FI80697C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80697C FI80697C FI853233A FI853233A FI80697C FI 80697 C FI80697 C FI 80697C FI 853233 A FI853233 A FI 853233A FI 853233 A FI853233 A FI 853233A FI 80697 C FI80697 C FI 80697C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- naphthyridine
- dihydro
- isopropoxy
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80697
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridiinijoh-dannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R3 10 J\^N.^R4 f T lf <*> N'T^\Vc°2r7
OR R
15 jossa R1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeni-atomeilla tai syanolla, nitrolla, trifluorialkyylillä, C2-C4-alkoksilla tai 2,3-metyleenidioksilla, tai R1 on tie-nyyli, bentsoksadiatsolyyli tai pyridyyli; R2 on suoraket-juinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 20 4 hiiliatomia, tai bentsyyli; R3 on vety tai suoraketjui- nen tai haaroittunut alkyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia; R4 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; R7 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut al-25 kyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyli, trans-kinna-myyli, syklopropyylimetyyli, tai C2 _4-alkoksi-C2 . 3-alkyyli, C:. 4-alkyylitio-C2.3-alkyyli tai fenoksi-C2 _ 3 -alkyyli, tai R7 on aminoalkyyli, jolla on yleinen kaava (VI) 30 & -(CH2)n-N^ (VI) jossa R9 ja R10, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, 35 ovat vetyjä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä tai 2 80697 bentsyylejä, ja n on 2 tai 3, tai R9 ja R10 yhdessä välissä olevan typen kanssa muodostavat piperidinorenkaan.
Erityisen edullisia yleisenä kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia ovat sellaiset, joissa R1 on 5 fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu edullisesti 2- tai 3-asemassa halogeenilla, syanolla, nitrolla, nietoksilla, tai trifluorimetyylillä, tai fenyyliradikaali, joka on edullisesti substituoitu 2,3- tai 2,6-ase-missa halogeeniatomeilla, jotka voivat olla samoja tai 10 erilaisia, tai substituoimaton tienyyliradikaali, R2 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, isobutyyli tai bentsyyliradikaali, R3 on vetyatomi, edullisesti metyyli-, mutta myös etyyli- tai isopro-pyyliradikaali, tai alkoksikarbonyyliradikaali, jolla on 15 yleinen kaava: -C02R6 (II) jossa R6 on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja 20 erityisesti etyyli, R4 on metyyli tai etyyli, ja R7 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli, isobutyyli-, tert-butyyli- tai bentsyyliradikaali, alkoksialkyyli- tai alkyylitioalkyyliradikaali, jolla on yleinen kaava: 25 -(CH2 )n -O-R8 tai - (CH2 )n -S-R8 (IVa) (IVb) joissa R8 on alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 3 hii-30 liatomia, ja n on 2 tai 3, tai aminoalkyyliradikaali, jolla on yleinen kaava ^R9 35 -(CH2)n-N (VI) R1 0 11 3 80697 jossa R9 ja R10 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat vetyatomeja, suoraketjuisia tai haarautuneita alkyylira-dikaaleja, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bent-syyliradikaaleja, tai yhdessä muodostavat alemman alkylee-5 niradikaalin ja n on 2 tai 3.
Kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan (VII) mukainen naftyridinoni,
10 f H
/yVb‘ I | (VII) HNrSrc°2R7' O RX 15 jossa R1 , R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R7 merkitsee samaa kuin R7 edellä lukuunottamatta vetyä, O-alkyloidaan joko trialkyylioksoniumsuoloilla tai alkyy-lihalogenideilla ja vetyhalogenidiakseptoreilla, kuten 20 alkali- tai maa-alkalimetallien hydrideillä, karbonaateilla, oksideilla tai alkoksideilla, aproottisissa liuotti-missa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, minkä jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa yhdisteiksi, jotka sisältävät karboksyyliryhmän 3-asemassa, 25 lohkaisemalla bentsyylioksikarbonyyliryhmät hydrogenolyyt-tisesti ja/tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 30 karboksyyliryhmä 3-asemassa, valmistetaan edullisesti yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa on bent-syylioksikarbonyyliradikaali vastaavassa kohdassa, hydro-genolyyttisellä lohkaisulla tunnetulla tavalla.
Yleisen kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan 35 valmistaa esimerkiksi tavalla, joka on kuvattu Saksan 4 80697 liittotasavallan patenttihakemuksessa no P 3 327 650, jossa joko a) dihydropyridiinin, jolla on yleinen kaava: 5 3 H 4
R CH2 R
Il II (VIII) R7,02C^N^C02r7' i 1
R
10 jossa R1 , R3 , R4 ja R7 ' merkitsevät samaa kuin yllä, annetaan reagoida s-triatsiinin kanssa emäksen läsnäollessa, b) yleisen kaavan (VIII) mukaisen 1,4-dihydropyridiinin annetaan reagoida dialkyyliformamidin dialkyyliase- 15 taalin kanssa, jolla on yleinen kaava: R12 OR11 X - CH (IX) 20 R12^ N^R11 jossa R12-substituentit voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat metyyli- tai etyyliradikaaleja ja kumpikin substi-tuenteista R" on alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 25 hiiliatomia tai substituentit R" yhdessä muodostavat alky-leeniradikaalin, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, ja näin saadaan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste: 30
„4 H ? X
-..N .C = CH - N (X) T ιΓ xr12 7' Ja. 7' R 02C Xa \C02R 1
II
R1 5 80697 jossa R1 , R3 , R4 , R7' ja R12 merkitsevät samaa kuin yllä, ja tämän annetaan reagoida ammoniakin kanssa, tai c) 2,4-dihydroksipyridiinin annetaan reagoida seu-raavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: 5 ^C02 R? ’ R1-CH*C (XI), ^""COR4 ’ 10 jossa R1 ja R7 ' merkitsevät samaa kuin yllä ja R4 ’ on suo-raketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ammoniakin läsnäollessa.
Yleisen kaavan (XI) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnet-15 tujen menetelmien mukaisesti (katso Org. Reactions, 15.203 et seg./1967). 2,4-dihdyroksipyridiini on saatavissa kaupallisesti.
Yleisen kaavan (VIII) mukaiset 1,4-dihydropyridii-nit, joita käytetään menetelmissä a) ja b), ovat tunnet-20 tuja (esim. Chem. Rev., 82, 223/1982) tai niitä voidaan valmistaa analogisilla tavoilla.
Käytettäessä menetelmää a) 1,4-dihydropyridiini-johdannaista kuumennetaan s-triatsiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen, esimerkiksi al-25 kalimetallialkoholaatin tai natriumhydridin, läsnäollessa, lämpötilassa 50 - 160°C, ja edullisesti lämpötilassa 100 - 150°C. Liuottimina erityisen edullisia ovat polaariset liuottimet, kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyylifor-mamidi, etyleeniglykolidimetyylieetteri tai alemmat alko-30 holit kuten etanoli.
Käytettäessä menetelmävaihtoehtoa b) sopivan 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen annetaan reagoida ekvivalentti sen tai ylimäärän kanssa dialkyyliformamididialkyy-liasetaalia, edullisesti aproottisen liuottimen, kuten 35 dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksametyy- 6 80697 lifosforihappotriamidin läsnäollessa, samalla kuumentaen. Erityisen edullisia formamidiasetaaleja ovat dimetyylifor-mamidin dimetyyliasetaali ja dimetyyliformamidin dietyy-liasetaali.
5 Menetelmävaihtoehdossa b) saatava yleisen kaavan (X) mukainen välituote muutetaan yleisen kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida ammoniakin kanssa edullisesti proottisen liuottimen läsnäollessa normaalissa tai kohotetussa lämpötilassa, edullisesti käytet-10 tävän liuottimen kiehumislämpötilassa. Liuottimina erityisen edullisia ovat alemmat alkoholit kuten metanoli tai etanoli.
Reaktio c) suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, erityisesti alemmissa alkoholeissa 15 kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa. On myös tarkoituksenmukaista työskennellä kohotetuissa lämpötiloissa, edullisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktiotuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnettujen erotusmenetelmien mukaisesti, kuten kiteyttämällä 20 ja/tai kromatografioimalla.
Yleisen kaavan (I) mukaisten 1,6-naftyridiinijohdannaisten valmistaminen tapahtuu esillä olevan keksinnön mukaan tavanomaisilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa laktaamien O-alkyloimiseksi (ks. Adv. Hete-25 rocyclic ja alkyylisulfonaatit, dialkyylisulfaatit ja tri-alkyylioksoniumsuolat.
Reaktiossa alkyylihalogenidien kanssa yleisen kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä käytetään metallisuolojen muodossa, edullisesti alkalimetalli- tai hopeasuoloina, 30 jotka joko valmistetaan erikseen tai tuotetaan in situ sopivien emästen avulla, kuten metallihydridien, karbonaattien tai alkoksidien, aproottisissa liuottimissa.
Sopivina liuottimina, riippuen käytettävästä alky-lointiaineesta, voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen 35 kaikkia inerttejä orgaanisia liuottimia, kuten avoinket-
II
7 80697 juisia, syklisiä tai myös aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi n-pentaania, n-heksaania, sykloheksaania, bent-seeniä tai tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania tai 1,2-dikloorietaania, eettereitä, ku-5 ten dietyylieetteriä tai 1,2-dimetoksietaania, samoin kuin dipolaarisia aproottisia liuottimia, kuten dimetyylifor-mamidia, heksametyylifosforihappotriamidia ja dimetyyli-sulfoksidia. Riippuen käytettävästä liuottimista lämpötila voi vaihdella -20°C:een ja kyseessä olevan liuottimen kielo humislämpötilan välillä.
Johtuen laktaamianionin kaksoisluonteesta saadaan alkyloitaessa säännöllisesti 0- ja N-alkylointituotteiden seoksia, riippuen reaktio-olosuhteista ja käytettävästä alkylointiaineesta (katso J.Org. Chem. 32,4040 et. 15 seg./1967). Tuoteseokset voidaan erottaa kromatografisilla menetelmillä ja/tai kiteyttämällä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia 1,6-naftyridiinijohdannaisia, joissa R2 on metyyli- tai etyyliradikaali, valmistetaan edullisesti yleisen kaavan (VII) mukaisten 1,6-naf-20 tyridinonien reaktiolla trimetyyli- tai trietyylioksonium-suolojen, erityisesti trimetyylioksoniumtetrafluoriboraa-tin kanssa aproottisessa liuottimessa. Toisaalta O-propyy-li-, O-isopropyyli-, O-butyyli-, O-sek-butyyli-, O-isobu-tyyli- ja O-bentsyyliyhdisteiden valmistus suoritetaan 25 edullisesti alkyloimalla alkalimetallisuoloja sopivilla alkyyli- tai bentsyylihalogenideilla.
Happamat tai emäksiset yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on karboksyyliryhmä tai aminoalkoksikar-bonyyliradikaali 3-asemassa, puhdistetaan galeenisten syi-30 den takia edullisesti kiteisiksi farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Kun R7 on vety, siitä voidaan emästen, esimerkiksi hydroksidien tai karbonaattien avulla, valmistaa vastaavia alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja. Kun substi-35 tuentit R4 ja/tai R7 ovat luonteeltaan emäksisiä, suoloja 8 80697 saadaan tavanomaisella tavalla neutralisoimalla emäksiä sopivilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. Happoina voidaan käyttää esimerkiksi kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, bromivetyhappoa, etikkahappoa, 5 viinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, maliinihappoa, salisyylihappoa, askorbiinihappoa, malonihappoa tai suk-kiinihappoa.
Koska esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdistellä on kiraalinen keskus C4, ne voivat esiin-10 tyä joko raseemisina seoksina tai enantiomeerien muodossa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita kalsiumin antagonisteina. Päinvastoin kuin tunnetuilla kalsiumantagonisteilla, ei terapeutti-15 silla konsentraatioilla ole odotettavissa kardiodepressio- ta (negatiivista inotrooppista, negatiivista kronotroop-pista vaikutusta).
Verisuoniin kohdistuvien spasmolyyttisten vaikutusten johdosta ne ovat erityisen sopivia käytettäviksi 20 aivojen, sydämen ja perifeeristen verisuonten sairauksis sa, kuten sydänlihaksen iskemiassa, aivoinfarktissa, keuhkotrombooseissa ja arterioskleroosissa ja muissa ste-noottisissa tiloissa, erityisesti koska verrattuna tunnettuihin samalla tavalla vaikuttaviin yhdisteisiin, negatii-25 viset inotrooppiset sivuvaikutukset käytännöllisesti kat soen puuttuvat. Niinpä esillä olevan keksinnön mukaiset 1,6-naftyridiinijohdannaiset ovat arvokkaita aineita sydän- ja verisuonitautien hoidossa.
EP-patenttijulkaisussa 59 291 on kuvattu 30 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l,7-naftyridiinijohdannaisia, jot ka rakenteensa ja terapeuttisten vaikutustensa suhteen kuitenkin poikkeavat esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä. Seuraavissa taulukoissa I ja II on esitetty tulokset terapeuttisista kokeista, joissa esillä olevan 35 keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu mainitun EP-jul-
II
9 80697 kaisun esimerkin 12 mukaiseen yhdisteeseen. Tuloksista ilmenee, että kyseisen EP-julkaisun mukaisella vertailu-yhdisteellä on voimakkaita negatiivisia inotrooppisla vaikutuksia, kun sen sijaan esillä olevan keksinnön mukaiset 5 yhdisteet eivät ole negatiivisesti inotrooppeja.
a) Eristetty sileä lihas
Kaniinien eristetty sileä lihas (verisuonirenkaat, A. basilaris, A. corconaria, A. saphena) kiinnitettiin ku-doskylpyyn siten, että isometriset supistukset voitiin mi-10 tata. Supistukset käynnistettiin kaliumdepolarisaatiolla tyrodi-liuoksessa. Koemenetelmä on tunnettu standardimal-li, jolla tunnistetaan yhdisteet, jotka salpaavat kalsium-kanavat, jotka on avattu kaliumpolarisaatiolla (Fleckens-tein, 1983). Kuten seuraavasta taulukosta I nähdään, jot-15 kut yhdisteet toimivat puolimaksimaalisesti veltostaen nanomolaarisella aluella. Osittain tämä teho on jopa suurempi kuin jo tunnetuilla kalsiumantagonisteilla diltiat-seemilla ja nifedipiinillä.
b) Eristetty nystylihas 20 Marsun vasemman kammion nystylihas kiinnitettiin, samoin kuin eristettyjen suonien tapauksessa, kudoskylvys-sä isometrisen supistuksen mittaamista varten, ja sitä stimuloitiin kentällä, jonka taajuus oli 250/min (stimu-lointiaika 10 msek, amplitudi supramaksimaalinen). Seuraa-25 va taulukko II osoittaa, että yhdisteillä on kalsiumanta-gonistinen vaikutus selektiivisesti sileään suonilihak-seen, ja sydänlihakseen niillä ei yllättäen terapeuttisella alueella (1-100 mmolaarinen) ole lainkaan negatiivista, vaan osittain jopa positiivinen, inotrooppinen vaikutus. 30 Kuitenkaan ei voida poissulkea, ettei liuottimena käytetty dimetyylisulfoksidi olisi myötävaikuttanut havaittuun positiiviseen inotrooppiseen vaikutukseen. Esimerkin 1 (c) yhdisteellä on, terapeuttisena konsentraationa 3 x 10’7 mol/1, suurin mahdollinen supistuvuuden kasvu 36 %, ja 35 konsentraatiossa 4 x 10'3 mol/1 tämä on 18 %.
10 80697
Taulukossa I esitetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden konsentraatiot (IC50.mol/1), joilla saadaan noin puolet maksimaalisesta inhibitiosta verisuonirenkaiden supistuvuudessa, joka on aiheutettu K+-depolarisaatiolla 5 kudoskylvyssä. Vertailun vuoksi on esitetty IC50-arvot tunnetuille kalsiumantagonisteille diltiatseemille ja ni-fedipiinille. 1 il 80697
Taulukko I
Esimerkki A. bas A. cor. A.saph.
1 5 x ΙΟ"9 I 3 x 10“8 7 x 10-9 la 2,4 x 10 9 i 2,7 x 10-9 8 x 10-9 lb 6,6 x 10"10 I 7,5 x 10-10 j 3,4 x 10-9 lc 1,5 x 10"8 6,5 x 10"8 1 x 10-6 lg 5,9,x 10-9 3,2 x 10-9 ' - lh 3 x 10-6 ? 1,5 x 10"8 10-6 lk 2,5 x 10"8 2,2 x 10-8 j 11 ' 7,4 x 10“9 3,1 x 10"8 3,9 x 10-7 1 lp 1,6 x 10"8 5,3 x 10"8 j - lq i 3,5 x 10-8 '· 1,9 X 10~7 : - 2 2,5 x ΙΟ"7 I 1 x 10"6 : 9 x 10-8 —9 1 —8 1 —7 2a 6 x 10 * ( 1 x 10 ö 1 x 10 ' 2b 1,8 x 10-9 ; 1,2 x 10-8 ; 6 x 10-7 I · diltiatsee-! 1,2 x 10 7 i 1,7 x 10-7 ' 2,9 x 10-6 ' —9 —9 ' —fl
Nifedipiini; 2,7 x 10 I 5 x 10 ; 5,9 x 10
Esimerkkil2: 2,2 x 10 8 j 3,6 x 10-6 1 1,9 x 10-8 EP-OS ! 0 059 291 f j 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1. A. bas. = arteria basilaris) 2 2. A. cor. = arteria coronaria) saatu kaniineista 3 3. A. saph. = arteria saphena) keskimääräinen halkaisija 4 0,5 - 1,0 mm.
5
Taulukossa II on esitetty muutokset marsun eriste- 6 tyn nystylihaksen supistusamplitudissa (stimulointitaa- 7 juus 250/min, stimulointiaika 10 msek, stimulointiampli- 8 tudi 10-20 V kenttästimulointi). IC = inhibointikonsen- 9 traatio, IC^qq vastaa maksimivaikutusta. A% = maksimi- 10 lasku supistuvuudessa. Diltiatseemin ja nifedipiinin in- 11 hibointikonsentraatiot on annettu vertailun vuoksi.
12 80697
Taulukko II
- — — I
Esim. Eläinten IC100 % IC50 lukumäärä 5 1 (n=7) 3 Ί0-4 -40 5,5‘10-5 -20 la (n=4) 3'10~4 -48 6 · 10“5 -24 lh 1‘10“4 -38 11 1,2* 10-4 -38 lp 1*10~5 -23 10 lq 1-10-5 -7 2 (n=4) 3Ί0"4 -54 5 * 10~5 -27 __^100__ED50 Δ% le (n=4) 3 *· 10~7 +36 4 · 10~9 +18 15 -------- - - - ~ ----=-==---------- --------------- __IC1QQ__% IC50__%
Diltiatseemi (n-6) 10 ^__-60__1,6*10 ^ -30
Nifedipiini 10 ^ -80 10 7 -40 20 Taulukko II osoittaa maksimivaikutukset supistukseen tarvittavissa konsentraatioissa (IC^QQ=inhibointikonsentraa-tio). Voidaan havaita, että vertailuyhdisteillä, jopa melkof alhaisilla konsentraatioilla , on suurempi lasku su- pistuvuudessa. Konsentraatio IC 100 on kaukana esillä ole-25 van keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttiselta alueelta, joten negatiivista inotropismia ei ollut havaittavissa. Tästä on seuraksena, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen turvallisuus on huomattavasti suurempi kuin ennestään tunnetuilla yhdisteillä.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I), voidaan antaa oraalisesti tai paren-teraalisesti nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Injektioliuoksessa käytetään edullisesti vettä, samoin kuin injektioliuoksissa tavallisesti käytettäviä lisäaineita kuten 35 stabilointiaineita, liukoisuusaineita tai puskureita.
Tällaisiin lisäaineisiin kuuluvat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, kompleksin
II
13 80697 muodostajat (kuten etyleenidiaraiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), samoin kuin korkeamole-kyylipainoiset polymeerit (kuten nestemäinen poly-etyleenioksidi) viskositeetin säätelyyn. Kiinteisiin 5 kantajamateriaaleihin kuuluu esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoidut silikonihapot, korkeamole-kyylipainoiset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumit) stearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät korkea-molekyylipainoiset polymeerit (kuten polyetyleenigly-kolit) . Suun kautta annettavaksi vopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää myös maku- ja/tai ma-keutusaineita.
15 Enteraalisesti annettavien yksittäisannosten koko vaihtelee välillä 5 - 250 mg, edullisesti 20 - 100 mg. Parenteraalisesti annetaan noin 1-20 mg.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevaa keksintöä: 20 Esimerkki 1
Metyyli- (+)-4-(2-fluorifenyyli)-1.4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti.
1,1 g (37 mmoolia) natriumhydridiä (80 %, paraf-fiiniöljyssä) suspendoitiin 70 mlraan kuivaa dimetyyli-25 formamidia ja liuos, joka sisäksi 10 g (32 mmoolia) metyyli-(jO -4-(2.fluorifenyyli)-l,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksylaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain tähän huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Sen 30 jälkeen kun kaasun vapautuminen oli lakannut, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 5,9 g (35 mmoolia) iso-propyylijodidia 30 mlrssa dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin 35 haihdutettiin pyöröhaihduttimessa ja öljymäinen jäännös 14 80697 sekoitettiin 100 ml:aan vettä. Saatu vaaleanruskea kiteinen massa suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Epäpuhtaan tuotteen puhdistamiseksi se kiteytet-5 tiin seoksesta, joka sisälsi 400 ml etyyliasetaattia ja 50 ml metanolia, O-alkylointituotteen pysyessä erittäin rikastuneessa muodossa emäliuoksessa helposti liukenevana komponenttina. Tämä kromatografioitiin ensin silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia 10 (9:1 v/v), jolloin vielä läsnä ollut lähtöaine erottui kokonaan. Edelleen kromatografioimalla silikageelillä käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (3:1 v/v) saatiin melkein puhdasta metyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-15 karboksylaattia (R = 0,3 ). Lopulta kiteyttämällä n-heksaani/di-isopropyylieetteristä saatiin TLC:ssä puhtaita kiteitä; sul. piste 164-165°C.
Lähtöaineena käytetty metyyli-(+)-4-(2-fluori-fenyyli)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-oksi-l,6-naf-20 tyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti:
Liuos, joka sisälsi 31,5 g (120 mmoolia) dimetyyli- 4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipvri-diini-3,5-dikarboksylaattia 260 ml:ssa dimetyyliforma-midia, lisättiin tipoittain typpirilmakehässä suspensioon, 25 joka sisälsi 3,8 g (130 mmoolia) natriumhydridiä (80 %paraf-fiiniöljyssä) 60 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia.
Sen jälkeen kun kaasun kehitys oli hiljentynyt, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 10,0 g (120 moolia) 30 s-triatsiinia 260 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain. Reaktioseosta kuumennettiin 110°C:ssa 16 tuntia, ja jäähdytyksen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa.
Tumma jäännös sekoitettiin 600 ml:aan asetonia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Epäpuh-35 dasta tuotetta keitettiin 300 ml:ssa metanolia, jäähdy-
II
15 80697 tyksen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin ja lisäpuhdistusta varten uudelleenkiteytettiin metano-lista. Saatiin metyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksy-5 laattia vaalean beigen värisinä kiteinä; sul.piste 315-316°C (hajosi).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: metyyli-( + )-4-(2-bromifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.a); 10 sul.piste 201-202°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli- eetteristä metyyli- (+.' -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.b); sul.piste 170°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli-15 eetteri/metanolista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-fe-nyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.c); sul. piste 132-133°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-4-(3-kloori-2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-20 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksy- laatti (l.d); sul.piste 166-167°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nit-rofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.e); 25 sul.piste 174-175°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (1.f);sul.piste 188-200°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 30 metyyli- (j^M- (2-kloori-6-fluorifenyyli) -1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.g); sul.piste 194-195°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä metyyli (_+) -1,4-dihydro-2-metyyli-5-propoksi-4- (2-tri-35 fluorimetyylifenyyli)1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti ie 80697 (l.h); sul.piste 151-152°C, uudelleenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä metyyli-(+)-4-(2-bromifenyyli)-5-etoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (1.i) 5 sul.piste 203-204°C, uudelleenkiteytetty tolueeni/ etyyliasetaatista etyyli- (_+) -5-butoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-4- (2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.j); sul.piste 107-109°C, uudelleenkitey-10 tetty n-heksaanista 2-metoksietyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-me-tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.k); sul.piste 174-175°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 15 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isoproksi-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti (1.1); sul. piste 102-103°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista isopropyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-20 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar- boksylaatti (l.m>; sul.piste 111-112°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista isobutyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli- 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1.6-naftyridiini-3-kar-25 boksylaatti (l.n); sul»piste 115-116°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista etyyli-(+)-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.o); sul.piste 272-273°C, uudelleenkiteytetty 30 di-isopropyylieetteristä etyyli- (Jl·) - 5-sek-butoksi-l,4-dihydro-2-metyyli-4-(-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti-hydrokloridi (l.p); sul. piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista 35 etyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4- (2-tri-
II
17 80697 fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.q); sul.piste 118;119°C, uudelleenkitey-tetty petrolieetteristä (kiehumispiste 60-80°C) tert-butyyli-(+)-1,4-dihydro-5-dihydro-5-isopropoksi-5 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyri- 9 diini-3-karboksylaatti (l.r); sul»piste 209 C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieette-ristä etyyli-(+)-2-etyyli-l,4-dihydro-5-isopropoksi-8-10 metyyli-4-fenyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (1.s);sul»piste 176-177°C, uudellenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyli-(+)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-nafty-15 ridiini-3-karboksylaatti-dihydrokloridi (l.t); sul.piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti /-asetönitriilistä 2-dimetyyliaminoetyyli- (-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-20 boksylaatti-dihydrokloridi (l.u); sul.piste 148-150°^ uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteristä 2-metyylitio-etyyli- (j^hl »4-dihydro-5-isopropoksi-2-me-tyyli-4- (3-r.itrofenyyli) -1,6-naf tyridiini-3-karboksy-laatti (l.V) ; sul.piste 154-155°C, uudelleenkiteytetty 25 di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaattidihydrokloridi (l.w); sul.piste 163-165°C (hajosi), uudelleenkiteytetty 30 asetonitriilistä dietyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)1.6-naftyridiini-3,8-dikar-boksylaatti (l.X); sul.piste 140-141°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 35 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4- ie 80697 (2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti-hydrokloridi (l.y); sul.piste 137°C, uudelleen-kiteytetty etyyliasetaatista etyyli- (_+) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-4- (2-metoksife-5 nyyli)-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.z); sul.piste 145-146°C, uudelleenkiteytetty n-hek-saani/di-isopropyylieetteristä etyyli- (+_) -1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-tienyyli)1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.aa); 10 sul.piste 110-111°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista etyyli- (_+) -4- (2-syanofenyyli) -1,4-dihydro-5-isopro-poksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.ab); sul.piste 182-183°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä 15 etyyli- ( + ) -5-bentsyylioksi-l ,4-dihydro-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylitenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.ac); sul.piste 142-143°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä etyyli- (+) -r2-etyyli-l, 4-dihydro-5-isopropoksi-8- me-20 tyyli -4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini--3-karboksylaatti (l.ad); sul.piste 112-113°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista bentsyyli-(+)-l,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-25 boksylaatti (l.ae); sul.piste 126-127°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 2-dimetyyliaminoetyyli- (_+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi- 2- metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-nafty- ridiini-3-karboksylaatti (l.af); sul.piste 104-105°^ 2Q uudelleenkiteytetty n-heksaanista 3- dimetyyliaminopropyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti (l.ag); sul.piste 134-136°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyylieetteristä 35 etyyli-(+)-4-(2-difluorimetoksifenyyli)-1.4-dihydro-5- isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.ah); sul.piste 145-147°C n-heksaani/di-isopropyyli-eetteristä,
II
19 80697 2-dibentsyyliaminoetyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyri-diini-3-karboksylaatti (l.ai), etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-me-tyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (l.aj); 5 sul.piste 122-124°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-isopropyy1ieetter istä; 2-dimetyyliaminoetyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (l.ak); sul.piste 91-93°C, uudelleenkiteytetty 10 n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-aminoetyyli) esteri (l.al); sul.piste 166-167^(3, di-iso-propyylieetteri/etyyliasetaatista, 15 (+)-4-(2-difluorimetyylitiofenyyli)-1,4-dihydro-5-iso- propoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.am); sul.piste 124-125°C n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, ( + )-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4- (2,3-xnetyleeni-20 dioksifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo- etyyliesteri (l.an); sul.piste 156-158°C di-isopropyyli-eetteri/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-25 piperidinoetyyli)esteri (l.ao); sul.piste 118-12C°C n-heksaanista, (+)-4-(2-kloorifenyyli-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.ap); sul.piste 135-136°C n-heksaanista, 30 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-fenyyli-1,6- naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri (l.aq); sul.piste 136-137°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-35 ft-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)propyyli7esteri-dihydro-kloridi (l.ar); sul.piste 143-144°C dioksaani/aseto-nitriilistä, 20 8 0 6 9 7 (4RS)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(R)-2-butyyliesteri (l.as); sul.piste 100°C n-heksaanista, (4RS) -5-AJRS)-sek.butoksi/-l,4-dihydro-2-metyyli-4-(2-5 trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyyli- happo-£2- (N-bentsyyli-N-inetyyliamino) etyylf7esteri-di-hydrokloridi (l.at); sul.piste 149-162°C-asetonitriilistä, ( + )-4-(2,1,3-bentsoksadiatsoli-4-yyli)-1,4-dihydro-5-iso-propoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-10 etyyliesteri (l.au); sul.piste 134-136°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-frifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(N-bentsyyli-3-piperidinyyli)esteri (l.av); sul.piste 20 5-207°C di-isopropyy1ieetteri/etyyliasetaatista, 15 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-N-bentsyyli-4-piperidinyyliesteriseskvifosfaatti (l.aw); sul.piste 147-148°C isopropanolista, (+)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-20 metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(Ν,Ν-dibentsyyliamino)etyyll/esteriseskvifosfaatti (l.ax); sul.piste 132-133°C isopropanolista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridin-3-karboksyylihappo-/?-(N-25 metyyli-N-fenyyliamino)etyyli/esteri (l.ay); sul.piste 114-116°C n-heksaani/di-isopropyylieetteristä, (+)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri (l.az); sul.piste 173-175°C n-heksaa-30 ni/di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/5-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli7esteri-hydrokloridi (l.ba); sul.piste 198-200°C isopropanolista, 35 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-trifluori metyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri (l.bb); sul.piste 130-131°C n-heksaanista,
II
21 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(4-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri (l.bc); sul.piste 117-120°C n-heksaanista, (+)-1,4-dihdyro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-pyridyyli)-5 1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bd); sul.piste 191-193°C sykloheksaani/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-etoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bc); sul.piste 91-94°C n-heksaanista, 10 ( + )-1,4-dihydro-2-metyyli-5-propoksi-4-(2-trifluorimetyy- lifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bf); sul.piste 115-117°C n-heksaanista, (+)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro- 5-isopropoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-15 happo-/_2- (N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyli/esteri- dihydrokloridi (l.bg); sul.piste >165°C (haj.) isopropa-nolista, (+)-1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorime-tyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/T-20 (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri* dihydrokloridi (l.bh); sul.piste 148-150°C asetonitriitistä, (+)-4-(2-syanofenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyy-li-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino) etyyli/esteri (l.bi); sul.piste 120-122°C 25 di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)esteri-seskvioleaatti (l.bj); sul.piste 30 110-113°C di-isopropyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri-seskvioleaatti (l.bk); sul.piste 144-146°C (haj.) etyyliasetaatti/iso-35 propanolista, ( + )- 4-(2,6-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri (l.bl); sul.piste 245°C di-isopropyylieetteri/etyyliase-taatista, 22 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)esteri, hydrobromidi (l.bm); sul.piste 108-109°C eetteristä, 5 (+)-4-(2-difluorimetoksifenyyli)-1,4-dihydro-5-isopropok- si-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-fe-noksietyyli)esteri (1.bn) ; sul.piste 122-124°C di-isopro-pyylieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-10 li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappobentsyyliesteri (l.bo); sul.piste 158-160°C etanolista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-syklopropyylimetyyliesteri (l.bp); sul.piste 112-114°C 15 n-heksaanista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bq) ; sul.piste 180-182°C n-heksaani/etyyliasetaatista, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-20 metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo- (trans-kinnamyyli)esteri-seskvioleaatti (l.br); sul.piste 164-166°C etyyliasetaatista, ( + ) - 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydro-5-isobutoksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli^esteri-di- hydrokloridi (l.bs); sul.piste >140°C (haj.) di-isopropyy-lieetteri/asetonitriilistä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(N-3-pyrrolidinyyli-30 metyyli)esteri (l.bt); sul.piste 125-128°C di-isopropyy- lieetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-fenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (l.bu); sul.piste 130-131°C n-heksaanista, 35 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylietyyliesteri (l.bv); sul.piste 130-131°C n-heksaanista, 11 23 80697 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori-metyylifenyyli) -1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-Z_2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/esteri.dihydrokloridi (l.bw); sul.piste >137°C (haj.) eetteristä, 5 (-)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluori- metyylifenyyli) -1, 6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-/J?-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyll/esteri.dihydrokloridi (l.bx); sul.piste >136°C (haj.) eetteristä, (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(3-nitrofenyy-10 li)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-trimetyyliam- moniumetyyli)esteri-jodidi (l.by); sul.piste 149-150°C etanolista.
Esimerkki 2
Metyyli-( + )-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-fe-15 nyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 5 g (17 mmoolia metyyli-(+)- 1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-4-fenyyli-l,6-naftyri-diini-3-karboksylaattia ja 5 g (34 mmoolia) trimetyyliokso-niumtetrafluoriboraattia 200 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, se-20 koitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehäs- sä. Reaktioseosta ravistettiin 50 ml:n kanssa vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin pyöröhaihdut-timella. Uudelleenkiteyttämällä jäännös isopropanolista saatiin haluttu yhdiste tetrafluoriboraattina. Tätä sekoi-25 tettiin kaliumvetykarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja dietyylieetterin kanssa, ja eetteripitoinen liuos erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Kiteyttämällä vapaa emäs 50 mlrsta n-heksaani/di-isopropyylieetteriä (2:1 v/v) saa-30 tiin värittömiä kiteitä; sul.piste 210-212°C.
Lähtöaineena käytetty metyyli-(+)-1,4,5,6-tetra-hydro-2-metyyli-5-okso-4-fenyyli-l,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-pyri-35 diini-3,5-dikarboksylaattia.
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella tavalla: etyyli-(+)-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-5-me-toksi-2-metyyli-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2a); 24 80697 sul. piste 173-174°C, uudelleenkiteytetty n-heksaani/di-iso-propyylieetteristä etyyli-{+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.b); 5 sul.piste 184-186°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyyli-eetteri/etanolista etyyli-(+)-4-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.ac); sul.piste 148-150°C, uudelleenkiteytetty n-heksaanista 10 etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laatti (2.d); sul.piste 118-120°C uudelleenkiteytetty n-heksaanista metyyli-(+)-4-(3-kloori-2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-15 5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.e); sul.piste 214-216°C, uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/metanolista metyyli-(+)-4-(2-bromifenyyli)-1,4-dihydro-5-metoksi-2-metyyli-1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti (2.f); 20 sul.piste 204-205°C, uudelleenkiteytetty di-isopro-pyylieetteri/metanolista Esimerkki 3 (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo 3,0 g (6,2 mmoolia) bentsyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaattia hydrogenoitiin normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 30 1,5 g 10 % palladiumia aktiivihiilessä 100 mlrssa eta nolia. Veden kulutus lakkasi 30 minuutin kuluttua.
Katalyytti suodatettiin pois, liuotin tislattiin pois vakuumissa ja väritön kiteinen jäännös uudelleenki-teytettiin di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista.
35 Näin saatiin (+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-
II
25 8 0 6 9 7 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 164-166°C (hajosi).
Lähtöaineena käytetty bentsyyli-(+)-1,4-dihydro-5 5-isopropoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1.6- naftyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttäen dibentsyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia.
10 Analogisella tavalla valmistettiin (+)-1,4-di- hydro-5-metoksi-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1.6- naftyridiini-3-karboksyylihappo-(2-dimetyyliamino-etyyli)esteri (3.a); sul.piste 137-138°C, uudelleen-kiteytetty etyyliasetaatista.
15 Esimerkki 4 (katso yhdiste 1.1)
Etyyli-(+)-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli- 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-kar-boksylaatti 1,3 g (43 mmoolia) natriumhydridiä (80 %, paraf-20 fiiniöljyssä) suspendoitiin 200 mitään kuivaa dime- tyyliformamidia ja tähän lisättiin 12,5 g (33 mmoolia) etyyli-(+)-1,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5-okso-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,6-naftyridiini-3-karboksy-laattia vähitellen huoneen lämpötilassa samalla sekoit-25 taen. Kun kaasun kehitys oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 7,2 g (43 mmoolia) isopropyylijodidia. Sekoittamista jatkettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois vaakumissa, jonka jälkeen 30 lisättiin 500 ml vettä, ja jäännöstä käsiteltiin ultra-äänikylvyssä 30 minuuttia. Saatu kiteinen massa suodatettiin ja kuivattiin 50°C:ssa.
Epäpuhtaan tuotteen puhdistamiseksi se liuotettiin etyyliasetaattiin ja kromatografioitiin silika-35 geelillä käyttäen tolueeni/etyyliasetaattia (3:1 v:v). Liuotin jakeista, joiden R^-arvo oli 0,4 haihdutettiin 26 80697 vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin n-heksaanissa kunnes se kiteytyi. Tuote suodatettiin ja uudelleen-kiteytettiin 60 ml:sta n-heksaania. Saatiin värittömiä kiteitä, sul.piste 102-103°C.
5 Lähtöaineena käytetty etyyli-(jO-1,4,5,6-tetra- hydro-2-metyyli-5-okso-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 1,6-naftyridiini-3-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti :
Liuos, joka sisälsi 79,2 g (0,2 moolia) dietyyli-10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylife- nyyli)-pyridin-3r5-dikarboksylaattia 400 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisättiin tipoittain typpi-ilmakehässä suspensioon, joka sisälsi 6,0 g (o,2 moolia) natriumhydridiä (80 %, paraffiiniöljyssä) 100 ml:ssa 15 kuivaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun kaasun kehitys oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 16,2 g (0,2 moolia) s-triatsiinia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain. Reaktioseosta kuumen- 20 nettiin 110°C:ssa 16 tuntia samalla sekoittaen, ja jäähdytyksen jälkeen haihdutettiin vakuumissa.
Jäännöstä sekoitettiin 1,5 l:ssa asetonia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen dikloori-25 metaani/metanolia (9:1 v/v). Jakeita, joiden R^-arvo 011 0,45, sekoitettiin 200 ml:ssa kloroformia, ja vaalean beigen väriset kiteet suodatettiin pois. Lisäpuhdistusta varten ne uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, 30 sul.piste 261°C.
Lähtöaineena käytetty dietyyli-l,4-dihydro-2,6-di-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3,5-dikarboksylaatti valmistettiin seuraavasti: 50 g (0,29 moolia) 2-trifluorimetyylibentsalde-35 hydiä ja 76 g (0,58 moolia) etyyliasetoasetaattia 30 ml:ssa ammoniakin vesiliuosta keitettiin 16 tuntia
II
27 8 0 6 9 7 200 ml:n kanssa etanolia. Tuote, joka kiteytyi jäähdytettäessä, suodatettiin ja pestiin kylmällä etanolilla. Saatiin vaalean beigen värisiä kiteitä sul. piste 142 - 143°C.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,6-naftyridiinijohdannaisten ja niiden 5 farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R3 H J\/n^r4 Γ ji TT (I) 10 OR2 R1 jossa R1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeni-atomeilla tai syanolla, nitrolla, trifluorialkyylillä, C2 -15 C4-alkoksilla tai 2,3-metyleenidioksilla, tai R1 on tie-nyyli, bentsoksadiatsolyyli tai pyridyyli; R2 on suoraket-juinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bentsyyli; R3 on vety tai suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka 20 sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia; R4 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia; R7 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyli, trans-kin-namyyli, syklopropyylimetyyli, tai C3 _4-alkoksi-C2 _ 3-al-25 kyyli, Cj.4-alkyylitio-C2_3-alkyyli tai fenoksi-C2_3-alkyyli, tai R7 on aminoalkyyli, jolla on yleinen kaava (VI) R9 -(CH2)n-N^^ (VI) 30 ^^-R10 jossa R9 ja R10, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, ovat vetyjä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä tai bentsyylejä, ja n on 2 tai 3, tai R9 ja R10 yhdessä välis-35 sä olevan typen kanssa muodostavat piperidinorenkaan; II 29 8 0 6 9 7 tunnettu siitä, että kaavan (VII) mukainen naftyri-dinoni, R3 H AfV' "»yjxy (VII) O R1 10 jossa R1 , R3 ja R* merkitsevät samaa kuin edellä, ja R7 ' merkitsee samaa kuin R7 edellä lukuunottamatta vetyä, 0-alkyloidaan joko trialkyylioksoniumsuoloilla tai alkyyli-halogenideilla ja vetyhalogenidiakseptoreilla, kuten alkali- tai maa-alkalimetallien hydrideillä, karbonaateilla, 15 oksideilla tai alkoksideilla, aproottisissa liuottimissa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, minkä jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa yhdisteiksi, jotka sisältävät karboksyyliryhmän 3-asemassa, lohkaisemalla bentsyylioksikarbonyyliryhmät hydrogenolyyttisesti 20 ja/tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnetuilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-[(-)-l,4- 25 dihydro-5-isopropoksi-2-metyyli-4-( 2-trif luorimetyylife-nyyli)-l,6-naftyridiini-3-karboksylaatti].
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli- [( + )-1,4-dihydro-5-isopropoksi-2-me- 30 tyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,6-naftyridiini-3- karboksylaatti]dihydrokloridi. 30 80697
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3431303 | 1984-08-25 | ||
| DE19843431303 DE3431303A1 (de) | 1984-08-25 | 1984-08-25 | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE19853502790 DE3502790A1 (de) | 1985-01-29 | 1985-01-29 | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502790 | 1985-01-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853233A0 FI853233A0 (fi) | 1985-08-22 |
| FI853233L FI853233L (fi) | 1986-02-26 |
| FI80697B FI80697B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80697C true FI80697C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=25824189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853233A FI80697C (fi) | 1984-08-25 | 1985-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711901A (fi) |
| EP (1) | EP0173933B1 (fi) |
| KR (1) | KR890000706B1 (fi) |
| AT (1) | ATE48276T1 (fi) |
| AU (1) | AU576887B2 (fi) |
| BG (1) | BG43691A3 (fi) |
| CA (1) | CA1263118A (fi) |
| DE (1) | DE3574471D1 (fi) |
| DK (1) | DK165247C (fi) |
| ES (1) | ES8604960A1 (fi) |
| FI (1) | FI80697C (fi) |
| GR (1) | GR852040B (fi) |
| HU (1) | HU194879B (fi) |
| IE (1) | IE58364B1 (fi) |
| IL (2) | IL75987A (fi) |
| NO (1) | NO161493C (fi) |
| NZ (1) | NZ213218A (fi) |
| PH (4) | PH21177A (fi) |
| PL (1) | PL146668B1 (fi) |
| RO (1) | RO92245B (fi) |
| SU (1) | SU1395143A3 (fi) |
| YU (2) | YU45000B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3906406C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| DE3906460C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| DE102006026585A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
| DE102006026583A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
| CN106795155B (zh) * | 2014-08-01 | 2023-06-16 | 拜耳医药股份有限公司 | 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分 |
| PE20180555A1 (es) * | 2015-08-21 | 2018-04-02 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y para la recuperacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida por medio de metodos electroquimicos |
| ES2739904T3 (es) * | 2015-08-21 | 2020-02-04 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304914A (en) * | 1980-07-07 | 1981-12-08 | Usv Pharmaceutical Corporation | Naphthyridone derivatives |
| DE3327650A1 (de) * | 1983-07-30 | 1985-02-14 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen |
-
1985
- 1985-07-31 IL IL8575987Q patent/IL75987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 IL IL75987A patent/IL75987A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-15 SU SU853936405A patent/SU1395143A3/ru active
- 1985-08-21 BG BG8571530A patent/BG43691A3/xx unknown
- 1985-08-21 RO RO119914A patent/RO92245B/ro unknown
- 1985-08-22 GR GR852040A patent/GR852040B/el unknown
- 1985-08-22 FI FI853233A patent/FI80697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 YU YU1348/85A patent/YU45000B/xx unknown
- 1985-08-23 PH PH32684A patent/PH21177A/en unknown
- 1985-08-23 ES ES546366A patent/ES8604960A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 PL PL1985255118A patent/PL146668B1/pl unknown
- 1985-08-23 DK DK384485A patent/DK165247C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 HU HU853212A patent/HU194879B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 AT AT85110646T patent/ATE48276T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 EP EP85110646A patent/EP0173933B1/de not_active Expired
- 1985-08-23 IE IE208585A patent/IE58364B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 NZ NZ213218A patent/NZ213218A/en unknown
- 1985-08-23 AU AU46626/85A patent/AU576887B2/en not_active Ceased
- 1985-08-23 DE DE8585110646T patent/DE3574471D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 NO NO853329A patent/NO161493C/no unknown
- 1985-08-23 CA CA000489290A patent/CA1263118A/en not_active Expired
- 1985-08-24 KR KR1019850006133A patent/KR890000706B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-07-30 US US06/891,712 patent/US4711901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 PH PH34326A patent/PH23379A/en unknown
- 1986-10-03 PH PH34327A patent/PH23411A/en unknown
-
1987
- 1987-06-17 PH PH35419A patent/PH24762A/en unknown
-
1988
- 1988-01-26 YU YU14588A patent/YU47010B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2246399T3 (es) | 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii. | |
| PL192411B1 (pl) | Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| EP0393766A2 (en) | New 3-N substituted carbamoyl-indole derivatives | |
| FI80697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. | |
| CS235334B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| EP0462696B1 (en) | Novel pyrido [2,3-f][1,4] thiazepines and pyrido [3,2-b][1,5] benzothiazepines | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| EP0994859A1 (en) | Compounds | |
| EP0557526B1 (en) | Pyrroloazepine compound | |
| US4681882A (en) | 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| KR20010102544A (ko) | 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체 | |
| US5523305A (en) | Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production | |
| US4760081A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels | |
| AU655841B2 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| US4321384A (en) | Antihypertensive agents | |
| IE913005A1 (en) | Indolonaphthyridines | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| KR20000075642A (ko) | 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물 | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JPH0273084A (ja) | 心臓血管系に作用する化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |