DE3602655A1 - 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE3602655A1
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Gerhard Dr Satzinger
Johannes Dr Hartenstein
Karl Dr Mannhardt
Juergen Dr Kleinschroth
Edgar Dr Fritschi
Hartmut Prof Dr Osswald
Guenter Dr Weinheimer
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

In den Patentanmeldungen P 34 31 303.6 und P 35 02 790.8 sind neue 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher
R1 einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und
R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest, der bis zu 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, bedeuten
sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche Salze. beschrieben.
Es werden dort solche 1,6-Naphthyridinderivate bevorzugt in welchen
R1 einen unsubstituierten oder durch Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Niederalkylendioxy wie z. B. Methylendioxy, Niederalkylamino insbesondere Dimethyl- oder Diethylamino, Methylthio- oder Trifluormethylreste mono- oder disubstituierten Phenylrest oder einen Thienyl-, Pyridyl-, oder 2,1,3-Benzoxadiazolylrest bedeutet.
R3 ist bevorzugt Wasserstoff, 1-4 C Alkyl oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
R4 bedeutet bevorzugt eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe
R5 stellt bevorzugt eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 17 C-Atomen dar. Es können hier auch kompliziertere und voluminösere Reste infrage kommen, die gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten. Typische Beispiele solcher Reste sind Amine, wie niedere N-Benzyl-N-alkylaminoalkylreste, N,N-Dialkylaminoalkylreste oder niedere Alkylthioalkyl- oder Alkoxyalkylreste.
Besonders bevorzugt werden 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, in welcher
R1 einen unsubstituierten oder einen vorzugsweise in 2- oder 3-Position durch Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen vorzugsweise in 2,3- oder 2,6-Position durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, disubstituierten Phenylrest oder einen unsubstituierten Thienylrest
R2 einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl- oder Benzylrest
R3 Wasserstoff, vorrangig die Methyl- aber auch die Ethyl- oder Isopropylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II
-CO2R6 (II)
in welcher R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe insbesondere die Ethylgruppe bedeutet
R4 einen Methyl- oder Ethylrest und
R5 einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III
-CO2R7 (III)
in welcher R7 entweder Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl- oder Benzylrest, eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe der allgemeinen Formeln IV und V
-(CH2) n -O-R8 (IV)
-(CH2) n -S-R8 (V)
worin R8 eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 2 oder 3 bedeutet
In der vorliegenden Zusatzanmeldung zur Anmeldung P 35 02 790.8 sollen neue, dort nicht genannte Verbindungen, wie sie in den Patentansprüchen 1-10 aufgelistet sind, unter Schutz gestellt werden.
Die genannten Voranmeldungen betreffen weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,6-Naphthyridinon- Derivate der allgemeinen Formel VII in welcher R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R5′ einen Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel III bedeutet, in an sich bekannter Weise alkyliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R5 für eine Carboxylgruppe steht, werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R5 für einen zur Esterspaltung geeigneten Alkoxycarbonylrest steht, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in saurem Medium, hydrolysiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden hergestellt, indem man entweder
  • a) ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIII in welcher R1, R3, R4 und R5′, die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit s-Triazin umsetzt,
  • b) ein 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIII mit einem Dialkylformamid-dialkylacetal der allgemeinen Formel IX in welcher R6 gleich oder verschieden sein kann und eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die Reste R7 jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X in welcher R1, R3, R4, R5′ und R6 die oben angegebeneBedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder,
  • c) 2,4-Dihydroxypyridin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in welcher R1 und R5′ die oben genannte Bedeutung haben, und R4′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    in Gegenwart von Ammoniak umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R4=NH2 werden nach Verfahren a) aus den entsprechenden 2-Aminodihydropyridinen der allgemeinen Formel VIII mit R4=NH2 hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [Org. Reactions, Vol. 15 (1967) S. 204 ff.]. 2,4-Dihydroxypyridin ist Handelsprodukt.
Die für das Verfahren a) und b) eingesetzten 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel VIII sind bekannt [vgl. z. B. Chem. Rev. 82 (1982) S. 223] oder sie können in analoger Weise hergestellt werden.
Zur Durchführung der Reaktion a) wird das 1,4-Dihydropyridinderivat mit s-Triazin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart starker Base wie z. B. Alkalialkoholaten oder Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 50-160°C, vorzugsweise 100-150°C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether oder niedere Alkohole wie Ethanol.
Zur Durchführung der Reaktion nach Verfahrensvariante b) wird das entsprechende 1,4-Dihydropyridinderivat mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Dialkylformamiddialkylacetal, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter Erwärmen umgesetzt. Als geeignete Formamidacetale kommen vor allem Dimethylformamid-dimethylacetal und Dimethylformamid-diethylacetal in Frage.
Das nach der Verfahrensvariante b) erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X wird durch Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines vorzugsweise protischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, in Verbindungen der allgemeinen Formel VII übergeführt. Als Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol geeignet.
Die Reaktion c) wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere niederen Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionsprodukte lassen sich mit bekannten Trennverfahren, wie Kristallisation und/oder Chromatographie, isolieren und reinigen.
Die Herstellung der 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß nach üblichen, für die O-Alkylierung von Lactamen in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Adv. Heterocyclic Chem. 12 (1970), 185-212). Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide und Alkylsulfonate, Dialkylsulfate und Trialkyloxoniumsalze.
Zur Reaktion mit Alkylhalogeniden werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Form ihrer Metallsalze, vorzugsweise ihrer Alkali- oder Silbersalze eingesetzt, die entweder separat hergestellt oder in situ mit Hilfe geeigneter Basen wie Metallhydriden, -carbonaten oder -alkoxiden in einem aprotischen Lösungsmittel erzeugt werden.
Als geeignete Lösungsmittel kommen, in Abhängigkeit vom jeweiligen Alkylierungsmittel, nahezu alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage wie offenkettige, cyclische oder auch aromatische Kohlenwasserstoffe z. B. n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Ether wie z. B. Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, sowie dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid. Der Temperaturbereich kann je nach verwendetem Lösungsmittel zwischen -20°C und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittel variiert werden.
Aufgrund des ambidenten Charakters des Lactamanions erhält man bei der Alkylierung vielfach Gemische aus O- und N-Alkylierungsprodukten je nach Reaktionsbedingungen und verwendetem Alkylierungsmittel (J. Org. Chem. 32 (1967), 4040 ff).
Die Trennung der erhaltenen Produktgemische kann durch chromatographische Methoden und/oder Kristallisation erfolgen.
Die 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I werden bevorzugt durch Umsetzung der 1,6-Naphthyridinone der allgemeinen Formel VII mit Trimethyl- bzw. Triethyloxoniumsalzen, insbesondere Trimethyloxoniumtetrafluorborat, in einem aprotischen Lösungsmittel erhalten. Die Herstellung der O-Isopropylverbindungen erfolgt dagegen vorteilhaft durch Alkylierung der Alkalimetallsalze mit Isopropylhalogeniden.
Saure oder basische Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche für R5 eine Carboxylgruppe bzw. einen substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylalkoxycarbonylrest oder für R4 eine Aminogruppe aufweisen, überführt man zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze.
Für den Fall, daß R5 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich mit Basen, wie z. B. Hydroxiden oder Carbonaten, entsprechende Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle herstellen. Wenn die Reste R4 und/oder R5 basischen Charakter aufweisen, werden Salze in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure in Frage.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am C-4 ein chirales Zentrum aufweisen, können sie entweder als racemische Gemische oder in Form der Enantiomeren vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hochwirksame Calciumantagonisten. Im Gegensatz zu bekannten Calciumantagonisten ist in therapeutischen Konzentrationen keine Cardiodepression (negativ inotrope, negativ chronotrope Wirkung) zu erwarten.
Aufgrund ihrer gefäßspasmolytischen Wirkung sind sie vor allem bei cerebralen, cardialen und peripheren Gefäßerkrankungen wie myokardialer Ischämie, bei cerebralem Infarkt, pulmonalen Thrombosen und bei Arteriosklerose und anderen stenotischen Erscheinungen indiziert, insbesondere weil im Vergleich mit bekannten Präparaten ähnlicher Wirkungsweise negativ inotrope Nebeneffekte weitgehend fehlen. Die 1,6-Naphthyridin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind daher wertvolle Mittel für die Bekämpfung der Herz-Kreislauf-Mortalität. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Gefäßerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Die enteral verabreichten Einzeldosen liegen im Bereich von etwa 5 bis 250 mg, vorzugsweise 20-100 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 20 mg gegeben.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 (±)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6- naphthyridin-3-carbonsäuremethylester
1,1 g (37 mMol) Natriumhydrid (80%-ig in Paraffinöl) werden in 70 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g (32 mMol) (±)-4-(2-Fluorphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremeth-ylester in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 5,9 g (35 mMol) Isopropyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur, rotiert das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den öligen Rückstand mit 100 ml Wasser. Die entstehende hellbraune Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Zur Reinigung des Rohprodukts wird dieses aus einer Mischung von 400 ml Essigsäureethylester und 50 ml Methanol kristallisiert, wobei das O-Alkylierungsprodukt in hoch angereicherter Form als leichter lösliche Komponente in der Mutterlauge verbleibt. Diese wird zunächst über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 chromatographiert, wobei das noch vorhandene Ausgangsmaterial vollständig abgetrennt wird; weitere Chromatographie über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 3 : 1 ergibt nahezu reinen (±)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro- 5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester (R f 0,3). Kristallisation aus n-Hexan/Diisopropylether liefert schließlich DC-reine Kristalle vom Schmp. 164-165°C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (±)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-2-methyl-5-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 3,8 g (130 mMol) Natriumhydrid (80%ig in Paraffinöl) in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 31,5 g (120 mMol) 4-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylester in 260 ml Dimethylformamid getropft. Bei Nachlassen der Gasentwicklung wird noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 10,0 g (120 mMol) s-Triazin in 260 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden auf 110°C erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der dunkle Rückstand wird mit 600 ml Aceton verrührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Methanol aufgekocht, die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle abfiltriert und zur weiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält (+)-4-(2-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 2-methyl-5-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in Form schwach beiger Kristalle vom Schmp. 315-316°C (Z).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyrid-in- 3-carbonsäure-(2-methoxyethyl)ester
Schmp. 174-175°C aus Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 102-103°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureisopropylester
Schmp. 111-112°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureisobutylester
Schmp. 115-116°C aus n-Hexan
(±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 272-273°C aus Diisopropylether
(±)-5-Sec-Butoxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Hydrochlorid
Schmp. 148-150°C aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isobutoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 118-119°C aus Petroleumbenzin 60-80°C
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure
Schmp. 164-166°C (Z) aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-tert.-butylester
Schmp. 209°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-2-Ethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-8-methyl-4-phenyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 176-177°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,6-napyhthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)- ethyl]ester Dihydrochlorid
Schmp. 148-150°C aus Ethylacetat/Acetonitril
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester Dihydrochlorid
Schmp. 148-150°C aus Diisopropylether
Base: Schmp. 91-93°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-methylthioethyl)ester
Schmp. 154-155°C aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)ester
Schmp. 166-167°C aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester Dihydrochlorid
Schmp. 163-165°C (Z) aus Acetonitril
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3,8-dicarbonsäurediethylester
Schmp. 140-141°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Hydrochlorid
Schmp. 137°C aus Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 145-146°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-4-(2-Cyanophenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyrid-in 3-carbonsäureethylester
Schmp. 182-183°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-2-Ethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-8-methyl-4-(2-trifluormethylpheny-l- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 112-113°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäurebenzylester
Schmp. 126-127°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester
Schmp. 105°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyrid-in- 3-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)ester
Schmp. 134-136°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-4-(2-Difluoromethoxyphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 145-147°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 122-124°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyrid-in- 3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester
Schmp. 91-93°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-4-(2-Difluormethylthiophenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- 2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 124-125°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2,3-methylen- dioxyphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 156-158°C aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-piperidinoethyl)ester
Schmp. 118-120°C aus n-Hexan
(±)-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 135-136°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-phenyl-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester
Schmp. 136-137°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl] ester · Dihydrochlorid
Schmp. 143-144°C aus Dioxan/Acetonitril
(4RS)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(R)-2-butylester
Schmp. 100°C aus n-Hexan
(4RS)-5-[(RS)-Sec-Butoxy]-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure[2-N-benzyl-N- methylamino)ethyl]ester · Dihydrochlorid
Schmp. 149-152°C aus Acetonitril
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dibenzylaminoethyl) ester · Sesquiphosphat
Schmp. 132-133°C aus Isopropanol
Beispiel 2 (±)-1,4-Dihydro-2-methyl-5-propoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäuremethylester
0,63 g (21 mMol) Natriumhydrid (80%-ig in Paraffinöl) werden in 140 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und 7,50 g (21 mMol) (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäuremethylester portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, dann werden 3,80 g (22 mMol) n-Propyljodid in 10 ml Dimethylformamid zugetropft und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert und der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt. Die entstehende hellbraune Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt enthält nach dem Dünnschichtchromatogramm neben dem gewünschten O-Alkylierungsprodukt vorwiegend das N-Alkylierungsprodukt. Das schwerer lösliche N- Alkylierungsprodukt wird durch Kristallisation des Rohprodukts aus Methanol abgetrennt. Die Mutterlauge der Umkristallisation, die das gesamte O-Alkylierungsprodukt enthält, wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 3 : 1 chromatographiert. Die Fraktion mit dem R f 0,3 wird isoliert, das ölige Produkt in 100 ml n-Hexan in der Siedehitze gelöst und die Lösung auf 50 ml eingeengt. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle liefern nach nochmaliger Umkristallisation aus n-Hexan/Diisopropylether (±)-1,4-Dihydro-2-methyl-5-propoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in Form beiger Kristalle von Schmp. 151-152°C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl- 5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethy-lester wird in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1,4-Dihydro- 2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure- dimethylester hergestellt.
In analoger Weise erhält man
(±)-5-Butoxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Schmp. 107-109°C aus n-Hexan
Beispiel 3 (±)-1,4-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-phenyl-1,6-naphthyridin-3- carbonsäuremethylester
5 g (17 mMol) (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-phenyl-1,6- naphthyridin-3-carbonsäuremethylester und 5 g (34 mMol) Trimethyloxoniumtetrafluorborat werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt und einrotiert. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Isopropanol wird das Tetrafluoroborat der gewünschten Verbindung erhalten. Dieses wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und Ether verrührt, die Etherlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Kristallisation der freien Base aus 50 ml n-Hexan/ Diisopropylether 2 : 1 liefert farblose Kristalle von Schmp. 210-212°C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5- oxo-4-phenyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester wird in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl- 4-(phenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester hergestellt.
In analoger Weise erhält man die folgende Verbindung:
(±)-1,4-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester
Schmp. 137-138°C aus Ethylacetat.

Claims (11)

1. (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluoromethyl- phenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)ester
2. (±)-4-(2-Difluormethylthiophenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- 2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
3. (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2,3-methylen-dioxyphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
4. (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-piperidino-ethyl)ester
5. (±)-4-(2-Chlorphenyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
6. (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-phenyl-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester
7. (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl]ester
8. (4RS)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(R)-2-butylester
9. (4RS)-5-[(RS)-Sec-butoxy]-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluor- methylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-N-benzyl- N-methylamino)ethyl]ester
10. (±)-1,4-Dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester
11. Pharmakologisch unbedenkliche organische oder anorganische Salze von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
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DE3906460C1 (de) * 1989-03-01 1990-11-15 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De

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