PL98967B1

PL98967B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu

Info

Publication number: PL98967B1
Application number: PL1974189132A
Authority: PL
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-19
Publication date: 1978-06-30
Also published as: JPS603391B2; MC1013A1; FI60391C; ZA741070B; PL100314B1; FI60391B; HU173821B; NO740486L; SU593657A3; PL94250B1; JPS5823666A; SU659089A3; NO139682C; SU577978A3; PL101376B1; PL100171B1; NO139682B; CH584209A5; JPS5823675A; PL100172B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hy- droksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony nizszymi grupami alkilo¬ wymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluorometylowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilowy lub kar- boksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik karboksyalki- lowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalkanolem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkanolem lub ewen¬ tualnie podstawionym przez chlorowiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizszym fenyloalkanolem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karbamoiloalkilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewen¬ tualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe alkilenowa o 3—7 atomach wegla w lancuchu al- kilenowym, przez nizsza grupe oksaalkilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe azaalkilenowa o 2—6. ato¬ mach wegla w lancuchu alkilenowym, R3 oznacza w atom wodoru, chlorowca, grupe cyjanowa, hydro¬ ksylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik aminoalkilowy, niz¬ szy rodnik alkoksyalkenylowy, nizsza grupe alki- loaminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa lub nizsza grupe alkilosulfonylowa o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alki¬ lowych, nizsza grupe alkanoiloaminowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentual¬ nie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorome¬ tylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alke- nylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyioksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alkoksykarborylo- aminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, nizszy rodnik alkanoiloaminoal- kilowy, nizszy rodnik alkanoiloaminoalkilenowy, lub ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, niz¬ sza grupa alkenyioksylowa lub nizsza grupa alko¬ ksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, rodnik fenyloniskoal- kanoiloaminoniskoalkilowy lub fenyloniskoalkano- iloaminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, rodnik ni- (skoaillkoiksyfcaribonyloam lub nisko- alkoksykarbonyloaminoniiskoalkilenowy o co najwy- 98 9678 98 967 4 zej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancu¬ chów, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, alkenylowa, al- koksylowa, alkoksyaUrilowa, amlnoalkilowa, alko- ksyalkoksylowa, alkenyloksylowa, alkilotio, alkilo- tioalkqksxJqwa, alkilotioalkilowa, alkiloaminowa, dwualkjlpaminowa, alkilosulfonylowa lub alkoksy- karbon^lowa o oo najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiony chlorow¬ cem,' gruj& trójfluorometylowa, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alko- ksymetylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkenyloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym rodnik fenylowy, lub grupe fenylotio ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, rodnikiem trójfluorometylowym, nizszym.rod¬ nikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, nizsza grupe alkanoiloaminowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój- fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy- metylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dej z tych nizszych grup, lub nizsza grupa alkoksy- karabonyloaminowa o co najwyzej 7 atomach we¬ gla w lancuchu alkilowym, oraz ich soli, zwlasz¬ cza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Zasadnicze dzialanie podstawionych pirymidyn polega na blokadzie adrenergicznyeh P-receptorów, która mozna stwierdzic np. jako dzialanie hamujace wobec skutku znanych stymu¬ latorów p-receptorów w róznych organach; hamo¬ wanie czestoskurczu izoproterenolowego na wyizo¬ lowanym sercu swinki morskiej i izoproterenolowe rozluznienie napiecia na wyizolowanej tchawicy swinki morskiej przy stezeniu 0,001—3,0 g/ml, ha¬ mowanie czestoskurczu izoproterenolowego i roz¬ szerzanie naczyn uspionego kota przy dozylnym podaniu 0,01—30 mg/kg. Omawiane zwiazki naleza albo do klasy niekardioselektywnych substancji blo¬ kujacych p-receptory, to znaczy blokuja one p-re- ceptory w naczyniach wzglednie w tchawicy przy stezeniach czy dawkach podobnych lub nawet mniejszych niz dla p-receptorów w sercu, albo naleza do klasy tak zwanych kardioselektywnych substancji blokujacych p-receptory, to znaczy blo¬ kuja p-receptory serca juz w takim zakresie daw¬ kowania czy stezenia, które nie wywoluje jeszcze blokady P-receptorów w naczyniach wzglednie w tchawicy. Czesc tych zwiazków posiada jako do¬ datkowa wlasciwosc tak zwana „intrinsic sympa- thominetic activity (ISA)", to znaczy zwiazki te po¬ woduja obok p-blokady (dzialanie glówne) czescio¬ wa p-stymulacje. Glówne dzialanie niepodstawio- nych pirymidyn polega na stymulacji adrenergicz¬ nyeh p-receptorów, co mozna stwierdzic na przy¬ klad w sercu jako dzialanie dodatnie izotropowe i dodatnie chronotropowe. Omawiane zwiazki pod¬ wyzszaja w wyizolowanych przedsionkach swinek morskich czestotliwosc uderzen serca i sile skurczu miesnia sercowego przy stezeniach 0,01^1 g/ml i na uspionych kotach przy dozylnej dawce 0,001— —0,1 mg/kg. W stezeniach, które sa wyraznie wyzsze, niz te, które sa potrzebne do Pnstymulacji, zwiazki te wykazuja równiez wlasciwosci blokuja¬ ce p-receptory. 2-(2,-hydroksy-3^izopropyloamino- propeksy)-pirymidyna odróznia sie jednak jakos¬ ciowo wyraznie od znanych stymulatorów P-recep^ torów, poniewaz na uspionym kocie obniza tetni¬ cze cisnienie krwi dopiero w dawce 1 mg/kg, a wiec w zakresie dawkowania, który wyraznie przewyzsza zakres potrzebny do podwyzszania sily skurczu miesnia sercowego i czestotliwosci u- !5 derzen serca. Zwiazek ten na wyizolowanych tcha¬ wicach swinek morskich w stezeniu 10 fig/ml nie wykazuje jeszcze dzialania rozluzniajacego. Na podstawie tej wlasciwosci mozna zwiazek ten 0- kreslac jako kardioselektywny stymulator 0-recep- torów.Nowe zwiazki mozna wiec stosowac do lecze¬ nia schorzen serca i ukladu krazenia.Substancje blokujace p-receptory mozna stoso¬ wac na przyklad do leczenia Angina pectoris, nad- cisnienia i zaklócen rytmu serca. Preparaty kar- dioselektywne maja te wyzszosc nad niekardiose- lektywnymi, ze w dawkach wymaganych do blo¬ kady p-receptorów serca nie nalezy obawiac sie blokady p-receptorów w innych organach. Male jest wiec ryzyko wywolania niepozadanych dzialan ubocznych, takich jak np. skurczu oskrzeli. Prepa¬ raty niekardioselektywne, w przeciwienstwie do preparatów kardioselektywnych, albo blokuja P-re¬ ceptory we wszystkich organach w prawie jedna- kowym stopniu, albo blokuja p-receptory w okre¬ slonych organach, takich jak np. naczynia.Stymulatory p-receptorów mozna stosowac jako srodki nasercowe do leczenia niewydolnosci mies¬ nia sercowego (same lub w polaczeniu z innymi 40 preparatami, na przyklad z glikozydami naserco- wymi). W przeciwienstwie do znanych stymulato¬ rów p-receptorów zwiazki te wykazuja nastepujace korzysci: na podstawie farmakologicznie wykazanej kardioselektywnosci mozna oczekiwac, ze zostanie 45 podwyzszona sila skurczu miesnia sercowego bez równoczesnego niepozadanego obnizenia cisnienia krwi. Nalezy sie liczyc tylko z nieznacznym pod¬ wyzszeniem czestotliwosci uderzen serca, poniewaz odpada, jako skutek obnizenia cisnienia krwi, wy- 50 stepujacy czestoskurcz odruchowy.Zwiazki te mozna równiez stosowac jako war¬ tosciowe produkty posrednie do wytwarzania in^- nych cennych substancji, zwlaszcza zwiazków w dzialaniu farmaceutycznym. 55 Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, pole¬ gajacym na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a 60 X oznacza dwuwartosciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, hydrolizuje sie.Hydrolize te prowadzi sie w znany sposób, np. w obecnosci srodków kwasnych, takich jak wodne roztwory kwasów mineralnych, np. kwasu siarko- w wego lub kwasu chlorowcowodorowego. W celu98 M7 zwiekszenia rozpuszczalnosci reagenta mozna sto¬ sowac dodatkowy rozpuszczalnik, taki jak nizszy alkanol, np. etanol.W zaleznosci od sposobu postepowania i sub¬ stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty kon- , 5 cowe w postaci wolnej lub w postaci soii addycyj¬ nej z kwasami, które równiez sa objete sposobem wedlug wynalazku. I tak mozna otrzymywac na przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich mono-, seskwi- lub polihy- 10 draty. Sole addycyjne z kwasami nowych zwiaz¬ ków mozna przeprowadzic w wolne zwiazki w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków za¬ sadowych, takich jak alkalia lub jonity. Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami orga- 15 nicznymi lub nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sia do wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli. Jako kwasy stosuje sie wiec ha przyklad kwasy chlorowcowo- 20 dorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicyklicz- ne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karbo¬ ksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle- 25 kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy lub pirogronowy, ponadto kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, p-hy- droksybenzoesowy, salicylowy, embonowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfo- *o nowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonó- wy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfa- nilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfonowy.Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak pi- kryniony lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, od¬ dziela je i z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod *° pojeciem wolnych zwiazków w calym opisie nalezy rozumiec równiez odpowiednie sole.Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju substan¬ cji wyjsciowych oraz sposobu postepowania moga 45 wystepowac jako antypody optyczne lub racema¬ ty, albo w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, równiez jako mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny (mieszaniny racematów) 50 mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych skladników rozdzielic na obydwa stereoizomerycz- ne (diastereomeryczne) "czyste racematy w znany sposób, na\ przyklad droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji. 55 Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorgani¬ zmów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwa¬ sem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i 60 rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic anty¬ pody przez dzialanie odpowiednich srodków. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza po- 85 stacie D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilo- winowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy,' kwas glutaminowy, kwas aspa¬ raginowy lub kwas chinowy. Korzystnie wyodreb¬ nia sie bardziej czynny sposród obydwu antypo¬ dów.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania produktów koncowych omówionych we wstepie, a zwlaszcza do produktów wyróznionych jako* korzystne.Substancje wyjsciowe moga wystepowac równiez w postaci antypodów optycznych.Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w miesza¬ ninie na przyklad z farmaceutycznym nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cie¬ klym, nadajacym sie na przyklad do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego. Jako takie nosni¬ ki stosuje sie substancje, które nie reaguja z no¬ wymi zwiazkami, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole poli- alkilenowe, wazelina, cholesterol i inne znane nos¬ niki leków. Preparaty farmaceutyczne moga wyste¬ powac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na^ przyklad eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentual¬ nie sterylizowane i/lub zawieraja substancje po¬ mocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmienia¬ jace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe.Moga one zawierac jeszcze inne substancje farma¬ kologicznie cenne. Preparaty mogace równiez zna¬ lezc zastosowanie w weterynarii wytwarza sie w znanysposób. - Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy¬ padku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala okolo 75 kg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad! 12,5 g 2-[3'-izopro0ylo-2'-fenylo- -oksazolidynylo-(5/)]-metoksy-pirymidyny dodaje sie do 60 ml In kwasu siarkowego, ogrzewa przez pól godziny do wrzenia, oziebia, ekstrahuje wy¬ tracony benzaldehyd eterem, zadaje oddzielona faze wodna, odpowiednia do zobojetnienia kwasu siarkowego iloscia roztworu wodorotlenku baru i saczy. Przesacz odparowuje sie w prózni. Otrzy¬ many olej destyluje sie z deflegmatorem kulko¬ wym. Po nie znacznym przegonie otrzymuje sie 2-(3/-izopropyloamino-2/-hydroksy-propoksy)-piry- midyne w temperaturze 140°/0,05 mm Hg, w po¬ staci bezbarwnego, olejowego destylatu. Wodorosz- czawian topnieje w temperaturze 181—182° (z ace¬ tonu).Przyklad II. 8,5 g 5-(N-heksylokarbamylo)- -2-[3/-izoprópylo-2/-fenylo-oksazolidynylotmetoksy- -pirymidyny rozpuszcza sie w 25 ml In kwasu solnego, po czym ogrzewa przez 10 minut wrze¬ nia, oziebia, ekstrahuje wytracony benzaldehyd7 98 967 8 eterem i zadaje oddzielona faze wodna 13 ml 2n lugu sodowego. Wydzielona w postaci oleju zasade ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc po odparowaniu krystalizuje sie z eteru naf¬ towego. Otrzymuje sie 5-(N-heksylokarbanylo)-2-(3'- -izopropyloamino-2'-hydroksy-propoksy)-pirymidyne w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperatu¬ rze topnienia 114—115°C. Wytworzony z niej w a- cetonie wodoroszczawian topnieje w temperaturze 149—150°C.Przyklad III. 9,0 g 2-dwumetyloamino-5-kar- bo-etoksy-4(6H3'-izopropylo-2'-fenylo-oksazolidy- nylo-(5')]-metoksy-pirydyny rozpuszcza sie w 45 ml kwasu solnego, ogrzewa przez 10 minut do wrze¬ nia, ekstrahuje wydzielony benzaldehyd eterem i zadaje oddzielona faze wodna 23 ml 2n lugu sodo¬ wego. Wydzielajaca sie olejowa nasade ekstrahuje sie eterem kwasu octowego, ekstrakt przemywa woda, suszy nad .siarczanem sodu, saczy i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu i zadaje roztworem 2,9 g kwasu szczawiowego w acetonie.Otrzymuje sie szczawian 2-dwumetyloaminy-5-kar- boetoksy-4(6)-[3'-izopropyloamino-2/-hydroksy-pro- poksyj-pirymidyny, który przekrystalizowuje sie z ukladu metanol — aceton. Temperatura topnie¬ nia 155—156°C.Przyklad IV. 7,0 g S-CN-metoksyetyloJ-ap'- -izopropylo-2'-fenylo-oksazolidynylo-(5')]-metoksypi- rymidyny rozpuszcza sie w 24 ml In kwasu sol¬ nego, ogrzewa przez 10 minut do wrzenia, oziebia, ekstrahuje wydzielony benzaldehyd eterem i za¬ daje oddzielona faze wodna. 12 ml 2n lugu sodo¬ wego. Wydzielajaca sie olejowa zasade ekstrahuje sie octanem etylu,, ekstrakt przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpusz¬ cza sie w malej ilosci izopropanolu, zadaje roz¬ tworem 2.9 g kwasu fumarowego w 30 ml izopro¬ panolu i nastepnie oddestylowuje wyczerpujaco rozpuszczalnik. Otrzymany syrop rozciencza sie acetonem, przy czym krystalizuje wodorofumaren -(2-metoksyetylo)-2-(3'-izopropyloamino-2'-hydro- ksy-propoksy)-pirymidyny. Temperatura topnienia po krystalizacji z ukladu metanol-aceton wynosi 103—104°.Przyklad V. 4,9 g 5-metylotiometylo-2-[3'- -izopropylo-2'-fenylo-oksazolidynylo-(5')]-metoksypi- rymidyny rozpuszcza sie w 25 ml kwasu solnego.Ogrzewa sie do wrzenia przez 10 minut, oziebia, ekstrahuje wydzielony benzaldehyd eterem i zadaje oddzielona faze wodna 13 ml 2n lugu sodowego.Wydzielona olejowa; zasade ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, ekstrakt przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpusz¬ cza sie w malej ilosci izopropanolu i zadaje roz¬ tworem 0,7 g kwasu fumarowego w 19 ml izopro¬ panolu, przy czym krystalizuje wodorofumaran -metylotiometylo-2-(3,-izopropyloamino-2/-hydro- ksy-propoksy)-pirymidyny. Temperatura topnienia 143—143° po przekrystalizowaniu z izopropanolu.Przyklad VI. 20,5 g S-etylo-^H^-izopropy- lo-2'-fenylooksazolidynylo-(5')]-metoksy-pirymidyny rozpuszcza sie w 75 ml In kwasu solnego, po czym ogrzewa sie 10 minut do wrzenia, oziebia, ekstra¬ huje wydzielony benzaldehyd eterem i zadaje od- dzielona faze wodna 38 ml lugu sodowego. Wy¬ dzielona w postaci oleju zasade ekstrahuje sie oc¬ tanem etylowym, ekstrakt przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej krysta- io lizuje sie cykloheksanem dajac 5-etylo-4(6)-(3'-izo- propyloamino-2'-hydroksy-propoksy)-pirymidyne w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 56—58°. Jej w izopropanolu wytworzony wodorofumaran topnieje w temperaturze 136—137°., Przyklad VII. 5,4 g 2-metylomerkapto-4-[3'- -izopropylo-2'-fenylo-Gksazolidynylo-(5')]-metoksy- pirymidyny rozpuszcza sie w 20 ml In kwasu sol¬ nego, po czym ogrzewa przez 10 minut do wrze¬ nia, oziebia, ekstrahuje wydzielony benzaldehyd eterem i zadaje oddzielona faze wodna 10 ml 2n lugu sodowego. Wydzielona w postaci oleju zasade ekstrahuje sie octanem etylowym, ekstrakt prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, sa- 4 czy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 23 Otrzymany olej daje z czterochlorometanu krysta¬ liczna 2-metylomerkapto-4(6)-i[3/-izopropyloamino- -2'-hydroksy-propoksy]-pirymidyne o temperaturze topnienia 82—83°.Przyklad VIII. 1,6 g 5-alliloksy-2-(3'-izopro- pylo-2/-fenyloksazolidynylo-(5/)]-metoksypirymidyny rozpuszcza sie w 6 ml In kwasu solnego. Calosc ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia, chlodzi, wydzielony benzaldehyd ekstra- huje sie eterem a oddzielona warstwe wodna za¬ daje sie 3 ml 2n lugu sodowego. Zasade, wydzie¬ lajaca sie w postaci oleju, ekstrahuje sie octanem etylowym, ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod 40 zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista zasade surowa rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci acetonu i zadaje roztworem 0,5 g kwasu szczawiowego w 2 ml acetonu, po czym krystalizuje wodoroszcza¬ wian 5-aillilQksy-2-{3,-izopropyloaniino-2,-hydroksy- 45 propoksy)-pirymidyny, który po przekrystalizowa¬ niu z ukladu metanol — aceton wykazuje (tempera¬ ture topnienia 152—153°.Jako substrat stosowana 5-alliloksy-2-[3'-izopro- pylo-2/-fenyloksazolidynylo-(5')]-metoksypirymidyne 50 mozna otrzymac w sposób omówiony nizej.Do zawiesiny 0,13 g wodorku sodowego w 5 ml dwumetoksyetanu dodaje sie 1,2 g 2-fenylo-3-izo- propylo-5-hydroksy-metyloksazolidyny i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep- 55 nie dodaje sie 1,2 g 5-alliloksy-2-metylo-sulfonylo- pirymidyny, rozpuszczonej w 20 ml dwumetoksy¬ etanu. Calosc miesza sie nadal w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym w ciagu 10 godzin ogrzewa sie w temperaturze wrzenia. Na- 60 stepnie odsacza sie wydzielone sole nieorganiczne, przesacz odparowuje sie pod próznia a jako pozo¬ stalosc otrzymana oleista 5-alliloksy-2-[3'-izoprópy- lo-2,-fenyloksaizolidynylo-(5,)]-metoksypirymidyne poddaje' sie bezposrednio dalszej reakcji. 65 Jako wyjsciowy zwiazek zastosowana 5-alliloksy-98 967 -2-metylosuh*onyloplrymidyne otrzymuje sie np. w sposób podany ni^ej. 4,5 g 5-hydroksyr2-metylofiopirymidyny, 9,0 g weglanu potasowego i 3,9 g bromku allilowego w 50 ml acetonu mieszajac ogrzewa sie razem w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny. Sole nieorganiczne odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Jako pozostalosc otrzymany olej przekry- stalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac -alliloksy-2-metylotiopirymidyne o temperaturze topnienia 41^42°. 3,5 g 5-alliloksy-2-metylotiopirymidyny rozpusz¬ cza sie w 30 ml kwasu octowego lodowatego i za¬ daje 20 ml 20°/o nadtlenku wodoru. Po uplywie 46 godzin w temperaturze 20° roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°.Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru otrzy¬ muje sie 5-alliloksy-2-rrfetylosulfonylopirymidyne o temperaturze topnienia 66°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- rymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atórh wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony nizszymi grupa¬ mi alkilowymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluoromety- lowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilowy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik kar¬ boksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalkano- lem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkanolem lub ewentualnie podstawionym przez chlorowiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, nizszym fenyloalkanolem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilo¬ wym, lub nizszy rodnik karbamoiloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe b co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsz% grupe alkilenowa o 3—7 atomach wegla w lancu¬ chu alkilenowym, przez nizsza grupe oksaalkileno- wa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe azaalkilenbwa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkilenowym,* R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe cyja¬ nowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alko- ksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkenylowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, nizsza grupe alkanoiloami- nowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój- fluorometylowa, nizsza grupa alkijowa, nizsza gru¬ pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy¬ metylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dej l tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alko- ksykarbonyloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik alka- noiloaminoalkilowy, nizszy rodnik aikanoiloamino- alkilenowy, lub ewentualnie podstawiony chlorow- s cem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup rodnik feny- 10 loniskoalkanoiloaminoniskoalkilowy lub fenylonis- koalkanoiloaminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, rodnik niskoalkoksykarbonyloaminoniskoalkilowy lub niskoalkoksykarbonyloaminoniskoalkilenowy o 15 co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, a R4 oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa, alkoksy- alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkilotio, alkilotio- 20 alkoksylowa, alkiloaminowa, lub dwualkiloaminowa o co najwyzej 7 atomaclr wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów alkilowych, grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój¬ fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru- 25 pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksymetylowa, niz¬ sza grupa- alkoksylowa lub nizsza grupa alkenylo¬ ksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup rodnik fenylowy, nizsza gru¬ pe alkanoiloaminowa, lub nizszy rodnik fenylóal- 30 kanoiloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub 35 nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 a- tomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizsza grupa alkoksykarbonyloaminowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, oraz ich soli, zwlaszcza farmakologicznie dopusz- 40 czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza dwuwartosciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, hydrolizuje sie, otrzymana mie- 45 szanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izo-N mery, lub otrzymany racemat ewentualnie roz¬ szczepia jsie na enancjomery, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, zwlaszcza w jego farmakologicznie dopuszczal- 50 na sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca srodowiska w odczynie kwasnym. ^
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny w tym, ze 2n[3'-izopropylo-2'-fenylooksazolidynylo-(5)]- -metoksypirymidyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu siarkowego, otrzymujac 2-(3'-izopropyloami- no-2'-hydroksypropoksy)-pirymidyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny m tym, ze 2-metylotio-4-[3'-izopropylo-2'-fenylo-oksa- zolidynylo-(5A)]-metoksypirymidyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-metylotio- -2^6)-i(3,-iizopropyloammo-2,-hydroik^propoksy)-pi- rymidyne. 65
5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny98 967 11 12 tym, ze 5-alliloksy-2-[3'-izopropylo-2'-fenylo-oksa- zoiidynylo-(50]-metoksypirymidyne hydrolizuje sie •za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 5-alliloksy-2- -<3/-izopropyloamino-2,-hydrGkiypi:opoksy)-pirymi- " dyne.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- rymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik fenyloalki- lowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony nizszymi gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluoromety- lowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilowy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik 'karbo- ksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalkano- lem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkanolem lub ewentualnie podstawionym przez chlorowiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla nizszym fenylóalkanolem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym,,lub nizszy rodnik karbamoiloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o "co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez niz¬ sza grupe alkilenowa o 3—7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilenowym, przez nizsza grupe oksaalkile- nowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 atomach wegla ^ kazdej,~lub przez nizsza grupe azaalkilenowa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, R3 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe amino¬ alkilowa, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa lub nizsza grupe alkilosulfony- lowa o.co najwyzej 7 atoniach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, a R4 oznacza ^tom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilowa, , hydroksyalkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alko- ksyalkilowa, aminoalkilowa, alkoksyalkoksylowa, alkenyloksylowa, alkilotio, alkilotioalkoksylowa, al- kilotioalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkilosulfonylowa lub alkoksykarbonylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w .kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe hydroksylowa, ewen¬ tualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluoro- metylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al¬ kenylowa, nizsza grupa alkoksymetylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkenyloksy¬ lowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym rodnik fenylowy, lub grupe fenylotio ewentualnie podstawiona chlorowcem, rodnikiem trójfluorometylowym, nizszym rodnikiem alkilo- ,wym lub nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, nizsza grupe alkanoUoaminowa, nizszy rodnik fe¬ nyloalkanoiloaminowy ~ o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, niz¬ szagrupa alkoksylowa, nizszagrupa alkenyloksylo¬ wa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizsza grupa alkoksykarbonyloaminowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, oraz ich soli, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenia a X ozna- 5 'cza dwuwartosciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, hydrolizuje sie, otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery, lub otrzymany racemat ewentualnie roz¬ szczepia sie na enancjomery, i otrzymany zwiazek o wzorze. 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, zwlaszcza w jego farmakologicznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z kwasem.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca srodowiska o odczynie kwasnym.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- rymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atoniach wegla, rodnik fenyloal- kilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancu¬ chu alkilowym, ewentualnie podstawiony nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 00 naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluoro¬ metylowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjano¬ alkilowy lub karboksyalkilowy1 o co najwyzej 7 a- tomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rod¬ nik karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cy- kloalkanolem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkanolem lub ewentualnie podstawionym przez chlorowiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla nizszym fenylóal¬ kanolem o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karbamoiloal¬ kilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupa alkilenowa o &—7 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, przez nizsza grupa oksaal- kilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 atomach we¬ gla w kazdej, lub xprzez nizsza grupe azaalkileno¬ wa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkileno¬ wym, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe cyjanowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik al- koksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkenylowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów alkilowych, nizsza grupe alkano- iloaminowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, gru¬ pa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, niz¬ sza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa al¬ koksymetylowa 6 co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alkoksykarbonyloaminowy o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik alkanoiloaminoalkilowy, nizszy rodnik alkanoilo- aminoalkilenowy, lub ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa 10 15 20 25 30 35 40 50 fifi 09 6598 967 13 alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla w kazdej z tych nizszych grup rod¬ nik fenyloniskoalkanoiloaminoniskoalkilowy lub fe¬ nyloniskoalkanoiloniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, rodnik niskoalkoksykarbonyloaminoniskoalkilowy lub niskoalkoksykarbonyloaminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, a R4 oznacza nizsza grupe aminoalki- lowa, alkilotioalkilowa, alkilosulfenylowa lub alko- ksykarbonylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych lub grupe fenylotio ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, rodnikiem trójfluorometylowym, nizszym rod¬ nikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa 10 15 14 o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, oraz ich soli, zwlaszcza farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie a X oznacza dwuwartesciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, hydrolizuje sie, otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie roz¬ dziela sie na izomery, lub otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery, i o- trzymany zwiazek o wzorze. 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól, zwlaszcza w jego farmako¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca srodowiska o odczynie kwasnym. Rrf}- O-CHj-CH (0H)-CH2-NH-C-R2 Wz6r 4 R, R«jft}-0-CH2-CH-CH2 CH, i A-C-fc ': V R, Wzór 1 PL