DK165247B - 2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, deres fremstilling samt anvendelse af disse til fremstilling af laegemidler til bekaempelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskaemi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og hjerte-kredsloebslidelser og laegemiddel indeholdende disse derivater - Google Patents

2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, deres fremstilling samt anvendelse af disse til fremstilling af laegemidler til bekaempelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskaemi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og hjerte-kredsloebslidelser og laegemiddel indeholdende disse derivater Download PDF

Info

Publication number
DK165247B
DK165247B DK384485A DK384485A DK165247B DK 165247 B DK165247 B DK 165247B DK 384485 A DK384485 A DK 384485A DK 384485 A DK384485 A DK 384485A DK 165247 B DK165247 B DK 165247B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
methyl
naphthyridine
ethyl
dihydro
Prior art date
Application number
DK384485A
Other languages
English (en)
Other versions
DK384485D0 (da
DK165247C (da
DK384485A (da
Inventor
Gerhard Satzinger
Johannes Hartenstein
Karl Mannhardt
Juergen Kleinschroth
Hartmut Osswald
Guenter Weinheimer
Edgar Fritschi
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843431303 external-priority patent/DE3431303A1/de
Priority claimed from DE19853502790 external-priority patent/DE3502790A1/de
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of DK384485D0 publication Critical patent/DK384485D0/da
Publication of DK384485A publication Critical patent/DK384485A/da
Publication of DK165247B publication Critical patent/DK165247B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165247C publication Critical patent/DK165247C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 165247B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, en fremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemidler indeholdende de nævnte derivater. Opfindelsen angår desuden anvendelsen 5 af de nævnte derivater til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskæmi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og til bekæmpelse af hjerte-kredsløbslidelser.
10 De hidtil ukendte 1,6-naphthyridinderivater ifølge opfindelsen har den almene formel
R3 H
JL R4 ΓΙ T (I) 15 OR2 R1 i hvilken R1 er en usubstitueret eller med halogenatomer, lavere alkyl-, lavere alkoxy-, lavere alkylendioxy-, nitro-, 20 cyano-, lavere alkylamino-, methylthio-, trifluormethyl- eller difluormethoxygrupper mono- eller disubstitueret phe-nylring eller en thienyl-, pyridyl- eller 2,1,3-benzoxadiazo-lylring, R2 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 C-atomer eller en benzylgruppe, R3 er et hydrogen-25 atom eller en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxy-carbonylgruppe med hver gang op til 4 C-atomer i alkylgrup-pen; R4 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 C-atomer, og R5 er en carboxyl- eller alkoxycarbonyl-gruppe med den almene formel 30 -C02R7 (III) i hvilken R7 enten er hydrogen, en methyl-, ethyl-, n-pro-pyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl- eller benzylgruppe, en alkoxyalkylgruppe med den almene formel -(CH2)n-0-R8 (IV) 35 eller en alkylthioalkylgruppe med den almene formel -(CH2)n-S-R8 (V), 2
DK 165247 B
i hvilken R8 er en alkylgruppe xned 1-3 C-atomer, og n er 2 eller 3, eller R7er en aminoalkylgruppe xned den almene formel -(CH2)n-N-R9 (VI) 5 R10 i hvilken R9 og R10 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, og n er 2 eller 3, eller er farmakologisk acceptable salte deraf.
10 Foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, i hvilke R1 er en usubstitueret eller med halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro, trifluormethyl eller difluormethoxy substitueret phenylgruppe eller en thienyl-, pyridyl- eller 2,1,3-benzoxadiazolylgruppe, R2 er en methyl-, ethyl-, n-15 -propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, isobutyl- eller benzylgruppe, R3 er hydrogen, en methyl-, ethyl- eller iso-propylgruppe eller en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl- eller isopropoxycarbonylgruppe, R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og R5 er en carboxyl- eller alk-20 oxycarbonylgruppe med den almene formel (III) , i hvilken R7 enten er hydrogen, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, benzyl- eller en aminoalkylgruppe med den almene formel (VI), i hvilken R9 og R10 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en ligekædet 25 eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, og n er 2 eller 3.
Særligt foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, i hvilken R1 er en phenyl-, pyridyl- eller 2,1,3--benzoxadiazolylgruppe, R2 er en methyl-, ethyl-, n-propyl-, 30 isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, isobutyl- eller benzylgruppe, R3 er hydrogen eller en methyl-eller ethoxycarbonyl-gruppe, R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og R5 er en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, iso-propoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, tert.-35 butoxycarbonyl- eller en benzyloxycarbonylgruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 1,6-naphthyridinderivater med formlen I er ejendommelig 3
DK 165247 B
ved, at et 1,6-naphthyridinonderivat med den almene formel R3 1 H R4 I I H (VII) 5 HN Ji xL 51
υί; R
0 R1 i hvilken R1, R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, og R5' har samme betydning som R5 med undtagelse af en carb-10 oxylgruppe, alkyleres til forbindelser med formlen I, i hvilken R^-, R2, R3 og R4 har den angivne betydning, og R^ har den angivne betydning med undtagelse af en carboxylgruppe, hvorpå de opnåede forbindelser om ønsket omdannes til deres farmakologisk acceptable salte.
15 Forbindelserne med formlen I, i hvilken R1, R2, R3 og R4 har den angivne betydning, og R5 er en carboxylgruppe, kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at et 1,6-naphthyridin-derivat med formlen I, i hvilken R1, R2, R3 og R4 har den angivne betydning, og R5 er en benzyloxycarbonylgruppe, spaltes 20 hydrogenolytisk, og den opnåede forbindelse om ønsket omdannes til et farmakologisk acceptabelt salt deraf.
Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles f.eks. som beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 3.327.650 ved, at enten 25 (a) en dihydropyridin med den almene formel 3 H 4 RCH. N r I Ύ (VIII) r5‘AAr5· 30 I η
R
hvor R1, R3, R4 og R5' har samme betydninger som ovenfor, omsættes med s-triazin i nærvær af en base, eller (b) en 1,4-dihydropyridin med formlen VIII omsættes 35 med en dialkylformamid-dialkylacetal med den almene formel 4
DK 165247 B
R1! ^OR11
N-CH
R12^ ^OR11 (IX) 5 hvor R12-substituenterne kan være ens eller forskellige og er methyl- eller ethyl grupper, og hver af Ri:L-substituenterne er en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, eller de to Rll-substituenter repræsenterer tilsammen en alkylengruppe 10 med op til 3 carbonatomer, og den opnåede forbindelse med den almene formel r3 12 r4 N\^c=ch-nC^ 12 15 T IT R (X) R1 hvor R1, R3, R4, R51 og R12 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes.med ammoniak, eller 20 (c) 2,4-dihydroxypyridin omsættes med en forbindelse med den almene formel 5' 1 <XI>
R -CH=C
\ 4'
XOR
25 hvor R1 og R5' har de samme betydninger som ovenfor, og R4' er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 C--atomer, i nærvær af ammoniak.
Forbindelserne med formlen XI er kendte eller kan 30 fremstilles ved hjælp af metoder, der er kendt fra litteraturen [jfr. Org. Reactions 15, 204 ff. (1967)]. 2,4-Dihydr-oxypyridin fås i handelen.
1,4-Dihydropyridinerne med formlen VIII, der anvendes til fremgangsmåderne (a) og (b), er kendt [jfr. f.eks. Chem.
35 Rev. 82, 223 (1982)] eller kan fremstilles ved en analogimetode .
DK 165247B
5
Ved udførelsen af fremgangsmåde (a) opvarmes 1,4-dihydropyridinderivatet med s-triazin i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærvær af en stærk base, f.eks. et alkalimetalalkoholat eller natriumhydrid, til en tempera-5 tur fra 50 til 160'C, fortrinsvis 100-150°C. Som opløsningsmidler egner sig især polære opløsningsmidler, såsom di-methylsulfoxid, dimethylformamid, ethylenglycol-diroethylether eller lavere alkoholer, såsom ethanol.
Ved udførelse af reaktionen ifølge variant (b) omsæt-10 tes 1,4-dihydropyridinen med en ækvivalent mængde eller et overskud af dialkylformamiddialkylacetal, fortrinsvis i nærvær af et aprot opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyre-triamid, under opvarmning. Særlig egnede formamidacetaler er dimethylform-15 amid-dimethylacetal og dimethylformamid-diethylacetal.
Mellemproduktet med formlen X, der fås ifølge fremgangsmådevariant (b), omdannes til en forbindelse med formlen VII ved omsætning med ammoniak i nærvær af et fortrinsvis protisk opløsningsmiddel ved omgivelsernes temperatur eller 20 ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Som opløsningsmiddel foretrækkes især lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol.
Reaktion (c) udføres fortrinsvis i indifferente organiske opløsningsmidler, især lavere alkoholer, såsom metha-25 nol, ethanol eller isopropanol. Det foretrækkes at arbejde ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reaktionsprodukterne kan isoleres og renses ved hjælp af kendte fraskillelsesmetoder, såsom krystallisation og/eller chromatografi.
30 Fremstillingen af 1,6-naphthyridinderivaterne med formlen I finder ifølge opfindelsen sted ved hjælp af gængse metoder, der er beskrevet i litteraturen for O-alkylering af lactamer [jfr. Adv. Heterocyclic chem. 12, 185-212 (1979)]. Egnede alkyleringsmidler omfatter alkylhalogenider 35 og alkylsulfonater, dialkylsulfater og trialkyloxoniumsalte.
Ved omsætningen med alkylhalogenider anvendes for- 6
DK 165247 B
bihdelserne med formlen VII i form af deres metalsalte, fortrinsvis deres alkalimetal- eller sølvsalte, som enten fremstilles separat eller fremstilles in situ ved hjælp af passende baser, såsom metalhydrider, -carbonater eller -alk-5 oxider i et aprotisk opløsningsmiddel.
Som egnede opløsningsmidler kan der, afhængigt af det anvendte alkyleringsmiddel, anvendes praktisk talt alle indifferente organiske opløsningsmidler, såsom åbenkædede cycliske eller aromatiske carbonhydrider, f.eks. n-pentan, 10 n-hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan eller 1,2-dichlorethan, ethere, såsom diethylether eller 1,2-dimethoxyethan, samt dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, hexamethylphosphorsyre-triamid og dimethylsulfoxid. Afhængigt 15 af det anvendte opløsningsmiddel kan temperaturintervallet varieres mellem -20'C og det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt.
På grund af lactamanionens ambidente karakter fås der ved alkyleringen ofte blandinger af O- og N-alkylerings-20 produkter, afhængigt af reaktionsbetingelserne og det anvendte alkyleringsmiddel [jfr. J. Org. Chem. 32, 4040 ff. (1967)]. De opnåede produktblandinger kan adskilles ved hjælp af chromatografiske metoder og/eller ved krystallisation.
25 1,6-Naphthyridinderivaterne med formlen I, hvor R2 er en methyl- eller ethylgruppe, fås fortrinsvis ved omsætning af 1,6-naphthyridinonerne med formlen VII med trimethyl-eller triethyloxoniumsalte, især trimethyloxoniumtetrafluor-borat, i et aprotisk opløsningsmiddel. Fremstillingen af 0-30 -propyl-, 0-isopropyl-, o-butyl-, 0-sek.butyl-, 0-isobutyl-og o-benzylforbindelserne udføres derimod med fordel ved alkylering af alkalimetal- eller sølvsaltene med passende alkyl- eller benzylhalogenider.
Sure eller basiske forbindelser med formlen I, hvor 35 R5 er en carboxylgruppe eller en eventuelt substitueret aminoalkoxycarbonylgruppe, omdannes fortrinsvis af hensyn 7
DK 165247 B
til.rensning og af galeniske grunde til krystallinske, farmakologisk acceptable salte.
Når er en carboxylgruppe, kan der ved hjælp af baser, f.eks. hydroxider eller carbonater, fremstilles de 5 tilsvarende salte af alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
Når substituenterne R4 og/eller R5 har basisk karakter, fås salte på gængs måde ved neutralisering af baserne med passende uorganiske eller organiske syrer. Som syre kan der f.eks. anvendes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogen-10 bromidsyre, eddikesyre, vinsyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, ascorbinsyre, malonsyre eller ravsyre.
Eftersom forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen har et chiralitetscenter ved 04, kan de foreligge enten som racemiske blandinger eller i form af enantiomere.
15 Fra US patentskrift nr. 4.304.914 kendes der ganske vist 6,7-diarylsubstituerede naphthyridonderivater, der betegnes som cardiotonisk virksomme. Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse er imidlertid nye og tydeligt forskellige fra de kendte forbindelser og er 20 desuden højvirksomme calciumantagonister. I modsætning til andre, kendte calciumantagonister kan der tillige i terapeutiske koncentrationer ikke forventes nogen cardiodepression (negativ inotrop, negativ chronotrop) virkning. En calcium-agonistisk virkning (positiv inotrop virkning) som f.eks.
25 beskrevet i EP-A 0.071.819 er heller ikke blevet konstateret for forbindelserne ifølge opfindelsen.
På basis af forbindelsernes for blodkar spasmolytiske virkninger er de specielt indikeret til cerebrale, cardiale og perifere karsygdomme såsom myocardial ischæmi, cerebral 30 infarkt, lungethromboser og arteriosclerose og andre steno-tiske lidelser, især fordi der med disse forbindelser ifølge opfindelsen sammenlignet med de kendte forbindelser med lignende virkning i vidt omfang ikke ses negative inotrope bivirkninger. 1,6-Naphthyridinderivaterne ifølge opfindelsen 35 er således værdifulde midler til bekæmpelse af dødeligheden ved hjertekredsløbslidelser. Forbindelserne kan også anvendes 8
DK 165247 B
til bekæmpelse af karsygdomme.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan indgives oralt eller parenteralt i flydende eller fast form.
Til injektionsopløsninger anvendes fortrinsvis vand, som 5 indeholder de for injektionsopløsninger sædvanlige additiver, såsom stabiliseringsmidler, opløsningsformidlere eller puffere.
Lægemidlet ifølge opfindelsen er således ejendommeligt ved, at det indeholder mindst ét af de her omhandlede 1,6-10 naphthyridinderivater som virksomt stof, og i overensstemmelse med det allerede anførte anvendes ifølge opfindelsen de omhandlede 1,6-naphthyridinderivater til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskæmi, cerebral infarkt, lungethrom-15 bose, stenoser, arterioscleroser og bekæmpelse af hjertekredsløbslidelser.
Additiver af den ovenfor omtalte art omfatter f.eks. tartrat- og citratpuffere, ethanol, kompleksdannere (såsom ethylendiamin-tetraeddikesyre og ikke-toksiske salte heraf) 20 samt polymere med høj molekylvægt (såsom flydende polyethy-lenoxid) til regulering af viskositeten. Faste bærermaterialer omfatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcel-lulose, talkum, højdisperse kiselsyrer, fedtsyrer med høj molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agar-agar, cal-25 ciumphosphat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fedtstoffer og faste polymere med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycoler). Sammensætninger, der er egnet til oral indgift kan eventuelt også indeholde smags- og/eller sødemidler.
30 De enkelte doser, der indgives enteralt, ligger i intervallet fra ca. 5 til 250 mg og fortrinsvis fra 20 til 100 mg. Parenteralt indgives ca. 1-20 mg.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
o 9
DK 165247 B
Eksempel 1 -f*
Methyl- (-) -4- (2—f luorphenyl) -1,4-dihydro-5-isopropoxy--2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat 1,1 g (37 mmol) natriumhydrid (80% i paraffin 5 olie) suspenderes i 70 ml tørt dime thyl formamid, og dertil tildryppes en opløsning af 10 g (32 mmol) methyl-(+)-4-- (2-fluorphenyl) -1,4, 5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-l,6--naphthyridin-3-carboxylat i 100 ml dimethylformamid ved omgivelsernes temperatur under omrøring. Efter at io gasudviklingen er ophørt, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter ved omgivelsernes temperatur.
Derpå tilsættes 5,9 g (35 mmol) isopropyliodid i 30 ml dimethylformamid. Omrøringen fortsættes i 20 minutter ved omgivelsernes temperatur, opløsningsmidlet afdampes 15 i en roterende fordamper, og den olieagtige remanens omrøres med 100 ml vand. Den fremkomne blegbrune krystallinske masse filtreres fra ved sugning, vaskes med vand og tørres.
Ved rensning af det rå produkt krystalliseres 20 det ud fra en blanding af 400 ml ethylacetat og 50 ml methanol, idet O-alkyleringsproduktet forbliver i stærkt beriget form i modervæsken som en let opløselige komponent. Denne chromatograferes først på silicagel med di-chlormethan/methanol = 9:1 vo/vo, idet udgangsmateria-25 let, der stadig foreligger, fraskilles fuldstændig herved. Yderligere chromatografi over silicagel med tolu-en/ethylacetat = 3:1 vo/vo giver næsten rent methyl-(+)--4-(2-fluorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-me thy 1--1,6-naphthyridin-3-carboxylat (R^ = 0,3). Endelig gi-30 ver krystallisation ud fra n-hexan/diisopropylether TLC-rene krystaller, smeltepunkt 164-165°C.
Methyl-( + )-4-(2-fluorphenyl) -1,4,5,6-tetrahy-dro-2-methyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carboxylatet, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende 35 måde: o 10
DK 165247 B
En opløsning af 31,5 g (120 mmol) dimethyl-4--(2-fluorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5--dicarboxylat i 260 ml dimethylformandd tildryppes under nitrogenatmosfære til en suspension af 3,8 g (130 5 mmol) natriumhydrid (80% i paraffinolie) i 60 ml tørt dimethylformamid. Efter at gasudviklingen er aftaget, omrøres reaktionsblandingen yderligere i 10 minutter ved omgivelsernes temperatur, og derpå tildryppes 10,0 g (120 mmol) s-triazin i 260 ml dimethylformamid. Re-10 aktionsblandingen opvarmes til 110°C i 16 timer og inddampes efter afkøling, i vakuum. Den mørke remanens omrøres med 600 ml acetone, filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Det rå produkt koges med 300 ml methanol, og krystallerne, der dannes ved afkøling, filtre-15 res fra og omkrystalliseres til yderligere rensning fra methanol. Der fås methyl-(+)-4-(2-fluorphenyl)--1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3--carboxylat i form af blege beige krystaller, smeltepunkt 315-316°C (dekomponering).
20 Følgende forbindelser fås på analog måde:
Methyl-(+)-4-(2-bromphenyl)-l,4-dihydro-5-iso-propoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(a)] , smeltepunkt 201-202°C, omkrystalliseret fra diisopro-pylether.
25 Methyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- -4-(2-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(b)], smeltepunkt 170°C, omkrystalliseret fra diisopropyl-ether/methanol.
Methyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-30 -phenyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(c)], smeltepunkt 132-1'33°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Methyl-(+)-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihy-dro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat, [1(d)], smeltepunkt 166-176°C, omkrystalliseret fra 35 n-hexan.
DK 165247 B
o π
Methyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(e)], smeltepunkt 174-175°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Methyl-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-5 -4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxy- lat [1(f)], smeltepunkt 199-200°C, omkrystalliseret fra diisopropylether.
Methyl-(+)-4-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1,4-di-hydro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carbo-10 xylat [1(g)], smeltepunkt 194-195°C, omkrystalliseret fra diisopropylether.
Methyl-(+}-1,4-dihydro-2-methyl-5-propoxy-4--(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat, [1(h)], smeltepunkt 151-152°C, omkrystalliseret fra 15 n~hexan/diisopropylether.
Methyl-(+)-4-(2-bromphenyl)-5-ethoxy-l,4-di-hydro-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylate [1(i)], smeltepunkt 203-204°C, omkrystalliseret fra toluen/-ethylacetat.
20 Ethyl-(+)-5-butoxy-l,4-dihydro-2-methyl-4- -(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(j)] , smeltepunkt 107-109°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
2-Methoxyethyl- (+) -1 ,-4-dihydro-5-isopropoxy-25 -2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbo-xylat [l(k)J, smeltepunkt 174-1750C, omkrystalliseret fra diisopropylether.
Ethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4--(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat 30 [1(1)], smeltepunkt 102-103°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Isopropyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-me-thyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-car-boxylat [l(m)], smeltepunkt 111-112°C, omkrystalliseret 35 fra n-hexan.
O
DK 165247B
12
Isobutyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl--4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxy-lat [l(n)], smeltepunkt 115-116°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
5 Ethyl-(+)-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydro- -5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [l(o)]/ smeltepunkt 272-273°C, omkrystalliseret fra diisopropylether.
Ethyl-(+)-5-sek.butoxy-l,4-dihydro-2-methyl-10 -4-(2-trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carbo- xylat-hydrochlorid [1(p)3, smeltepunkt 148-150°C, omkrystalliseret fra diisopropylether/ethylacetat.
Ethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isobutoxy-2-methy1--4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbo-15 xylat [1(q)], smeltepunkt 118-1190C, omkrystalliseret fra petroleumsether (kogepunkt 60-80°C).
Tert.butyl-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-2-me-thy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-car-boxylat [Kr)], smeltepunkt 209°C, omkrystalliseret 20 fra n-hexan/diisopropylether.
Ethyl-(+)-2-ethyl-l,4-dihydro-5-isopropoxy-8--methyl-4-phenyl-l/6-naphthyridin-3-carboxylat [l(s)], smeltepunkt 176-177°C, omkrystalliseret fra n-hexan/-diisopropylether.
25 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl-(+)“1# 4-di- hydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naph-thyridin-3-carboxylat-dihydrochlorid [l(t)], smeltepunkt 148-150°C, omkrystalliseret fra ethylacetat/a-cetonitril.
30 2-Dimethylaminoethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopro- poxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l/6-naphthyridin-3-car-boxylat-dihydrochlorid [l(u)3, smeltepunkt 148-150°C, omkrystalliseret fra diisopropylether.
2-Methylthio-ethyl-(+)-1,4-dihydro-5-is opro-35 poxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin-3-car-boxylat [ 1 (v) ] , smeltepunkt -154-1550C, omkrystalliseret fra diisopropylether/ethylacetat.
DK 165247 B
O
13 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl-( + )-1,4-di-hydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)--1,6-naphthyridin-3-carboxylat-dihydrochlorid [1(w)3, smeltepunkt 163-165°C (dekomponering), omkrystalliseret 5 fra acetonitril.
Diethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy~2-methyl--4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3,8-di-carboxylat [1(x)], smeltepunkt 140-141°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
10 Ethyl-(+)-1/4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4- -(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat--hydrcchlorid [l(y)]/ smeltepunkt 137°C, omkrystalliseret fra ethylacetat.
Ethyl-( + )-1,4-dihydro-5-isopropoxy~4-(2-meth-15' oxyphenyl)-r2-methyl-l / 6-naphthyridin-3-carboxylat [l(z)], smeltepunkt 145-146°C, omkrystalliseret fra n-hexan/di-isopropylether.
Ethyl-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4--(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat [l(aa)], 20 smeltepunkt 110-111°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Ethyl-(+)-4-(2-cyanophenyl)-1,4-dihydro-5-iso-propoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [1(ab)], smeltepunkt 182-183°C, omkrystalliseret fra n-hexan/-diisopropylether.
25 Ethyl-(+)-5-ben2yloxy-l,4-dihydro-2-methyl-4- - (2-trif luorme thy lphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylat [l(ac)], smeltepunkt 142-143°C, omkrystalliseret fra n-hexan/diisopropylether.
Ethyl-(+)-2-ethyl-l,4-dihydro-5-isopropoxy-8-30 -methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3--carboxylat [l(ad)], smeltepunkt 112-113°Cf omkrystalliseret fra n-hexan.
Benzyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- -4- (2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbo-
35 O
xylat [l(ae)J, smeltepunkt 126-127 C, omkrystalliseret fra n-hexan.
O
DK 165247B
14 2-Dimethylaminoethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopro-poxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyri-din-3-carboxylat [l(af)3, smeltepunkt 104-105°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
5 . 3-Dimethylaminopropyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopro- poxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,6-naphthyridin-3-car-boxylat [l(ag)], smeltepunkt 134-136°C, omkrystalliseret fra n-hexan/diisopropylether.
Ethyl-(+)-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihy-10 dro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [l(ah)],. smeltepunkt 145-147°C, omkrystalliseret fra hexan/diisopropylether.
2-Dibenzylaminoethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopro-poxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyri-15 din-3-carboxylat (l[ai])r smeltepunkt 132-133°C, sesqui-phosphat fra isopropanol.
Ethyl-(+)-1/4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4--(2-methylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylat (l[aj) ]·, smeltepunkt 122-124°C, omkrystalliseret fra n-hexan/di-20 isopropylether.
2-Dimethylaminoethyl-(+)-1,4-dihydro-5-isopro-poxy-2-methy 1-4- (3-nitrophenyl) -l,6-naphthyridin-3-car-boxylat [liak)), smeltepunkt 91-93°C, omkrystalliseret · fra n-hexan/diisopropylether.
25 (-)-1/4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2- -trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre--(2-aminoethyl)-ester, [1(al)], smp. 166-167°C, omkrystalliseret fra diisopropylether/ethylacetat.
(-)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2,3-30 -methylen-dioxyphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-ethylester [l(an)], smp. 156-158°C, omkrystalliseret fra diisopropylether/ethylacetat.
(+)-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy--2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester, 35 [l(ap)], smp. 135-136°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
15
DK 165247 B
0 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-phenyl- -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester, [l(aq)]f smp.
136-137°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
( + ) -1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri- fluormethylphenyl)-1, 6-naphthyridin-3-carboxylsyre-[3-5 - (N-benzyl-N-methylamino)propyl]ester-dihydrochlorid, C1(ar)3 r smp. 143-144°C, omkrystalliseret fra dioxan/aceto-nitril.
(4RS)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri- fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-(R)- 10 o -2-butylester, [l(as)], smp. 100 C, omkrystalliseret fra n-hexan.
(4RS)-5-[(RS)-Sek.butoxy]-1,4-dihydro-2-methyl--4- (2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxyl-syre-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester-dihydro- 15 λ chlorid [l(at)]f smp. 149-152 C, omkrystalliseret fra acetonitril.
(ί)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre- ethylester. [l(au)] 20 o
Smp. 134-136 C fra n-hexan.
(±)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri- fluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-N- benzyl-4-piperidinylester-sesquiphosphat. [l(aw)] 25 Smp. 147-148°C fra isopropanol.
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri- fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre- [2-(N,N-dibenzylamino) ethyl]ester-sesquiphosphat.
Smp. 132-133°C fra isopropanol. [l(ax)] 30 (±)-4-(2-Chlo.r-3-trifluormethylphenyl)-l,4-di- hydro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxyl-syreethylester. [l(az)]
Smp. 173-175°C fra n-hexan/diisopropylether.
(±)—1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri-35 fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre- [2- (Ν,Ν-diethylamino)ethyl)ester-hydrochlorid.
Smp. 198-200°C fra isopropanol. [1 (ba)]
O
16
DK 165247 B
(±)-1,4-Dihydro-5-i sopropoxy-2-methyl-4-(3-tr i -fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-ethylester. [1(bb)]
Smp. 130-131°C fra n-hexan.
5 (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(4-tri- fluormethylphenyl)-1/6-naphthyridin-3-carboxylsyreethyl-ester. [l(bc)]
Smp.' 117-120°C fra n-hexan.
(t)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-10 (2-pyridyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester. [1 (bd) ]
Smp. 191-193°C fra cyclohexan/ethylacetat.
(±)-1,4-Dihydro-5-ethoxy-2-methyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-ethylester. [1(be)] 15 Smp. 91-94°C fra n-hexan.
(+) -1/4-Dihydro-2-methyl-5-propoxy-4-(2-tri-f luormethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-ethylester. [l(bf)]
Smp. 115-117°C fra n-hexan.
20 (-)-4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,4- dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester-dihydro-chlorid. [l(bg)]
Smp. >165°C (sønderdeling) fra isopropanol. „ 25 (±)-1,4-Dihydro-5-isobutoxy-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxyl-syre-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester-dihydro-chlorid. [1(bh)]
Smp. 148-150°C fra acetonitril.
30 (±)-4-(2-Cyanophenyl)-l,4-dihydro-5-isopropoxy- 2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-[2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl]ester. [1(bi)]
Smp. 120-122°C fra diisopropylether/ethylacetat.
(ΐ)-1,4-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-(2-tri-35 fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre- [2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester-sesquioxalat. [1(bk)]
Smp. 144-146°C (sønderdeling) fra ethylacetat/isopropanol .
O
DK 165247B
17 (+) -.4-. (2,6-Dichlorphenyl) -1,4-dihydro-5-iso-propoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyremethyl-ester. [1 (bl) ] -'
Smp. 245°C fra diisopropylether/ethylacetat.
5 (±)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-ni- trophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyrebenzylester.
Smp. 158-160°C fra ethanol. [l(bo)l (1)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-n i-trophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester. [1(bq)] 10 Smp. 180-182°C fra n-hexan/ethylacetat.
(1)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylpheny1)-1,6-naphthyridin-3-carboxyl-syre-(trans-cinnamyl)ester-sesquioxalat. [1(br)]
Smp. 164-166°C fra ethylacetat.
15 (1)-4-(2-Chlor-3-trifluormethylpheny1)-1,4- dihydro-5-isobutoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carb-oxylsyre-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester-dihy-drochlorid. [l(bs)]
Smp. >140°C (sønderdeling) fra diisopropylether/aceto-20 nitril.
(ί)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-ni- trophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-(N-benzyl- 3-pyrrolidinylmethyl)ester. [1(bt)]
Smp. 125-128°C fra diisopropylether.
25 (+)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4- (2-tr if luormethy lphenyl) -l,6-naphthyridin-3-carboxyl- syreethylester. [l(bu)]
Smp. 130-131°C fra n-hexan.
(-)-1,4-Dihydro-5-i sopropoxy-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxyl- syreethylester. [1(bv)]
Smp. 130-131°C fra n-hexan.
(+)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxyl-35 syre-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl] ester-dihydro-chlorid. [l(bw)]
Smp. >137°C (sønderdeling) fra ether.
O
18
DK 165247 B
(-) -1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trif luormethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxyl-syre- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester-dihydro^' chlorid. [l(bx)] 5 Smp. >136°C (sønderdeling) fra ether.
(±) -1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-(2-tri-methylammonioethyl) ester-iodid. [1 (by) ]
Smp. 149-150°C fra ethanol.
10
Eksempel 2
Methyl- (Hl·) -1,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-phenyl-l, 6- -naphthyridin-3-carboxylat 5 g (17 mmol) methyl-(+)-1,4,5,6-tetrahydro-2-15 ~ -methyl-5-oxo-4-phenyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat og 5 g (34 mmol) trimethyloxonium-tetrafluorborat i 200 ml 1,2-dichlorethan omrøres i 1,5 time ved omgivelsernes temperatur under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen udrys tes med 50 ml vand, og den organiske fase fraskilles og inddampes på en roterende fordamper. Efter omkrystallisation af remanensen ud fra isopropanol fås tetrafluorboratet af den ønskede forbindelse. Dette omrøres med en mættet vandig opløsning af kaliumhydrogen- carbonat og diethylether, og den etheriske opløsning 25 fraskiles, tørres over vandigt natriumsulphat og inddampes på en roterende fordamper. Krystallisation af den frie base ud fra 50 ml n-hexan/diisopr opy lether = 2:1, vo/vo, giver farveløse krystaller, smeltepunkt 210-212°C.
30
Methyl- (+) -1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo- -4-phenyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylatet, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles analogt med eksempel 1 ved hjælp af methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-phe- nylpyridin-3,5-dicarboxylat.
35 19
DK 165247 B
o Følgende forbindelser fås på analog måde:
Ethyl-(+)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-5-me-thoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [2 (-a) ] smeltepunkt 173-174°C, omkrystalliseret fra n-hexan/-5 diisopropylether.
Ethyl- (+) -1,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylat [2(b)], smeltepunkt 184-186°C, omkrystalliseret fra diisopropy lether/ethanol .
10 Ethyl-(+)-4-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-5-me- thoxy-2-methyl-l/6-naphthyridin-3-carboxylat [2(c)], smeltepunkt 148-150°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Ethyl-(+)-1,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-(2--trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylat 15 [2(d)], smeltepunkt 118-120°C, omkrystalliseret fra n-hexan.
Methyl-(+)-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-di-hydro-5-methoxy-2-methyl-l,6-naphthyridin-3-carboxy-lat [2(e)], smeltepunkt 214-216°C, omkrystalliseret 20 fra diisopropylether/methanol.
Methyl-(+)-4-(2-bromphenyl)-1,4-dihydro-5-meth-oxy-21-methyl-l,6-naphthyridin-3-carbo^l [2(f)], smeltepunkt 204-205°C, omkrystalliseret fra diisopropy1-ether/methanol.
25
Eksempel 3 (—) -1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluorme-thylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre 3,0 g (6,2 mmol) benzyl-(+)-l,4-dihydro-5-30 -isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- -naphthyridin-3-carboxylat hydrogeneres ved normalt tryk og ved omgivelsernes temperatur ved hjælp af 1,5 g 10%‘s palladium-på-aktiv-kul i 100 ml ethanol. Optagelsen af hydrogen afsluttes efter 30 minutter. Kata-35 lysatoren filtreres fra, opløsningsmidlet destilleres fra i vakuum, og den farveløse, krystallinske remanens 0 20
DK 165247 B
omkrystalliseres ud fra diisopropylether/ethylacetat.
Der fås (+)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2--trifluormethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxyl-syre i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 5 164-166°C (dekomponering).
Benzyl-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl--4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxy-lat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles analogt med eksempel 1 ved hjælp af dibenzyl-l,4-dihydro-10 -2,6-dimethy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5- -dicarboxylat.
På analog måde fremstilles: (+)-1,4-dihydro-5-methoxy-2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre-(2-dimethyl-15 aminoethyl)ester [3(a)], smp. 137-138°C, omkrystalliseret fra ethylacetat.
De følgende sammenligningsforsøg viser de her omhandlede forbindelsers farmakologiske effektivitet: (a) Isoleret glat' muskel 20 Isoleret glat muskel fra kaniner (blodkarrin ge, A. basilaris, A coronaria, A. saphena) fikseres i et organbad på en sådan måde, at isometriske kontraktioner kan måles. Kontraktionen igangsættes med en ka-liumdepolarisation i "Tyrode"-opløsning. Forsøgsproto-25 kollen er en kendt standardmodel for erkendelse af forbindelser, der blokerer calciumkanaler, der er åbnet ved kaliumdepoarisation (Fleckenstein, 1983) . Som det fremgår af tabel I, virker nogle stoffer halv-maksimalt relakserende inden for det nanomolære interval. Denne 30 styrke overstiger til dels betydeligt kendte calciumanta-gonistforbindelsernes styrke, såsom "Diltiazem" og "Ni-fedipin".
(b) Isoleret papillær muskel
Papillær-muskel fra venstre ventrikel hos mar- 35 svin fikseres ligesom de isolerede kar, i et organbad til måling af isometrisk kontraktion og stimuleres elek- 21
DK 165247 B
o trisk med feltstimulering med en frekvens på 250/min (stimulationsperiode 10 msek., amplitude supramaksimal). Nedenstående tabel II viser, at forbindelserne udviser deres calciumantagonistvirkning selektivt på den glat-5 te karmuskel og på myocardiet, hvilket er overraskende, og i det terapeutiske interval (1-100 nmolær) ingen negativ, men til dels endog positiv inotrop virkning.
Forbindelsen i eksempel 1(c) har ved en terapeutisk kon- _7 centration p 3 x 10 mol/liter en maksimumsstigning i 10 kontraktionsevne på 36%, og ved en koncentration på -9 4 x 10 mol/liter er den +18%.
4
Tabel I 15
Eksempel a. bas. i) A. cor. 2) A. saph.3) 1 5 x 10“9 3 x 10'8 7 x 10‘9 20 la 2,4 x 10'9 2,7 x 10“9 8 x 10'9 1h 3 x 10~6 1,5 x 10"8 1 x 10"6
Ib 6,6 x 10‘10 7,5 x 10~10 3,4 x 10"9 le 1,5 x 10"8 6,5 x 10"8 1 x 10“6 lg 5,9 x 10“9 3,2 x 10"9 „ - 25 11 7,4 x l(f9 3,1 x l(f8 3,9 x 10~7 lp 1,6 x 10“8 5,3 x 10“8 - lq 3,5 x 10"8 1,9 x 10"7 2 ~ 2,5 x 10"7 1 x lo"6 9 x 10“8 2a 6 x 10“9 1 x ίο"8 1 x lo*7 30 2b 1,8 x 10'9 1,2 x 10“8 6 x 10‘7
Diltiazera 1,2 x 10"7 1,7 x lo"7 2,9 x 10”6
Nifedipin 2,7 x 10'9 5 x 10“9 5,9 x 10~8 35 --- _____
O
DK 165247B
22 1) A. bas. = arteria basilaris fås fra kaniner, gen- 2) A. cor. = arteria coronaria ; nemsnitlig diameter 3) A. saph. = arteria saphena 0,5-1,0 mm.
Tabel I viser koncentrationer (IC^q , mol/liter) 5 af forbindelser med formlen I, som giver ca. semi-maksi-mal inhibering af K+-depolariseringskontraktion af blodkarringe i et organbad. Til sammenligning anføres IC^q--værdierne for calciumantagonisterne "Diltiazem" og "Ni-fedipin".
10 Supplerende forsøgsresultater for en række yder ligere forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af den følgende tabel IA.
15 20 25 30 - 35
DK 165247B
23 φ Η ti ti g -h q w in in in
E Cn u fl) I I I I
•η q φ & ο ο ο o tOM <0 ΑΛΑ Λ
I < <Q
H
2 ti a to co ® io to co oa
-H C I I I I I I I I I
q ω ooo o oooo o
Φ £ HHH «Η Η Η Η Η H
4-> a xxx x xxxx x 4J (0 Π H <f H 01 Η 10 l> h1 (U rij tO «1 ·» v.
5-i n co m Φ to - 1 ""....................... —" . ......— •rl u n o (0 Λ -H 00 CO H eo to CO a) COCA Ol η -η q i i i i iiit il i O 14 KJ OOO o oooo oo o
Dj QIC HHH H HHHH Η H H
Φ -P 0 XXX X XXXX XX X
•ΰ p p cn ^ m in η h no nj coo σι < 0 ·»··.·. 1. ^ rH 1 0 CN Η Γ» 10 Η H in ^ \ H +---- O X5 n a o . 'χ- ιΟΉ co σι h æ r·1 cn cn co co co σι
5 1H J-l III 1 till II I
H VllOOOO o oooo oo o
. Ο ΦΗΗΗΗ Η HHHH HH H
H in 4J-H xxx X XXXX XX X
£ U k to in cn co in in to co in ho σι ri Η »41 <0 κ s k. ·. v. k. k. 1.<k. 1.
g Λ Η H VC Η (N H rf Hen VO
C
t| I
coa co > co t" id co co h or- r<
-H III I I I I I II I
tT'O ooo o oooo oo o
CG HHH H HHHH HH H
ΗΦ XXX X XXXX XX x όμ if ο N in oi h id η σι o cn G -P k ». ·. ·> s ·. v s ·1<» ·.
-H-H in H H H CN m cn H OH H
CQ G
® J 0 JJ φ 1 Φ <#
j. ^ ^·4·Ίί· n ^ kf kf kf to Kn 1r ^ S
· ' 1 n Μ I I I μ lh .“i q S o q o 4j ·· +j ·· ο ο o +j ·· o jj ·· HHH HHH η Ο Η n <n
iJ 3H Φ XXAql q I Λ Λ X q I A q I
IjilS o cn -Η ο .Η ο ο -Η ο -Η o
ΦΗ α,Μ Λ . . H . H a . Η Ί H
r—143(03 tnXiQ 0) 10 X
« "^__g,n g,_g, an to £ id Λ Ο ιβ Λ ο Ό φ Ό
W HHHH no CN CN CN CN OH
24
DK 165247 B
<0 (0 in
d *h C I
i dl s ® s r‘ .
-H d ω -C H
jj.H 4Jft Λ w k i! ® i < w
H
g_ ra co t" æ ro ro i i i i •h c o o o o k O t-i ιΗ H rri
<U Λ X X X X
4-1 ft H in - c\ H
..kro ·- *- »- " ·».
Oj < M cn r> η n k Q) ____ to l! ro (rt ro -H acr\c\cor"CDcor^t'-inr~r^,x> r·* m r-
rH -H k l I I I I I I I I I I I I I I I
o k <0 OOOOOOOOOOOOO O OnO
Pi Q)C ΗΗΗγΊι—Ι^ΗγΗΗ«··I r-1 «-< ι-H r4 ιΗ *""( !l (-4
Φ 4J 0 xxxxxxxxxxxxx X XCX
Ό l-ι k r-tcor4co'TOJr-tinr^cr\ino,^T co co σχ -—~ —< o *- *- ·— y <h I U inronnvorjnvoi-iH^nH v v n ro n.
» -Γ + -- +1 o si o E w >r >— ro-Hoxcooxcor^mcnr'Cor-oxf^co r- σχ co
S Ilfllllltltlf — t —. i I
k ro οοοοοοοοοοοσονοοιησ o
O Q) r-4 ’ r4 r4 *-( «-4 ·—l«-4f-l»-4i-4<-l«-l*“l«-ll|r4 11i-4 H
H in Jj-k XXXXXXXXXXXXXCXCX X
U k w n(N5\'fii)iflno«)(ncon^in — o in |_3 I—I < ro «. ·- H jacOHintn«3NcnincoMn<pv) η ·<τ in m < -r-- E-t c <w -η ro ft ær^ær^cor^r^ior^uo
*H I I I I I I I I I I
5"5 OOOOOOOOOO
k C HHHr4c4»-IH«-lr-l«-4 £ F xxxxxxxxxx g H inninp-H^or'Hr'Co j 3J *.«-*.»-«-*-*-**·-*- m"S Ρ'ΌωΐΝσχΗπΗωΐΝ +) ¾ι^χίι^f’f¾,'ί¾,¾,'<ί
MW I I I I I I I I I I
W k k OOOOOOOOOO
Ή HI Jj HrtHHHHHHHH
kH-HH 8ΧΛΛΚΛΛΛΛΛ •P O H 0) r> M S -H M i
<D -H Cli CO
h +) ro β W ω ft ε S e><nD''H‘kiiHCgw>}4N ro ro ro g hhhhcnhhhhhhhh h h h 25
DK 165247 B
tø o a α -w s g O' ^ 11 - ' wc CJ^ +> -H ^ Ά w g i-ι *o I < w ω ss_
β tfl Si Ό Γ- -I''» CD a r« o £D
c o i i i II I I I i I I
W - OOO O O O OD ooo
"tø Η i-< r-H r-t r-l r-( t~l (-( _( r-l H
2*= X X X * * XXX XXX
*Jiii o o πιο γίπ^γ γ^ιλο 4J ~ί ® s.*.·* · *- ** ·*.·»·» v «.
o, ^ tø hh.ov *w «w «-ιοιιλ η η n u Φ m —" — ——----- - -H ---- U Λ
Π3 fl-H 3D UP CD Γ~ Μ) IO fNI^GO O
7J ^ III III II) I I
o u ro ooo ooo~»ooo^o o ^
G* tør? r~< r-t *-t HHHrtrtrtHlftH <-* rT
ro t p XXX x x X II X X X II X x il u u o r~ o iN-u5fMCino'q-cv m c 5 ^ 1 U?rrM-< minen r* r* m 4. _ _ +j o x; -----—--— 0 5 » lu Γ3 —I O' UD O' r-lDr* 003 r-t^Oi'
— Τ' ^ III III III III
w 0 ooo ooo ooo ooo < C) <H -4-4-4 -4-4-4 —I —r «—1 -4 -1
W rf f-J X X X XXX XXX XXX
, 2 u w id m in 000 «? 0 -< 0 -< 0 M M <2 «. s. s> 9 -Q in ^-i rj ο ή »-i in n —1 —i -4 0 1 --—--- c
U-l -H
cc a •H tPO G G -H Q)
Ό G
G +> •Η Ή m g * +1 CQ GJ •H G G G Φ K •P rl rl H Λ PH 111 IIIEH^ H -rl Qi to W +> id G to O4 g
ω 7? η Ή S -X ^ -Π cn S
* hSh ί n 5 Gid« 10 *0 β
H HrKH r-lnH r-l r-4 Η Η Π . H
-*-.................i i 26
DK 165247 B
<ΰ μ M
H a 2
d Ή C
s o> ft 2 ' -v •H G o ^ - +!-H -u α to Μ ^ t5 1 < m w is coin«) vo tn vom vo ® 5 * * III II ii ti "um22 OOO O O O O o o
ft £ d ri H H r-l HH HH
“ α X X X X X XX XX x x i ~ rg η 'τ η h r? cg tn coo +> ft g *«· k ** «. *»«v Φ CM η h —· m n o) HH HH r·* in tu tn — ---—--- ----------
-H
u m
(0 (0 *H VO CO CO
ft r* u i ii v O >-i (0 O O O i Λ O C Η Η H o 2 ? P X XX 2 — ^ ft ft r- vo Λ ^ I UH f" r> IT ri + ---—_________ « g * -—
tn M
+j ran r- f~ co t' co tn .r-»
U *ft ** il ill II I
O UflOO 000^.00 o
^ ° CjHHH^HHHH HH H
w cj1 ·£™™£ΤΧΧΧΙ1 XX X
^ ~ UMtNoiicovotsc n r- vo [fj *"* < (O ·· ·» C *. ·. v w ·. ·. fc.
M .Q H H Η Π O CN H H
a ------ W --------- m
Éh *H G
(0 -ri α
D)*H
Cfl •h a Ό (1)
C M
•H +j m -π d •P Μ Φ tn n n -η φ æ 1) H H ri 4J d H 0)
M & -ri M
<D -h a tn H+> to d W tn a g
V
J2m 2* -» H £ η N > O S) J2 W 2 222 «J « (ΟΛΛΛΛ
HHH HH HHHHH
27
DK 165247 B
------- — __________ _____ _______- ___________ 9 rart
3 -η S
§ tp U QJ ' -H C CJ - +j.H -u α
CO U ^ O
I < w
H
iz_ U3 f«- U3 ID η» IC o ra ra i i i < i 7 * i * -H 3 OD O1 O I O OO—s
Ud) rH Η Η ° Η O H HrH^T
0) £> X X X H X ? * XX II
4-> Q« ri ri C ^ ID Λ ID 0^ ID C
U (Q ·*«*.·. ^ ** ·»·. ·—'
+><M H rH Η Η m NO
Φ Φ ________________-—
CO
Tj ra ra e·^ r o r- . ·Η Jj 1 i i n ^ ra o ~ o o X, o s ·~<ηηηη ra jj o x il x il x rQ UU ® C *r C *«r — <0 <H I U Is* r-i \ •H 4· -------- .1 -'- — — -------- --- -- -------- o x;
_ E W
ΤΓ ^ ra *h ® æ o S u ra o o o Λ) O ra r-< ·“· H <-(
ti in OJ-C X XX
0 CJ U W 10 t-ι cm m m < ra *- *· ·» ·—· J3 ® r-ι O) < ------- H -
*Ά G
S «W-H
5 ra g.
?* -H
H CPT3 C c -H (1)
Ό M
c -μ •Η ·Η m c +) M <1) ιο μ μ
ή ra IB
Μ r-J r-H rH
JJ β rH ra β·Ηί< ra -H cu co h +j ra ra w CO & g I .......-......— .
m Ό a) <w θ' Ο -η xi r-i 05
Λί Xl XI A Xl XI . X) XI Xl A A
d ri H ^ H rd Η H rd H
28
DK 165247 B
Η Λ <0
3 -H C
g tr> *· Φ ·'*.- -H c « £ Γ- +J-H -p Λ t n u ti <o i < ω
H
S_ tn «s te *H C 5 Λ ti φ
QJ JC x II
-p α ^ c jj ti m ?· ^
φ < w H
ti 0) tn ------ 'tt «2 (0 <0 H *H k O ti <0
Gi 0) C
Φ 4J O
T3 ti ti — <0 •Η I u N.
r-i +--
O X
TT E M
S —i ti I
“ G 10 O
ti ° CJ —< —' G in jj x
uL O G tf) (M
zl H < (0 V
XI ΓΊ c H -----
Hl
H *H
ffl <0G
< -H
E-ι tP G· G -H ^ •Η Ό Ό G G Φ •H G tf) +)
•H G
+J 44 Φ 'tn tt ti •Η φ « . t.
· ’ ti «Η H I-H
+1 G Η Φ 44 £ -H 44 Φ -H Gi W iH +) (0 3 W in G £
tn X
44 G
W H
O
29
DK 165247 B
Tabel II
Kontraktionsamplitudeændringer for isoleret papillarmu-skel fra marsvin (stimulationsfrekvens 250/min., stimu-leringstid 10 msek., stimulationsamplitude 10-20 volt feltstimulation). IC = inhiberende koncentration, IC10Q svarer til maksimal virkning. /\% = maksimumsnedgang i kontraktionsevne. De inhiberende koncentration af "Dil-tiazem" og "Nifedipin" anføres til sammenligning.
10 Eks, Antal I ^ϊοό Δϊ .
_dyr__ * 1 (n=7) 3Ί0"4 -40 1a (n=4) 3·10~4 -48 15 lg MO"4 -38 Π 1.2·10"4 -38 lp 1*10"5 -23 lq 1*10-5 - 7
Ih (n=4) 3*10"4 -54 20
Diltiazem (n=6) 10’5 -60 25
Nifedipin* 10~-6 -80 30 * Hof & Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, 176-183 (1983), Forsøg med kaninpapillarmuskel.
35 30
DK 165247 B
O
Tabel II viser de maksimale virkninger på sammentrækningsevnen ved de koncentrationer, der er nødvendige hertil (IC 100 = inhiberende koncentration)-.- Herudfra ses det, at sammenligningsforbindelserne, selv i 5 betydelig lavere koncentrationer (IC 100), udviser en betydelig højere sammentrækningsevne. Koncentrationen IC 100 ligger langt uden for det terapeutisk interval for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, så at der viser sig ingen negativ inotropisme. Heraf 10 kan det sluttes, at den terapeutiske sikkerhed for forbindelserne ifølge opfindelsen er betydelig forøget i sammenligning med de kendte forbindelsers.
Eksempel 4 15 Ethyl- (—) -1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxylat (forbindelse 1(1) 1,3 g (43 mmol) natriumhydrid (80% i paraffinolie) suspenderes i 200 ml tørt dimethylformamid, og der 20 tilsættes hertil portionsvis 12,5 g (33 mmol) ethyl- -(+)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluorrae-thylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxylat ved omgivelsernes temperatur under omrøring. Efter at gasudviklingen er ophørt, omrøres reaktionsblandingen yderligere 25 i 15 minutter ved omgivelsernes temperatur, og der tilsættes derpå 7,2 g (43 mmol) isopropyliodid. Omrøringen fortsættes i 3 dage ved omgivelsernes temperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og efter tilsætning af 500 ml vand, behandles remanensen i ultralydbad i 30 30 minutter.- Den fremkomne krystallinske masse filtreres fra og tørres ved 50°C.
Når det rå produkt skal renses, opløses det i ethylacetat og chromatograferes over silicagel med toluen/ethylacetat = 3:1 vo/vo. Opløsningsmidlet for frak-35 tionerne med R^ = 0,4 inddampes i vakuum, og remanensen omrøres indtil krystallisation med n-hexan. Produktet 31
DK 165247 B
O
filtreres fra og omkrystalliseres ud fra 60 ml n-hexan.
Der fås farveløse krystaller, smeltepunkt 102-103°C.
Ethyl-(+)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxQ--4-(2-trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carboxy-5 lat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 79,2 g (0,2 mol) diethy1-1,4--dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin--3,5-dicarboxylat i 400 ml dimethylformamid tildryppes 10 under nitrogenatmosfære til en suspension af 6,0 g (0,2 mol) natriumhydrid (80% i paraffinolie) i 100 ml tørt dimethylformamid. Når gasudviklingen aftager, omrøres reaktionsblandirigen i yderligere 10 minutter ved omgivelsernes temperatur, og derefter tildryppes 16,2 g 15 (0,2 mol) s-triazin i 300 ml dimethylformamid. Reak tionsblandingen opvarmes til 110°C i 16 timer under omrøring og inddampes efter afkøling i vakuum. Remanensen omrøres med 1,5 liter acetone, filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen chromatografe-20 res på silicagel med dichlormethan/methanol = 9:1 vo/vo. Fraktionen med R, 0,45, omrøres med 200 ml chloroform, og de blegbeige krystaller filtreres fra. Som yderligere rensning omkrystalliseres de ud fra ethanol, og der fås farveløse krystaller, smeltepunkt 261°C. * 25 Diethy1-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-2-(2rtrifluor me thylphenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles som følger: 50 g (0,29 mol) 2-trifluormethylbenzaldehyd og 76 g (0,58 mol) ethylacetoacetat i 30 ml vandig ammoni-30 ak koges i 16 timer med 200 ml ethanol. Produktet, der udfældes efter køling, filtreres fra og vaskes med kold ethanol. Der fås blegbeige krystaller, smeltepunkt 142-143°C.
Den antihypertensive virkning af en række forbin-35 delser ifølge opfindelsen fremgår af den følgende tabel.
III.
32 DK 165247 B
I r-i όΡ ép ύΡ η \ non •hi ή Tf Tf Tf Tf *f tn n tn in vo λ tu 9 U U U L + ^ ^ ' + ^ + 1 i ’'f Tf m
(CC S OOOO · *Θ> Ό· o · Ό· · O O I I I
ft-H Ί. Ί· Ί i. hm Mhhooo
> ////+> · -P +> · · Η Η H
PtQ O ΜΟΟίηΗΛΛΑ
Φ M c - G c V
M (d i—I *H oa ·Η *H
φ g φ O · . .
H M tn W M to O U CO u o 0 0 ω S g H ft ft ft Η H g Φ 4. + + 1 > I +-Θ-Ι + ΙΙΙ++ΙΙΙ+ + + *H g <D + + ++ +
m «- in II T
C Ό H
0) <D 0) +> mg 0) --------- ft >1
A
• O'+i •ΡΛίπ o o in oo tn o o S ^ ojmimi i i o oa i i i h in in i
O θ' H H
ft BO
w
M
(U
Λ % I
(d Φ g <D
-¾ +! ·& to *Ι+ + ·θ-·θ··θ·+ + ·θ··θ-·θ·+·β·+·θ- ω + ό η ++ ++ + G O φ φ Φ G m g tr Φ « o Η φ A ____________ H > O'
Η ·Η -¾ - G G
03 h ω -Η Ή -H
m G ij ” G (d H
ej $ £ g .¾ m <#> ω Μθ-θ··θ·-θ.ιηω·θ-·θ·-θ-νοΗωο g ΐ! ° S * 3 3 - T? ?T ? £ ? ? E-t 0) d n H >ΛΛ 11 11 I + I + ft m 9 +) % M ^ -_ 3 o ® -‘--
Ti S S Ό Ό
P Λ Ό G G
G ·Η G 3
< g ^ G
+j m λ
H MM
<D 5* O O
-H .¾ to tn £ \ ΛΛ..............
<U £ ‘0ra,O O'O'OOO>'aT3OTJOOO
•P « {3β·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η·Η J-l 0 Q) < g'O'tnooooocaooooooo .3 .5 w o o tn o o o in h o in tn
_J_1_ — —_H H na H HH H
id " ' “
C iH
2 x
A iH
ft O
ta e
Mg co æ o co co tr o*
•-H I I I I I I I
f G OOOOOOO
2 (d HHHHHHHI i I i ΐ i ΐ ΐ ΐ (0,¾ ····... * * 1 1 1 • ο η h Tf η σι h vo h in O u n
W H
H
5 ,555 ΛΛΟΌΦ-ΟΟΙΜΟι-Η+ι ^ HHHH<^^NwnaraHtHHHHna » * - - ------ " ~~1 33
DK 165247 B
- s
|s § l III
04Η Η Η H
dj A A A Λ _ -
0) Μ (η ΰΗ (DE0J g Η Λ If1 Ο Μ 01 U
tn fB P Η Η Η β ______________________
Q) I + I + I
>1 + + I
•η ε Φ + + W Sill C Ό Ή 0) 0) dl +> me u ω -«—-- α >1 + •G + + • tT>4J + + + 4J X ΪΗ ο Ο
C \ (0 I Η I Ν I I
0 tr> Ρ «#> «Ν’ «Ν’ ago ο η ο w ri η οι ι I · ------- ο r- *+ Η η r> m έ <ϋ « 5 SB -8-1+ + -0--0- « tj Ό Μ χ ο Φ 0) C0 8 « ε Ο + ί Λ * - + + + X X .5 - ^ >. ω 3 η, .5 «Ν’ Ρ ·Η 5 m *> «Ν’ Ο +* G ^ ^ m 0\ I Η Ο ·θ- -θ- η 10 Ο Ό Ο ^ .¾ Λ, rn Μ n ro η Ό «Η
Ο +J r ς#2 + II III
Η ° .υ λ _ο ο <r r* m g I ΛΛ η \ο ρ ^ —- ο ^ a «ο •Η " ρί Φ
R +J
+1 + ί ο α) ^ ri X . „ X. · ι · t · · »*· <D Cn Ό > > Τ$ Ό 2 4-J g -Η ·Η Ή ·Η -Η ’2 Μ c ι< ο η ro ο ο 9 ιη - ιη £
I__* « I
_j $η 5 0 C Η 2 0 \ Λ Η a ο <0 g ω c
• -Η -Ρ C
Urt I I I I I I
(0 X
• O
•Η in o u ω h H _ 2 x h c e m >
*?5 Η «-Ι Η Η H rH
W

Claims (8)

1. V T (I) I [1 \] 5 ‘ 2 Li OR R 10. hvilken Ri er en usubstitueret eller med halogenatomer, lavere alkyl-, lavere alkoxy-, lavere alkylendioxy-, nitro-, cyano-, lavere alkylamino-, methylthio-, trifluormethyl-eller difluormethoxygrupper mono- eller disubstitueret phe-nylring eller en thienyl-, pyridyl- eller 2,1,3-benzoxadiazo-15 lylring, R2 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 C-atomer eller en benzylgruppe, R3 er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxy-carbonylgruppe med hver gang op til 4 C-atomer i alkylgrup-pen, R4 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op 20 til 4 C-atomer, og R^ er en carboxyl- eller alkoxycarbonyl-gruppe med den almene formel -C02R7 (III) i hvilken R7 enten er hydrogen, en methyl-, ethyl-, n-pro-pyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-*eller ,25 benzylgruppe, en alkoxyalkylgruppe med den almene formel -(CH2)n-0-R8 (IV) eller en alkylthioalkylgruppe med den almene formel -(CH2)n-S-R8 (V), i hvilken R8 er en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, og n er 2 30 eller 3, eller R7 er en aminoalkylgruppe med den almene formel -(CH2)n-N-R9 (VI) r10 35. hvilken R9 og R10 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, og n er 2 eller 3, eller er farmakologisk acceptable salte deraf. DK 165247 B 2. 1,6-Naphthyridinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en usubstitueret eller med halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro, trifluorméthyl' eller difluormethoxy substitueret phenylgruppe eller en thienyl-, 5 pyridyl- eller 2,1,3-benzoxadiazolylgruppe, R2 er en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, iso-butyl- eller benzylgruppe, R3 er hydrogen, en methyl-, ethyl-eller isopropylgruppe eller en methoxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl-, propoxycarbonyl- eller isopropoxycarbonylgruppe,
10 R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og R5 er en carboxyl-eller alkoxycarbonylgruppe med den almene formel (III), i hvilken R7 enten er hydrogen, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, benzyl- eller en aminoalkylgruppe med den almene formel (VI), i hvilken 15 R9 og R·1·0 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, og n er 2 eller 3. 3. 1,6-Naphthyridinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en phenyl-, pyridyl- eller 20 2,1,3-benzoxadiazolylgruppe, R2 er en methyl-, ethyl-, n- -propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, isobutyl- eller benzylgruppe, R3 er hydrogen eller en methyl- eller ethoxy-carbonylgruppe, R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og R5 er en methoxycarbonyl-, ethoxy carbonyl-, propoxycarbonyl-, 25 isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl- eller en benzyl oxycarbonylgruppe.
4. Ethyl-(±)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2--trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-carboxylat og dettes farmakologisk acceptable salte. 30 5. 2-(N-Benzyl-N-methylamino) -ethyl-(±) -1,4-dihydro- -5-isopropoxy-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl) -1,6-napht-hyridin-3 -carboxylat-dihydrochlorid.
6. Forbindelser ifølge krav 1-5 i form af de enantio- mere.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,6-naphthyridin- derivater med den almene formel I ifølge krav 1-6, k e n - DK 165247 B detegnet ved, at et 1,6-naphthyridinon-derivat med den almene formel R3 r‘ i H R4 5. li T (VII) ύ X R
0 R i hvilken R1, R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, 10 og R5' har samme betydning som R5 med undtagelse af en carboxylgruppe, alkyleres til forbindelser med formlen I, i hvilken R1, R2, R3 og R4 har den angivne betydning, og R5 har den angivne betydning med undtagelse af en carboxylgruppe, hvorefter de opnåede forbindelser om ønsket omdannes til 15 deres farmakologisk acceptable salte.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,6-naphthyridin-derivater med den almene formel I ifølge krav 1-6, i hvilken R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og R5 er en carboxylgruppe, kendetegnet ved, at et 1,6-20 -naphthyridinderivat med formlen I, i hvilken R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og R5 er en benzyloxy-carbonylgruppe, spaltes hydrogenolytisk, og den opnåede forbindelse om ønsket omdannes til et farmakologisk acceptabelt salt deraf. 25 9. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst ét 1,6-naphthyridinderivat ifølge krav 1--6 som virksomt stof.
10. Anvendelse af 1,6-naphthyridinderivater ifølge krav 1-6 til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse af 30 cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskæmi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterio-scleroser og til bekæmpelse af hjerte-kredsløbslidelser.
DK384485A 1984-08-25 1985-08-23 2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, deres fremstilling samt anvendelse af disse til fremstilling af laegemidler til bekaempelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskaemi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og hjerte-kredsloebslidelser og laegemiddel indeholdende disse derivater DK165247C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3431303 1984-08-25
DE19843431303 DE3431303A1 (de) 1984-08-25 1984-08-25 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE19853502790 DE3502790A1 (de) 1985-01-29 1985-01-29 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3502790 1985-01-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK384485D0 DK384485D0 (da) 1985-08-23
DK384485A DK384485A (da) 1986-02-26
DK165247B true DK165247B (da) 1992-10-26
DK165247C DK165247C (da) 1993-04-26

Family

ID=25824189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK384485A DK165247C (da) 1984-08-25 1985-08-23 2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, deres fremstilling samt anvendelse af disse til fremstilling af laegemidler til bekaempelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskaemi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og hjerte-kredsloebslidelser og laegemiddel indeholdende disse derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4711901A (da)
EP (1) EP0173933B1 (da)
KR (1) KR890000706B1 (da)
AT (1) ATE48276T1 (da)
AU (1) AU576887B2 (da)
BG (1) BG43691A3 (da)
CA (1) CA1263118A (da)
DE (1) DE3574471D1 (da)
DK (1) DK165247C (da)
ES (1) ES8604960A1 (da)
FI (1) FI80697C (da)
GR (1) GR852040B (da)
HU (1) HU194879B (da)
IE (1) IE58364B1 (da)
IL (2) IL75987A (da)
NO (1) NO161493C (da)
NZ (1) NZ213218A (da)
PH (4) PH21177A (da)
PL (1) PL146668B1 (da)
RO (1) RO92245B (da)
SU (1) SU1395143A3 (da)
YU (2) YU45000B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3906406C1 (da) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
DE3906460C1 (da) * 1989-03-01 1990-11-15 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
TW263498B (da) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
CN116655627A (zh) * 2014-08-01 2023-08-29 拜耳医药股份有限公司 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分
HRP20191476T1 (hr) * 2015-08-21 2019-11-15 Bayer Pharma AG Postupak za pripravu (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1-6-naftiridin-3-karboksamida i povrat (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1-6-naftiridin-3-karboksamida elektrokemijskim postupcima
PT3337800T (pt) * 2015-08-21 2019-08-05 Bayer Pharma AG Método para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1-6-naftiridina-3- carboxamida e purificação do mesmo para a utilização como ingrediente farmacêutico ativo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304914A (en) * 1980-07-07 1981-12-08 Usv Pharmaceutical Corporation Naphthyridone derivatives
DE3327650A1 (de) * 1983-07-30 1985-02-14 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
HUT39448A (en) 1986-09-29
HU194879B (en) 1988-03-28
FI80697C (fi) 1990-07-10
US4711901A (en) 1987-12-08
RO92245A (ro) 1987-07-30
RO92245B (ro) 1987-07-31
ATE48276T1 (de) 1989-12-15
DK384485D0 (da) 1985-08-23
KR890000706B1 (ko) 1989-03-27
IL75987A (en) 1991-07-18
EP0173933B1 (de) 1989-11-29
IE58364B1 (en) 1993-09-08
ES546366A0 (es) 1986-03-01
YU134885A (en) 1988-10-31
NZ213218A (en) 1990-01-29
YU14588A (en) 1991-02-28
IL75987A0 (en) 1985-12-31
ES8604960A1 (es) 1986-03-01
YU47010B (sh) 1994-11-15
AU4662685A (en) 1986-02-27
DK165247C (da) 1993-04-26
DE3574471D1 (de) 1990-01-04
FI853233A0 (fi) 1985-08-22
PH23411A (en) 1989-07-26
FI853233L (fi) 1986-02-26
EP0173933A1 (de) 1986-03-12
KR860001810A (ko) 1986-03-22
PL146668B1 (en) 1989-02-28
PH24762A (en) 1990-10-01
CA1263118A (en) 1989-11-21
NO853329L (no) 1986-02-26
YU45000B (en) 1991-06-30
AU576887B2 (en) 1988-09-08
PH21177A (en) 1987-08-07
PH23379A (en) 1989-07-26
GR852040B (da) 1985-12-19
SU1395143A3 (ru) 1988-05-07
BG43691A3 (en) 1988-07-15
PL255118A1 (en) 1986-07-29
DK384485A (da) 1986-02-26
FI80697B (fi) 1990-03-30
IE852085L (en) 1986-02-25
NO161493C (no) 1989-08-23
NO161493B (no) 1989-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2263664C2 (ru) Антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств
IE831730L (en) Quinoline derivatives
SI8310586A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
HU209305B (en) Process for producing 1h-imidazo(4,5-b)quinolinyl oxyalkanecarboxylic acid amides having increased water solubility, as well as pharmaceutical compositions comprising same
WO2001085690A1 (en) 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine npy antagonists
NZ233292A (en) Amino pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
DK165247B (da) 2,3,4,5-substituerede 1,6-naphthyridinderivater, deres fremstilling samt anvendelse af disse til fremstilling af laegemidler til bekaempelse af cardiale, cerebrale og perifere karlidelser, myocardial iskaemi, cerebral infarkt, lungethrombose, stenoser, arterioscleroser og hjerte-kredsloebslidelser og laegemiddel indeholdende disse derivater
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
DE69111915T2 (de) Pyrido(2,3-f)(1,4)thiazepine und Pyrido(3,2-b)(1,5)benzothiazepine.
IE852285L (en) Piperazinylindanes
AU733883B2 (en) Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
WO1989007443A1 (fr) R-(-)-niguldipine optiquement pure et ses derives pour traiter des affections tumorales
AU2021319662B2 (en) Tetrahydroisoquinoline compound as potassium channel modulator and preparation and application thereof
JP2008521780A (ja) ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、この使用
US5332737A (en) Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system
DD236316A5 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4760081A (en) 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels
IL106135A (en) Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
EP2029580B1 (de) Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten
JPH0273084A (ja) 心臓血管系に作用する化合物
CZ2003459A3 (cs) GEM-substituované antagonisty integrinu alfa v beta 3
KR800000411B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH09509143A (ja) 置換アミノアルキルアミノピリジン
WO1988007531A1 (fr) Nouveaux composes optiquement actifs

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed