−原子を７個まで、と９わけ４個まで持ち、そ
して特にメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニ
ル基である。

本発明による新規化合物は薬理的に価値ある性質を示す
。前記の置換されたピリミジンの主要作用はアドレナリ
ン性β−受容体の連断効果であって、これは例えば種種
な器官における公知のβ−受容体刺激剤の効果に対する
制止作用として確証される。すなわち０．００１〜３μ
秒−の濃度においてモルモットの単離された心臓に関す
るイソプロテレノール頻脈の制止およびモルモットの単
離された気管に関するイソプロテレノール頻脈の制止、
そして麻酔されたネコに関しては０．０１〜３０〜勺の
静脈内投与でイソプロテレノール頻脈および−血管拡張
の制止が認められる。上記の化合物は非心臓選択性β−
受容体遮断剤の種類（すなわち、それらは心臓における
β−受容体と同様のまたはよ夕低い投与量に゛おいて脈
管または気管におけるβ−受容体を連断する）に属する
か、また紘それらはいわゆる心臓選択性β−受容体遮断
剤の種類（すなわち、それらは脈！または気管における
β−受容体を遮断しないような投与量または濃度範囲に
おいて心臓のβ、−受容体ｔＩＩＡ断する）に属する。

これら化合物の中には上記性質のｔｌかにいわゆる固有
の交感神経興奮活性（ＩｓＡ）を示す、ものがある。す
なわち、それら化合−はβ−遮断（主要作用ンの＃１か
に部分的なβ−刺激作用を有する。

１１換されてないピリミジンの主要作用はアドレナリン
性β−受容体の刺激である。これは例えば心臓に関して
陽性筋変力作用および陽性周期変動作用として確認され
る。これら化合物はモルモットの単離された心前庭に関
して０．０１〜１声秒−の濃度でそして麻酔されたネコ
では０．００１〜０．１〜への静脈内投与量で心拍数お
よび心筋収縮力を高める。β−刺戟に必要な濃度よりも
かなり高い濃度ではこれら化合物はβ−受容体遮断性を
も示す。

しかし、２−（２’−ヒドロキシ−３′−イソゾロビル
アミノープロボキシ）−ピリミジンは麻酔されたネコに
関して先ず１　’ｆ／−の静脈内の投与量、従って心筋
収縮力および心拍数の増大に必要な投与量よシかなり高
い投与量範囲において動脈血圧を降下するという点で、
公知のβ−受容体刺激剤とは質的に明らかに異る。モル
モットの単離された気管に関してはこれら化合物は１０
μｆ７Ｑの濃度では弛緩作用を示さない。この性質に基
ずいてこれら化合物を心臓選択性β−受容体刺激体とし
て特徴付けることができるー 故に、本発明による新規化合物を心臓系および循環系の
病気の処置に使うことができる。すなわち、前記のβ−
受容体遮断剤を例えば狭心症、高血圧および心拍変調の
治療に使うことができる。

まえ、心臓選択性化合物は非心臓選択性化合物とは異っ
て心臓のβ−受容体の遮断に必要な投与量でも他の器官
におけるβ−受容体ｔＳ断しないという利点をもってい
る。さらに、望ましくない副作用例えば気管支病を起す
ような危険は極めて少い。非心臓選択性化合物゛は心臓
選択性化合物とは異ってすべての器官におけるβ−受容
体をほぼ同等に強くまたは特定の器官（例えば脈管）に
おけるβ−受容体をダ先的に遮断する。

本発明によるβ−受容体刺激体を単独にまたは他の物質
例えば心臓グリコシドと組合わせて強心剤として心筋不
全の処置に使うことができる。これら化合物社公知のβ
−受容体刺激体以上に次の利点をもっている。すなわち
、薬理的に実鉦された心臓選択性に基すけば、心筋収縮
力を高めるが、望ましくない血圧降下を同時に生じない
ことが期待できる。さらに、心拍の問題にならない程度
の上昇祉予想されるが、血圧降下の結果として起る反射
性頻拍症は現われない。さらに・、それら化合物動他の
有用な物質殊に薬理活性化合物を製造するための価値あ
る中間体として使うこともできる。

薬理試験Ａ 以下の化合物についてその心臓のβ−受容体興奮作用を
調べた。

（１）２−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
ーゾロビルオキシ）−ピリミジンフマル１１１　（２：
１） （１）Ｄ、Ｌ−イソプロテレノール硫酸塩試験方法： 雌雄のネコにネムブター＃　（（Ｎｅｍｂｕｔａｊ）　
３５　’９／Ｋｇ腹腔内◆５ダ／〜／時・静脈内〕で麻
酔をかけ、両方の迷走神経を切除した。微動圧力変換器
（ＭｉｌｌｅｒＣａ５Ｇ、１５Ｆ）を、右頚動脈を経て
左心室中に通した。供試化合物を静脈内から投与した。

心拍数、左心室圧力（左心室中のｄｐ／ｄｔ　）および
平均血圧（右腋窩の動脈）の各測定値を連続的に記録し
た。

結果： 上記の表中、Ｎは試験に使つ九動物の数を示しΔ慢は各
供試化合物の投与によって試験動物に表われる各種数値
の４変化を示す。

結論： 化合物（１）は、投与量に関しては比較物質（訃よりも
有効性が劣って・いるが、はるかに長い持続作用をもつ
点および血圧が′長期間本質的に一定に保走れる点で優
れて、いる。一方、比較的物質（１）は投与後すぐに極
めて望ましく表い甚だしい血圧降下を引き起こす。化合
物（１）においては、血圧の本質的な変化を同時に起こ
すことなく、心拍数およびｄ　ｐ／ｄ　を最大値の増加
が認められることから、この化合物が心臓選択性である
ことがわかる。一方、比較物質（１）は、上記に相当す
る程度の刺激を引き起こす投与量で激しい血圧降下を生
じるので、心臓選択性ではないことになる。

薬理試験Ｂ 以下の各化合物について心臓のβ−受容体逗断作用を試
験管内試験により調べた。以下の表では、単離したモル
モットの心臓においてランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄ
ｏｒｆｆ　）によってり、Ｌ−イソプロテレノール硫酸
塩ｏ、ｏｏｓμシーによる頻脈の５０チを抑制する濃度
をμＶ−で示した（ＥＤ、。）。

Ｉ］）ｓ。

＋１１２−　（３’−イソプロビルアミノ−２′−ヒド
ロキシ−プロポキシ）−６−メチ ル−ピリミジン　　　　　　　　　　　　。、５（２１
２−ジメチルアミノ−５−カルボエトキシ−４−１６１
−（３’イソプロピルアミノ−２Ｉ−ヒドロキシ−プロ
ポキシ）−ピリミジン　　　　　０．３４（３）５−エ
チル−４＋６ｌ−（３’−イソプロビルアミノ−２′−
ヒドロキシグロボキシ）−ピリミジン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
２２（４１３−イソプロピルアミノーＵ−（ピリジン−
４−イルオキシ）−２−ゾロバノール（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１５．１３２１〜１３２４（１９
７２）に記載の公知化合物〕０．９ 結論： 上記の試験結果によれば、本発明の式（１）で表わされ
る各化合物（１）〜（３１は公知の比較物質（４）と比
べ心臓のβ−受容体の連断作用について約２〜４倍も優
れた効果をもつことが明らかである。

新規化合物はそれ自体公知の方法により得られる。

で表わされる化合物を式 ％式％（１） （これらの式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ，およびＲ４は前記の
意味であり、Ｚｌお上びｚ８の一方はアミノ基であシ、
そして他方は反応性にエステル化された水酸基であり、
そしてｘ８　は水酸基であるか、あるいはｚｏはＸ８と
一緒になってエポキシ基を形成し、セして２．はアミノ
基である） で表わされる化合物と反応させる。

反応性にエステル化され九本酸基は特に無機また情有轡
の強酸、とりわけノ・ロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化
水素ｌｔまたはヨウ化水素酸あるいは硫酸または強い有
機スルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、４−ブロモベ
ンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸ま九はメタ
ン、スル艷ン酸でエステル化された水酸基である。従っ
てｚｌ　　または２　の一方は特に塩素原子、臭累原子
またはヨウ素？ 原子である。

反応は常法により行われる。出発物質として反応性エス
テルを使用する場合、反応を好ましくは塩基性縮合剤の
存在下および（または）過剰のアミンを使用して村う。

適当な塩基性縮合剤は、例えはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ
金属炭酸塩例えと炭酸カリウム、およびアルカリ金属ア
ルコラード例えにアルカリ金属低級アルコラード例えば
ナトリウムメチラート、゛カリウムエチラートおよびカ
リウムｔ−ブチラードである。

また、式 （式中、Ｒ□、Ｒ，％Ｒ８およびＲ４紘前記・の意味で
あり、そしてＹは置換されてい、ないかま喪はフェニル
基により置換されたメチレン基で、あるかまえはチオカ
ルボニル基である） で表わされる化合物を加水分解することもできる。

加水分解線常法により、例えば加水分解助剤の存在下、
例えば酸性剤例えば水性鉱酸例えば硫酸またれハロゲン
化水素酸の存在下、あるいはアルカリ性剤例えばアルカ
リ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムの存在下で行わ
れる。

Ｙがチオカルボニル基である式（Ｖ）で表わされる化合
物の加水分解にお′いては、特に−酸性剤を使用するの
が好ましい。　゛ 〔式中、−Ｘｓ　Ｈは基−ＣＨ（ＣＨｓ）Ｒ，であり、
そしてＲｔ、Ｒ３およびＲ４は前記の意味である〕 で表わされるシッフ塩基を還元することもできる。

この還元は常法により、例えばジー軽金属水素化物例え
ば水゛素化はう累アルカリ金属または水素イヒアルミ”
−ニウムアルカリ金゛属例えば水”素イヒアルミニウム
リチウムにより、またはアルカリ金属シアノボロバイド
ライ゛トニ例えばナトリウ゛ムシアノボロハイドライド
により゛、または水素化物例″えはジボランにより、ま
た社水素添加触−例えば白”金、パラジウムまたは旦ツ
ケルダえはう゛ネー・；ツ゛ケルの存在下の水素により
行われる。還元φ、他の還゛元可能な基が攻撃されない
ように注意しなけ゛ればならない。

（式中％　Ｒ，およびＲ４は前記の意味でめる）、・で
表わされる化合物を式 Ｒ１ （式中、２は反応性にエステル化された水酸基であり、
ｘ８は水酸基であり、そしてＲ１およびＲ８は前記の意
味である） で表わされる化合物と、あるい線式 （式中、Ｒ□およびＲ１絋前記の意味である）で表わさ
れる相当する環式化合物と反９応させることもできる。

反応性にエステル化され走水酸基は特に無機また社有轡
の強酸、とシわけハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水
素酸またはヨウ・化水素酸あるいは硫酸または強い有様
スルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、ａ−ブロモベン
ゼンスルホン１１１．４−トルエンスルホン酸ｔたはメ
タンスルホン酸でエステル化された水酸基である。従っ
て２は特に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である
。

この反応は常法により行われる。出発物質として反応性
エステルを使用する場合、式（Ｍ）で表わされる化合物
は好ましくはその金属アルコラード例えばアルカリ金属
アルカノ−ル例えばナトリウムアルコラードの形で使用
することができるか、あるいは反応を酸結合剤特に式（
Ｖｌ）で表わされる化合物と塩を形成できる縮合剤例え
ばアルカリ金属アルコラードの存在下で行う。式（ｌｉ
ｌ）で表わされる出発物質を使う場合、使用する塩基性
縮合剤は好ましぐはアルカリ金属水酸化物例えば水酸化
力・リウムまたは水酸化ナトリウムである。、四ツ得ら
れた化合物を公知の方法により、別の最終生成物に変え
ることができる。９すえば、複素環式構造の中１．で、
アルキルチオ基によシー換された式（りで表わされる化
合物において、水素添加によりそのアルキルチオ基を除
去することができる。水素添加は好ましくはラネー・ニ
ッケルの存在下で、そして好ましくは低級アルカノール
例えばメタノールまたはエタノール中で行われる。反応
は好ましくは高めた温度例えば溶媒の還流温度で行われ
る。

前記の諸反応を常法によって希釈剤、縮合剤および（ま
たは）触媒の存在または不在の下で低めた温度、常温ま
たは高めた温度で、場合によっては密封容器内で行う、 反応の条件および出発物質によっては最終生成物は遊離
の形または同じく本発明に含まれるそれらの酸付加塩の
形で得られる。例えば、塩基性、中性または混合塩、場
合によってはさらにそれらの半水和物、１水和物、ｘ％
水和物またはポリ水和物が得られる。これら新規化合物
の酸付加塩をそれ自体公知の方法によって、例えばアル
カリやイオン交換剤のような塩基性剤を使って、遊離化
合物に変えることができる。また、得られ九遊離塩基は
有機または無機酸との塩を形成する。酸付加塩の生成に
は、治療的に許容できる塩の生成に適するような酸を特
に使う。このような酸として例えばハロゲン化水素酸、
硫酸、りん酸、硝酸、過塩素酸および脂肪族、脂環式、
芳香族ま九は複素環式カルボン酸またはスルホン酸例え
ばぎ酸、酢酸、プロピオ／酸、こはく酸、グリコール酸
、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、フマル酸、ビとビン酸、７ユニル酢酸、
安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、エムポン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスル
ホン酸、ノ１０ゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸、スルファニル酸または
シクロヘキシルアミンスルホン酸が挙けらｔｌｌ、本発
明による新規化合物のこれらの塩または他の塩例えばピ
クリン酸塩ま九は過塩素酸塩ｔ−得られ九遊離塩基の精
製に使うこともできる。すなわち、遊離塩基を塩に変え
、これを分離しそしてこの塩から再び塩基を遊離させる
のである。これら新規化合物の遊離の形とそれらの塩の
形との間に密接な関係があるから、本明細書において遊
離化合物に係わる事項は有意かつ適切ならば相当する塩
にも係ｉるものであることを理解され度い。

前記の新規化合物社出発物質および反応条件を選ぶこと
によって光学対掌体またはラセミ体としてまたは不整炭
素原子を少くとも２個もつ場合には異性体混合物（ラセ
ミ体混合物）としても存在することができる。

得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）を成分の物理
的化学的性質の相異に藁ずいてそれ自体公知の方法によ
って、例えばクロマトグラフィおよび（また紘）分別結
晶法によって２ｓ類の立体異性体（ジアステレオマー）
の純粋なラセき体に分けることができる。

得られたラセミ体をそれ自体公知の方法によって、例え
ば光学活性の溶媒からの再結晶によって、または微生物
を使って、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学
活性な酸と反応させそしてこうして生成した塩を例えは
溶解性の違いに基ずいてジアステレオマーに分離（そし
てこれに適当な遊離剤を作用させて対掌体を遊離させる
ことができる）する方法によって分割することができる
。

鴫に有用な光学活性な酸は例えに酒石酸、ジー０−トル
イル酒石酸、夛んご酸、マンデル酸、カンファスルホン
酸、グルタミン酸、了スバラギン嗜またはキナ酸のＤ−
およびＬ−型である。なお、キれら両対掌体のうちより
有効な方を単離するのが有利である。

それら出発物質は公知であるかまえは新規な場合にはそ
れ自体公知の方法によって得られる。

例えは、　　（Ｒ，）（Ｒ４）−ピリミジノールをエピ
クロルヒドリンと反応させると式（１）で表わされる化
合物が得られる。ま九、例えば（ＲＩＸＲ４）−ハロゲ
ノピリミジンを式 （、この式でＲ１およびＲ２は前記の意味をもち、Ｙは
チオカルボニル基である） で表わされる化合物と反応させるとＹ−１）ｉチオカル
ボニル基である式＜Ｗ＞で表わされる化合物が得られる
う 前記の出発物質は光学対掌体としても存在することがで
きる。

本発明による新規化合物を医薬として、例えばこれら化
合物またはその塩を例えば経腸投与または非経腸投与に
適する医薬用の有機または無機の固体または液体の担体
と混合して含む医薬用製剤の形で使うことができ仝。担
体としては、それら新規化合物と反応しない物質例えば
水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン醗マグネシ
ウム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ガム、ポ
リアルキレングリコール、ワセリン、コレステリンまた
祉他の公知の医薬用担体が挙げられる。それら医薬用製
剤は錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、軟膏、クリームま
たは液体の形で溶液（例えばエリキシルまたはシロップ
）、懸濁液または乳濁液としであることができる。場合
によってはそれらを殺菌しそして（または）それらに防
腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するため
の塩または緩衝剤のような助剤を含ませることができる
。さらに、それらに他の治療的に価値ある物質を含ませ
ることもできる。それら製剤を家畜の医薬として使うこ
ともできそしてそれらは常法によって得られる。

１日当シの投与量は体重が約７５Ｗ４の温血動物ｌの場
合に約４０〜１５０ｑである。

次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。

？１ｊ１ ２−　（３’−イソプロピル−２′−フェニル−オキサ
ゾリジニル−（５’）−）−メトキシ−ピリミジン１２
．５ｆをＩＮｆ）硫酸６（ｈｄ中に溶かす。これを煮沸
状態に９分間加熱し、冷却し、こうして析出したベンズ
アルデヒドをエーテルで抽出し、その水相を硫酸の中和
に要する量の水酸化バリウム溶液と混合しそしてろ過す
る。ろ液を真空中で蒸発する。

こうして得た油をバルブ管中で蒸留する。不要な前留分
の後に無色の油状蒸留物として２−（３／−イソプロピ
ルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジ
ンが１４０　℃７０．０５圃、　Ｉｇで得られる。その
酸性シュウ酸塩は１８１〜１８２℃（アセトンから）で
融解する。

上記の原料は次のようにして作ることができる、ジメト
キシエタン５０１１ｇ中の水素化ナトリウム１．２　ｔ
の懸濁体に２−フェニル−３−イソプロビル−５−ヒド
ロキシメチル−オキサゾリジン１１．Ｏｆを加えて室温
で２時間がきまぜる。次に、２−クロルピリミジン５．
７ｆをジメトキシエタン茄−に溶かして加える。これを
室温でさらに２時間がきまぜてから、煮沸状態に１７時
間加熱する。こうして析出した無機塩をろ去し、ろ液を
真空下で蒸発すれば、油状残分として２−　（３’−イ
ソプロピル−２′−フェニル−オキサゾリジニル−（５
’））　−メトキシピリミジンが巣離される。

例　　２ ２−（３’−ｐ−トｉエンスルホニルオキシー２′−ヒ
ドロキシープロボキシ）−ピリミジン１３．３ｆをイン
ゾロパノール１００−とイソプロピルアミノｎ−との混
合物に溶かして、室温で４８時間保つ。

次に揮発性成分を真空下で留去し、油状残分をアトン溶
液を加える。こうして２−（３１−インプロビルアミノ
−２′−ヒドロキシーグロボキシ）−ピリミジン酸性シ
ュウ酸塩が得られる。これはメタノールとアセトンとの
混合物から再結晶の後に１８１〜１８２℃で融解する。

原料として使っり２−（３’−ｐ−）ルエンスルホニル
オキシー２′−ヒドロキシープ諏ボキシ）−ピリミジン
は次のようにして作ることができる。

（ａ）　　ジメトキシエタン５０ｍｔ中の水素化ナトリ
ウム１．２　ｆのＦ！！淘体に２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−メタノール６．６２を加えて混
合物を室温で２時間かままぜる。これに２−りミル−ピ
リミジン５．７２を加える。この反応混合物を煮沸状態
に２時間加熱してから真空下で蒸発するうその残分をバ
ルブ管中で蒸留する。不要の前留分の後に２００℃／　
１９　ｒａｄｉｆで２−　（２’、２’−ジメチル−ｘ
ｌ、３１−ジオキソラン−（４’））−メトキシ−ピリ
ミジン如無色の油として蒸留する。

（ｂ）　　２−　（２’、２’−シ１ｆｈ−１’、ａ’
−ジオ＊ソ５ンー（４う〕−メトキシ−ピリミジン１６
　ｔを水２０ｍｇおよび２Ｎの硫酸２−と混合して煮沸
状・態にｔ分間加熱する。これを冷却し、酸の中和に費
する量の水酸化バリウム溶液ｆニアＪｌ］えてろ過する
。ろ液を蒸発し、油状残分をバルブ管中で蒸留する。こ
うして２−（２’、３’−ジヒドロキシーゾロポキン）
−ピリミジンが１８０〜１９０　’Ｃ１０，４ｍｎＨｔ
　で無色の油状留分として得られる。

（ｃ）　　ピリジン１８ｍに溶かした２　−（２’、３
’−ジヒドロキシ−１０ボキシ）−ピリミジン１１．８
Ｆの溶液を一１０℃に冷却し、かきまぜなからｐ−）ル
エンスルホクロライド１３．６ｆをｔ分間で加える。反
応混合物を０℃で「時間保つ。これに氷を加え、かきま
ぜながら６Ｎの塩酸２０−を加える。これを塩化メチレ
ン１５０−ずつで２回抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸−す
る。こうして２−（３’−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジンが黄
色の油として得られる。

例　　３ ５−（Ｎ−へキシルカルバモイル）　−２−（３’−イ
ソプロピル−２′−フェニル−オキサゾリジニル−（５
’））−メトキシピリミジン８．５２をＩＮの塩酸部−
に溶かす。これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、
析出したベンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分
離した水相ｔ−２Ｎのかせいソーダ液１３−と混合する
。こうして油状に析出した塩基を酢酸エステルで抽出し
、抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾、かじ、ろ過
しぞして減圧Ｇ下で蒸発する。その蒸発残分を石油エフ
チルから結晶として地シ出す。こうして５−（Ｎ−へキ
シルカルバモイル）　−２−（３’−イソプロピルアミ
ノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジンが融
点１１４〜１１５℃の無色の結晶として得られる。アセ
トン中で作ったその酸性シュウ酸塩は１４９〜１５０℃
で融解する。

上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシエタン２０−中の水素化ナトリウム０．８８
ｆの懸濁体に２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシメチル−オキサゾリジン８．２２を加えて室温
で２時間かきまぜる。次に、５−（Ｎ−へキシルカルバ
モイル）−２−クロルピリミジン９．Ｏｆをジメトキシ
エタン園−に溶かして加える。これを室温でさらに１８
時間かきまぜる。

′　こうして析出した無機塩をろ去し、ろ液を真、９下
で蒸発すれば、油状残分として５−（Ｎ−へキシルカル
バモイル）　−２−（３’−イソプロピル−２１−フェ
ニル−オキサゾリジニル−（５’））−メトキシピリミ
ジンが得られる。

上ｆｏｆｉ１４５−　（Ｎ−へキシルカルバモイル）−
２−クロルピリミジンは次のようにして作ることができ
る。

ジエチルエーテル１５Ｇ−に溶かした２ｅ４１６１−ジ
クロル−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド２２．
６Ｆの溶液に一１０℃でかきまぜなからｎ−ヘキシルア
ミン２０．２ｔを１時間で滴加し、さらに０℃で１時間
かきまぜる。こうして析出した沈殿をろ去する。そのろ
液からエーテルを蒸留した後に５−（Ｎ−ヘキシルカル
バモイル）　−２，４＋６１−ジクロルピリミジンが無
色の油として得られる。

５−（Ｎ−へキシルカルバモイル）　−２，４１６１−
ジクロルピリミジン９．７ｔをｓｏ％のエタノール１０
０−の中で亜鉛末２Ｏｆといっしょにかきまぜながら煮
沸状態に１．６時間加熱する。これを熱時に吸引ろ過し
、エタノールで洗いそしてろ液を減圧の下で蒸発してエ
タノールを除く。その水溶液から析出し九油を酢酸エス
テルで抽出し、抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
かしそして蒸発する。

その油状残分をシリカゲル６０（メルク）の５０９上で
ベンゼンとエーテルとのｌ＝１の混合物を使ってクロマ
トグラフ処理する。生成物を含む区画を集める。溶媒を
留去した後に５−（Ｎ−ヘキシルカルバモイル）−２−
クロル−ピリミジンが無色の油として得られる。これは
石油エーテルから融点１０１−１０２℃の結晶を生成す
る。

例　　４ ２−ジメチルアミノ−５−カルボエトキシ−４１６１−
（３’−インプロビル−２′−フエニルーオキサゾリジ
ニル−（５’＞）−メトキシピリミジン９．０ｔをＩＮ
の塩酸４５−に溶かす。これを煮沸状態に１０分間加熱
し、冷却し、析出したベンズアルデヒドをエーテルで抽
出しそして分離した水相を２Ｎのカセイソーダ液２３−
と混合する。こうして油状に析出した塩基を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして減圧の下で蒸発する。こうして得た油を
少量のアセトンに溶かしそしてシュウ酸２．９ｔのアセ
トン溶液と混合する。こうして２−ジメチＸアミノー５
−カルボエトキシ−＋１６１−（ａ′−イソプロピル了
ミノー２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピＩＪミジン
シュウ酸塩を得る。メタノールとアセトンとの混合物か
ら再結晶し、融点はｉｓｓ〜１５６℃である。

上記の原料は次のようにして作ること一二できる。

ジメトキシエタン２０−中の水素化ナトリウム０．５３
ｆの懸濁体に２−フェニル−３−インプロビル−５−ヒ
ドロキシメチル−オキサゾリジン４．８ｔを加えて室温
で２時間かきまぜる。次に、２−ジメチルアミノ−４−
クロル−５−カルボエトキシピリミジン５．０ｔをジメ
トキシエタン３０ｍに溶かして滴加する。これを室温で
さらに１８時間力）きまぜてから、８０℃で１時間かき
まぜる、こうして析出した無機塩をろ去し、ろ液を真空
下で蒸発すれば、油状残分として２−ジメチルアミノ−
５−カルボエトキシ−４−（３’−イソプロピル−２′
−フェニルオキサゾリジニル−（５つ〕−メトキシピリ
ミジンが得られる。

上記の原料２−ジメチルアミノ−４−クロル−５−カル
ボエトキシピリミジンは次のようにして得ることができ
る。

２ニジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−５−カルボエト
キシ−ピリミジン１６　ｆ　ｆオキシ塩化シん１ｏｏ−
中に懸濁し、これをかきまぜながら煮沸状態に（９）分
間加熱し、熱時にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発する。そ
の油状残分を氷２００　ｆと混合する。

これに塩化メチレン２００−を加えそして氷冷しながら
−８に達するまで３０Ｉｓのかせいソーダ液を加える。

こうして析出した無機塩をろ去しそして塩化メチレンで
洗う。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそし
て蒸発する。こうして２−ジメチルアミノ−４−クロル
−５−カルボエトキシピリミジンが黄色の油として得ら
れるから、これを精製せずに使うことができる。

例　　５ ５−（２−メトキシエチル）　−２−（８’−イソプロ
ピル−２′−フェニルーオキサゾリジニ−（５つ〕−メ
トキシピリミジン７、ＯｆをＩＮの塩酸別−に溶かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したベ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を２Ｎのかせいソーダ液り一と混合する。こうして油状
に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下で
蒸発する。

こうして得た油を少量のインゾロパノールに溶かし、フ
マル酸２．３ｔのイソプロパツール加−に溶かした溶液
と混合してから、溶媒を大部分留去する。こうして得た
シロップをアセトンで希釈すれば、５−（２−メトキシ
エチル）　−２−（３’−イソプロビルアミノ−２′−
ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリ２ジン・酸性フマル酸
塩が晶出する。メタノールとアセトンとの混合物から再
結晶Ω後に融点は１０３〜１０４℃である。

上記の原料は次のようにして得ることができる。

ジメトキシエタン１〇−中の水素化ナトリウム０．４８
Ｆの懸濁体に２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシメチル−オキサゾリジン４．１゜Ｖを加えて室
温で２時間かきまぜる。次に、５−（２−メトキシエチ
ル）−２−クロルピリミジン３．４１をジメトキシエタ
ンｌＯ−に溶かして加える。

これを室温でさらに２時間かきまぜてから、煮沸状態に
３時間加熱する。こうして析出した無機塩をろ去し、ろ
液を真空下で蒸発すれば、油状残分として５−（２−メ
トキシエチル）　−２−（３’−イソプロビル−２′−
フエニルーオキサゾリジニル−（５’））−メトキシピ
リミジンが得られる。

上記の原料は５−（２−メトキシエチル）−２−クロル
ピリミジンは次のようにして作ることかできる。

５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−ウラシル
６、Ｏｆを無水メタノール１００−中に懸濁し、この懸
濁体を耐圧容器内で１２０〜ｉａｏ　ｔに１時間加熱す
る。室温に冷却した後に生成した結晶を吸引ろ別しそし
てメタノールで洗う。こうして融点２３２〜２３４℃の
５−（２−メトキシエチル）−ウラシルが得られる。

５−（２−メトキシエチル）−ウラシル１０．３Ｆをオ
キシ塩化シん５Ｏｍｌ中に懸濁して煮沸状態に２時間加
熱する。こうして得九溶液から余分のオキシ塩化りんを
減圧下で留去し、残った油を氷２０Ｇｆに注ぎ入れる。

生成物をエーテルで抽出し、抽−出液を水および炭酸水
素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそし
て蒸発する。こうして得た油を熱いヘキサン中に溶かし
、不溶の不純物をろ別しそして溶媒を減圧下で留去する
。こうして５−（２−メトキシエチル）　−２，４１６
１−ジクロル−ピリミジンが無色の油として得られるか
ら、これを精製せずにさらに使用できる。

５−（２−メトキシエチル）　−２，４１６１−ジクロ
ルピリミジン８．７２を５０嗟のエタノール１００　＋
ｗｇ。

中で亜鉛末２０ｆといっしょにかきまぜながら煮沸状態
に１．５時間加熱する。これを熱時に吸引ろ過し、エタ
ノールで洗いそしてろ液を減圧の下で蒸発してエタノー
ルを大部分除く。その水溶液から析出した油を酢酸エス
テルで抽出し、抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
かしそして蒸発する。

その油状残分をシリカゲル６０　（メルク）の５０　を
上でベンゼンと酢酸エステルとのｌ＝１の混合物を使っ
てクロマトグラフ処理する。生成物を含む区画を集める
。溶媒を留去した後に５−（２−メトキシエチル）−２
−クロル−ピリミジンが無色の油として得られる。これ
は石油エーテルから融点δ〜墓℃の結晶を生成する。

例　　６ ５−メチルチオメチル−２−（３’−イソプロピル−２
′−フエエルーオ中すソリシニルー（５’））−メトキ
シピリミジン４．９２をＩＮの塩酸６−に溶かす。これ
を煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出し九ベンズ
アルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相を２
Ｎのかせいソーダ液ｎ−と混合する。こうして油状に析
出し九塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下で蒸発
する。

こうして得た油を少量のイソプロパツールに溶かしそし
てフマル酸０．７２のイソプロパツール１０ｍｇに溶か
した溶液と混合すれば、融点１４２〜口３℃（イソプロ
パツールから再結晶）の５−メチルチオメチル−２−（
３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシープロポ
キシ）−ピリミジン・酸性フマル酸塩が晶出する。

上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシエタン１〇−中の水素化ナトリウム０．３３
Ｆの懸濁体に２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシメチル−オキサゾリジン３．１ｆを加えて室温
で２時間かきまぜる。次に、５−メチルチオメチル−２
−クロルピリミジン２．４ｆをジメトキシエタンｌＯｍ
に溶かして加える。これを室温でさらに２時間かきまぜ
てから、煮沸状態に３時間加熱する。こうして析出した
無機塩をろ去し、ろ液を真空下で蒸発すれば、油状残分
として５−メチルチオメチル−２−［３’−イノプロビ
ル−２′−フエニルーオキサソリシニル−（５’））−
メトキシピリミジンが得られる。

上記の原料５−メチルチオメチル−２−クロルピリミジ
ンは次のようにして作ることができる。

トリフルオル酢酸８０　ｍＡに溶かした５−ヒドロキシ
メチルウラシル１４　ｆの溶液中に、５℃に保持しなが
ら、メチルメルカプタンを飽和するまで１時間で導入す
る。その後２時間放置し、溶媒を減圧下で蒸発しそして
残分を氷酢酸から結晶とじて堆り出す。こうして５−メ
チルチオメチルウラシルが融点２３９〜２４１　’Ｃの
無色の結晶として得られる。

５−メチルチオメチルウラシル９Ａｔをオキシ塩化りん
１０Ｏｍｔ中に懸濁し、これをかきまぜながら煮沸状態
に２時間加熱し、熱時にろ過しセしてろ液を減圧下で蒸
発する。油状残分を氷２００ｔと混合し、生成物をエー
テルで抽出し、抽出液を水および炭酸水素ナトリウム溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。こ
うして５−メチルチオメチル−２，４ｔ８１−ジクロル
ピリミジンが黄色の油として得られるから、これを精製
せずにさらに使用できる。

５−メチルチオメチル−２，４１６１−ジクロルピリミ
ジン６．６　ｔ　’ｉ　５０％のエタノール６０己の中
で亜鉛末１５　Ｆといっしょにかきまぜながら煮沸状態
にｉ、ｓ時間加熱する。これを熱時に吸引ろ過し、エタ
ノールで洗いそしてろ液を減圧の下で蒸発してエタノー
ルを大部分除く。その水溶液から析出した油を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾か
しそして蒸発する。その油状残分をシリカゲル６０（メ
ルク）の５０ｆ上でベンゼンと酢酸エチルとのｌ：ｌの
混合物を使ってクロマトグラフを処理する。生成物を含
む区画を集める。溶媒を留去した後に５−メチルチオメ
チル−２−クロル−ピリミジンが得られる。これは石油
エーテルから融点５６〜５７℃の結晶を生成する。

例　　７ ５−エチル−４１６１−（ぎ−イノプロビル−２′−フ
エニルーオキサゾリジニル−（５’））−メトキシピリ
ミジン２０．５ｆをＩＮの塩酸７５　ｒｅｄ、に溶かす
。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したベ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
′ｆｔ２Ｎのかせいソーダ液蕊−と混合する。こうして
油状に析出し些塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の
下で蒸発する。こうして得た油はシクロヘキサンから５
−エチル−４（６）−（３′−イソプロピルアミノ−２
′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジンを融点５６
〜５８℃の無色の結晶として生成する。インプロパツー
ル中で作ったその酸性フマル酸塩は１３６〜１３７℃で
融解する。

上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシエタン加−中の水素化ナトリウム１．５　ｆ
の懸濁体に２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒド
ロキシメチルーオキサゾリジ／　１３．９２を加えて室
温で２時間かきまぜる。次に、５−エチル−４（６）−
クロルピリミジン９．Ｏｆをジメトキシエタン５ｏ−に
溶がして０℃で加える。これを室温でさらに正時間かき
まぜてから、８０℃で１時間加熱する。こうして析出し
た無機塩をろ去し。

ろ液を真空下で蒸発すれば、油状残分として５−エチル
−４＋６１−（３’−イソプロビル−２′−フエニルー
オキサゾリジニルー（５’　）　）−メトキシピリミジ
ンが得られる。

上記の原料５−エチル−４１６】−クロルピリミジンは
次のようにして作ることができる。

５−エチル−４１６１−ヒドロキシ−２−メルカプトピ
リミジン５２１を水６００−中にｍ濁し、これに７０〜
８０℃でかきまぜなからラネー・ニッケル１４Ｏｆを１
時間のうちに少しずつ加えてから、混合物を還流の下で
４時間煮沸状態に加熱する。ニッケルを熱時に吸引ろ去
し、熱水で洗い、ろ液を減圧下て完全に蒸発する。残っ
た黄色の油は冷却すると結晶化するから、これを吸引ろ
別しそしてアセトンおよびエーテルで洗えば、融点９５
〜９７℃（８７〜８８℃で半融する）の５−エチル−４
（６）−ヒドロキシピリミジンを生成する。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン１２．５−とオキシ塩化りン
５０　ｍＡとの混合物に５−エチル−４１６１７ヒドロ
キシピリミジン１０　Ｆを加えて、かきまぜなからｉｏ
ｏ〜１１０℃に２時間加熱する。次に、余分のオキシ塩
化シんを減圧下で留去し、残分を氷１００　ｆに注ぐ。

生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水および炭酸水素
ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
蒸発する。残った油を真空蒸留すれば沸点９５〜９８　
ｔ／２５　鵬計の無色の油として５−エチル−４（６１
−クロルピリミジンが生成するＯ 例　　８ ２−メチルメルカプト−４１６１−（３’−イソプロピ
ル−２′−フェニル−オキサゾリジニル−（５’　）　
）−メトキシピリミジン５．４ｔをＩＮの塩酸２０ｍに
溶かす。これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析
出したベンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離
した水相を２Ｎのかせいソーダ液ｌＯｗＩｔと混合する
。こうして油状に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそ
して減圧の下で蒸発する。

こうして得た油をテトラクロルメタンから結晶として取
り出せば融点８２〜８３℃の結晶性の２−メチルメルカ
プト−ａ　１６１−　（３’−イソプロピルアミノ−２
′−ヒドロキシ−プロポキシ〕−ピリミジンが生成する
。

上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシエタン菊−中の水素化ナトリウム３．８ｆの
懸濁体に２−フェニル−３−イソプロビル−５−ヒドロ
キシメチル−オキサゾリジン３５ｆを加えて室温で２時
間かきまぜる。次に、２−メチルメルカプト−４−クロ
ルピリミジン２３．５　ｆをジメトキシエタン４０−に
溶かして滴加する。これを室温でさらに１時間かきまぜ
てから、還流状態で４時間かきまぜる。こうして析出し
た無機塩をろ去し、ろ液を真空下で蒸発する。その油状
残分として２−メチルメルカプト−４−（３’−イソプ
ロピル−２′−７エーニルーオキサソリシニルー（５′
）〕−〕メトキシーピリミジが得られる。

例　　９ ２−メチルメルカプト−４ｔ６１−（３’−イソプロビ
ルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジ
ン２．５７　ｆ　ｔ−０，５Ｎの塩酸加−の中で水で湿
らせたラネーｅニッケル１０　Ｆと混合してから、かき
まぜながら６０℃に６時間加熱する。

この場合に反応混合物の−が常に５〜６であるように希
塩酸を時時滴加する。ニッケルをろ去しそして水で洗う
。ろ液を合わせて希薄なかせいカリ液でアルカリ性とな
しそして炭酸カリウムで飽和する。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過し、
ろ液を真空中で蒸発すれば粗製の生成物が無色の油とし
て得られる。これをしゆう酸０．９ｆといっしょにメタ
ノール５−に加熱して溶かす。冷却すれば４　＋６１−
　（３’−イソプロピル了ミノー２′−ヒドロキシ−プ
ロポキシ）−ピリミジン・酸性シュウ酸塩が得られる。

これをメタノールから再結晶して精製する。融点は１６
４〜１６５℃である。

例１Ｏ 粗製の１−（２−メチルチオ−５−ピリミジニルオキシ
）−２，３−エポキシプロパｙ　０．１９５　ｆをイソ
プロパツール１〇−中に浴解し、インプロピルアミン１
．５−の添加後全体ｔ−１８時間還流し、そして次に反
応混合物を真空中で濃縮する。残さをアセトンに溶解し
、この溶液を澄明になるまでろ過し、そしてろ液にアセ
トン０．５−中のシュウ酸ｏ、ｉ　ｔの溶液を添加する
。す〕つぶしと共に５−（３′−イソプロピル了ミノー
２＃−ヒドロキシ−プロポキン）−２−メチルチオピリ
ミジン−酸性シュウ酸塩が結晶化し、このものはメタノ
ール／アセトンから再結晶される。融４１９６〜１９７
℃。

出発材料として使用する１−（２−メチルチオ−５−ピ
リミジニルオキシ）−２，３−エポキシプロパンは次の
ようにして作ることができる。

アセトンＩ−中の５−ヒドロキシ−２−メチルチオピリ
ミジン１．４２Ｆと炭酸カリウム２．１　ｆとの溶液に
かきまぜながらエピクロルヒドリン０．９−を添加し、
そして次に全体を菊時間還流する。反応混合物を吸引ろ
過し、ろ過残さをアセトンで洗い、そしてろ液を真空中
で濃縮する。残さとして粗製の１−（２−メチルチオ−
５−ピリミジニルオキシ）−２，３−エポキシプロパン
から成る褐色の油が得られ、このものはさらに精製する
ことなしに使用できる。

例１１ 粗製の１−（５−ピリミジニルオキシ）−２゜３・−エ
ポキシプロパン３．２ｆをイソプロパツール５〇−中に
溶解し、そしてインプロピルアミン１５−の添加後全体
を化時間還流する。この反応混合物を次に真空中で濃縮
し、残さをアセトン部−中に溶解し、溶液を加熱して沸
とうさせ、そして酢酸エチル訃−を添加する。次にこの
溶液を不溶性樹脂からデカンテークヨンし、それから真
空中で濃縮する。残さをアセトン中に溶解し、そしてア
セトン１〇−中のシュウ酸１．８　ｆの溶液を添加する
。

沈殿した結晶はメタノール／アセトンから再結晶した後
融点１６６〜１６７℃の５−（３’−イソプロビルアミ
ノ−２′−ヒドロキシプロポキシ）−ビ１）ミジン酸性
シュウ酸塩を生じる。

出発材料として使用する１−（５−ピリミジニルオキシ
）−２，３−エポキシプロパくンは次のようにして作る
ことができる。

アセトン３００−中の５−ヒドロキシピリミジン８．６
ｆと炭酸カリウム２１　ｔとの溶液にかきまぜながらエ
ピクロルヒドリン９−を添加し、次に全体′ｔ４０時間
還流する。沈殿を吸引ろ過し、ろ過残さをアセトンで洗
い、そしてろ液を真空中で濃縮する。残さとして粗製の
１−（５−ビリミジニルオ＊シ）−２，３−エポキシプ
ロパ（ンかう成る褐色の油が得られ、このものはさらに
精製することなしに使用できる。

例校 ５−アリルオキシ−２−（３’−イソプロピル−２′−
フェニル−オキサゾリジニル−（キ）〕−〕メトキシピ
リミジン１．６ｆｔ−ＩＮ塩酸６中に溶解する。全体を
１０分間還流して次に冷却する２沈殿Ｌｉベンズアルデ
ヒド全エーテルで抽出し、分離した水相に２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液３−を添加する。油状の形で沈殿した塩基
を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮する。得ら
れた油状の塩基を少量のアセトンに浴解し、アセトン２
−中のシュウ酸０．５ｆの溶液を添加すると、５−７１
）　＃　オ＊シー２−　（３’−イソプロピル了ミノー
２′−ヒドロキシプロポキン）−ピリミジン酸性シュウ
酸塩が結晶化し、このものはメタノール／アセトンから
再結晶される。融点１５２〜１５３℃。

５−アリルオキシ−２−（３’−イソプロピル−２′−
フェニルオキサゾリジニル−（５’））−メトキシピリ
ミジンは次のようにして作ること妙；できる。

ジメトキシエタン５−中−の水素化ナトリウム０．１３
ｆの懸濁液に２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシメチル−オキサゾリジン１．２ｔを添加しそし
てかきまぜを室温で２時間続ける。

次にジメトキシエタン（９）−中に溶解し九５−アリル
オキシー２−メチルスルホニル−ピリミジン１．２’ｔ
を添加する。かきまぜを室温で２時間続けそして次にこ
の混合物ｆ：ｉｏ時間還流する。沈殿した無機塩をろ過
によシ除き、ろ液を真空中で濃縮し、そして油状の５−
アリルオキシ−２−（３’　−イソプロピル−２′−７
エールオキサゾリジニルー（５’　）　）−メトキシピ
リミジンを得、このものはさらに精製することなく処理
される。

出発材料として使用する５−アリルオキシ−２−メチル
スルホニル−ピリミジンは次のようにして得ることがで
きる。

５−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン４．５ｆ、
炭酸カリウム９．Ｏｆおよび臭化アリル３．９ｔ’ｉｆ
いっしょにアセトン５０ｍ中で４輪時間かきまぜながら
還流する。無機塩をろ過により除き、そしてろ液を減圧
下で濃縮する。石油エーテルから油状物の形の５−了り
ルオキシー２−メチルチオピリミジンが得られる。融点
４１〜４２℃。

５−アリルオキシ−２−メチルチオピリミジン３．５２
を氷酢酸（−中に溶解し、そして２０９ｇ過酸化水素加
−を添加する。２０’Ｃで４６時間後、溶液を減圧下２
０’Ｃで濃縮する。残さをエーテルから結晶化し死後５
−アリルオキシー２−メチルスルホニルピリミジンを得
る。融点６６℃。

例１ メタノール７０ｍＡ中の５−　（３’−アミノ−２／−
ヒドロキシ−プロポキシ）−ピリミジン３．３ｆおよび
シアノボロハイドライド１．５　Ｆの溶液にメタノール
中の２Ｎ塩化水素溶液４−を加え、そしてかきまぜなが
ら（９）分間のうちにアセトン１２ｍを滴下する。反応
混合物を室温で１夜かきまぜ、そして次に真空下で蒸発
し、そして残さを２Ｎ塩酸で酸性にする。水性相をエー
テル（９）−と振とりすることにより１回抽出する。塩
酸相を分離し、そして濃水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にする。

酢階エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥
し、そして蒸発乾固すると、残さが得られ、これはアセ
トン中に溶解し、そしてアセトン１０ｍ中のシュウ酸１
．８　ｆの溶液を加える。得られた結晶ｔ−メタノール
／アセトンから再結晶すれば、融点１６６〜１６７℃の
５−（ｓ’−イソプロビルアミノ−２ｔ−ヒ１０キシ−
プロポキシ）−ピリミジン酸性シュウ酸塩が得られる。

原料として使った５−（ｓ’−アミノ−２′−ヒドロキ
シ−プロポキシ）−ピリミジンは次のようにして得るこ
とができる。

例１１によシ得られた１−（５−ピリミジニルオキシ）
　−２，３−エボキシプロノくン３ｔをジオキサン菊−
中に溶解する。ジオキサン５０−中の気体状アンモニア
ｌＦの溶液を加え、そして混合物を室温に４８時間放置
する。溶媒を留去し九後、粗製の５−（３’−アミノ−
２′−ヒドロキシーゾロボキシ）−ピリミジンが得られ
、仁れは前記のようにさらに処理される。

例１４ ５−ヒドロキシピリミジン５．９６１Ｆ、　　１−イン
プロビル−３−丁ゼチジノール５．５ｆ、水酸イヒカリ
ウム０．３ｆおよびベンジルアルコール器−の混合物を
窒素下、１５０℃の浴中で１６時間力１きませる。

冷却後、反応混合物をエーテ゛ルＳｏｍｔで希釈し、そ
して４Ｎ塩酸（資）−で抽出する。水性相を分離し、淡
水酸化ナトリウム溶液でアルカ１）性にし、そして酢酸
エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発乾固する。得られた残さをアセトンに溶解し
、そしてアセトン加−中のシュウｌ１２．５４ｆの溶液
を加える。結ｌｔ＆を吸弓１ろ過しソシてメタノール／
アセトンから再結晶すれは、融点１６６〜１６７℃の５
−（３’−イソプロピルアミノ−２Ｉ−ヒドロキシ−プ
ロポキシ）−ピリミジン酸性シュウ酸塩が得られる。

代理メ５中島宣彦”〜ん・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、ＲＳは
   低級アルキル基であり、Ｒ３は・水素原子または低級ア
   ルコキシカルボニル基であり、そして掲は水ＩＬ原子、
   Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキル基
   、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ−低級アル
   キル基、低級アルキルチ、オ基、低級アルキルチオ−低
   級アルキル基またはジー（低級アルキルツーアミン基で
   ある〕で表わされるピリミジン化合物を作るにあたり、
   で表わされる化合物と式 ％式％（１） （これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の
   意味であＣ１，ｚｔおよび２．の一方はアミノ基であり
   、そして他方は反応性にエステル化された水酸基であり
   、そしてＸｌは水酸基であるか、あるいはｚｌＩＩ′ｉ
   Ｘ□と一緒になってエポキシ基を形成し、そして２．は
   アミノ基である） で表わされる化合物とを反応させるか、または（式中、
   Ｒ１、Ｒ８、Ｒ８およびＲ４は前記の意味であシ、そし
   てＹは置換されていないかまたはフェニル基によシ智換
   されているメチレン基であるか、またはＹはチオカルボ
   ニル基でめる） で表わされる化合物を加水分解するか、または〔式中、
   −Ｘ２Ｈは基−Ｃ）（（ＣＨ，）Ｒ，であシ、そしてＲ
   ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味である〕で表わされる
   シック塩基を還元するか、または（式中、Ｒ３およびＲ
   ４は前記の意味である）で表わされる化合物と式 （式中、２は反応性にエステル化され九本酸基であり、
   Ｘ８　は水酸基でＴｏシ、そしてＲ□およびＲ２は前記
   の意味でるる） で表わされる化合物とを、あるいは式 （式中％　Ｒ，およびＲ８は前記の意味である）で表わ
   される相当する環式化合物とを反応させ、そして場合に
   より、鳥が低級アルキルチオ基である式（１）で表わさ
   れる化合物を水嵩添加によシＲ４が水素原子である式（
   １）で表わされる化合物に変え、そして所望により得ら
   れた異性体混合物（ラセミ体混合物）を２つの立体異畔
   体（ジアステレオマー）の純粋なラセミ体に分離するか
   ま九は得られたラセミ体を光学対掌体に分割し、あるい
   は所望により式（１）で表わされる塩を遊離化合物また
   は他の塩、特に治療上使用できるその酸付加塩に変える
   ことｔ−％徴とする、前記式（１）で表わされる新規ピ
   リミジン化合物、または異性体混合物（ラセミ体混合物
   ）、立体異性体（ジアステレオマー）の純粋なラセミ体
   、光学対掌体または塩、釉Ｖ（治療上使用できるその醗
   イーパ）″ る化合物の製法。