JPS603391B2 - 新規ピリミジン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中、Ｒ，は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は
低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子または低級ァル
コキシカルボニル基であり、そしてＲ４は水素原子、Ｎ
−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキル基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ−低級アルキ
ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルチオー低級ア
ルキル基またはジー（低級アルキル）−アミノ基である
〕で表わされる新規ピリミジン化合物または異性体混合
物（ラセミ体温合物）、立体異性体（ジアステレオマ−
）の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩、特に治療上
使用できるその駿付加塩の形のピリミジン化合物の製法
に関する。

本明細書において低級の基は殊にＣ−原子を７個まで、
とりわけ４個までもっている基を意味する。

低級アルキル基はＣ−原子を好ましくは７個まで、とり
わけ４個までもつている基であって、例えばメチル基、
エチル基、ｎープロピル基、ｉープロピル基、または分
枝してないかまたは任意の位置で結合しているかまたは
分枝しているプチル基、ベンチル基、ヘキシル基または
へプチル基である。

低級アルコキシー低級アルキル基は低級アルコキシ部分
を構成する低級アルキルがＣ一原子を好ましくは７個ま
で、とりわけ４個まで持ち、このような低級アルキルは
ィソ−またはｎ−プロピル基、直鎖または分枝鎖の任意
の位置で結合しているブチル、ベンチル、ヘキシルまた
はへプチルとりわけエチルおよびメチルである。

低級アルコキシ部分を担持している低級アルキル基はＣ
−原子好ましくは７個まで、特には４個をもつ。低級ア
ルコキシ低級アルキル基は例えばメトキシメチル基、２
−ェトキシェチル基、３ーメトキシーｎープロピル基、
３−ェトキシ−ｎ−プロピル基、４−メトキシーｎーブ
チル基またはとりわけ２−メトキシーェチル基およびェ
トキシメチル基である。低級アルケニルオキシ基は好ま
しくはＣ−原子を７個まで、とりわけ３または４個持つ
基であり、例えばメタリルオキシ基または特にアリルオ
キシ基である。

低級アルキルチオ基は好ましくはＣ−原子を７個まで、
とりわけ４個まで持ち、例えばエチルチオ基、ｎ−プロ
ピルチオ基、ｎーブチルチオ基、ｉープロピルチオ基ま
たは特にメチルチオ基である。

低級アルキルチオ−低級ァルキル基は低級アルキル部分
にＣ−原子を７個まで、とりわけ４個まで持ち、例えば
メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、３ーメチル
チオプロピル基、４ーメチルチオプチル基および特に２
ーメチルチオェチル基、２−エチルチオェチル基または
２−（ｎ−プロピルチオ）ーヱチル基である。

ジ−低級アルキルアミノ基は各各の低級アルキル部分に
好ましくはＣ−原子を７個まで、とりわけ４個まで持つ
基である。

２つの低級アルキル基は互いに独立しており、窒素原子
と共に基を形成し、例えばジェチルアミ／基、メチルエ
チルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基
または特にジメチルアミノ基である。

Ｎ−低級アルキルアミノカルポニル基は低級アルキル部
分に好ましくはＣ一原子を７個まで、とりわけ４個まで
持つ。

低級アルコキシカルボニル基は低級アルキル部分に好ま
しくはＣ−原子を７個まで、とりわけ４個まで持ち、そ
して特にメトキシカルボニル基およびェトキシカルボニ
ル基である。

本発明による新規化合物は薬理的に価値ある性質を示す
。

前記の置換されたピリミジンの主要作用はアドレナリン
性８−受容体の遮断効果であって、これは例えば種種な
器官における公知の８一受容体刺激剤の効果に対する制
止作用として確証される。すなわち０．００１〜３８ｇ
／の‘の濃度においてモルモットの単離された心臓に関
するィソプロテレノール額脈の制止およびモルモットの
単離された気官に関するィソプロテレノール弛緩の制止
、そして麻酔されたネコに関しては０．０１〜３仇ｈｇ
／ｋ９の静脈内投与でインプロテレノール瀕脈および−
血管拡張の制止が認められる。上記の化合物は非心臓選
択性Ｂ−受容体遮断剤の種類（すなわち、それらは心臓
におけるグー受容体と同様のまたはより低い投与量にお
いて脈管または気官における３一受容体を遮断する）に
属するか、またはそれらはいわゆる心臓選択性８−受容
体遮断剤の種類（すなわち、それらは脈管または器官に
おける８−受容体を遮断しないような投与量または濃度
範囲において心臓の３一受容体を遮断する）に属する。
これら化合物の中には上記性質のほかにいわゆる固有の
交感神経興奮活性（ＩＳＡ）を示すものがある。すなわ
ち、それら化合物はＰ−遮断（主要作用）のほかに部分
的な３一刺激作用を有する。置換されてないピリミジン
の主要作用はアドレナリン性８一受容体の刺激である。
これは例えば心臓に関して腸性筋変力作用および腸性周
期変動作用として確認される。これら化合物はモルモッ
トの単鰍された心前庭に関して０．０１〜１一ｇ／の【
の濃度でそして麻酔されたネコでは０．００１〜０．１
ｍｇ／ｋｏの静脈内投与量で心拍数および０筋収縮力を
高める。８一刺激に必要な濃度よりもかなり高い濃度で
はこれら化合物は３−受容体遮断性をも示す。

しかし、２一（２−ヒドロキシーゴーイソプロピルアミ
ノープロポキシ）ーピリミジンは麻酔されたネコに関し
て先ずｌｍｇノｋ９の静脈内の投与量、従って心筋収縮
力および０拍数の増大に必要な投与量よりかなり高い投
与量の範囲において動脈血圧を降下するという点で、公
知の８−受容体刺激剤とは質的に明らかに異る。モルモ
ットの単藤された気管に関してはこれら化合物は１０れ
ｇ／凧【の濃度では弛緩作用を示さない。この性質に基
ずし、てこれら化合物を心臓選択性８−受容体刺激体と
して特徴付けることができる。故に、本発明による新規
化合物を○脇系および循環系の病気の処置に使うことが
できる。

すなわち、前記の８−受容体遮断剤を例えば狭心症、高
血圧および心拍変調の治療に使うことができる。また、
心臓選択性化合物は非心臓選択性化合物とは異って心臓
の８一受容体の遮断に必要な投与量でも他の器官におけ
る３一受容体を遮断しないという利点をもっている。さ
らに、望ましくない副作用例えば気管支病を起すような
危険は極めて少い。非心臓選択性化合物は心臓選択性遮
断剤とは異ってすべての器官における３−受容体をほぼ
同等に強くまたは特定の器官（例えば脈管）における８
一受容体を優先的に遮断する。本発明による８−受容体
刺激体を単独にまたは他の物質例えば心臓グリコシドと
組合わせて強心剤として心筋不全の処置に使うことがで
きる。

これら化合物は公知の３−受容体刺激体以上に次の利点
をもっている。すなわち、薬理的に実証された心臓選択
性に基ずけば、心筋収縮力を高めるが、望ましくない血
圧効降下を同時に生じないことが期待できる。さらに、
心拍の問題にならない程度の上昇は予想されるが、血圧
降下の結果として起る反射性瀕拍症は現われない。さら
に、それら化合物の他の有用な物質殊に薬理活性化合物
を製造するための価値ある中間体としても使うことがで
きる。薬理試験 Ａ 以下の化合物についてその心臓の８一受容体興奮作用を
調べた。

（１）２−（３ーイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
ープロピルオキシ）ーピリミジンフマル酸塩（２：１）
（０） ○，Ｌ−ィソプロテレノール硫酸塩試験方法：
雌雄のネコにネムプタール〔（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）３５
ｈｇ／ｋ９腹腔内・９ｈｇ／ｋ９／時・静脈内〕で麻酔
をかけ、両方の迷走神経を切除した。

微動圧力変換器（ＭｍｅｒＣ３５０／死）を、右頚動脈
を経て左心室中に通した。供試化合物を静脈内から投与
した。心拍数、左心室圧力（左心室中のｄｐ／ｄｔ）お
よび平均血圧（右豚笹の動脈）の各測定値を連続的に記
録した。結果： 上記の表中、Ｎは試験に使った動物の数を示し△％は各
供試化合物の投与によって試験動物に表われる各種数値
の％変化を示す。

結論： 化合物（１）は、投与量に関しては比較物質（０）より
も有効性が劣っているが、はるかに長い持続作用をもつ
点および血圧が長期間本質的に保たれる点で優れている
。

一方、比較物質（ロ）は投与後すぐに極めて望ましくな
い甚だしい血圧降下を引き起こす。化合物（１）におい
ては、血圧の本質的な変化を同時に起こすことなく、心
拍数およびｄｐ／ｄｔ最大値の増加が認められることか
ら、この化合物が心臓選択性であることがわかる。一方
、比較物質（０）は、上記に相当する程度の刺激を引き
起こす投与量で激しい血圧降下を生じるので、心臓選択
性ではないことになる。薬理試験 Ｂ以下の各化合物に
ついて心臓の８−受容体遮断作用を試験管内試験により
調べた。

以下の表では、単離したモルモットの心臓においてラン
ゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏがｆ）によつてＤ，Ｌー
イソプロテレノール硫酸塩０．００５仏夕／泌による瀕
脈の５０％を抑制する濃度をムｇ／の‘で示した（ＥＤ
５。）。Ｅは。

｛１） ２一（３′ーイソプロピルアミノ一２ーヒドロ
キシープロポキシ）−６ーメチルーピリミジン０．５２
｝ ２−ジメチルアミノ−５ーカルボエポキシ−４一【
６ー−（３イソプロピルアミノー２′ーヒドロキシープ
ロポキシ）ーピリミジン ０．３４脚 ５ーエチ
ルー４（６）−（３′−イソプロピルアミノー２−ヒド
ロキシプロポキシ）ービリミジン０．２２（４１３−イ
ソプロピルアミノ−１−（ピリミジン−４ーイルオキシ
）−２ープロパ／−ル〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５１
３２１〜１３２４（１９７２）に記載の公３句化合物〕
０．９結論：上記の試
験結果によれば、本発明の式（１）で表わされる各化合
物｛１｝〜‘３他公知の比較物質‘４｝と比べ心臓の８
一受容体の遮断作用について約２〜４倍を優れた効果を
もつことが明らかである。

新規化合物はそれ自体公３的の方法により得られる。例
えば、式 で表わされる化合物を式 Ｚ２一Ｃ（ＣＨ３）Ｒ，Ｒ２ （ｍ）（これら
の式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記の意味であ
り、Ｚ，およびＺの一方はアミノ基であり、そして他方
は反応性にェステル化された水酸基であり、そしてＸ，
は水酸基であるか、あるいはＺ，はＸ，と一緒になって
ェポキシ基を形成し、そしてＺ２はアミノ基である）で
表わされる化合物と反応させる。

反応性にェステル化された水酸基は特に無機または有機
の強酸、とりわけハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水
素酸またはョウ化水素酸あるいは硫酸または強い有機ス
ルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、４ープロモベンゼ
ンスルホン酸、４−トルェンスルホン酸またはメタンス
ルホン酸でェステル化された水酸基である。

従ってＺ，またはＺ２の一方は特に塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子である。反応は常法により行われる。

出発物質として反応性ェステルを使用する場合、反応を
好ましくは塩基性縮合剤の存在下および（または）過剰
のアミンを使用して行う。適当な塩基性縮合剤は、例え
ばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウ
ム、およびアルカリ金属アルコラート例えばアルカリ金
属低級アルコラート例えばナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラートおよびカリウムｔーブチラートである。
また、式 （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記の意味であ
り、そしてＹは置換されていないかまたはフヱニル基に
より置換されたメチレン基であるかまたはチオカルボニ
ル基である）で表わされる化合物を加水分解することも
できる。

加水分解は常法により、例えば加水分解助剤の存在下、
例えば酸性剤例えば水性鉱酸例えば硫酸またはハロゲン
水素酸の存在下、あるいはアルカリ性剤例えばアルカリ
金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムの存在下で行われ
る。

Ｙがチオカルボニル基である式（Ｗ）で表わされる化合
物の加水分解においては、特に酸性剤を使用するのが好
ましい。

また、式 〔式中、一×２日は基−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２であり、そ
してＲ２，Ｒ３およびＲ４は前記の意味である〕で表わ
されるシッフ塩基を還元することもできる。

この還元は常法により、例えばジー軽金属水素化物例え
ば水素化ほう素アルカリ金属または水素化アルミニウム
アルカリ金属例えば水素化アルミニウムリチウムにより
、またはアルカリ金属シアノボロハイドライド例えばナ
トリウムシアノボロノ、ィドラィドにより、または水素
化物例えばジボランにより、または水素添加触媒例えば
白金、パラジウムまたはニッケル例えばラネー・ニッケ
ルの存在下の水素により行われる。

還元中、他の還元可能な基が攻撃されないように注意し
なければならない。また、式（式中、Ｒ３およびＲ４は
前記の意味である）で表わされる化合物を式（式中、Ｚ
は反応性にェステル化された水酸基であり、Ｘ，は水酸
基であり、そしてＲ，およびＲ２は前記の意味である）
で表わされる化合物と、あるいは式 （式中、Ｒ，およびＲ２は前記の意味である）で表わさ
れる相当する環式化合物と反応させることもできる。

反応性にェステル化された水酸基は特に無機または有機
の強酸、とりわけハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水
素酸またはョウ化水素酸あるいは硫酸または強い有機ス
ルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、４ープロモベンゼ
ンスルホン酸、４−トルェンスルホン酸またはメタンス
ルホン酸でェステル化された水酸基である。

従ってＺは特に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で
ある。この反応は常法により行われる。出発物質として
反応性ェステルを使用する場合、式（Ｗ）で表わされる
化合物は好ましくはその金属アルコラート例えばアルカ
リ金属アルコラート例えばナトリウムアルコラートの形
で使用するこができるか、あるいは反応を酸結合剤特に
（町）で表わされる化合物と塩を形成できる縮合剤例え
ばアルカリ金属アルコラートの存在下で行う。式（Ｗ）
で表わされる出発物資を使う場合、使用する塩基性縮合
剤は好ましくはアルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムである。得られた化合物を
公知の方法により、別の最終生成物に変えることができ
る。例えば、複秦環式構造の中で、アルキルチオ基によ
り置換された式（１）で表わされる化合物において、水
素添加によりそのアルキルチオ基を除去することができ
る。水素添加は好ましくはラネー・ニッケルの存在下で
、そして好ましくは低級アルカノール例えばメタノール
またはエタノール中で行われる。反応は好ましくは高め
た温度例えば溶媒の還流温度で行われる。前記の諸反応
を常法によって希釈剤、縮合剤および（または）触媒の
存在または不在の下で低めた温度、常温または高めた温
度で場合によっては密閉容器内で行う。

反応の条件および出発物資によっては最終生成物は遊離
の形または同じく本発明に含まれるそれらの酸付加塩の
形で得られる。

例えば、塩基性中性または混合塩、場合によってはそれ
らの半水和物、１水和物、１１／Ｚ火和物またはポリ水
和物が得られる。これら新規化合物の酸付加塩をそれ自
体公知の方法によって、例えばアルカリやイオン交換剤
のような塩基性剤を使って、遊離化合物に変えることが
できる。また得られた遊離塩基は有機または無機酸との
塩を形成する。酸付加塩の生成には、治療的に許容でき
る塩の生成に適するような酸を特に使う。このような酸
として例えばハロゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、
過塩素酸および脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式
カルボン酸またはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、プロピ
オン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒
石酸、〈えん酸、アスコルビン酸、マレィン酸、フマル
酸、ピルピン酸、フェニル酢酸、安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐーヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ェムボン
酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲノベン
ゼソスルホン酸、トルェソスルホン酸、ナフタリンスル
ホン酸、スルフアニル酸またはシクロヘキシルアミンス
ルホン酸が挙げられる。本発明による新規化合物のこれ
らの塩または他の塩例えばピクリン酸塩または過塩素酸
塩を得られた遊離塩基の精製に使うこともできる。

すなわち、遊離塩基を塩に変え、これを分離しそしてこ
の塩から再び塩基を遊離させるのである。これら新規化
合物の遊離の形とそれらの塩の形との間に密接な関係が
あるから、本明細書において遊離化合物に係わる事項は
有意かつ適切ならば相当する塩にも係わるものであるこ
とを理解され度い。前記の新規化合物は出発物質および
反応条件を選ぶことによって光学対掌体またはラセミ体
としてまたは不整炭素原子を少くとも２個持つ場合には
異性体混合物（ラセミ体温合物）としても存在すること
ができる。得られた異性体温合物（ラセミ体混合物）を
成分の物理的化学的性質の相異に基ずし、てそれ自体公
知の方法によって、例えばクロマトグラフイおよび（ま
たは）分別結晶法によって２種類の立体異性体（ジアス
テレオマー）の純粋なラセミ体に分けることができる。

得られたラセミ体をそれ自体公知の方法によつて、例え
ば光学活性の溶媒からの再結晶によって、または微生物
を使って、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学
活性な酸と反応させそしてこうして生成した塩を例えば
溶解性の違いに基ずし、てジアステレオマ−に分離（そ
してこれに適当な遊離剤を作用させて対掌体を遊離させ
ることができる）する方法によって分割することができ
る。

特に有用な光学活性な酸は例えば酒石酸、ジーｏートル
ィル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアスルホン
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤ−
およびＬ−型である。なお、それら両対掌体のうちより
有効な方法を単離するのが有利である。それら出発物質
は公知であるかまたは新規な場合にはそれ自体公知の方
法によって得られる。

例えば、（Ｒ３）（Ｒ４）ーピリミジノールをヱピクロ
ルヒドリンと反応させると式（ロ）で表わされる化合物
が得られる。また例えば（Ｒ３）（Ｒ４）−ハロゲノピ
リミジンを式（この式でＲ，およびＲ２は前記の意味を
もち、Ｙはチオカルボニル基である）で表わされる化合
物と反応させるとＹがチオカルボニル基である式（Ｗ）
で表わされる化合物が得られる。

前記の出発物質は光学対掌体としても存在することがで
きる。

本発明による新規化合物を医薬として、例えばこれら化
合物またはその塩を例えば経腸投与または非経腸投与に
適する医薬用の有機または無機の固体または液体の担体
と混合して含む医薬用製剤の形で使うことができる。

恒体としては、それら新規化合物と反応しない物質例え
ば水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ガム、
ポリアルキレングリコール、ワセリン、コレステリンま
たは他の公知の医薬用坦体が挙げられる。それらは医薬
用製剤は錠剤、糟衣錠、カプセル、座薬、軟膏、クリー
ムまたは液体の形で溶液（例えばヱリキシルまたはシロ
ップ）、懸濁液または乳濁液としてあることができる。
場合によってはそれらを殺菌しそして（または）それら
に防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する
ための塩または緩衝剤のような助剤を含ませることがで
きる。さらに、それらに他の治療的に価値ある物質を含
ませることもできる。それら製剤を家畜の医薬として使
うこともできそしてそれらは常法によって得られる。１
日当りの投与量は体重が約７５ｋ９の溢血動物の場合に
約４０〜１５伍ｈｇである。

次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。

例１２一〔３′−イソプロピル−Ｚーフエニルーオキサ
ゾリジニルー（５′）〕一メトキシーピリミジンをＩＮ
の硫酸６０の‘中に溶かす。

これを煮沸状態に３戊分間加熱し、冷却し、こうして析
出したペンズアルデヒドをエーテルで抽出し、その水相
を硫酸の中和に要する量の水酸化バリウム溶液と混合し
そしてろ過する。ろ液を真空中で蒸発する。こうして得
た油をバルブ管中で蒸留する。不要な前蟹分の後に雛色
の油状蒸留物として２−（３′−ィソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシープロポキシ）ーピリミジンが１４０ｑ
ｏ／０．０５肋Ｈｇで得られる。その酸性シュウ酸塩は
１８１〜１８２００（アセトンから）で融解する。上記
の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシヱタン５０地中の水素化ナトリウム１．蟹の
懸濁体に２−フェニル−３−ィソプロピルー５ーヒドロ
キシメチルーオキサゾリジン１１．０ｇを加えて室温で
２時間かきまぜる。

次に、２−クロルピリミジン５．礎をジメトキシヱタン
２０奴に溶かして加える。これを室温でさらに２時間か
きまぜてから、煮沸状態に１花時間加熱する。こうして
析出した無機塩をろ去し、ろ液を真空下で蒸発すれば、
油状残分として２一〔３−ィソプロピル−２′−フエニ
ル−オキサゾリジニル−（５′）〕−メトキシピリミジ
ンが単離される。例２ ２一（３′−ｐートルエンスルホニルオキシー２−ヒド
ロキシ−プロポキシ）ーピリミジン１３．滋をイソプロ
パノール１００の‘とイソプロピルアミン２２の‘との
混合物に溶かして、室温で４錨時間保つ。

次に揮発性成分を真空下で蟹去し、油状残分をァセトン
に溶かしそしてこれにシュウ酸略のアセトン溶液を加え
る。こうして２−（３′ーィソプロピルアミノ一２−ヒ
ドロキシープロポキシ）−ピリミジン酸性シュウ酸塩が
得られる。これはメタノールとアセトンとの混合物から
再結晶の後に１８１〜１８を○で融解する。原料として
使った２一（３′一ｐートルェンスルホニルオキシ−２
′ーヒドロキシープロポキシ）−ピリミジンは次のよう
にして作ることができる。

‘ａｌ ジメトキシェタン５０の【中の水素化ナトリウ
ム１．彼の懸濁体に２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メタノール６．礎を加えて混合物を室温で
２時間かきまぜる。これに２ークロルーピリミジン５．
７ｇを加える。この反応混合物を煮沸状態に２時間加熱
してから真空下で蒸発する。その残分をバルブ管中で蒸
留する。不要の前留分の後に２００℃／１９側Ｈｇで２
−〔２，２−ジメチルー１′，３′−ジオキソラン−（
４′）〕−メトキシーピリミジンが無色の油として蒸留
する。｛ｂ｝ ２一〔２′，２−ジメチル一１′，３′
−ジオキソラン−（４′）〕−メトキシーピリミジン１
股を水２０舷および州の硫酸２の‘と混合して煮沸状態
に１扮ご間加熱する。

これを冷却し、酸の中和に要する量の水酸化バリウム溶
液を加えてろ過する。ろ液を蒸発し、油状残分をバルブ
管中で蒸留する。こうして２−（Ｚ，３′ージヒドロキ
シープロポキシ）−ピリミジンが１８ぴ０〜１９０℃／
０．４側Ｈｇで無色の油状蟹分として得られる。‘ｃ｝
ピリミジン１８の‘に溶かした２一（２′，３′−ジ
ヒドロキシープロポキシ）−ピリミジン１１．雛の溶液
を−１０ｑＣに冷却し、かきまぜながらｐ−トルェンス
ルホクロライド１３．腿を１５分間で加える。

反応化合物を０℃で１虫時間保つ。これに氷を加え、か
きまぜながら鮒の塩酸２０の‘を加える。これを塩化メ
チレン１５０の‘づつで２回抽出し、抽出液を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
蒸発する。こうして２一（３′一ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシー２′−ヒドロキシープロポキシ）ーピリミジ
ンが黄色の油として得られる。例３ ５一（Ｎ一ヘキシルカルバモイル）一２一〔３′ーイソ
プロピルー２′ーフヱニルーオキサゾリジニルー（５）
〕ーメトキシピリミジン８．鴇をＩＮの塩酸２５泌に溶
かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を洲のかせいソーダ液１３の‘と混合する。こうして油
状に析出した塩基を酢酸ヱステルで抽出し、抽出液を水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の
下で蒸発する。その蒸発残分を石油エーテルから結晶と
して取り出す。こうして５一（Ｎ一ヘキシルカルバモイ
ル）一２一（３′ーイソブロピルアミノ−２′ーヒドロ
キシーブロポキシ）−ピリミジンが融点１１４〜１１５
午０の無色の結晶として得られる。アセトン中で作った
その酸性シュウ酸塩は１４９〜１５ぴ○で融解する。上
記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシェタン２０の‘中の水素化ナトリウム０。

８蟹の懸濁体に２ーフェニル−３ーィソプロピルー５ー
ヒドロキシメチルーオキサゾリジン８．滋を加えて室温
で２時間かきまぜる。

次に、５一（Ｎ−へ千シルカルバモイル）一２ークロル
ピリミジン９．雌をジメトキシェタン３０の‘に溶かし
て加える。これを室温でさらに１錨寿間かきまぜる。こ
うして析出した無機塩をろ去し、ろ液を真空下で蒸発す
れば、油状残分として５−（Ｎ−へキシルカルバモイル
）一２−〔３′ーイソプロピルー２ーフエニルーオキサ
ゾリジニルー（５′）〕ーメトキシピリミジンが得られ
る。上記の原料５一（Ｎ−ヘキシルカルバモイル）−２
−クロルピリミジンは次のようにして作ることができる
。

ジェチルェーテル１５０の【に溶かした２，４■ージク
ロルーピリミジンー５−カルボン酸クロライド滋．６の
溶液に−１０℃でかきまぜながらｎ−へキシルアミン２
０．彼を１時間で滴加し、さらに０℃で１時間かきまぜ
る。

こうして析出した沈澱をろ去する。そのろ液からエーテ
ルを蒸留した後に５一（Ｎ−へキシルカルバモイル）一
２，４‘６１−ジクロルピリミジンが無色の油として得
られる。５一（Ｎ一ヘキシルカルバモイル）一２，４｛
６１ージクロルピリミジン９．７ｇを５０％のエタノー
ル１００の‘の中で亜鉛末２雌といつしよにかきまぜな
がら煮沸状態に１．虫時間加熱する。

これを熱時に吸引ろ過し、エタノールで洗いそしてろ液
を減圧の下で蒸発してエタノールを除く。その水溶液か
ら析出した油を酢酸ェステルで抽出し、抽出液を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。その油状
残分をシリカゲル６０（メルク）の５雌上でベンゼンと
エーテルとの１：１の混合物を使ってクロマトグラフ処
理する。生成物を含む区画を集める。溶媒を留去した後
に５一（Ｎ−へキシルカルバモイル）−２ークロルーピ
リミジンが難色の油として得られる。これは石油エーテ
ルから融点１０１〜１０〆０の結晶を生成する。例４２
−ジメチルアミノー５−力ルボエトキシ−４｛６’一〔
３−イソプロピル−２′ーフエニルーオキサゾリジニル
−（６′）〕−メトキシピリミジン９．雌をＩＮの塩酸
４５の‘に溶かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を州のカセィソーダ液２３の‘と混合する。こうして油
状に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下
で蒸発する。こうして得た油を少量のアセトンで溶かし
そしてシュウ酸２．繋のアセトン溶液と混合する。こう
して２−ジメチルアミノー５−カルボエトキシ−４‘６
）−（３′−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシー
プロポキシ）−ピリミジンシュウ酸塩を得る。メタノー
ルとアセトンとの混合物から再結晶し、融点は１５５〜
１５が０である。上記の原料は次のようにして作ること
ができる。ジメトキシェタン２０のと中の水素化ナトリ
ウム０．５巡の懸濁体に２−フェニルー３−ィソプロピ
ルー５ーヒドロキシメチルーオキサゾリジン４．礎を加
えて室温で２時間かきまぜる。

次に、２−ジメチルアミノ−４ークロルー５−力ルポエ
トキシピリミジン５．０ｇをジメトキシェタン３０叫に
溶かして滴下する。これを室温でさらに１報時間かきま
ぜてから、８０ｑｏで１時間かきまぜる。こうして析出
した無機塩をろ去し、ろ液を真空下で蒸発すれば、油状
残分として２ージメチルアミノー５ーカルボエトキシー
４−〔３′ーイソブロピルー２−フエニルオキサゾリジ
ニルー（５′）〕−メトキシピリミジンが得られる。上
記の原料２ージメチルアミノー４−クロル−５−カルボ
ェトキシピリミジンは次のようにして得ることができる
。

２ージメチルアミノー４ーヒドロキシー５−力ルボェト
キシーピリミジン１６ｇをオキシ塩化りんｌ００の‘中
に懸濁し、これをかきまぜるながら煮沸状態に３粉ご間
加熱し、熱時にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発する。

その油状残分を氷２０雌と混合する。これに塩化メチレ
ン２００の‘を加えそして氷冷しながらｐＨ８に達する
まで３０％のかせいソーダ液を加える。こうして析出し
た無機塩をろ去しそして塩化メチレンで洗う。有機相を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。こ
うして２ージメチルアミノー４−クロルー５ーカルボエ
トキシピリミジンが黄色の油として得られるから、これ
を精製せずに使うことができる。例５ ５−（２−メトキシエチル）−２一〔３−イソプロピル
−２′ーフエニルーオキサゾリジニル−（５′）〕−メ
トキシピリミジン７．咳をＩＮの塩酸２４の‘に溶かす
。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を州のかせいソーダ液１２凧‘と混合する。こうして油
状に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下
で蒸発する。こうして得た油を少量のィソプロパノール
に溶かし、フマル酸２．３ｇのィソプロパノール３０の
‘に溶かした溶液と混合してから、溶媒を大部分留去す
る。こうして得たシロップをアセトンで希釈すれば、５
一（２ーメトキシェチル）−２−（３′ーイソプロピル
アミノ一Ｚーヒドロキシープロポキシ）−ピリミジン・
酸性フマル酸塩が晶出する。メタノールとアセトンとの
混合物から再結晶の後に融点は１０３〜１０４℃である
。上記の原料は次のようにして得ることができる。

ジメトキシェタン１０地中の水素化ナトリウム０．４搬
の懸濁体に２−フェニル−３−ィソプリルー５ーヒドロ
キシメチルーオキサゾリジン４．１ｇを加えて室温で２
時間かきまぜる。

次に、５−（２ーメトキシエチル）‐２ークロルピリミ
ジン３．笹をジメトキシェタン１０私に溶かして加える
。これを室温でさらに２時間かきまぜてから、煮沸状態
に３時間加熱する。こうして析出した無機塩をろ去し、
ろ液を真空下で蒸発すれば、油状残分として５一（２ー
メトキシエチル）−２一〔３′ーイソプロピルー２′ー
フエニルーオキサゾリジニル−（Ｓ）〕−メトキシピリ
ミジンが得られる。上記の原料５一（２ーメトキシェチ
ル）−２−クロルピリミジンは次のようにして作ること
ができる。５−（２ーメタンスルホニオキシエチル）ー
ウラシル６．０ｇを無水メタノール１００の【中に懸濁
し、この懸濁体を耐圧容器内で１２０〜１３ぴ０に１時
間加熱する。

室温に冷却した後に生成した結晶を吸引ろ別しそしてメ
タノールで洗う。こうして融点２３２〜２３４つ０の５
一（２ーメトキシエチル）−ウラシルが得られる。５一
（２−メトキシェチル）ーウラシル１０．礎をオキシ塩
化りん５０の【中に懸濁して煮沸状態に２時間加熱する
。

こうして得た溶液から余分のオキシ塩化りんを減圧下で
蟹去し、残った油を氷２０雌に注ぎ入れる。生成物をエ
ーテルで抽出し、抽出液を水および炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。
こうして得た油を熱し、へキサン中に溶かし、不溶の不
純物をろ刻しそして溶媒を減圧下で蟹去する。こうして
５−（２−メトキシエチル）一２，４‘６｝−ジクロル
ーピリミジンが無色の油として得られるから、これを精
製せずにさらに使用できる。５−（２ーメトキシエチル
）−２，４【６１−ジクロルーピリミジン８．７ｇを５
０％のエタノール１００の乙の中で亜鉛末２腿といつし
よにかきまぜながら煮沸状態に１．虫時間加熱する。

これを熱時に吸引ろ過し、エタノールで洗いそしてろ液
を減圧の下で蒸発してエタノールを大部分除く。その水
溶液から析出した油を酢酸ヱステルで抽出し、抽出液を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。そ
の油状残分をシリカゲル６０（メルク）の５雌上でベン
ゼンと酢酸ェステルとの１：１の混合物を使ってクロマ
トグラフ処理する。生成物を含む区画を集める。溶媒を
留去した後に５−（２ーメトキシエチル）一２ークロル
ーピリミジンが無色の油として得られる。これは石油エ
ーテルから融点２５〜２げ○の結晶を生成する。例６ ５ーメチルチオメチル−２一〔３′−イソプロピルーを
ーフエニルーオキサゾリジニル−（５′）〕−メトキシ
ピリミジン４．斑をＩＮの塩酸２５叫に溶かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を洲のかせいソーダ液１３の‘と混合する。こうして油
状に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下
で蒸発する。こうして得た油を少量のィソプロパノール
に溶かしそしてフマル酸０．７ｇのィソプロパ／ール１
０の‘に溶かした溶液と混合すれば、融点１４２〜１４
３ｏｏ（ィソプロパノールから再結晶）の５ーメチルチ
オメチルー２一（３′ーイソプロピルアミノー２′ーヒ
ドロキシーブロポキシ）−ピリミジン・酸性フマル酸塩
が晶出する。上記の原料は次のようにして作ることがで
きる。

ジメトキシェタン１０の‘中の水素化ナトリウム０．３
総の懸濁体に２−フェニルー３−ィソプロピル−５ーヒ
ドロキシメチルーオキサゾリジン３．１ｇを加えて室温
で２時間かきまぜる。

次に５−メチルチオメチル−２ークロルピリミジン２．
略をジメトキシェタン１０の‘に溶かして加える。これ
を室温で２時間かきまぜてから、煮沸状態に３時間加熱
する。こうして析出した無機塩をろ去し、ろ液を真空下
で蒸発すれば、油状残分として５ーメチルチオメチルー
２一〔３′−イソプロピルー２ーフヱニルーオキサゾリ
ジニルー（５′）〕ーメトキシピリミジンが得られる。
上記の原料５ーメチルチオメチル−２ークロルピリミジ
ンは次のようにして作ることができる。

トリフルオル酢酸８０の【に溶かした５ーヒドロキシメ
チルゥラシル１唆の溶液中に、２５ｑｏに保持しながら
、メチルメルカプタンを飽和するまで１時間で導入する
。その後２時間放置し、溶媒を減圧下で蒸発しそして残
分を氷酢酸から結晶として取り出す。こうして５−メチ
ルチオメチルウラシルが融点２３９〜２４ｒｏの無色の
結晶として得られる。５−メチルチオメチルウラシル９
．略をオキシ塩化りん１００泌中に懸濁し、これをかき
まぜながら煮沸状態に２時間加熱し、熱時にろ過しそし
てろ液を減圧下で蒸発する。

油状残分を氷２０雌で混合し、生成物をエーテルで抽出
し、抽出液を水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。こうして５ー
メチルチオメチルー２，４【６１ージクロルピリミジン
が黄色の油として得られるから、これを精製せずにさら
に使用できる。５−メチルチオメチル−２，４｛６１ー
ジクロルピリミジン６．６ｇを５０％のエタノール６０
の‘の中で亜鉛末１酸といつしよにかきまぜながら煮沸
状態に１．５時間加熱する。

これを熱時に吸引ろ過し、エタノールで洗いそしてろ液
を減圧の下で蒸発してエタノールを大部分除く。その水
溶液から析出した油を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。その
油状残分をシリカゲル６０（メルク）の５雌上でベンゼ
ンと酢酸エチルとの１：１の混合物を使ってクロマトグ
ラフを処理する。生成物を含む区画を集める。溶媒を蟹
去した後に５ーメチルチオメチル−２−クロルーピリミ
ジンが得られる。これは石油エーテルから融点５６〜５
７０の結晶を生成する。例７５−エチル−４｛６ーー〔
３′ーイソプロピルー２′ーフエニルーオキサゾリジニ
ル−（５′）〕ーメトキシピリミジン２０．５ｇをＩＮ
の塩酸７５の‘に溶かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を２Ｎのかせいソーダ液３８の‘と混合する。こうして
油状に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の
下で蒸発する。こうして得た油はシクロヘキサンから５
ーェチルー４■−（３′−イソプロピルアミノ−２′ー
ヒドロキシープロポキシ）−ピリミジンを融点５６〜５
８℃の無色の結晶として生成する。ィソブロパノール中
で作ったその酸性フマル酸塩は１３６〜１３７０で融解
する。上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシェタン２０の【中の水酸化ナトリウム１．鷺
の懸濁体に２ーフェニルー３ーイソプロピルー５ーヒド
ロキシメチルーオキサゾリジン１３．＄を加えて室温で
２時間かきまぜる。

次に、５−ヱチル−４｛６｝ーク。ルピリミジン９．０
ｇをジメトキシェタン５０の‘に溶かして０℃で加える
。これを室温でさらに１錨時間かきまぜてから、８０℃
で１時間加熱する。こうして析出した無機塩をろ去し、
ろ液を真空下で蒸発すれば、油状残分として５−エチル
−４脚一〔３′ーイソプロピル−２′−フエニル−オキ
サゾリジニル−（５）〕ーメトキシピリミジンが得られ
る。上記の原料５ーェチルー４【６｝−クロルピリミジ
ンは次のようにして作ることができる。

５−エチル−４｛６１ーヒドロキシ−２一メルカプトピ
リミジン５礎を水６００の‘中に懸濁し、これに７０〜
８０ｑｏでかきまぜながらラネー・ニッケル１４雌を１
時間のうちに少しずつ加えてから、混合物を還流の下で
煮沸状態に加熱する。

ニッケルを熱時に吸引ろ去し、熱水で洗い、ろ液を減圧
下で完全に蒸発する。残った黄色の油は冷却すると結晶
化するから、これを吸引ろ則しそしてアセトンおよびエ
ーテルで洗えば、融点９５〜９７ｏ０（８７〜総℃で半
融する）の５−エチル−４‘６ｌ−ヒドロキシピリミジ
ンを生成する。Ｎ，Ｎ−ジェチルアニリン１２．５の‘
とオキシ塩化りん５０叫との混合物に５ーェチル−４脚
−ヒドロキシピリミジン１雌を加えて、かきまぜながら
１００〜１１０ｑｏに２時間加熱する。

次に、余分のオキシ塩化りんを減圧下で留去し、残分を
氷１０雌に注ぐ。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を
水および炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで
乾かしそして蒸発する。残った油を真空蒸留すれば沸点
９５〜聡℃／２５側Ｈｇの無色の油として５ーェチル−
４‘６１ークロルピリミジンが生成する。例８２−メチ
ルメルカプトー４脚一〔３′ーイソプロピル−２′−フ
エニルーオキサゾリジニルー（５′）〕ーメトキシピリ
ミジン５．鰭をＩＮのＩＮの塩酸２０の‘に溶かす。

これを煮沸状態に１０分間加熱し、冷却し、析出したペ
ンズアルデヒドをエーテルで抽出しそして分離した水相
を洲のかせいソーダ液１０叫と混合する。こうして油状
に析出した塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして減圧の下で
蒸発する。こうして得た油をテトラクロルメタンから結
晶として取り出せば融点８２〜８３ｑ０の結晶性の２ー
メチルメルカプト−４■−〔３−ィソブロピルアミノー
２′−ヒドロキシープロポキシ〕−ピリミジンが生成す
る。上記の原料は次のようにして作ることができる。

ジメトキシェタン４０の‘中の水素化ナトリウム３．総
の懸濁体に２ーフェニルー３ーイソプロピルー５−ヒド
ロキシメチルーオキサゾリジン３舷を加えて室温で２時
間かきまぜる。

次に、２−メチルメルカプトー４−クロルピリミジン２
３５ｇをジメトキシェタン４０の‘に溶かして滴加する
。これを室温でさらに１時間かきまぜてから、還流状態
で４時間かきまぜる。こうして析出した無機塩をろ去し
、ろ液を真空下で蒸発する。その油状残分として２−メ
チルメルカブトー４一〔３′ーイソプロピルー２′ーフ
エニルーオキサゾリジニルー（５）〕−メトキシーピリ
ミジンが得られる。例９２ーメチルメルカプトー４■（
３′ーイソプロピルアミノー２′ーヒドロキシープロポ
キシ）ーピリミジン２．５７ｇを０．州の塩酸２０の‘
の中で水で湿らせたラネー・ニッケル１雌と混合してか
ら、かきまぜながら６０℃に６時間加熱する。

この場合に反応混合物の解が常に５〜６であるように希
塩酸を時時滴加する。

ニッケルをろ去しそして水で洗う。ろ液を合わせて希薄
なかせいカリ液でアルカリ性となしそして炭酸カリウム
で飽和する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウムで乾かし、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発す
れば粗製の生成物が無色の油として得られる。これをし
ゆう酸０．雌といつしよにメタノール５の‘に加熱して
溶かす。冷却すれば４‘６｝−（３−イソプロピルアミ
ノー２′−ヒドロキシープロポキシ）ーピリミジン・酸
性シュウ酸塩が得られる。これをメタノールから再結晶
して精製する。融点は１６４〜１６５℃である。例１０ 粗製の１一（２ーメチルチオー５ーピリミジニルオキシ
）−２，３ーエポキシプロパン０．１９舷をイソブロパ
ノール１０必中に溶解し、ィソプロピルアミン１．５の
‘の添加後全体を１報時間還流し、そして次に反応混合
物を真空中で濃縮する。

残さをアセトンに溶解し、この溶液を澄明になるまでろ
過し、そしてろ液にアセトン０．５泌中のシュウ酸０．
１ｇの溶液を添加する。すりつぶしと共に５一（３′ー
イソプロピルアミノ一２′ーヒドロキシーブロポキシ）
−２−メチルチオピリミジン−酸性シュウ酸塩が結晶し
、このものはメタノールノアセトンから再結晶される。
繭＆点１９６〜１９７０。出発材料として使用する１一
（２ーメチルチオー５ーピリミジニルオキシ）一２，３
ーエポキシプロバンは次のようにして作ることができる
。アセトン３０泌中の５−ヒドロキシー２−メチルチオ
ピリミジン１．４をと炭酸カリウム２．１ｇとの溶液に
かきまぜながらェピクロルヒドリン０．９の【を添加し
、そして次に全体を４ｑ時間還流する。反応混合物を吸
引ろ過し、ろ過残さをアセトンで洗い、そしてろ液を真
空中で濃縮する。残さとして粗製の１一（２−メチルチ
オ−５ーピリミジニルオキシ）−２，３−ェポキシプロ
パンから成る褐色の油が得られ、このものはさらに精製
することなしに使用できる。例１１ 粗製の１−（５−ピリミジニルオキシ）−２，３ーエポ
キシプロパン３．汐をイソプロパノール５０必中に溶解
し、そしてィソプロピルアミン１５叫の添加後全体を１
斑寺間還流する。

この反応混合物を次に真空中で濃縮し、残さをアセトン
２５必中に落籍し、溶液を加熱して沸とうさせ、そして
酢酸エチル２５の‘を添加する。次にこの溶液を不溶性
樹脂からデカンテーションし、それから真空中で濃縮す
る。残さをアセトン中に溶解し、そしてアセトン１ｏｗ
‘中のシュウ酸１．鍵の溶液を添加する。沈澱した結晶
はメタノール／アセトンから再結晶した後融点１６６〜
１６７０の５−（３′ーィソプロピルアミノ−２′一ヒ
ドロキシブロポキシ）−ピリミジン酸性シュウ酸塩を生
じる。出発材料として使用する１−（５ーピリミジニル
オキシ）−２，３−ェポキシプロパンは次のようにして
作ることができる。

アセトン３００のＺ中の５一ヒドロキシピリミジン８．
腿と炭酸カリウム２１ｇとの溶液にかきまぜながらェピ
クロルヒドリン９の【を添加し、次に全体を４ｑ時間還
流する。

沈澱を吸引ろ過し、ろ過残さをアセトンで洗い、そして
ろ液を真空中で濃縮する。残さとして粗製の１−（５ー
ピリミジニルオキシ）−２，３ーェポキシプロパンから
成る褐色の油が得られ、このものはさらに精製すること
なしに使用できる。例１２ ５−アリルオキシ−２−〔３′ーイソプロピルー２′ー
フエニルーオキサゾリジニルー（５′）〕ーメトキシピ
リミジン１．舷をＩＮ塩酸６の‘中に溶解する。

全体を１０分間還流して次に冷却する。沈澱したペンズ
アルデヒドをエーテルで抽出し、分離した水相に州水酸
化ナトリウム溶液３の‘を添加する。油状の形で沈澱し
た塩基を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮する
。得られた油状の塩基を少量のアセトンに溶解し、アセ
トン２の【中のシュウ酸０．５ｇの溶液を添加すると、
５−アリルオキシー２一（３′ーイソプロピルアミノ一
２′−ヒドロキシプロポキシ）−ピリミジン酸性シュウ
酸塩が結晶化し、このものはメタノールノアセトンから
再結晶される。融点１５２〜１５ｙｏ。５−アリルオキ
シ−２一〔３′ーイソプロピルー２′−フエニルオキサ
ゾリジニル−（５′）〕ーメトキシピリミジンは次のよ
うにして作ることができる。

ジメトキシェタン５の【中の水素化ナトリウム０．１３
ｇの懸濁液に２ーフヱニル−３−イソプロピル−５ーヒ
ドロキシメチルーオキサゾリジン１．衣を添加しそして
かきまぜを室温で２時間続ける。

次にジメトキシェタン２０地中に溶解した５−アリルオ
キシー２ーメチルスルホニルーピリミジン１．礎を添加
する。かきまぜを室温で２時間鏡けそして次にこの混合
物を１畑時間還流する。沈澱した無機塩をろ過により除
き、ろ液を真空中で濃縮し、そして油状の５−アリルオ
キシ−２−〔３−イソプロピル−２′ーフエニルオキサ
ゾリジニルー（５′）〕ーメトキシピリミジンを得、こ
のものはさらに精製することなく処理される。出発材料
として使用する５ーアリルオキシー２−メチルスルホニ
ルーピリミジンは次のようにして得ることができる。

５ーヒドロキシー２一メチルチオピリミジン４．鴇、炭
酸カリウム９．雌および臭化ァリル３．滋をいつしよに
アセトン５０泌中で４１′２時間かきまぜながら還流す
る。

無機塩をろ過により除き、そしてろ液を減圧下で濃縮す
る。石油エーテルから油状物の形の５−アリルオキシ−
２−メチルチオピリミジンが得られる。融点４１〜４２
０。５ーアリルオキシ−２一メチルチオピリミジン３．
薄を氷酢酸３０の上中に溶解し、そし２０％週酸化水素
２０の‘を添加する。

２０００で４曲時間後、溶液を減圧下２０℃で濃縮する
。

残さをエーテルから結晶化した後５−アリルオキシー２
−メチルスルホニルピリミジンを得る。融点６６℃。例
１３メタノール７０Ｍ中の５一（３′ーアミノ−２−ヒ
ドロキシープロポキシ）−ピリミジン３．総およびシア
ノポロハィドラィド１．５ｇの溶液にメタノール中のが
塩化水素溶液４泌を加え、そしてかきまぜながら３０分
間のうちにアセトン１２の‘を滴下する。

５−（３−アミノーヒドロキシープロポキシ）−ピリミ
ジンとアセトンとの反応により生成したシツフ塩基を含
む反応混合物を室温で一夜かきまぜ、そして次に真空下
で蒸発し、そして残さを州塩酸で酸性にする。

水性相をエーテル３０の‘と振とうすることにより１回
抽出する。塩酸相を分離し、そして濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナ
トリウム上で有機相を乾燥し、そして蒸発乾固すると、
残３が得られ、これはアセトン中に溶解し、そしてァセ
トン１０地中のシュウ酸１．総の溶液を加える。得られ
た結晶をメタノール／アセトンから再結晶すれば、融点
１６６〜１６７℃の５一（３−ィソプロピルアミノー２
′ーヒドロキシープロポキシ）ーピリミジン酸性シュウ
酸塩が得らる。原料として使った５−（３−アミノ−２
′ーヒドロキシープロポキシ）−ピリミジンは次のよう
にして得ることができる。

例１１により得られた１一（５ーピリミジニルオキシ）
−２，３ーェポキシプロパン錐をジオキサン４０の【中
に溶解する。

ジオキサン５０必中の気体状アンモニア１ｇの溶液を加
え、そして混合物を室温に４報時間放置する。溶媒を留
去した後、粗製の５一（３−アミノー２′ーヒドロキシ
ープロポキシ）ーピリミジンが得られ、これは前記のよ
うにさらに処理される。例１４ ５一ヒドロキシピリミジン５．９６ｇ、１ーイソプロピ
ル−３ーアゼチジノール５．繋、水酸化カリウム０．聡
およびペンジルァルコール２５泌の混合物を窒素下、１
５０ｑｏの溶中で１粥時間かきまぜる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を式 Ｚ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）Ｒ＿１Ｒ＿２（III）〔これら
   の式中、Ｒ＿１は水素原子であり、Ｒ＿２は低級アルキ
   ル基であり、Ｒ＿３は水素原子または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ＿４は水素原子、Ｎ−低級アルキ
   ルアミノカルボニル基、低級アルキル基、低級アルケニ
   ルオキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級ア
   ルキルチオ基、低級アルキルチオ−低級アルキル基また
   はジ−（低級アルキル）−アミノ基であり、Ｚ＿１およ
   びＺ＿２の一方はアミノ基であり、そして他方は反応性
   にエステル化された水酸基であり、そしてＸ＿１は水酸
   基であるか、あるいはＺ＿１はＸ＿１と一緒になってエ
   ポキシ基を形成し、そしてＺ＿２はアミノ基である〕で
   表わされる化合物と反応させ、そして所望により得られ
   た異性体混合物（ラセミ体混合物）を２つの立体異性体
   （ジアステレオマー）の純粋なラセミ体に分離するかま
   たは得られたラセミ体を光学対掌体に分割し、あるいは
   所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩、特に
   治療上使用できるその酸付加塩に変えることを特徴とす
   る、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿
   １，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の意味である）
   で表わされる新規ピリミジン化合物、または異性体混合
   物（ラセミ体混合物）、立体異性体（ジアステレオマー
   ）の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩、特に治療上
   使用できるその酸付加塩の形の式（I）で表わされる化
   合物の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子であり、Ｒ＿２は低級アルキ
   ル基であり、Ｒ＿３は水素原子または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ＿４は水素原子、Ｎ−低級アルキ
   ルアミノカルボニル基、低級アルキル基、低級アルケニ
   ルオキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級ア
   ルキルチオ基、低級アルキルチオ−低級アルキル基また
   はジ−（低級アルキル）−アミノ基であり、そしてＹは
   置換されていないかまたはフエニル基により置換されて
   いるメチレン基であるか、またはＹはチオカルボニルで
   ある〕で表わされる化合物を加水分解し、そして所望に
   より得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）を２つの
   立体異性体（ジアステレオマー）の純粋なラセミ体に分
   割するかまたは得られたラセミ体を光学対掌体に分割し
   、あるいは所望により得られた塩を遊離化合物または他
   の塩、特に治療上使用できるその酸付加塩に変えること
   を特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の
   意味である）で表わされる新規ピリミジン化合物、また
   は異性体混合物（ラセミ体混合物）、立体異性体（ジア
   ステレオマー）の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩
   、特に治療上使用できるその酸付加塩の形の式（I）で
   表わされる化合物の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ｘ＿２Ｈは基−ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｒ＿２であ
   り、Ｒ＿２は低アルキル基であり、Ｒ＿３は水素原子ま
   たは低級アルコキシカルボニル基であり、そしＲ＿４は
   水素原子、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル基、低級
   アルキル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ
   −低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
   チオ−低級アルキル基またはジ−（低級アルキル）−ア
   ミノ基である〕で表わされるシツフ塩基を還元し、そし
   て所望により得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）
   を２つの立体異性体（ジアステレオマー）の純粋なラセ
   ミ体に分離するかまたは得られたラセミ体を光学対掌体
   に分割し、あるいは所望により得られた塩を遊離化合物
   または他の塩、特に治療上使用できるその酸付加塩に変
   えることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子であり、そしてＲ＿２、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４は前記の意味である）で表わされる新規
   ピリミジン化合物、または異性体混合物（ラセミ体混合
   物）、立体異性体（ジアステレオマー）の純粋なラセミ
   体、光学対掌体または塩、特に治療上使用できるその酸
   付加塩の形の式（I）で表わされる化合物の製法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ −低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
   チオ−低級アルキル基またはジ−（低級アルキル）−ア
   ミノ基である〕で表わされる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は水素原子または低級アルコキシカルボ
   ニル基であり、そしてＲ＿４は水素原子、Ｎ−低級アル
   キルアミノカルボニル基、低級アルキル基、低級アルケ
   ニルオキシ基、低級アルコキシ（式中、Ｒ＿１は水素原
   子であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基である）で表
   わされる化合物と反応させ、そして所望により得られた
   異性体混合物（ラセミ体混合物）を２つの立体異性体（
   ジアステレオマー）の純粋なラセミ体に分離するかまた
   は得られたラセミ体を光学対掌体に分割し、あるいは所
   望により得られた塩を遊離化合物または他の塩、特に治
   療上使用できるその酸付加塩に変えることを特徴とする
   、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１
   ，Ｒ＿２，Ｒ＾３およびＲ＿４は前記の意味である）で
   表わされる新規ピリミジン化合物、または異性体混合物
   （ラセミ体混合物）、立体異性体（ジアステレオマー）
   の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩、特に治療上使
   用できるその酸付加塩の形の式（Iａ）で表わされる化
   合物の製法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子であり、Ｒ＿２は低級アルキ
   ル基であり、Ｒ＿３は水素原子または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、そしてＲ＿４′は低級アルキルチオ
   基である）で表わされる化合物を水素添加し、そして所
   望により得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）を２
   つの立体異性体（ジアステレオマー）の純粋なラセミ体
   に分離するかまたは得られたラセミ体を光学対掌体に分
   割し、あるいは所望により得られた塩を遊離化合物また
   は他の塩、特に治療上使用できるその酸付加塩に変える
   ことを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は前記の意味であ
   る）で表わされる新規ピリミジン化合物、または異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、立体異性体（ジアステレオ
   マー）の純粋なラセミ体、光学対掌体または塩、特に治
   療上使用できるその酸付加塩の形の式（Iｂ）で表わさ
   れる化合物の製法。