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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten, insbesondere solchen, die eine vasodilatatorische und antihypertensive Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen und Bluthochdruck beim Menschen eingesetzt werden.
EMI1.1
meine Formel dargestellt werden :
EMI1.2
worin R, Aryl, das ein-oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Halogen (nied.) alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy und nied. Alkenyloxy substituiert sein kann, oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, R2 und R,'jeweils nied. Alkoxy- carbonyl, Halogen (nied.) alkoxycarbonyl, Hydroxy (nied.) alkoxycarbonyl, nied.
Alkoxy (nied.) alkoxy-
EMI1.3
(nied.) alkoxycarbonyl, Ar (nied.) alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl,(nied.) alkylaminotnied.) alkylamino ist, und Rse substituiertes nied. Alkyl, wobei der Substituent Hydroxy, Hydrazino, Hydroxy (. nied.) alkylamino oder N'-oder N', N'-DHnied.) alkylamino (nied.) alkyl- amino bedeuten, oder R, 1 und R2 jeweils die obige Bedeutung haben R4e Wasserstoff oder nied. Alkyl ist und R g'und R miteinander eine Gruppe der Formel
EMI1.4
EMI1.5
bedeuten.
Der hier in Verbindung mit Alkylen, Alkyl und Alkenyl verwendete Ausdruck"nied."bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Aryl" ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Xylyl, Tolyl, Mesityl, Cumenyl u. dgl. zu verstehen, die einen oder mehrere der obgenannten Substituenten aufweisen können.
Unter "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
"Nied. Alkyl" bedeutet z. B. Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoffkette, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
"Nied. Alkoxy" bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy und Pentyloxy.
"Halogentnied.) alkyl" bedeutet z.B. Monohalogen(nied.)alkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Chlorpropyl, Dihalogen (nied.) alkyl, wie 1, 2-Dichloräthyl, 1, 2-Dibromäthyl oder 2, 2-Dichlor- äthyl, und Trihalogen (nied.) alkyl, wie Trifluormethyl oder 1, 2, 2-Trichloräthyl.
"Nied. Alkenyl" bedeutet z. B. Gruppen mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasser-
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stoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, wie z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Butadienyl oder Penta-2, 4-dienyl.
EMI2.1
Alkoxycarbonyläthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-Methoxy(oder äthoxy)propoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl bedeutet z. B. Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl oder p-Chlor- phenoxycarbonyl ; Ar (nied.) alkoxycarbonyl bedeutetz. B.
Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Phenäthyloxycarbonyl ; Ar (nied.) alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl bedeu- tet z. B. 2- (Benzyloxy) äthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-(Benzyloxy)propoxycarbonyl; Aryloxy(nied,)- alkoxycarbonyl bedeutet z. B. Z- (Phenoxy) äthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-(Phenoxy)propoxycarbonyl;
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einander verschieden sein.
Beispiele für durch Oxo substituiertes nied. Alkyl sind nied. Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl, und nied. Alkanoyl (nied.) alkyl, wie Formylmethyl, Acetonyl, 2-Formyläthyl, 3-Formylpropyl oder Butyrylmethyl.
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gebenen beispielhaften Erklärungen der Ausdrücke auf diese Gruppen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, R, nied. Alkoxycarbonyl, Halogen (nied.) alkoxycarbo- nyl, Hydroxy (nied.) alkoxycarbonyl, nied. Alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Artnied.)- alkoxycarbonyl, Ar(nied.)alkoxy(nied.)alkoxycarbonyl, Aryloxy(nied.) alkoxycarbonyl, N- oder N, N-(Di)-(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl oder N-nied.Alkyl-N-ar(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl, R 4b Wasserstoff, qied. Alkyl oder substituiertes nied. Alkyl, wobei der Substituent Oxo, Hydrazono, Hydroxy (nied.) alkyUmino oder N'-oder N', N'-Di (nied.) alkylamino (. nied.) alkylimino und Rsb substituiertes nied.
Alkyl, wobei der Substituent Oxo, Hydrazono, Hydroxy (nied.) alkylimino oder N'-oder N', N'-DHnied.) alkylaminotnied.) alkylamino bedeuten, reduziert.
Die erfindungsgemässe Reduktion kann auf eine für die Reduktion von Oxo oder Imino zu Hydroxy bzw. Amino konventionelle Weise durchgeführt werden, z. B. durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallhydrid (wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) oder durch katalytische Reduktion, bei der als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle u. dgl. in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopro-
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panol, Dimethylformamid u. dgl. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Das Reduktionsverfahren kann gewünschtenfalls je nach Art der verwendeten Ausgangsverbindung (II) ausgewählt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird jede Oxo- oder Iminofunktion in der Ausgangsverbindung (II) in eine Hydroxy- bzw. Aminofunktion in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) umgewandelt und ausserdem können die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin Ru die obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten, und die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R, die obige Bedeutung hat und R4e Wasserstoff oder nied.
Alkyl bedeuten, gleichzeitig über die Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R s e Hydroxymethyl (wenn R Wasserstoff bedeutet), 1-Hydroxyäthyl (wenn Ru Methyl bedeutet), 2-(N',N'-Diäthylamino)äthylaminomethyl (wenn R, 2- (N, N-Diäthylamino) äthyl bedeutet) bzw. 2-Hydroxyäthylarninomethyl (wenn R, 2-Hydroxyäthyl bedeutet) darstellt.
Diese Fälle fallen ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen können wie folgt in 3 Stufen hergestellt werden :
Stufe 1. Ringbildung des 1,4-Dihydropyridin-Kerns (-Ringes)
Einige Verbindungen der Formel (II), die durch die Formel
EMI3.3
dargestellt werden können, worin R,, B, und R, jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und R4a Wasserstoff, nied.Alkyl oder oxosubstituiertes nied. Alkyl, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe substituiert ist, und R, sa oxosubstituiertes nied.
Alkyl, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, bedeuten, können dadurch hergestellt werden, dass man eine der nachfolgenden Reaktionen durchführt, die
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darin bestehen, dass man
1. eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin R1, R2 und R, g die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin R2 und R4a die obige Bedeutung haben, umsetzt,
2. eine Mischung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel R 1 - CHO, (HI') worin R 1 die obige Bedeutung hat, und eines Esters einer ss-Ketonsäure der allgemeinen Formel
R5a-COCH2-R3, (III11) worin R3 und R5a die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der Formel (IV) umsetzt, oder
3.
eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel R-C C-R . UV')
EMI4.3
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tionellen Pufferlösung gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken und auch als Lösungsmittel fungieren, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können in je nach Art der verwendeten Reaktanten variieren.
Stufe 2. Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe an der geschützten Carbonylgruppe
Die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
worin R t, R und R 3 die obige Bedeutung haben und R,.,C Wasserstoff, nied. Alkyl oder substituiertes nied. Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Hydrazono, Hydroxy (nied.) alkylimino oder N'- oder
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N', N'-Di (nied.) alkylamino (nied.) alkylimino ist, und Rsc substituiertes nied.
Alkyl darstellt, wobei der Substituent Hydrazono, Hydroxytnied.) alkylimino oder N'-oder N', N'-Di (nied.) alkylamino (nied.) al- kylimino ist, kann hergestellt werdep durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.1
worin R,, R , R , R b und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R,-NH :, (V) worin R. Amino, Hydroxy (nied.) alkyl oder N-oder N, N-Di (nied.) aIkylamino (nied.) alkyl bedeutet.
EMI6.2
Formel (11-2) durch die Iminogruppe =N-R, (worin R, die obige Bedeutung hat) ersetzt.
Die Ausgangsverbindung der Formel MI-2) kann durch das oberwähnte Hydrolyseverfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung wird auf übliche Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. einer Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, , p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid oder Titantetrachlorid) ; unter basischen Bedingungen unter Verwendung der freien Aminoverbindung der Formel (V) ; oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung und gewöhnlich in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder einer beliebigen Mischung desselben mit Wasser, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Amin der Formel (V), das als Reaktant verwendet wird, ist z. B. ein N'-oder N', N'-Di (nied.) alkylamino (nied.) alkylamin, wie N'-Methyl- oder N',N'-Dimethylaminoäthylendiamin, N'-Äthyl- oder N', N'-Diäthyläthylendiamin, N'-Methyl- oder N',N'-Dimethylaminotrimethylendiamin oder N'-Äthyl- oder N', N'-Diäthylaminotrimethylendiamin ; ein Hydroxy (nied.) alkylamin, wie Äthanolamin oder Propanolamin ; oder Hydrazin. Diese Amine können in Form eines Salzes mit einer Säure, wie z.
B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure) verwendet werden.
Erfindungsgemäss wird das während der Umsetzung erhaltene Produkt unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, abgetrennt und von der Reaktionsmischung isoliert und es kann routinemässig angewendeten Reinigungsverfahren, z. B. Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R2 und R g' oder R e und R Se nicht gleich sind', umfasst auf Grund der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Stellung 4 des 1, 4-Dihydropyridin-Kerns (-Ringes) auch die Stereoisomeren und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen.
Ausserdem können einige Verbindungen der Formel (I), die nicht weniger als 2 asymmetrische C-Atome in ihrem Molekül aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung hievon vorliegen. Die Mischung der Diastereoisomeren kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Umkristallisation u. dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die racemische Aufspaltung (in die optischen Antipoden),
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beispielsweise durch Aufspaltung durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen
Verbindung mit einer optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure) in die jeweili- gen optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss-erhältlichen Verbindungen der Formel (I) weisen vasodilatatorische Wirk- samkeit auf und eignen sich für die therapeutische Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und cardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. der Coronarinsuffizienz, von Angina pectoris oder des
Myocardinfarkts.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden in Arzneimitteln verwendet, die als
Wirkstoff mindestens ein 1, 4-Dihydropyridinderivat der Formel (I) in einer Menge von etwa 5 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff, enthalten.
Es ist klar, dass zur Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosierungseinheitsform die Wirksamkeit des Wirkstoffes sowie die Grösse des behandelten Patienten (Tieres) berücksichtigt werden müssen. Das heisst, die Menge des Wirkstoffes in den Arzneimitteln beträgt etwa 1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 6 bis etwa 5 mg/kg. Für die Verabreichung des Wirkstoffes kann die pharmazeutische Zubereitung in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, eines Pulvers, von Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen u. dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen.
Feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter od. dgl. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.
Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten gepresst, in eine harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der 1, 4-Dihydropyridine der Formel (I) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d. h. durch intravenöse Verabreichung der nachfolgend angegebenen Test- - 1, 4-dihydropyridine an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung der Coronarblutdurchflussmenge. Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben :
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Tabelle
Erhöhung der Coronarblutdurchflussmenge t%) Die Werte geben die Prozentsätze im Vergleich zu der Kontrollprobe (29. 5 i 5, 5 ml/min) an.
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<tb>
<tb>
Dosis <SEP> g/kg
<tb> untersuchte <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> Verbindung
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> tot
<tb> B <SEP> 214 <SEP> 168 <SEP> 175
<tb> C <SEP> 171 <SEP> 195 <SEP> 179
<tb>
Die Verbindung A ist unter dem Handelsnamen "Nifedipine" bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : La) Eine Lösung von 1, 0543 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1, 6477 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 bis 2 Tropfen Piperidin in 30 ml Benzol wurde 4 1/2 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung entfernt, wobei man 2, 7196 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Eine Mischung der so hergestellten Verbindung und 1, 6580 g Äthyl-3-amino-4, 4-diäthoxycrotonat wurde 1 1/2 h lang unter Rühren auf etwa 100 C und 8 h lang auf etwa 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst.
Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt, wobei man 4, 21 g Diäthyl- -2,6-bis-(diäthoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl0-1,4-dihydroxpyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das reine Produkt erhielt.
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<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Film) <SEP> : <SEP> \) <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3430, <SEP> 1695, <SEP> 1610, <SEP> 1487, <SEP> 1472, <SEP> 1368,
<tb> 1273, <SEP> 1200, <SEP> 1093, <SEP> 1059, <SEP> 755.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (s, <SEP> CDC1,) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> (18H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 3, <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> l8H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 08 <SEP> l4H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP>
<tb> 5,55 <SEP> (1H, <SEP> s).
<tb>
6, <SEP> 14 <SEP> (2H, <SEP> s),
<tb> 6, <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> (4H, <SEP> m),
<tb> 7, <SEP> 90 <SEP> llH, <SEP> breites <SEP> s).
<tb>
(b) Zu einer Lösung von 1, 7 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3, 5-dicarboxylat in 17 ml 4ceton wurden 1, 5 ml 6n Salzsäure zugegeben und es wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1, 35 g Diäthyl-2,6-diformyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-di- hydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt reine gelbliche Körnchen, Fp. 85 bis 86OC.
(c) Zu einer Lösung von 272, 7 mg Diäthyl-2,6-diformyl-4-(2-chlorphenyl0-1,4-dihydropyridin- -3,5-dicarboxylat in 7 ml 99%igem Äthanol wurden 52, 7 mg Natriumborhydrid bei etwa SIC unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mischung 10 min lang bei 5 C gerührt. Die erhaltene
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Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Äthanol bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 261, 0 mg rohes Diäthyl-2, 6-dihydroxy- methyl-4-l2-chlorphenyl) -114-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form von blassgelben Kristallen erhielt.
Die rohen Kristalle wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt reine blassgelbe Nadeln, Fp. 190 bis 191 C.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1, 5 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-chlorphenyl)-6-formyl-l, 4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat in 30 ml Äthanol wurden 155 mg Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben und diese Mischung wurde weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel entfernt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt und man erhielt 1,3525 g eines roten Öls. Das Öl wurde in Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem das unlösliche Produkt abfiltriert worden war, wurde das Filtrat stehengelassen.
Die langsam ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei
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Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 241,5 mg Äthyl-2-methyl-4- - l2-chlorphenyl) -5-oxo-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuran- [ 3, 4-b ]- pyridin-3-carboxylat, Fp. 211 bis 212 C, in Form von farblosen Prismen erhielt.
Beispiel 3 : (a) Eine Mischung von 2, 81 g 2-Chlorbenzaldehyd, 3, 81 g Methyl-4, 4-dimethoxy- - 3-oxovalerat und 0, 2 ml Piperidin in 20 ml Benzol wurde 7 1/2 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Reaktionsmischung wurde eine geringe Menge Benzol zugegeben und die dabei erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt und man erhielt 7, 04 g Methyl-2- (2- - chlorbenzyliden)-4, 4-dimethoxy-3-oxovalerat in Form eines rötlichen Öls. Eine Mischung aus 6, 39 g des oben erhaltenen öligen Produkts und 2, 33 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 3 1/2 h lang auf 132 C erhitzt, stehengelassen und dann in Äthylacetat gelöst.
Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 8, 28 g eines viskosen und braunen Öls erhielt. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einer Mischung aus 20 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.-Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 5, 26 g einer öligen Substanz erhielt.
Diese Substanz wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther gelöst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1, 0625 g eines farblosen Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert und man erhielt
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l-dimethoxyäthyl)-l, 4-dihydro-pyridin-3, 5-dicarboxylat, Fp. 145 bis 146 C.
(b) Zu einer Lösung von 409, 9 mg Dimethytl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-(1,1-dimethoxyäthyl)- - 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0, 5 ml 6n Salzsäure zugegeben und es wurde 17 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung stehengelassen, wobei Kristalle erhalten wurden, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden unter Bildung von 350, 2 mg Kristallen. Die Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristalli-
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gerührt.
Die Lösung wurde mit 2n Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 300C auf einem Wasserbad abdestilliert. Zum
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Rückstand wurden Wasser und eine geringe Menge einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung zur Einstellung des pH-Wertes auf 7 bis 8 zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde stehengelassen, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde, das durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde unter Bildung von 395, 0 mg Pulver. Zu diesem Pulver wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben und die Mischung etwa 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliiche weisse Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei verhältnismässig tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 100, 5 g rohe Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-l2-chlorphenyl) -6-11- -hydroxyäthyl0-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 145 bis 147OC, erhielt,
Das oben erhaltene unlösliche weisse Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyl- äther gewaschen, wobei man 264, 2 mg eines rohen weissen Pulvers von Methyl-2-methyl-4-l2-chlor-
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-5-oxo-7-methyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuran- [3, 4-b] -pyridin-3-carboxylat,acetoacetat und 1 ml Piperidin in 45 ml Benzol wurde 3 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert.
Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet
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-4, 4-diäthoxyacetoacetat7, 7496 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 8 h lang in einem Ölbad 195 bis 100 C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 19, 3 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls erhielt.
Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung, Fp. 80 bis 81, 5 C, erhielt.
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<tb>
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (6, <SEP> CDC1,) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 16 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 1, <SEP> 18 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> l6H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 2, <SEP> 37 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 4. <SEP> 4 <SEP> (SH. <SEP> m),
<tb> 5, <SEP> 92 <SEP> lah, <SEP> s),
<tb> 6, <SEP> 20 <SEP> lah, <SEP> s),
<tb> 6. <SEP> 67 <SEP> HH. <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> l4H. <SEP> m).
<tb>
(a 2) Eine Lösung von 3, 0224 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4, 3650 g Äthyl-4, 4-diäthoxyacetoacetat und 240 mg Piperidin in 12 ml Benzol wurde 80 min lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehengelassen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 6, 88 g eines orangegelben Öls erhielt. Das Öl wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei Kristalle erhalten wurden.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 3, 3690 g schwachgelber Kristalle, die aus Diisopropyläther umkristallisiert wurden, wobei man 2, 2479 g Äthyl-2- (. 2-nitrobenzyliden)-4, 4-diäthoxyacetoacetat
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ein Signal bei 523 ppm (Methin-Proton) und 8, 31 ppm (olefinisches Proton) im NMR-Spektrum t S, CDClg) auf. Das Filtrat wurde kondensiert und das dabei erhaltene braune Öl, das aus den beiden Isomeren von Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in einem Verhältnis von
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Eine Mischung aus 2, 4497 g der oben erhaltenen Kristalle und 1, 3508 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren und unter schwach vermindertem Druck 4 h lang auf 75 bis 820C erhitzt und
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5 h lang auf 105 bis 1080C weiter erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und kristalli- sierte. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch um- kristallisiert und man erhielt 0, 5128 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die als das Produkt von a 1) identifiziert wurden.
(b) Zu einer Lösung von 1, 1563 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1. 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 10 ml Aceton wurden 2, 5 ml 6n Salzsäure zugegeben und es wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser zum Rückstand zugegeben und es wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann ge- trocknet, wobei man 0, 9407 gDiäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5- - dicarboxylat in Form eines gelblichen Pulvers erhielt.
Das Produkt wurde aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, Fp. 101 bis 103 C. c) Zu einer Lösung von 2, 0881 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl0-6-formyl-1,4-dihydropyri- din-3, 5-dicarboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 0, 1892 g Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel entfernt, wobei man 1, 8596 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6- - hydroxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Nach- dem das Rohprodukt in Äthanol gelöst worden war, wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand wurde 3 Tage lang stehengelassen.
Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt,
Fp. 112 bis 113OC.
Das durch Filtrieren der oben erhaltenen Lösung erhaltene unlösliche Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 455, 1 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-1,4,5,7- - tetrahydrofuran- [3, 4-b]-pyridin-3-carboxylat, Fp. 220 bis 222 C, in Form von blassgelben Flocken.
Das Produkt wurde aus Äthylacetat weiter umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt, Fp. 221 bis 223 C.
Beispiel 5 : (a) Eine Lösung von 2, 27 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3, 28 g Äthyl-4, 4-diäthoxyacetoacetat und 0, 2 ml Piperidin in 15 ml Benzol wurde 3 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung entfernt, wobei man 6, 0 g Äthyl-2-(3-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 1, 94 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren 7 h
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wurde das dabei erhaltene Öl mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt, wobei man 7, 8 g eines Öls erhielt.
Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4, 65 g des reinen Produkts
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<tb>
<tb> IR-Spektrum <SEP> (Film) <SEP> M <SEP> (cm-' <SEP> ): <SEP> 3400, <SEP> 1690, <SEP> 1615, <SEP> 1530, <SEP> 1480, <SEP> 1350,
<tb> 1280, <SEP> 1200,1090, <SEP> 920, <SEP> 765.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> (s, <SEP> CDC1,) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 23, <SEP> 1, <SEP> 26 <SEP> (12H, <SEP> t, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 2, <SEP> 4 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 3, <SEP> 86 <SEP> t4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 11 <SEP> (4H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 16tlH, <SEP> s),
<tb> 6, <SEP> 82 <SEP> (1H, <SEP> breit),
<tb> 7, <SEP> 25 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> l4H, <SEP> m), <SEP>
<tb>
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(b) Zu einer Lösung von 462, 5 mg Diäthyl-2-methyl-4-t3-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 4 ml Aceton wurden 0, 4 ml 6n Salzsäure zugegeben und es wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt.
Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und der Rückstand wurde pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge-
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mg Diäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-6-formyl-l, 4-dihydropyridin-3, 5-di-- 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 10 ml Äthanol wurden bei 0 bis 5 C unter Rühren 22, 7 mg Natriumborhydrid zugegeben und diese Mischung wurde dann 1 h und 10 min lang bei etwa 50C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Mischung mit O, ln Salzsäure auf PH 4 bis 5 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Behandeln mit einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristrallisiert, wobei man 152 mg Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-l3-nitrophenyl) -6-hydroxymethyl-1, 4-dihydropyri- din-3, 5-dicarboxylat, Fp. 141 bis 142. 5 C, erhielt.
In den folgenden Beispielen wurden die Ausgangsverbindungen auf analoge Weise, wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 1, 0 g Diäthyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-formyl- -1, 4-dihydropyridin-3, S-dicarboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung langsam 92 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung weitere 25 min lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 0, ln Salzsäure auf PH 4 bis 5 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck ohne zu starkes Erhitzen entfernt und zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1, 2 g rohe Kristalle.
Diese wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gernisch umkristalli- siert, wobei man reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl- - 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, Fp. 147 bis 148, 5 C, erhielt.
Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 1, 1320 g Diäthyl-2-methyl-4-l2-methoxyphenyl) -6-formyl-1, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 30 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 114 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach der Entfernung von Äthanol aus der Mischung wurde zum Rückstand Wasser zugegeben, wobei dieser sich verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und mit Diäthyläther gewaschen.
Die Diäthylätherwaschwässer wurden auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 372, 5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-hydroxy- methyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, Fp. 125 bis 126OC, in Form von blassen gelblichen Körnchen erhalten wurden.
Anderseits wurde der oben erhaltene Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyl- äther gewaschen worden war, zu einer Lösungsmittelmischung aus einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver wurde aus einem Aceton/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 114, 8 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuran-[3,4-b];-pyridin-3-carboxylat, Fp. 219 bis 220 C, in Form von farblosen Körnchen erhielt.
Beispiel 8 : Zu einer Suspension von 600 mg Diäthyl-2-methyl-4-(3-hydroxyphenyl0-6-formyl- - 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 15 ml Äthanol wurden bei 0 C unter Rühren 63, 5 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit O, ln Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 3 bis 4 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt,
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wobei man 600 mg Kristalle erhielt.
Diese wurden aus einem Äthylacetat/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 350 mg reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4- (3-hydroxyphenyl) -6-hydroxy- methyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, Fp. 161, 5 bis 16SOG, erhielt.
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Natriumborhydrid zugegeben und es wurde weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man ein blassgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde mit n-Hexan pulverisiert. Das Pulver wurde in Äthylacetat gelöst. Nach dem Sammeln des unlöslichen Produktes durch Filtrieren wurde zum Filtrat n-Hexan zugegeben und die Mischung in einem Kühlschrank stehengelassen.
Die dabei auftretenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 857,2 mg Diäthyl-2-methyl- -4-(2-thienyl)-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 125 bis 126 C, in Form von blassgelben Körnchen erhielt. Das erhaltene unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt unter Bildung von 33, 3 mg eines Pulvers von Äthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydro- furan-[3, 5-bj-pyridin-3-carboxylat, Fp. 232 C.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 2, 0 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxy- carbonyl-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 40 ml Äthanol wurden unter Rühren bei 50C portionsweise 113, 5 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 min lang bei 50C gerührt und mit 50%iger Essigsäure schwach angesäuert. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zum Rückstand zugegeben und die Mischung mit einer wässerigen Natriumbicarbonat- lösung schwach alkalisch gemacht, stehengelassen und dann filtriert, wobei sie klar wurde.
Der
Niederschlag (1, 58 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und aus einem Äthanol/Diisopropyläther-
Gemisch umkristallisiert, wobei man 0, 99 g 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbo- nyl-6-hydroxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat, Fp. 167 bis 169 C, in Form von gelblich- orangefarbenen Körnchen erhielt.
Beispiel 11 : Zu einer suspendierten Lösung von 1, 2 g Benzyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-5- äthoxycarbonyl-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 60, 6 mg Natriumborhydrid zugegeben und es wurde danach 1 h bei 0 C und eine weitere Stunde lang bei SOC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die dabei erhaltene Mischung mit 2n Salzsäure auf PH 6 bis 7 eingestellt ; dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene Öl l1, 3 g) durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 10 Vol.-Teilen Benzol und 1 Vol.- Teil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man ein Öl erhielt, das sofort kristallisiert.
Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde fünfmal einem azeotropen Verfahren unterworfen, wobei man reine Kristalle von Benzyl-2-methyl-4-2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl- - 1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat, Fp. 51 bis 57 C, erhielt.
Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 1, 13 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5- - äthoxycarbonyl-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 80 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 6 eingestellt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässerige Mischung mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, das bei der Behandlung mit n-Hexan kristallisierte.
Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 900 mg reine Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl0-5- -äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, Fp. 99 bis IOOOC, erhielt.
Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 1, 5 g 2- (N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4- (3-nitro- phenyl) -5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 112 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde weitere
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20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit O. ln Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 6 bis 7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat gewaschen.
Der oben erhaltene Extrakt und die Waschwässer wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 48 g
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<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Film) <SEP> v <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3390, <SEP> 1730, <SEP> 1680, <SEP> 1650,1600, <SEP> 1520, <SEP> 1460, <SEP> 1345,1200,
<tb> 1100, <SEP> 1025, <SEP> 900, <SEP> 780, <SEP> 740. <SEP> 700.
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> H <SEP> ; <SEP> CDC1, <SEP> + <SEP> D <SEP> 20) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> l3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 2, <SEP> 2 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 2,38 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 2, <SEP> 66 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> J=6Hz), <SEP>
<tb> 3,53 <SEP> (2H, <SEP> s).
<tb>
3, <SEP> 97 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> l4H, <SEP> m),
<tb> 5, <SEP> 14tlH, <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 28 <SEP> bis <SEP> 8,15 <SEP> (10H, <SEP> m).
<tb>
Dieses Öl wurde in Diäthyläther gelöst und zu der Lösung wurden 225 mg 21%ige äthanolische Salzsäure zugegeben. Die ausfallende ölige Substanz wurde mehrere Male durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und pulverisiert, wobei man 540 mg pulverförmiges 2- (N-Methyl-N-benzyl-
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<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> (Nujol) <SEP> v <SEP> (cm-') <SEP> : <SEP> 3300, <SEP> 2600, <SEP> 1680, <SEP> 1525, <SEP> 1375, <SEP> 1350, <SEP> 1200,
<tb> 1095, <SEP> 740, <SEP> 700.
<tb>
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:carbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 10 ml Äthanol wurden 25, 11 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben. Nach weiterem 50minütigem Rühren wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure auf PH 4 bis 5 eingestellt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zum Rückstand zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und die dabei erhaltenen Kristalle (etwa 280 mg) wurden in einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch gelöst und in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei 184 mg
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(2-chlorphenyl)-5-äthoxyoarbonyl-6-hydroxymethy 1-1, 4-dihydropyridin-3--carboxylat, Fp. 187 bis 188 C, erhalten wurden.
Beispiel 15 : Zu einer Lösung von 1, 1 g Diäthyl-Z-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6- [ 2- (N, N-diäthyl- amino)-äthyl] -iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 20 ml 93%igem Äthanol wurden unter Rühren 115 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zum Rückstand zugegeben und die Mischung mit Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 0, 8087 g einer Mischung aus 1 Teil Diäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6- [2- (N, N-diäthylamino)-äthyl]-aminomethyl-l, 4-dihydropyridin- -3,5-dicarboxylat und 1 Teil Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-6-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]- -1,4,5,7-tetrahydropyrrolo-[3,4-b]-pyridin-3-carboxylat in Form eines grünlich-braunen Öls erhielt.
Nach dem Auflösen der Mischung in Äthanol wurde die Lösung 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man Kristalle. Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 729, 9 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-6- [2-(N,N-diäthylamino)- -äthyl ] -1,4,5,7-tetrahydropyrrolo- [3,4-b] -pyridin-3-carboxylat, Fp. 187 bis 188 C, in Form von gelben Nadeln.
Beispiel 16 : Zu einer Lösung von 1, 2 g Diäthyl-2-methyI-4- (2-nitrophenyl)-6- (2-hydroxyäthyD- -iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 15 ml 95%igem Äthanol wurden 115 mg Natriumborhydrid zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und das Äthanol aus der Mischung
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entfernt. Der Rückstand wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl von Diäthyl-2-methyl-4- (2-nitro- phenyl)-6- (2-hydroxyäthyl)-aminomethyl-l, 4-dihydropyridin-3. 5-dicarboxylat erhielt. Dieses Öl wurde in 15 ml 95% igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der Lösung erhielt man ein rotes Öl. Das Öl wurde pulverisiert und aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0, 5998 g Äthyl-2-methyl-4- (2- - nitrophenyl)-5-oxo-6- (2-hydroxyäthyl)-l, 4, 5, 7-tetrahydropyrrolo- [3, 4-b]-pyridin-3-carboxylat in Form von orangefarbenen Kristallen erhielt.
Das Produkt wurde aus einem Äthanol/DiäthylätherGemisch weiter umkristallisiert, wobei man reine blassorangefarbene Körnchen, Fp. 210 bis 211 C, erhielt.
Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 4, 70 g Diäthyl-2-methyl-4-l2-allyloxyphenyl) -6-formyl-1, 4- - dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 100 ml Äthanol wurden langsam bei 0 C 445, 2 mg Natriumbor- hydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 1/2 h lang unter Eiskühlung bei 4 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50%iger Essigsäure angesäuert und das Äthanol wurde entfernt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässerige Mischung wurde 10 min lang gerührt.
Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 4, 49 g rohe Kristalle erhielt, die aus Methanol umkristallisiert wurden unter Bildung von gelben Kristallen von Diäthyl-2-methyl-4- (2-allyloxyphenyl)-6-hydroxymethyl-l, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat, Fp. 124 bis 126 C.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 3, 60 g Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitlrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydro- pyridin-3, 5-dicarboxylat in 72 ml Methanol wurde auf OOC abgekühlt und 0, 2271 g Natriumborhydrid wurden allmählich unter Kühlen und unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die REaktionsmischung wurde mit 50%iger Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 300C abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Das verbleibende Öl (3, 70 g) wurde durch Zerreiben mit Diisopropyläther kristallisiert, wobei 2, 74 g rohe Kristalle erhalten wurden, die zuerst aus 8 ml Methanol und dann aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert wurden, wobei 770 mg reine Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6- -hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten wurden. Fp. 164, 5 bis 165DC. Die gesamte Mutterlauge der obigen Umkristallisierungen wurde vereinigt und konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 5 ml Methanol gewaschen, wobei 1, 72 g weitere Kristalle erhalten wurden, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurden. Es wurden weitere 840 mg des gleichen reinen Produktes erhalten, Fp. 164, 5 bis 165 C. Gesamtausbeute 1, 61 g.
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<tb>
<tb>
NMR <SEP> 6 <SEP> ppm <SEP> (CDCI,) <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 33 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 56t3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 58 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 76 <SEP> (2H, <SEP> s),
<tb> 5, <SEP> 75 <SEP> llH, <SEP> S), <SEP>
<tb> 7, <SEP> 25 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> (4H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 19 : Eine Lösung von 3, 88 g Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl- -6-formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 70 ml Methanol wurde auf eine Temperatur unter
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Rühren während weiterer 30 min bei-2 C wurde die Mischung mit 50%iger Essigsäure angesäuert und das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 4, 37 g eines rötlichen viskosen Öls erhalten wurden, das mit einer Mischung von Diäthyläther und n-Hexan zerrieben wurde. Dabei wurden 3, 75 g eines gelblichen kristallinen Pulvers erhalten.
Durch Umkristallisieren aus 10 ml Methanol wurden 2, 38 g gelbliche Granulate von Isoprpyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbo-
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nyl-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten, Fp. 135 bis 137 C, das aus 5 ml Äthylacetat weiter umkristallisiert wurde, wobei 1, 08 g reines Produkt erhalten wurden, Fp. 136, 5 bis 138OC.
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<tb>
<tb>
NMR <SEP> 6 <SEP> ppm <SEP> (CDC1,) <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 96 <SEP> (8H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz),
<tb> 1,22 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz),
<tb> 2, <SEP> 38 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 53 <SEP> l3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 70 <SEP> l2H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 94 <SEP> (lH, <SEP> hept., <SEP> J=6Hz),
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> llH, <SEP> s), <SEP>
<tb> zirka <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> l5H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 20 : Zu einer kalten Mischung von 1, 8 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)- -5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 36 ml Äthanol wurden bei einer Temperatur unter -3OC 75, 5 mg Natriumborhydrid zugesetzt und die erhaltene Mischung 40 min lang bei-3 bis-5 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50%iger Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wure mit 100 ml Wasser verdünnt, wobei sich eine kristalline Masse abschied, die pulverisiert und durch Filtration gesammelt wurde. Die Kristalle li, 57 g) wurden aus einer Mischung von Di- äthyläther und n-Hexan umkristallisiert.
Die erhaltenen Kristalle (910 mg) waren für die Analyse nicht rein genug, so dass sie wieder mit dem Filtrat vereinigt, durch Säulenchromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat 110 : l, V/V) eluiert wurden ; dabei wurde 1 g eines Öls erhalten, das kristallisiert und aus einer Mischung von Diisopropyläther und Äthanol umkristallisiert wurde ; es wurden 530 mg reine Kristalle von 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1, 4- dihydropyridin-3- - carboxylat erhalten, Fp. 96 bis 97 C.
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<tb>
NMR <SEP> # <SEP> ppm <SEP> (CDCl3): <SEP> 1,10 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 2, <SEP> 30 <SEP> (3H, <SEP> s),
<tb> 4, <SEP> 47 <SEP> (2H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 50 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP> (6H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 73 <SEP> (2H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz),
<tb> 7, <SEP> 05 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 19H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 21 : Zu einer kalten Suspension von 3, 84 g Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- -formyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 76 ml Methanol wurden portionenweise 221,8 mg Natriumborhydrid während 7 min bei-7 C unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 5 1/2 h fortgesetzt, während welcher Zeit weitere 40 mg Natriumborhydrid zur Reaktionsmischung zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, mit 50%iger wässeriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und eine geringe Menge an unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und die verbleibende Mischung aus Feststoffen und Ölen mit 10 ml Diisopropyläther gewaschen. Es wurden 2,7 g eines festen Produktes erhalten.
Das feste Produkt wurde auf einmal aus einer Mischung (20 ml) von Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert (Ausbeute 1, 78 g) und dann aus 6 ml Methanol umkristallisiert ; es wurden 1, 48 g
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Umkristallisation durch Abdampfen des Lösungsmittels und Zerreiben mit Methanol als kristallines Pulver (330 mg) erhalten.
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<tb>
<tb>
NMR <SEP> sppm <SEP> (CDCI,) <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> (3H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 81 <SEP> l2H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz),
<tb> 5, <SEP> llUH, <SEP> s), <SEP>
<tb> 7,25 <SEP> bis <SEP> 8,13 <SEP> (6H, <SEP> m).
<tb>
Beispiel 22 : Zu einer kalten Mischung von 2, 0 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- -5-äthoxycarboxyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 40 ml Äthanol wurden portionenweise 84, 1 g Natriumborhydrid während 3 min bei-5 C unter Rühren zugesetzt. Nach 35 min wurden
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weitere 8, 4 mg Natriumborhydrid zugesetzt und die Mischung weitere 10 min bei-2 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50%iger wässeriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das kristallisiert wurde, indem es über Nacht in einem Kühlschrank
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wurden, die aus einer Mischung (12 ml) von Diisopropyläther und Äthanol (1 : 1, V/V) umkristallisiert wurden ; dabei wurden 860 mg reine Kristalle von 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- -5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten, Fp. 114, 5 bis 115, 5 C.
Eine zweite Ausbeute wurde aus der Mutterlauge auf übliche Weise erhalten, nämlich 220 mg, Fp. 112 bis 114 C.
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NMR <SEP> s <SEP> ppm <SEP> (CDCI,) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz),
<tb> 2, <SEP> 75 <SEP> l3H, <SEP> s),
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> l2H, <SEP> t, <SEP> J=3Hz), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 15 <SEP> l2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz),
<tb> 4, <SEP> 24 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> J=3Hz), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 51 <SEP> l2H, <SEP> s),
<tb> 4, <SEP> 78 <SEP> l2H, <SEP> breites <SEP> s),
<tb> 5, <SEP> 13 <SEP> (1H, <SEP> s),
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> bis <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> 19H, <SEP> m).
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Beispiel 23 : Zu einer Lösung von 4, 2 g des Isopropylesters von 6-Formyl-5-methoxycarbonyl- -2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 85 ml Äthanol wurden allmählich portionsweise 0, 409 g Natriumborhydrid während 35 min unter Kühlen auf eine Temperatur unter 0 C und unter Rühren zugesetzt. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit 50%iger wässeriger Essigsäurelösung wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene wässerige Suspension wurde mit Wasser verdünnt und das ausgefällte blassgelbliche Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Dieses Pulver (3, 89 g) wurde mit Äthanol umkristallisiert, wobei 3, 05 g des Isopropylesters von 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl- -4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydrlopyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden, Fp. 164 bis 166 C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt : H) Isopropylester von 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-1,4- - dihydropyridin-3-carbonsäure,
Fp. 132 bis 133OC, (2) Isopropylester von 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl)-l, 4- - dihydropyridin-3-carbonsäure,
Fp. 134 bis 135, 5OC, (3) Isopropylester von 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)- - 1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure,
Fp. 182 bis 1830p (Zers.), (4) Isopropylester vqn 4- (2-Trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl- -2-methoxyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure,
Fp.
123 bis 125 C, (5) Dipropylester von 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- - 3, 5-dicarbonsäure,
Fp. 118 bis 120oC,
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Fp. 104 bis 106OC.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, Aryl, das ein-oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Halogennied.) alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy und nied. Alkenyloxy substituiert sein kann, oder eine 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, R2 und R,'jeweils nied. Alkoxy-
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alkoxycarbonyl, Hydroxylnied.) alkoxycarbonyl, nied. Alkoxylnied.)-N-ar(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl, R4e Wasserstoff, nied. Alkyl oder substituiertes nied.
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