PL146668B1 - Method of obtaining derivatives of 1,6-naphthyridine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza niepodsta- wiona grupe fenylowa, tienylowa, pirydylowa, 2,1,3-benzoksadiazolilowa lub grupe fenylowa po¬ jedynczo lub podwójnie podstawiona atomami chlorowca, grupami nitrowymi, cyjanowymi, niz¬ szymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alko- ksylowymi, grupami difluorometoksylowymi, tri- fluorometoksylowymi, nizszymi grupami alkileno- dioksy, nizszymi grupami alkiloaminowymi, gru¬ pami metylotio lub grupami trifluorometylowymi, R2 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy, zawierajacy do 4 atomów wegla lub rodnik benzylowy, R3 oznacza atom wodoru, pro¬ stolancuchowy lub rozgaleziony rcdnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla lub rodnik alko- ksykarbonylowy zawierajacy do 5 atomów wegla, R4 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla, 20 a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 ato¬ mów wegla, rodnik benzylowy lub grupe alkoksy- alkilowa, lub alkilotioalkilowa, o ogólnym wzorze 25 -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R3 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla, albo R7 oznacza gru¬ pe alkiloaminowa o ogólnym wzorze 3, w którym R9 i R10 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja 30 atom wodoru, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, albo R9 i R10 razem tworza nizsza gru¬ pe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Szczególnie korzystne sa pochodne 1,6-nafty¬ rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, ko¬ rzystnie w pozycji 2- lub 3-, atomem chlorowca, grupe cyjanowa, nitrowa, metylowa, metoksylo- wa, dwufluorometoksylowa lub trójfluorometylowa, badz Rl oznacza rodnik fenylowy korzystnie pod¬ stawiony w pozycji 2,3- lub w pozycji 2,6- ato¬ mami chlorowca, które moga byc takie same lub rózne, lub tez R1 oznacza niepodstawiony rodnik tienylowy, R2 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izo¬ propyl, n-butyl, Il-rzed.-butyl, izobutyl lub ben¬ zyl, R3 oznacza atom wodoru, a korzystnie metyl, ale takze etyl lub izopropyl lub rodnik alkoksy- karbonylowy o ogólnym wzorze -CC^R6, w którym R6 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, zwlaszcza etyl, R4 oznacza metyl lub etyl, a R5 oznacza grupe karboksylowa lub rodnik alkoksy- karbonylowy o ogólnym wzorze -C02R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izo¬ propyl, n,butyl, izobutyl, Ill^rzed. butyl lub ben¬ zyl, rodnik alkoksyalkilowy lub alkilotioalkilowy o ogólnym wzorze -(CH2)n-0-R8 lub -(CH2)n-S-R8, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy do 3 atomów wegla, a n oznacza liczbe 2 lub 3, 146 668146 668 lub rodnik aminoalkilowy o ogólnym wzorze 3, w którym R9 i R10 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja kazdy atom wodoru, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla badz rodnik benzylowy, lub two¬ rza razem nizszy rodnik alkilenowy, a n oznacza liczbe 2 lub 3.Sposób wytwarzania pochodnych 1,6-naftyrydy¬ ny o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazku polega na alkilowaniu w znany sposób pochodnych 1,6- -naftyrydynonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R* MR jjjaja wyzej podane znaczenie, a R5' p^taMe^samck 39afczenie jak R5 z wyjatkiem gru¬ py karboksylowej, i I Zwiazki o wzorza 1, w którym R5 oznacza gru¬ pe karbtste^lerwa korzystnie wytwarza sie ze zwiaz¬ ków o ogóinyxa--wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, w znany sposób przez wodorolize.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac, np. jak opisano w opisie zgloszenia patentowego RFN nr P 33 27 650 w ten sposób, ze (a) dihydropirydy¬ ne o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R3, R4 i R5' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z s-triazyna w obecnosci zasady, (b) 1,4-dihydropi- rydyne o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z dwualkiloacetalem dwualkiloformamidu o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R12, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja kazdy metyl lub etyl, a R11 ozna¬ czaja kazdy rodnik alkilowy zawierajacy do 4 ato¬ mów wegla, lub oba podstawniki R11 razem ozna¬ czaja rodnik alkilenowy zawierajacy do 3 atomów wegla, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R* R8, R4, R5' i R12 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amoniakiem lub (c) 2,4-dwuhydroksypirydyne poddaje sie w obec¬ nosci amoniaku reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R1 i R5' maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza prostolancuchowy lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 ato¬ mów wegla.Zwiazki o ogólnym wzorze 7 sa zwiazkami zna¬ nymi lub mozna je wytwarzac sposobami znanymi z literatury (patrz Org. Reactions, 15, 204 i na¬ stepne (1967), natomiast 2,4-dwuhydroksypirydyna jest dostepna w handlu. 1,4-dihydroksypirydyny o ogólnym wzorze 4, stosowane w procesach (a) i (b) sa zwiazkami zna¬ nymi (patrz np. Chem. Rev., 82, 223 (1982) lub mozna je wytwarzac w analogiczny sposób.W celu prowadzenia procesu (a), pochodna 1,4- -dilydropirydyny ogrzewa sie z s-triazyna w neu¬ tralnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci silnej zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego lub wodorku sodowego, do temperatury 50—160°C. korzystnie 100—150°C. Szczególnie korzystne sa rozpuszczalniki polarne, takie jak dwumetylosulfo tlenek, dwumetyloformamid, eter dwumetylowy glikolu etylenowego lub nizsze alkohole, takie jak etanol.W celu prowadzenia reakcji zgodnie z warian¬ tem (b) procesu, odpowiednia pochodna 1,4-dihy- dropirydyny poddaje sie reakcji z równowazna ilo¬ scia lub z nadmiarem dwualkiloacetalu dwualkilo¬ formamidu, korzystnie w obecnosci aprotycznego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, przy czym reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze. Szczególnie ko-r 5 f rzystnymi acetalami formamidu sa dwumetylo- acetal dwumetyloformamidu i dwuetyloacetal dwu- metyloformamidu.Zwiazki posrednie o ogólnym wzorze 6, otrzy¬ mywane wedlug wariantu (b) procesu przeksztalca 1 sie w zwiazki o ogólnym wzorze 2, poddajac je reakcji z amoniakiem w obecnosci korzystnie pro- tycznego rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki, szczególnie korzystnie stosuje sie nizsze alkohole, 15 takie jak metanol lub etanol.Reakcje (c) korzystnie prowadzi sie w natural¬ nych rozpuszczalnikach organicznych, zwlaszcza w nizszych alkoholach, takich jak metanol, etanol 2o lub izopropanol. Celowe jest takze prowadzic reak¬ cje w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalni¬ ka. Produkty reakcji mozna wyodrebniac i oczysz¬ czac w z^any sposób, np. przez^krystalizacje i/lub chromatograficznie.Wytwarzanie pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogól¬ nym wzorze 1 wedlug wynalazku przebiega zgod¬ nie z procesem znanym z literatury dla O-alkilo- wania laktamów (patrz Adv. Heterocyclic Chem., 30 12, 185—212 (1970). Do odpowiednich srodków alki¬ lujacych naleza halogenki alkilowe i sulfoniany alkilowe, siarczany dwualkilowe i sole trójalkilo- oksoniowe.W celu przeprowadzenia reakcji z halogenkami Q5 alkilu, zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w postaci ich soli z metalami, korzystnie soli me¬ tali alkalicznych lub srebrowych, które albo spo¬ rzadza sie oddzielnie albo wytwarza sie in situ za pomoca odpowiednich zasad, takich jak wo- 40 dorki, weglany lub alkoholany, w aprotycznych rozpuszczalnikach.Jako odpowiednie rozpuszczalniki, w zaleznosci od stosowanego srodka alkilujacego, mozna stoso¬ wac praktycznie wszystkie neutralne rozpuszczal- *5 niki organiczne, takie jak weglowodory o lancu¬ chu otwartym, weglowodory cykliczne lub takze weglowodory aromatyczne, np. n-pentan, n-heksan, cykloheksan, benzen lub toluen, chlorowcowane weglowodory, takie jak dwuchlorometan lub 1,2- 50 -dwuchloroetan, etery takie jak eter etylowy lub 1,2-dwumetoksyetan, jak równiez dipolarne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak dwumetylofor¬ mamid, szesciometylotrójmid kwasu fosforowego, i dwumetylosulfotlenek. W zaleznosci od stosowa- 55 nago rozpuszczalnika, reakcje mozna prowadzic w temperaturze od —20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Ze wzgledu na obojnaczy charakter anionu alka- tamowego, w przypadku alkilowania czesto otrzy- 60 muje sie mieszaniny produktów O- i N-alkilowa- nia, w zaleznosci od warunków reakcji i stosowa¬ nego srodka alkilujacego (patrz J. Org. Chem., 32, str. 4040 i nastepne (1967). Mieszaniny otrzyma¬ nych produktów mozna rozdzielac metodami chro- 65 matografii i/lub przez krystalizacje.146 ( 5 Pochodne 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza metyl lub etyl otrzymuje sie korzystnie poddajac reakcji w aprotycznym rozpuszczalniku 1,6-naftyrydynony o ogólnym wzo¬ rze 2, z solami trójmetylo- lub trójetylooskonio- 5 wymi, zwlaszcza z czterofluoroboranem trójmety- looksoniowym. Z drugiej strony, zwiazki O-propy- lowe, O-izopropylowe, O-butylowe, O-III rzed. bu- tylowe, O-izobutylowe i O-benzylowe korzystnie wytwarza sie przez alkilowanie soli metali alka- io licznych zwiazków wyjsciowych halogenkami alki- lu lub benzylu.Kwasowe lub zasadowe zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa, badz niepodstawiony lub podstawiony rodnik ami- 15 noalkoksykarbonylowy w celu oczyszczenia a tak¬ ze ze wzgledu na stosowanie w lecznictwie, ko¬ rzystnie przeksztalca sie w krystaliczne, farma¬ kologicznie dopuszczalne sole.Gdy R5 oznacza grupe karboksylowa, stosujac 20 zasady, np. wodorotlenki lub weglany, mozna wy¬ twarzac odpowiednie sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych. Gdy podstawniki R4 i/lub R5 maja charakter zasadowy, sole wy¬ twarza sie w konwencjonalny sposób przez zoboje*-- 25 nianie zasad odpowiednimi kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi. Jako kwasy mozna stoso¬ wac np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosfo¬ rowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas 30 jablkowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas malonowy lub kwas bursztynowy.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja centrum chiralne przy weglu C 4, moga one wystepowac G5 w postaci mieszanin racemicznych albo w postaci enancjomerów.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa wysoce skutecz¬ nymi antagonistami wapnia. W przeciwienstwie do znanych antagonistów wapnia, przy stezeniach te- ^ rapeutycznych nie nalezy oczekiwac oslabienia akcji serca (negatywne dzialanie inotropowe, ne¬ gatywne dzialanie chronotropowe).Ze wzgledu na ich dzialanie przeciwskurczowe na naczynia krwionosne, zwiazki wytwarzane spo- 45 sobem wedlug wynalazku sa szczególnie wskazane w przypadku chorób mózgu, chorób serca i chorób obwodowego ukladu krwionosnego, takich jak nie¬ dokrwienia miesnia sercowego, udaru mózgu, zakrzepów plucnych i arteriosklerozy oraz innych w objawów stenotycznych, zwlaszcza ze w porówna¬ niu ze znanymi zwiazkami o podobnym dzialaniu, w zasadzie nie wystepuja w przypadku ich stoso¬ wania ujemne inotropowe dzialania uboczne. Dla¬ tego tez pochodne 1,6-naftyrydyny wytwarzane 55 sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami do zwalczania smiertelnosci powodowanej zaburze¬ niami krazenia wywolanego praca serca.Pochodne 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, znaj- 6o duja zastosowanie do zwalczania chorób ukladu krazenia.Skutecznosc farmakologiczna zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 przedstawiono za pomoca nastepuja¬ cych prób porównawczych. 65 6 a) Próba na izolowanym miesniu gladkim Izolowany miesien królików (pierscienie z naczyn krwionosnych A. basilarie, A. coronaria, A. sap- hena), umocowuje sie w kapieli fizjologicznej w taki sposób, aby mozna bylo mierzyc skurcze izo- metryczne, skurcz inicjuje sie przez depolaryza¬ cje potasu w roztworze Tyrode'a. Protokól z do¬ swiadczenia stanowi znany standardowy model dla rozpoznawania zwiazków blokujacych kanaly wap¬ nia otwarte w trakcie depolaryzacji (Pleskenstein, 1983). Jak widac z ponizszej tablicy 1, niektóre substancje dzialaja sami-maksymalnie rozluzniaja¬ cego w zakresie stezen nanomolarnych. W czesci, moc ta znacznie przekracza moc znanych juz anta¬ gonistów wapnia o nazwach diltiazem i nifedipim. b) Próba na izolowanym miesniu brodawkowym Miesien brodawkowy z lewej komory serca swin¬ ki morskiej zamocowuje sie, podobnie jak w przy¬ padku izolowanych naczyn krwionosnych, w ka¬ pieli fizjologicznej dla pomiaru skurczu izome- trycznego i etymuluje elektrycznie za pomoca pola stymulujacego o czestotliwosci 250/minute (czas stymulowania 10 ms, amplituda supermaksymalna).W tablicy 2 pokazano, ze zwiazki o wzorze 1 wywieraja selektywnie swoje dzialanie antagoni¬ stów wapnia na gladki miesien naczyn krwionos¬ nych i na miesien sercowy, nieoczekiwanie nie wykazujac zadnego ujemnego, a nawet czesciowo dodatnie dzialanie inotropowe w zakresie stezen terapeutycznych (1—100 nmolarnych). Nie mozna jednak wykluczyc, ze stosowany jako rozpuszczal¬ nik dwumetylosulfotlenek ma swój udzial w ob¬ serwowanym dodatnim dzialaniu izotropowym.Zwiazek lc wykazuje, przy stezeniu terapeutycz¬ nym 3* IO-7 mola/litr maksymalny wzrost kurcz- liwosci o 36%, a przy stezeniu 4-10-9, o 18%.Tablica 1 podaje stezenie (IC5o, mol/litr) zwiaz¬ ków o wzorze 1, wywolujace pól-maksymalne in- hibitowanie skurczu pierscieni z naczyn krwionos¬ nych spowodowane depolaryzacja K+ w kapieli fizjologicznej. Dla porównania, podano tez warto¬ sci IC5o znanych antagonistów wapnia: diltiazem i nifedipine.Tablica 1 Zwiazek | nr 1 la Ib Ib lc Ig 11 lp la 2 2a 2b diltiazem nifedipine 1 A. bes.1 5 X10-9 2,4X10-9 3 X10-6 6,6X10-10 1,5X10-8 5,9X10-9 7,9X10-9 1,6X10-8 3,5X10-8 2,5X10-7 6 X10-9 1,8X10-9 1,2X10-7 2,7X10-9 A. cor.2 3 X10-8 2,7X10-9 1,5X10-8 7,5X10-10 6,5X10-8 3,2X10-9 3,1X10-8 5,3X10-8 1,9X10-7 1 1 X10~6 1 X10-8 1,2X10-8 1,7X10-7 5 X10-9 A. saph.8 7 X10~9 8 X10-9 1 XlQ-° 3,4X10-9 1 xio-* 3,9X10-7 9 X10-8 6 X10"7 6 X10-7 2,9X10-6 8,9X10-8 1. A. bes. = arteria basilaris/otrzymane z króli¬ ków; 2. A. cor. = arteria ceranaria/przecietna sred* nica; 3. A. saph. = arteria saphane 0,5—1,0 mm.*T W tablicy 2 przedstawiono zmiany amplitudy skurczu izolowanego miesnia brodawkowego swinki morskiej (czestotliwosc stymulacji 250/minute, czas stymulacji 10 ms, amplituda stymulacji 10—20 V pola stymulujacego). Symbol IC oznacza stezenie inhibitujace, ICioo odpowiada stezeniu przy którym wystepuje maksimum dzialania: A % oznacza mak- , symalne zmniejszenie kurczliwosci. Dla porówna¬ nia podano stezenie inhibitujace znanych zwiaz¬ ków, diltizem i nifedipine.Tablica 2 Zwiazek nr 1 la lh 11 lp lq lh diltiazem nifedipine* Liczba zwierzat (n=7) (n=4) (n=4) (n=6) ICioo 3-10-4 3-10-4 l-lO-4 1,2-10-4 1-10-5 l-lO"5 3-10-4 lO-5 io-« A % -40 -48 -38 -39 -23 - 7 -54 -60 | -80 * Hof and Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharzacol. 5: 176—183 (1983). „Experimenta on the papillary muscle of the rabbit".Z przedstawionych w tablicy 2 maksymalnych oddzialywan ha kurczliwosc w przypadku koniecz¬ nych do tego stezen (ICioo ~ stezenie inhibitujace) widac, ze zwiazki porównawcze, nawet w przy¬ padku znacznie nizszych stezen (ICioo) wykazuja wieksze obnizenie kurczliwosci. Stezenie ICioo lezy daleko poza zakresem stezen terapeutycznych, zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku tak, ze nie stwierdza sie ujemnego dzialania izotropowego. Wynika z tego, ze bezpieczenstwo terapeutyczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest znacznie podwyzszone w porównaniu do zwiazków znanych.Zwiazki o ogólnym Wzorze 1 mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci cieklej lub stalej. Do sporzadzania roztworów do injekcji, korzystnie stosuje sie wode, zawierajaca dodatki zwykle stosowane w roztworach do iniekcji, takie jak srodki stabilizujace, srodki ulatwiajace roz¬ puszczanie 1 bufory.Dodatki tego rodzaju obejmuja np. bufory wi- nianowe i cytrymianowe, etanol, srodki komplek- sujace (takie jak kwas etylenodwuamino-cztero- octowy i jego nietoksyczne sole), jak równiez po¬ limery o wysokim ciezarze czasteczkowym (takie jak ciekly polidksyetylen) do regulowania lepko¬ sci. Do stalych nosników naleza np. skrobia, lak¬ toza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemo¬ we o wysokim stopniu dyspersji, kwasy tluszczo¬ we o wysokim ciezarze czasteczkowym (takie jak kwas stearynowy), zelatyna, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze roslin¬ ne i zwierzece oraz stale polimery o duzym cieza¬ rze czasteczkowym (takie jak glikole pelietyleno- we). Kompozycje, nadajace sie do podawania dou¬ stnego moga, w miare potrzeby, zawierac takze srodki smakowe i/lub slodzace. 668 8 Indywidualne dawki, które maja byc podawane wewnetrznie zawieraja sie w granicach okolo 5—250 mg, a korzystnie 20—100 mg. Pozajelitowo podaje sie zwykle dawke 1—20 mg. Wynalazek 5 zilustrowano blizej nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie (±)-4-{2-fluorofeny- lo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-l,6-naftyry- dynokarboksylan-3 metylu W 70 ml suchego dwumetyloformamidu zawiesza io sie 1,1 g (37 mmoli) wodorku sodu (80% zawiesina w oleju parafinowym) i do zawiesiny wkrapla sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, roztwór 10 g (32 mmoli) t±)-4-(2-fIuorofenylo)-l,4,5,6-tetrahydro- -2-metylo-5-keto-l,6-naftyrydynokarboksylanu-3me- 15 tylu w 100 ml dwumetyloformamidu. Po ustaniu wydzielania sie gazu, mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie dalej w ciagu 30 minut, w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 5,9 g (35 mmoli) jodku izopropylu, w 30 ml dwumetyloformamidu. aa Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, a oleista pozostalosc miesza sie ze 100 ml wody. Powstala jasnobrazowa krystaliczna mase odsacza sie z od- 25 sysaniem, przemywa woda i suszy.W celu oczyszczenia surowego produktu prze- krystalizowuje sie go z mieszaniny 400 ml octanu etylu i 50 ml metanolu, przy czym produkt O-al- kilowania pozostaje jako skladnik latwo rozpusz- 30 czalny w wysoce wzbogaconej postaci w lugu ma¬ cierzystym. Lug ten poddaje sie najpierw chro¬ matografii na zelu krzemionkowym stosujac mie¬ szanine dwuchlorometan/metanol (9:1 w stosunku objetosciowym), przy czym calkowitemu oddziele- 05 niu ulega produkt wyjsciowy, ciagle jeszcze obecny w roztworze. Dalsza chromatografia na zelu krze¬ mionkowym z uzyciem mieszaniny toluen/octan etylu (3,1 w stosunku objetosciowym) daje niemal czysty (±)-4-(2-fluorofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropo- 40 ksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (Rf = 0,3). Wreszcie, krystalizacja z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy daje krysztaly o czy¬ stosci odpowiadajacej czystosci uzyskanej metoda chromatografii cienkowarstwowej, o temperaturze 45 topnienia 16^-165°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy (+)-4-(2-flu- . orofenylo)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-5-keto-l,6- -naftyrydynokarboksylan-3 metylu wytwarza sie nastepujaco. w Do zawiesiny 3,8 g (130 mmoli) wodorku sodu (80% zawiesina w oleju parafinowym) w 60 ml suchego dwumetyloformamidu wkrapla sie w atmosferze azotu roztwór 31,5 g (120 mmoli) 4-(2- -fluorofenylo)-l,4-dihydro-2,6-dwumetylopirydyno- 55 dwukarboksylanu-3,5 dwumetylowego w 260 ml dwumetyloformamidu. Po ustaniu intensywnego wydzielania sie gazu mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla sie do niej 10,0 g (120 mmoli) 60 s-triazyny w 260 ml dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 110°C i po ochlodzeniu odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Ciemna pozo¬ stalosc miesza sie z 600 ml acetonu, saczy i od- w parowu je przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. » (146 668 li Surowy produkt ogrzewa sie we wrzeniu z 300 ml metanolu i odsacza sie krysztaly powstale po ochlodzeniu, które w celu dalszego oczyszczenia krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie (±)-4-(2- -fluorofenylo)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-5-keto- 5 -1,6-naftyrynokarboksylan-3 metylu w postaci jas- nobezowych krysztalów, topniejacych w temperatu¬ rze 315—316°C (z rozkladem) (zwiazek 1).W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 10 (±)-4-(2-bromofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylen-3 metylu (zwiazek la), o temperaturze topnienia 201—202°C, przekrystalizowany z eteru izopropylowego; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-nitro- 15 fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwia¬ zek Ib) o temperaturze topnienia 170°C, przekry¬ stalizowany z mieszaniny eter izopropylowy/me¬ tanol; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-fenylo- 2° -1,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwiazek lc) o temperaturze topnienia 132—133°C, przekrystali¬ zowany z n-heksanu; (±)-4-(3-chloro-2-fluorofenylo)-l,4-dihydro-5-izo- propoksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 25 metylu (zwiazek Id) o temperaturze topnienia 166—167°C, przekrystalizowany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3-nitro- fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwia¬ zek le) o temperaturze topnienia 174—175°C, prze- 30 krystalizowywany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwiazek lf) o temperaturze topnienia 199—200°C,. przekrystalizowywany z eteru izopro¬ pylowego; (±)-4-(2-chloro-6-fluorofenylo)-l,4-dihydro-5-izo- propoksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwiazek Ig) o temperaturze topnienia 194—195°C, przekrystalizowywany z eteru izopro- *° pylowego; (±)-l,4-dihydro-2-metylo-5-propoksy-4-(2-trójfluo- rometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 me¬ tylu (zwiazek lh) o temperaturze topnienia 151—152°C, przekrystalizowywany z mieszaniny 45 n-heksan/eter izopropylowy; (±)-4-(2-bromofenylo)-5-etoksy-l,4-dihydro-2-me- tylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 metylu (zwiazek li) o temperaturze topnienia 203—204°C, przekry¬ stalizowywany z mieszaniny toluen/octan etylu, (±)-5-butoksy-l,4-dihydro-2-metylo-4-(2-trójfluo- rometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 ety¬ lu (zwiazek 1j) o temperaturze topnienia 107—109°C, -przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3-nitro- fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 2-metoksyety¬ lu (zwiazek lk) o temperaturze topnienia 174—175°C, przekrystalizowywany z eteru izopro¬ pylowego; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- iluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek 11) o temperaturze topnienia 102—103°C, przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)_lj4_dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 65 35 50 55 60 izopropylu (zwiazek Im) o temperaturze topnienia 111—112°C, przekrystalizowany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarbok&ylan-3 izobutylu (zwiazek In) o temperaturze topnienia 115—116°C, przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)-4-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,4-dihydro-5-izopro- poksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lo) o temperaturze topnienia 272—273°C, przekrystalizowywany z eteru izopropylowego; (±)-5-II-rzed.butoksy-l,4-dihydro-2-metylo-4-(2- -trójfluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksy- lan-3 etylu (zwiazek lp) o temperaturze topnienia 148—150°C, przekrystalizowywany z mieszaniny eter izopropylowy/octan etylu; (±)-l,4-dihydro-5-izobutoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lq) o temperaturze topnienia 118—119°C, przekrystalizowywany z eteru naftowe¬ go (wrzacego w zakresie temperatury 60—80°C); (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 Illrzed. butylu (zwiazek Ir) o temperaturze topnie¬ nia 209°C przekrystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-2-etylo-l,4-dihydro-5-izopropoksyr8-metylo-4- -fenylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwia¬ zek ls) o temperaturze topnienia 176—177°C, prze¬ krystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izo¬ propylowy; dwuchlorowodorek (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(3-nitrofenylo)-lJ6-naftyrydynokarj3ok- sylanu-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)etx&lu * (zwia¬ zek lt) o temperaturze topnienia 148—150°C, prze¬ krystalizowywany z mieszaniny octan etylu/aceto- nitryl; dwuchlorowodorek (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(3-nitrofenylo)-l,6-naftyrydynokarbok- sylanu-3 2-dwumetyloaminoetylu (zwiazek lu) o temperaturze topnienia 148—-150°C, przekrystalizo¬ wywany z eteru izopropylowego; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4^(3-nitro- fenylo)-l ,6-naftyrydynokarboksylan-3 2-metylotio- etylu (zwiazek lv) o temperaturze topnienia 154—155°C, przekrystalizowywany a eteru izppro- pylowego/octan etylu; dwuchlorowodorek (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(2-trójfluorometylofenylo)-l,6-naftyry- dynokarboksylanu-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)- -etylu (zwiazek Iw) o temperaturze topnienia 163—165°C (z rozkladem) przekrystalizowywany z acetonitrylu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynodwukarboksy- lan-3,8 dwuetylu (zwiazek lx) o temperaturze top¬ nienia 140—141°C, przekrystalizoiwywany z n-hek¬ sanu; chlorowodorek (±)-l ,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(2-trójfluorometylofenylo)-l,6-naftyry- dynokarboksylanu-3 etylu (zwiazek ly) o tempe¬ raturze topnienia 137°C, przekrystalizowywany z octanu etylu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-4-(2-metoksyfeny- lo)-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek Iz) o temperaturze topnienia 145—146°C,11 przekrystalizowywany z' mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-l,4-dihydro-5^izopropoksy-2-metylo-4-(tienylo- -2)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek laa) o temperaturze topnienia 110—411°C, przekry¬ stalizowywany z n-heksanu; (±)-4-(2-cyjanofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwia¬ zek lab)) o temperaturze topnienia 182—183°C, przekrystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-5-benzyloksy-l,4-dihydro-2-metylo-4-(2-trój- fluórometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lac) o temperaturze topnienia 142—143°C, przekrystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-2-etylo^l,4-dihydro-5-izopropoksy-8-metylo-4- -(2-trójfluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarbo- ksylan-3 etylu (zwiazek lad) o temperaturze top¬ nienia 112—1139C, przekrystalizowywany z n-hek¬ sanu; (±)-li4-dihydro-5-i*opropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 benzylu (zwiazek lae) o temperaturze topnienia 126—127^0, przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 2-dwumetylo-aminoetylu (zwiazek laf) o tempera¬ turze topnienia 104—105°C, przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3-nitro- fenyla)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 3-dwumetylo- aminopropylu (zwiazek lag) o temperaturze 134—136%, przekrystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-4-41-dwufluorometoksyfenylo)-l,4-dihydro-5- -izopropoksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lah), o temperaturze topnienia 14S—147°C i mieszaniny heksan/eter izopropylowy, (±)^l,4-4ihydro-S-la€iprepoksy-a-metylo-4-(2-tr6j- fluorometylofenylo)-l,(MiaftyrydynQkarboksyIan-3 2- -dwubenzylo aminoetylu (zwiazek lai), o tempe¬ raturze topnienia 132—133°C, Sesauifosforan z izo- propanolu; (±)-l,4-dihydro-5^opropoksy-2-metyio-4-(2-mety- lofenylo)-l,^-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwia¬ zek laj) o temperaturze topnienia 122—124°C prze¬ krystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izo¬ propylowy; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3^nitro- fenylo)-!,6-ria*tyrydynekarboksylan-3 2-dwumetyIo- aminoetylu izwiazek lak) o temperaturze topnie¬ nia 91—93°C, przekrystalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy, (±)-l,4-d*ydro-Vizdpropoksy-2-metylo*4-(2-tri- fluorametykNflenylo)-l,0-naftyrydynokarboksylan-3 2-aminoetylu (zwiazek lal), o temperaturze topnie¬ nia 166—167°C z mieszaniny eter izopropylowy/oc¬ tan etylu; (±M-(2-difluorometylo-tiolenyk)-l,4'dihydro-5- -izoppopoksy^-metylo-l^naftyrydynokarboksylan-S elyhi (zwiazek lam) o^ temperaturze topnienia 124—125°C z mieszaniny n-heksan/eter izopropy¬ lowy; (±)-l,4-dihydro-5-izepropoksy-2-me*ylo-4-(2,3-me- 668 12 tylenodioksy-fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lan) o temperaturze topnienia 156—158°C z mieszaniny eter izopropylowy/octan etylu; 5 (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-tri^ fluorometylo-fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-S 2-piperydynoetylu (zwiazek lao) o temperaturze topnienia 118—120°C z n-heksanu; (±)-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- io -2-metylo-l,6-naftyrydynakarboksylan-3 etylu (zwia¬ zek lap) o temperaturze topnienia 135—136°C z n-heksanu; (±) l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4^lenylo^ -l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek i'££}, 15 o temperaturze topnienia 136—137°C, h-heksanu; (±)-dwuchlorowodorek-l,4^dihydro-5*izóprdp6k6y- -z^metylo-4-(2-trifluorometylo-fenylo)-l,6-naftyry- v dynokarbóksylonti-3 [3M(N-benZylo-N^metyio*mirto -propylu (zwiazek lar), o temperaturze topnienia 20 143—i44°c z mieszaniny dioksan/acetonitryl; (4RS)-1,4-dihydro-5-izopropoksy-2vmetylb-4*(tri- fluorometylo-fenylo)-l,6-naft3rrydyhelca!rbok^yLaii^3 (R)-2-butylu (zwiazek las) o temperaturze topnie¬ nia 100°C, z n-heksanu; 25 (Dwuchlorowodorek (4RS)-5-f(RS)-ttrz-butdksy]- -l,4-dihydro-2-metylo-4-(2-trifluorometylo-fenylo)- -l,6-naftyrydynokarboksylan-3-[(2-N-benzylo*N4me- tyloamino)-etylu, (zwiazek lat), o temperaturze topnienia 149^152°C z acetonitrylu; 30 (±)-4-(2,l,3-benzoksadiazol-4-ilo)-l,4-dihy propoksy-2~metylo-l,6-naftorydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek lau), o temperaturze topnienia 134—136°C, z heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylO-4-(2-tri- 85 fluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 N-benzylo-3-piperydynylu (zwiazek lav), o tempe¬ raturze topnienia 205—207°C, z mieszaniny eter izopropylowy/octan etylu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4^(2-tri- 40 fluorometylofenylo)-l,$-naftorydynokarboksylan-3 N-benzylo-4-piperydynylu (zwiazek law) o tempe¬ raturze topnienia 147—148°C z izopropanolu; Sesauifosforan (±)-l,4-dihydro-5-izopropeksy-2- -metylo-4-(2-triflu(rometylofenylo)-l,6-naftorydyno- 45 karboksylanu-3 2-(N,N-dibenzyloamino)-etylu (zwia¬ zek lax), o temperaturze topnienia 132-133°C, z izo¬ propanolu; (±)-l ,4-dihydro-5-izopropotey-2-metyk-4-<2-tri- fIuorometyIofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 50 2-(N-metylo-N-fenyloamino)-etyhi, (zwiazek 1 ay), o temperaturze topnienia 114^-116°C, z mieszaniny n-heksan/eter izopropylowy; (±)-4-(2-chloro-3-trifluarainetyloIeftyloH,4-dihy- dro-5-izopropoksy-2-metyIo-I',C^Baft©i 55 ksylan-3 etylu, (zwiazek 1 az), o temperaturze top¬ nienia 173—175aC, z mieszaniny n-heksan/eter izo¬ propylowy; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo*-4-(2-tri- fluoromelylofenyIo-l,6-naftorydynofcarboksylan-3 60 2-(N,N-dietyloamino)-etylu, (zwiazek 1 ba& o tem¬ peraturze topnienia 198—2PQfCt z izopropanolu; (±)-l,4^ihy^ro-5^iz^)propo(ks^-2HTQetylo-4-(5-trl- fluoroinetylofenylaHijBHnaflorydynokar^oksylan-S etylu, (zwiazek I bfc), o- temperaturze topnienia «5 13^—131°^, zt n-heksan**;146 668 13 14 (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(4-tri- fluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokarbaksylan-3 etylu, (zwiazek 1 be), o temperaturze topnienia 117—120°C, z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-piry- 5 dylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 etylu, (zwiazek 1 bd), o temperaturze topnienia 191—193°C, z mie¬ szaniny cykloheksan/octan etylu; (±)-l,4-dihydro-5-etoksy-2-metylo-4-(2-trifluorome- tylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 etylu 10 (zwiazek 1 be), o temperaturze topnienia 91—94°C, z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-2-metylo-5-propoksy-4-(2-trifluo- rometylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 ety¬ lu, (zwiazek 1 bf), o temperaturze topnienia 15 115—117°C, z n-heksanu; Dichlorowodorek (+)-4-(2-chloro-3-trifluoromety- lo-fenylo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-l,6- -naftorydynokarboksylanu-3 2-(N-benzylo-N-mety- loamino)-etylu, (zwiazek 1 bg), o temperaturze top- 20 nienia powyzej 165°C (rozklad), z izopropanolu; Dichlorowodorek (±)-l,4-dihydro-5-izobutoksy-2- -metylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydyno- karboksylanu-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)-ety- lu, (zwiazek 1 bh), o temperaturze topnienia 25 148—150°C. z acetonitrylu; (±)-4-(2-cyjanofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-l,6-naftorydynokarboksylan-3 2-(N-ben- zylo-N-metyloamino)-etylu, (zwiazek 1 bi), o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C, z mieszaniny eter 30 izopropylowy/octan etylu; Sesauiszczawian (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2- -metylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydyno- karboksylanu-3 2-fenoksyetylu, (zwiazek 1 bj), o 35 temperaturze topnienia 110—113°C, z eteru izopro¬ pylowego; Sesauiszczawian (±)-l,4-dihydro-5-metoksy-2-me- tylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokar- boksylanu-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)-etylu, (zwiazek 1 bk), o temperaturze topnienia 144— —146°C (rozklad), z mieszaniny octan etylu/ izo- propanol; (±)-4-(2,6-dichlorofenylo)-l,4-dihydro-5-izopropo- ksy-2-metylo-l,6-naftorydynokarboksylan-3 metylu, 4o (zwiazek 1 bl), o temperaturze topnienia 245°C, z mieszaniny eter izopropylowy/octan etylu; Bromowodorek (±)-l,4-dihydro-5-izobutoksy-2- -metylo-4-(2-trifluorometyloferylo)-1,6-naftorydyno- karboksylanu-3 2-fenoksyetylu, (zwiazek 1 bm), o 50 temperaturze topnienia 108—109°C, z eteru; 4-(2-difluorometoksyfenylo)-l,4-dihydro-5-izoprc- poksy-2-metylo-l,6-naftorydynokarboksylan-3 2-fe¬ noksyetylu, (zwiazek 1 bn), o temperaturze topnie¬ nia 122—124°C, z eteru izopropylowego; 55 (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3-nitro- fenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 benzylu (zwia¬ zek 1 bo), o temperaturze topnienia 158—160°C, z etanolu; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-tri- 60 fluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 cyklopropylometylu, (zwiazek 1 bp), o temperatu¬ rze topnienia 112—114°C, z heksanu; Sesauiszczawian (±)-l ,4-dihydro-5-izopropoksy-2- -metylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydyno- 66- 40 karboksylanu-3 trans-cinnamylu, (zwiazek 1 br), o temperaturze topnienia 164-166°C, z octanu etylu; Dichlorowodorek (±)-4-(2-ehloro-3-trifluoromety- lofenylo)-l,4-dihydro-5-izobutoksy-2-metylo-l,6-naf- torydynokarboksylanu-3 2-(N-benzylo-N-metylo- amino)-etylu, (zwiazek 1 bs), o temperaturze top¬ nienia powyzej 140°C (rozkl.), z mieszaniny eter izopropylowy/acetonitryl; (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(3-nitro- fenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 N-benzylo-3- -pirolidynometylu (zwiazek 1 bt), o temperaturze topnienia 125—128°C, z eteru izopropylowego; (+)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-tri- fluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek 1 bu), o temperaturze topnienia 130—131°C, z n-heksanu; (—)-l ,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-tri- fluorometylofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylan-3 etylu, zwiazek 1 bv), o temperaturze topnienia 130—131°C, z n-heksanu; Dichlorowodorek (+)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydy- nokarboksylanu-3 2-{N-benzylo-N-metyloamino)- -etylu, (zwiazek 1 bw), o temperaturze topnienia powyzej 137°C (rozklad), z eteru; Dichlorowodorek (—)-l,4-dihydro-5-izopropoksy- -2-metylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-l,6-naftorydy- nokarboksylanu-3 2-(N-benzylo-N-metyloamino)- -etylu, (zwiazek 1 bx), o temperaturze topnienia powyzej 136°C (rozklad), z eteru; Jodek (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4- -(3-nitrofenylo)-l,6-naftorydynokarboksylanu-3 2- -trimetyloetylo-amoniowego, (zwiazek 1 by), o tem¬ peraturze topnienia 149—150°C, z etanolu.Przyklad II. Wytworzenie (±)-l,4-dihydro-5- -metoksy-2-metylo-4-fenylo-l,6-naftorydynokarbok- sylanu-3 metylu W atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu miesza sie w ciagu 1,5 godziny 5 g (17 mmoli) (±)-l,4-5,6-tetrahydro-2- -metyio-5-keto-4-fenylo-l,6-naftorydynokarboksyla- nu-3 metylu i 5 g (34 mmole) czterofluoroboranu trójmetylooksoniowego. Mieszanine reakcyjna wy¬ trzasa sie nastepnie z 50 ml wody, oddziela sie faze organiczna i odparowuje na wyparce obroto¬ wej. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z izopro¬ panolu, otrzymuje sie czterofluoroboran pozadanego zwiazku, który miesza sie z nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu' potasowego i eteru ety¬ lowego, oddziela sie roztwór eterowy, suszy go nad be: Af.:dnym siarczanem sodowym i odparowuje na wyparce obrotowej. Krystalizacja zwiazku w po¬ staci wolnej zasady z 50 ml mieszaniny n-hek- san/eter izopropylowy (2:1 w stosunku objetoscio¬ wym) daje bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 210—212°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (±)-l,4,5,6-te- trahydro-2-metylo-5-keto-4-fenylo-l,6-naftyrydyno- karboksylan-3 metylu wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 1, stosujac l,4-dihydro-2,6-dwu- metylo-4-fenylopirydynodwukarboksylan-3,5 meta¬ lu (zwiazek 2).W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki:146 668 15 16 (±)-4(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-5-metoksy-2-me- tylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek 2a) o temperaturze topnienia 173—174°C, przekry¬ stalizowywany z mieszaniny n-heksan/eter izopro¬ pylowy; (±)-l,4-dihydro-5-metoksy-2-metylo-4-(3-nitrofe- nylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan etylu (zwiazek 2b) o temperaturze topnienia 184—186°C, przekry¬ stalizowywany z mieszaniny eter izopropylowy/eta¬ nol; (±)-4-(2-fluorofenylo)-l,4-dihydro-5-metoksy-2- -metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwia¬ zek 2c) o temperaturze topnienia 148—150°C, prze- krystalizowywany z n-heksanu; (±)-l,4-dihydro-5-metoksy-2-metylo-4-(2-trójfluo- rometylofenylo)l,6-naftyrydynokarboksylan-3 etylu (zwiazek 2d) o temperaturze topnienia 118—120°C, przekrystalizowywany z n-heksanu; (±)-4-{3-chloro-2-fluorofenylo)-l,4-dihydro-5-me- toksy-2-metylo-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 mety¬ lu (zwiazek 2e) o temperaturze topnienia 214—216°C, przekrystalizowywany z mieszanjny eter izopropylowy/metanol; (±)-4-(2-bromofenylo)l,4-dihydro-5-metoksy-2-me- tylo-l,6^naftyrydynókarboksylan-3 metylu (zwiazek 2f) o temperaturze topnienia 204—205°C, przekry¬ stalizowywany z mieszaniny eter izopropylowy/me¬ tanol.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu (±)-l,4-di- hydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trójfluoromety- lofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylowego-3 W temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem, stosujac 1,5 w 10% palladu osadzonego na weglu aktywowanym w 100 ml etanolu, uwo¬ dornia sie 3,0 g (6,2 mmola). (±)-l,4-dihydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trój- fluorometylofenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylanu-3 benzylu. Przylaczanie wodoru zostaje zakonczone po okolo 30 minutach. Odsacza sie katalizator, od- destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik, a bezbarwna krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eter izopropy¬ lowy/octan etylu. Otrzymuje sie kwas (±)-l,4-di- hydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trójfluorometylo- fenylo)-l,6-naftyrydynokarboksylowy-3 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 164^166°C (z rozkladem).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (±)-l,4-di- hydro-5-izopropoksy-2-metylo-4-(2-trójfluorometylo- fenyloJ-lje^naftyrydynokarboksylan-S benzylu wy¬ twarza sie analogicznie jak w przykladzie I, stosu¬ jac l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-trójfluoromety- lofenylo)-pirydynodwukarboksylan-3,5 dwubenzylu.Postepujac analogicznie wytworzono (±)-l,4-di- hydro-5-metoksy-2-metylo-4-(2-trifluorometylo-fe- nylo)-l,6-naftyrydynokarboksylan-3 2-dimetyloami- no-etylu (zwiazek 3a), o temperaturze topnienia 137—138°C z octanem etylu.Przyklad IV. Do zawiesiny 1,3 g (43 mmoli) wodorku sodu (80 procentowy w oleju) w 200 ml suchego dwumetyloformamidu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 12,5 g (33 mmola) estru etylowego kwasu (±)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metylo- -5-keto-4-(2-trójfluorometylofenylo)-l,6-naftarydyn- -3-karboksylowego. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru mieszano w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze pokojowej, po czym dodano 7,2 g (43 mmoli) jodku izopropylu i mieszano dalej w tej tempe¬ raturze w ciagu 3 dni. Mieszanine odparowano pod 5 zmniejszonym cisnieniem, o pozostalosc zadano 500 ml wody i poddano dzialaniu ultradzwieków w ciagu 30 minut. Wytracone krysztaly odsaczono i wysuszono w temperaturze 50°C.Taki surowy produkt rozpuszczono w niewiel- io kiej ilosci octanu etylu po czym chromatografo- wano na zelu krzemionkowym wymywajac miesza¬ nine 3:1 toluenu i octanu etylu. Frakcje o Rf=0,4 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc wymieszano z n-heksanem do krystalizacji. 15 Powstaly produkt odsaczono i przekrystalizowano 60 ml n-heksanu. Uzyskano bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 102—103°C. Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy kwasu (±)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-5-keto-4-(2-trój- 20 fluorometylofenylo)-l,6-naftarydyno-3-karboksylo- wego wytwarza sie nastepujaco: 6,0 g (0,2 mola) wodorku sodu (80 procentowy w oleju) suspenduje sie w 100 ml suchego dwumetyloformamidu i w atmosferze azotu wkrap- 25 la sie do niego w temperaturze pokojowej roztwór 79,2 g (0,2 mola) estru dwuetylowego kwasu 1,4- -dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-trójfluorometylo-feny- lo(-pirydyno-3,5-dwukarboksylowego w 400 ml dwumetyloformamidu. Po zakonczeniu wydzielania 30 sie wodoru miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej po czym wkrapla sie roztwór 16,2 g (0,2 mola) n-triazyny w 300 ml dwumetyloformamidu i miesza sie dalej w tem¬ peraturze 110°C w ciagu 16 godzin. Po ochlodzeniu 135 roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z 1,5 litra acetonu, odsacza sie nierozpuszczona czesc, a roz¬ twór acetonowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. 40 Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym eluujac mieszanine 9:1 dwuchlorome- tanu i metanolu. Frakcje o Rf=0,45 izoluje sie, miesza sie z 200 ml chloroformu i odsacza sie nierozpuszczone, zólte krysztaly, które oczyszcza sie 45 przez krystalizacje z etanolu — uzyskuje sie bez¬ barwne krysztaly o temperaturze 261°C.Wyjsciowy produkt — ester dwuetylowy kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2-trójfluorometylo)- -fenylo(-pirydyno-3,5-dwukarboksylowego wytwa- 50 rza sie nastepujaco: 50 g (0,29 mola) 2-trójfluorometylo-benzaldehydu, 76 g (0,58 mola) estru etylowego kwasu acetylo- octowego i 30 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku rozpuszcza sie w etanolu i ogrzewa sie 55 w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin.Po ochlodzeniu wytracony produkt odsacza sie i przemywa zimnym etanolem. Uzyskuje sie jasno zólte krysztaly o temperaturze topnienia 142—143°C. 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6- -naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, di- 65 chlorowcofenylowa, nitrofenylowa niskoalkilofeny-146 668 U 18 Iowa, niskoalkoksyfenylowa, difluorometoksyfenylo- wa, niskoalkilotiofenylowa, trifluorometylofenylowa, R2 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym 5 lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów weg¬ la, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla lub nizsza grupe alkoksyalki- '0 Iowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie znaczenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje si^ 15 O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogen¬ kiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowo- doru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alko¬ holany alkaliczne lub ziem alkalicznych w apro- tycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzo- 20 ny zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmakologicznie dopusz¬ czalnasól. 25 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6- -naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, di- chlorowcofenylowa, nitrofenylowa, niskoalkilofeny- lowa, niskoalkoksyfenylowa, diniskoalkc1. syr:nylo- 30 wa, difluorometoksyfenylowa, trifluorometoksyfeny- lowa, niskoalkiloaminowa, niskoalkilenodioksy, niskoalkilotiofenylowa, a R2 oznacza alkil o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa * lub alkoksykarbonylowa zawierajace do 4 atomów wegla, R1 oznjLC-a alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa *• o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawieraja¬ ca do 4 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R3 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe ** o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie jak R5 z wyjat¬ kiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilo¬ waniu sola trialkiloksoniowa lub halogenkiem alkilu 55 w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane ° znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R! W oznacza grupe di-niskoalkiloaminofenylowa, nisko- alkilenodioksy-fenylowa lub di-niskoalkiloksyfeny- lowa, R2 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R5 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3, R4 maja wyzej podane znaczenie a R5' ma takie zna¬ czenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje, sie O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogenkiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne i ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie do¬ puszczalna sól. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami nitrowymi, grupami cyjanowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, gru¬ pami difluorometoksylowymi, grupami trifluorome- toksylowymi, nizszymi grupami alkilenódioksy, nizszymi grupami alkiloaminowymi, grupami me- tylotio, grupami trifluorometylowymi, lub R1 ozna¬ cza grupe tienylowa, pirydylowa lub 2,1,3-benzoksa- diazolowa, R2 oznacza grupe benzylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 ato¬ mów wegla lub grupe alkoksykarbonylowa zawie¬ rajaca do 5 atomów wegla, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe benzylowa lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R3, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, n ma wartosc 2 lub 3, a R8 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R\ R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie,146 668 1* a R5' ma takie znaczenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilowaniu sola tribenzyloksoniowa lub halogenkiem benzylu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe dinitrofenylowa, cyjanofenylow^, dicyjanofenylowa, di[di-fluorometoksy]fenylowa, di[trifluorometoksy]-fenylowa, niskoalkilo-diamino- fenylowa, dimetylotiofenylowa, di[trifluorometylo]- -fenylowa, tienylowa, pirydylowa, 2,1,3-benzoksadia- zolilowa, R2 oznacza alkil a lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 4 atomów wegla lub grupe alkoksykarbo- nylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, R4 ozna¬ cza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza 15 20 25 20 grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla,, grupe benzylowa lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R8 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie znaczenie jak Rs z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogen¬ kiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksy¬ lowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól.R3 H N^FT nyVr5 0R2R1 Wzór 1 0 R Wzór 2 W -(CH2)n-N^Rl0 Wzór 3 R1lKI ru/0R11 p^N-CH^pn Wzór 5 R3CH2^NvR't R1 Wzór U H R3 & rvnvc=ch-n rV*5' r12 R1 Wzór 6 ri-ch=c: -R5 COR4' Wzór 7 Cena 400 zl Zakl. Graf. Radom — 28/89 85+20 egz. A4 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6- -naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, di- 65 chlorowcofenylowa, nitrofenylowa niskoalkilofeny-146 668 U 18 Iowa, niskoalkoksyfenylowa, difluorometoksyfenylo- wa, niskoalkilotiofenylowa, trifluorometylofenylowa, R2 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym 5 lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów weg¬ la, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla lub nizsza grupe alkoksyalki- '0 Iowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie znaczenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje si^ 15 O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogen¬ kiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowo- doru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alko¬ holany alkaliczne lub ziem alkalicznych w apro- tycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzo- 20 ny zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmakologicznie dopusz¬ czalnasól. 25

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6- -naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, di- chlorowcofenylowa, nitrofenylowa, niskoalkilofeny- lowa, niskoalkoksyfenylowa, diniskoalkc1. syr:nylo- 30 wa, difluorometoksyfenylowa, trifluorometoksyfeny- lowa, niskoalkiloaminowa, niskoalkilenodioksy, niskoalkilotiofenylowa, a R2 oznacza alkil o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa * lub alkoksykarbonylowa zawierajace do 4 atomów wegla, R1 oznjLC-a alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa *• o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawieraja¬ ca do 4 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R3 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe ** o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie jak R5 z wyjat¬ kiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilo¬ waniu sola trialkiloksoniowa lub halogenkiem alkilu 55 w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane ° znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R! W oznacza grupe di-niskoalkiloaminofenylowa, nisko- alkilenodioksy-fenylowa lub di-niskoalkiloksyfeny- lowa, R2 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R5 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R3, R4 maja wyzej podane znaczenie a R5' ma takie zna¬ czenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje, sie O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogenkiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne i ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie do¬ puszczalna sól.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami nitrowymi, grupami cyjanowymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, gru¬ pami difluorometoksylowymi, grupami trifluorome- toksylowymi, nizszymi grupami alkilenódioksy, nizszymi grupami alkiloaminowymi, grupami me- tylotio, grupami trifluorometylowymi, lub R1 ozna¬ cza grupe tienylowa, pirydylowa lub 2,1,3-benzoksa- diazolowa, R2 oznacza grupe benzylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 ato¬ mów wegla lub grupe alkoksykarbonylowa zawie¬ rajaca do 5 atomów wegla, R4 oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe benzylowa lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R3, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, n ma wartosc 2 lub 3, a R8 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R\ R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie,146 668 1* a R5' ma takie znaczenie jak R5 z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilowaniu sola tribenzyloksoniowa lub halogenkiem benzylu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksylowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe dinitrofenylowa, cyjanofenylow^, dicyjanofenylowa, di[di-fluorometoksy]fenylowa, di[trifluorometoksy]-fenylowa, niskoalkilo-diamino- fenylowa, dimetylotiofenylowa, di[trifluorometylo]- -fenylowa, tienylowa, pirydylowa, 2,1,3-benzoksadia- zolilowa, R2 oznacza alkil a lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 4 atomów wegla lub grupe alkoksykarbo- nylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, R4 ozna¬ cza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, a R5 oznacza 15 20 25 20 grupe o wzorze -COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy do 4 atomów wegla,, grupe benzylowa lub grupe o wzorze -(CH2)n-X-R8, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n ma wartosc 2 lub 3, a R8 oznacza alkil o 1—3 atomach wegla lub R7 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe benzylowa, albo R9 i R10 razem tworza nizsza grupe alkilenowa, a n ma wartosc 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze pochodna 1,6-naftyrydyny o wzorze 2, w którym R1, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5' ma takie znaczenie jak Rs z wyjatkiem grupy karboksylowej poddaje sie O-alkilowaniu sola trialkiloksoniowa lub halogen¬ kiem alkilu w obecnosci akceptora halogenowodoru takiego jak wodorki, weglany, tlenki, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe karboksy¬ lowa i/lub w farmaceutycznie dopuszczalna sól. R3 H N^FT nyVr5 0R2R1 Wzór 1 0 R Wzór 2 W -(CH2)n-N^Rl0 Wzór 3 R1lKI ru/0R11 p^N-CH^pn Wzór 5 R3CH2^NvR't R1 Wzór U H R3 & rvnvc=ch-n rV*5' r12 R1 Wzór 6 ri-ch=c: -R5 COR4' Wzór 7 Cena 400 zl Zakl. Graf. Radom — 28/89 85+20 egz. A4 PL PL