DE3502790A1 - 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE3502790A1 DE19853502790 DE3502790A DE3502790A1 DE 3502790 A1 DE3502790 A1 DE 3502790A1 DE 19853502790 DE19853502790 DE 19853502790 DE 3502790 A DE3502790 A DE 3502790A DE 3502790 A1 DE3502790 A1 DE 3502790A1
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Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen Hartenstein
Jürgen Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Kleinschroth
Karl Dipl.-Chem. Dr. 7807 Elzach Mannhardt
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Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
Günter Dipl.-Biol. Dr. 7809 Denzlingen Weinheimer
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Description

  • 1,6-Naphthyridin-Derivate,
  • Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue l,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher Rl einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, bedeuten sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
  • Bevorzugt werden l,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel 1, in welcher R1 einen unsubstituierten oder einen vorzugsweise in 2- oder 3-Position durch Halogen, Nitro, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Dimethyl- oder Diethylamino, Methylthio, oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen vorzugsweise in 2,3- durch Methoxy oder Methylendioxy oder in 2,3- oder 2,6-Position durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, disubstituierten Phenylrest, R2 einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder Isobutylrest, R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II -CO2R6 (II) in welcher R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R4 einen Methyl- oder Ethylrest oder eine Aminogruppe und R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III -CO2R7 (III) in welcher R7 entweder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest, eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe der allgemeinen Formeln IV und V -(CH2)n-O-R8 (IV) -(CH2)n-S-R8 (V) oder eine Aminoalkylgruppe der allgemeinen Formel VI worin R8 eine niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und R9 und Rl° gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, oder gemeinsam eine niedere Alkylengruppe bilden und n gleich 2 oder 3 ist, bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von l,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man l,6-Naphthyridinon-Derivate der allgemeinen Formel VII in welcher Rl, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R5' einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III bedeutet, in an sich bekannter Weise alkyliert.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R5 für eine Carboxylgruppe steht, werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R5 für einen zur Esterspaltung geeigneten Alkoxycarbonylrest steht, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in saurem Medium, hydrolysiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden hergestellt, indem man entweder a) ein Di hydropyri din der allgemeinen Formel VIII in welcher Rl, R3, R4 und R5' die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit s-Triazin umsetzt, b) ein 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIII mit einem Dialkylformamid-dialkylacetal der allgemeinen Formel IX in welcher R6 gleich oder verschieden sein kann und eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die Reste R7 jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X in welcher Rl, R3, R4, R5( und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder, c) 2,4-Dihydroxypyridin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in welcher R1 und R5' die oben genannte Bedeutung haben, und R4' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R4=NH2 werden nach Verfahren a) aus den entsprechenden 2-Aminodihydropyridinen der allgemeinen Formel VIII mit R4=NH2 hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [Org. Reactions, Vol. 15 (1967) S. 204 ff.]. 2,4-Dihydroxypyridin ist Handelsprodukt.
  • Die für das Verfahren a) und b) eingesetzten 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel VIII sind bekannt [vgl. z.B. Chem. Rev. 82 (1982) S. 223] oder sie können in analoger Weise hergestellt werden.
  • Zur Durchführung der Reaktion a) wird das 1,4-Dihydropyridinderivat mit s-Triazin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart starker Base wie z.B. Alkalialkoholaten oder Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 50-160"C, vorzugsweise 100-150"C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether oder niedere Alkohole wie Ethanol.
  • Zur Durchführung der Reaktion nach Verfahrensvariante b) wird das entsprechende 1,4-Dihydropyridinderivat mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Dialkylformamiddialkylacetal, vorzugweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter Erwärmen umgesetzt. Als geeignete Formamidacetale kommen vor allem Dimethylformamid-dimethylacetal und Dimethylformamid-diethylacetal in Frage.
  • Das nach der Verfahrensvariante b) erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X wird durch Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines vorzugsweise protischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, in Verbindungen der allgemeinen Formel VII übergeführt. Als Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol geeignet.
  • Die Reaktion c) wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere niederen Alkoholen wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionsprodukte lassen sich mit bekannten Trennverfahren, wie Kristallisation und/oder Chromatographie, isolieren und reinigen.
  • Die Herstellung der 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß nach üblichen, für die O-Alkylierung von Lactamen in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Adv. Heterocyclic Chem. 12 (1970), 185-212).
  • Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide und Alkylsulfonate, Di al kyl sul fate und Tri al kyl oxoni umsal ze.
  • Zur Reaktion mit Alkylhalogeniden werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Form ihrer Metallsalze, vorzugsweise ihrer Alkali- oder Silbersalze eingesetzt, die entweder separat hergestellt oder in situ mit Hilfe geeigneter Basen wie Metallhydriden, -carbonaten oder -alkoxiden in einem aprotischen Lösungsmittel erzeugt werden.
  • Als geeignete Lösungsmittel kommen, in Abhängigkeit vom jeweiligen Alkylierungsmittel, nahezu alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage wie offenkettige, cyclische oder auch aromatische Kohlenwasserstoffe z.B. n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Ether wie z.B. Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, sowie dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid. Der Temperaturbereich kann je nach verwendetem Lösungsmittel zwischen -20 "C und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittel variiert werden.
  • Aufgrund des ambidenten Charakters des Lactamanions erhält man bei der Alkylierung vielfach Gemische aus 0- und N-Alkylierungsprodukten je nach Reaktionsbedingungen und verwendetem Alkylierungsmittel (J. Org. Chem. 32 (1967), 4040 ff).
  • Die Trennung der erhaltenen Produktgemische kann durch chromatographische Methoden und/oder Kristallisation erfolgen.
  • Die l,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I werden bevorzugt durch Umsetzung der 1,6-Naphthyridinone der allgemeinen Formel VII mit Trimethyl- bzw. Triethyloxoniumsalzen, insbesondere Tri methyl oxoni umtetrafl uorborat, in einem aprotischen Lösungsmittel erhalten. Die Herstellung der O-Isopropylverbindungen erfolgt dagegen vorteilhaft durch Alkylierung der Alkalimetallsalze mit Isopropylhalogeniden.
  • Saure oder basische Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche für R5 eine Carboxylgruppe bzw. einen substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylalkoxycarbonylrest oder für R4 eine Aminogruppe aufweisen, überführt man zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze.
  • Für den Fall, daß R5 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich mit Basen, wie z.B. Hydroxiden oder Carbonaten, entsprechende Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle herstellen. Wenn die Reste R4 und/oder R5 basischen Charakter aufweisen, werden Salze in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfel säure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure in Frage.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am C-4 ein chirales Zentrum aufweisen, können sie entweder als racemische Gemische oder in Form der Enantiomeren vorliegen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hochwirksame Calciumantagonisten. Im Gegensatz zu bekannten Calciumantagonisten ist in therapeutischen Konzentrationen keine Cardiodepression (negativ inotrope, negativ chronotrope Wirkung) zu erwarten.
  • Aufgrund ihrer gefäßspasmolytischen Wirkungen sind sie vor allem bei cerebralen, cardialen und peripheren Gefäßerkrankungen wie myokardialer Ischämie, bei cerebralem Infarkt, pulmonalen Thrombosen und bei Arteriosklerose und anderen stenotischen Erscheinungen indiziert, insbesondere weil im Vergleich mit bekannten Präparaten ähnlicher Wirkungsweise negativ inotrope Nebeneffekte weitgehend fehlen. Die 1,6-Naphthyridin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind daher wertvolle Mittel für die Bekämpfung der Herz-Kreislauf-Mortalität. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Gefäßerkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden.
  • Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
  • Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Athylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
  • Die enteral verabreichten Einzeldosen liegen im Bereich von etwa 5 bis 250 mg, vorzugsweise 20 - 100 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 20 mg gegeben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 (t ) -4- ( 2-Fluorphenyl ) -1, 4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-l 6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester 1,1 g (37 mMol) Natriumhydrid (80%-ig in Paraffinöl ) werden in 70 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g (32 mMol) (4)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 5,9 g (35 mMol) Isopropyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur, rotiert das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den öligen Rückstand mit 100 ml Wasser. Die entstehende hellbraune Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Zur Reinigung des Rohprodukts wird dieses aus einer Mischung von 400 ml Essigsäureethylester und 50 ml Methanol kristallisiert, wobei das O-Alkylierungsprodukt in hoch angereicherter Form als leichter lösliche Komponente in der Mutterlauge verbleibt. Diese wird zunächst über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 9:1 chromatographiert, wobei das noch vorhandene Ausgangsmaterial vollständig abgetrennt wird; weitere Chromatographie über Kieselgel mit Toluol/ Essigsäureethylester 3:1 ergibt nahezu reinen (t)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester (Rf 0,3). Kristallisation aus n-Hexan/Diisopropylether liefert schließlich DC-reine Kristalle vom Schmp. 164-165°C.
  • Der als Ausgangsprodukt verwendete (#)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahy dro-2-methyl-5-oxo-l , 6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von 3,8 g (130mMol) Natriumhydrid (80%ig in Paraffinöl) in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 31,5 g (120mMol) 4-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester in 260 ml Dimethylformamid getropft. Bei Nachlassen der Gasentwicklung wird noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 10,0 g (120mMol) s-Triazin in 260 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden auf llO"C erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der dunkle Rückstand wird mit 600 ml Aceton verrührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Methanol aufgekocht, die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle abfiltriert und zur weiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhält (+)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro 2-methyl-5-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in Form schwach beiger Kristalle vom Schmp. 315-316"C (Z).
  • In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-methoxyethyl )ester Schmp. 174-175"C aus Diisopropylether (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Schmp. 102-103"C aus n-Hexan (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureisopropylester Schmp. lll-112"C aus n-Hexan (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1 ,6-naphthyridin-3-carbonsäureisobutylester Schmp. 115-116"C aus n-Hexan (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Schmp. 272-273"C aus Diisopropylether (#)-5-Sec-Butoxy-1,4dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1 ,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester . Hydrochlorid Schmp. 148-1500C aus Diisopropylether/Ethylacetat (#)-1,4-Dihydro-5-isobutoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Schmp. 118-1190C aus Petroleumbenzin 60-800C (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1 ,6-naphthyridin-3-carbonsä.ure 0 Schmp. 164-166 C (Z) aus Diisopropylether/Ethylacetat (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-tert.-butylester Schmp. 209°C aus n-Hexan/Diisopropylether (+)-2-Ethyl-l,4-dShydro-5-isopropoxy-8-methyl-4-phenyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Schmp. 176-177"C aus n-Hexan/Diisopropylether (+)-l,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]ester Dihydrochlorid Schmp. 148-150"C aus Ethylacetat/Acetonitril (j)-l ,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl )-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester Dihydrochlorid Schmo. 148-150"C aus Diisopropylether Base: Schmp. 91-930C aus n-Hexan/Diisopropylether (j)-l ,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-methylthioethyl)ester Schmp. 154-155°C aus Diisopropylether/Ethylacetat (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)ester Schmp. 166-1670C aus Diisopropylether/Ethylacetat (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)]ester Dihydrochlorid Schmp. 163-1650C (Z) aus Acetonitril (#)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3,8-dicarbonsäurediethylester Schmp. 140-1410C aus n-Hexan Beispiel 2 (+ ) -1, 4-Dihydro-2-meth yl-5-propoxy-4-( 2-trifluormethylphenyl )-1 , 6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester U,63 g (21 mMol) Natrlumhydrid (80% ig in Paraffinöl) werden in 140 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und 7,50 g (21 mMol) (#)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphth yridin-3-ca rbonsäuremethylester portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben Nach Abklingen der Gasentwicklung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, dann werden 3,80 g (22 mMol) n-Propyljodid in 10 ml Dimethylformamid zugetropft und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert und der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt. Die entstehende hellbraune Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt enthält nach dem Dünnschichtchromatogra mm neben dem gewünschten O-Alkylierungsprodukt vorwiegend das N- Alkylierungsprodukt. Das schwerer lösliche N-Alkylierungsprodukt wird durch Kristallisation des Rohprodukts aus Methanol abgetrennt. Die Mutterlauge der Umkristallisation, die das gesamte O-Alkylierungsprodukt enthält, wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 3:1 chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert, das ölige Produkt in 100 ml n-Hexan in der Siedehitze gelöst und die Lösung auf 50 ml eingeengt. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle liefern nach nochmaliger Umkristallisation aus n-Hexan/Diisopropy0 -ether (+-)-l , 4-Dihydro-2-methyl-5-propoxy-4-( 2-trifluormethylphenyl )-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in Form beiger Kristalle vom Schmp. 151-152°C.
  • Der als Ausgangsprodukt verwendete (#)-1,4,5, 6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester wird in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1,4-Dihydro-2 6-dimethyl-4-( 2-trifl uormethylphenyl )pyridin-3 . 5-dicarbonsäuredimethyl ester hergestellt.
  • In analoger Weise erhält man (#)-5-Butoxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Schmp. 107°C-109°C aus n-Hexan

Claims (4)

  1. PATENTANSPROCHE 1. 1,6-Naphthye in-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher Rl einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring, R 2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, bedeuten, sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen formel I gemäß Anspruch 1, in welcher Rl einen unsubstituierten oder einen vorzugsweise in 2- oder 3-Position durch Halogen, Nitro, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Dimethyl- oder Diethylamino, Methylthio, oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen vorzugsweise in 2,3- durch Methoxy oder Methylendioxy oder in 2,3- oder 2,6-Position durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, disubstituierten Phenylrest, R2 einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder Isobutylrest, R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II -CO2R6 (II) in welcher R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R4 einen Methyl- oder Ethylrest oder eine Aminogruppe und R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III -CO2R7 (III) in welcher R7 entweder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest, eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe der allgemeinen Formeln IV und V -<CH2)n-O-R8 (IV) -(CH2)n-S-R8 (V) oder eine Aminoalkylgruppe der allgemeinen Formel VI worin R8 eine niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und R9 und Rl° gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, oder gemeinsam eine niedere Alkylengruppe bilden und n gleich 2 oder 3 ist, bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der ölige meinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIII in welcher Rl, R3, R4 und R5' die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit s-Triazin umsetzt, b) ein 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIII mit einem Dialkylformamid-dialkylacetal der allgemeinen Formel IX in welcher R6 gleich oder verschieden sein kann und eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die Reste R7 jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X in welcher R1, R3, R4, R51 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder, c) 2,4-Dihydroxypyridin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in welcher R1 und R5' die oben genannte Bedeutung haben, und R4' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt.
    und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII in welcher Rl, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R5' einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III bedeutet, in an sich bekannter Weise alkyliert.
  4. 4. Verwendung von 1,6-Naphthalin-Derivaten gemäß Anspruch 1 und 2 bei der Bekämpfung von Gefäßerkrankungen.
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