DE3782687T2

DE3782687T2 - Aminoimidazochinolin-derivate.

Info

Publication number: DE3782687T2
Application number: DE8787109876T
Authority: DE
Inventors: Nicholas A Meanwell; John J Wright
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-07-08
Filing date: 1987-07-08
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2007-07-09
Also published as: EP0252503A1; CA1309095C; ES2052521T3; US4701459A; DE3782687D1; EP0252503B1; JPS6388181A; ATE82573T1; GR3006384T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft allgemein heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit Arzneimittelwirkungen und biologischen Wirkungen und ihre Herstellung und ihre Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Reihe neuer 2,3-Dihydro- 2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolinylaminderivate, welche Phosphodiesteraseinhibitoren, Blutplättchen-Antiaggregationsmittel und kardiotonische Mittel sind. Gemäß herkömmlicher Nomenklatur kann der heterocyclische Grundkörper als 1,3-Dihydro-2H- imidazo[4,5-b]chinolin-2-on bezeichnet werden.
In der strukturellen Klasse der 1,3-Dihydro-2H- imidazo[4,5-b]chinolin-2-one sind der Anmelderin relativ wenige Verbindungen bekannt, wobei die folgende chemische Literatur den Stand der Technik veranschaulicht.
Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) beschreibt die unsubstituierte Verbindung 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on der Formel (i)
Musial, Roczniki Chem., 1931, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f) synthetisierte 1,3-Derivate von (i) wie in Formel (ii) veranschaulicht:
Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219 beschreibt die 3,7,9-trisubstituierte Verbindung der Formel (iii)
Reid, et al., Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 beschreibt die Synthese von 1,3-Diphenylderivaten der Formel (iv)
Für die Verbindungen mit 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]- chinolin-2-on-Struktur ist in den oben erwähnten Publikationen, die chemischer Natur sind, keine pharmazeutische Verwendung angegeben.
Die Inhibierung der Plättchenaggregation und die kardiotonischen Eigenschaften verschiedener Derivate des Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on (v)-Heterocyclus wurden untersucht.
zum Beispiel:
Beverung, Jr. et al. beschreibt in US-Patent 3,932,407 eine Reihe von Verbindungen der Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Klasse, welche als Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation und/oder antihypertensive Mittel und/oder bronchodilatatorische Mittel brauchbar sind. Anagrelid (vi), eine besonders bevorzugte Verbindung der Beverung, Jr. et al.- Reihe, wurde besonders intensiv untersucht, z.B. J.S. Fleming et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, Seiten 277-294, New York (1983).
Chodnekar et al. beschreibt in US-Patent 4,256,748 eine Reihe von Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-one der Formel (vii) als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation und als Verbindungen mit kardiotonischer Aktivität. Repräsentative Chodnekar-Verbindungen sind RO-15-2041 (R&sup4;=CH&sub3;, R³=H, R²=6-CH&sub3;, R¹=7-Br) und RO 13-6438 (R&sup4;=CH&sub3;, R³=H, R²=6-CH&sub3;, R¹=H).
Jones et al. beschreibt im US-Patent 4,490,371 eine weitere Reihe von Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Derivate als AMP-Cyclophosphodiesteraseinhibitoren, die als thrombogene Mittel brauchbar sind. Zu den offenbarten Verbindungen zählt das Amid der Formel (viii), das im Stand der Technik als RS82856 bezeichnet ist.
Fried et al. beschreibt in der europäischen Patentanmeldung 153152 weitere Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2- one der Formel (ix) als AMP-Cyclophosphodiesteraseinhibitoren, die als antithrombogene Mittel brauchbar sind.
F. Ishikawa et al. beschreibt in J. Med. Chem., 28, 1387-1393 (1985) aminosubstituierte 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Verbindungen mit die Blutplättchenaggregation inhibierender Aktivität der Formel (x), worin R&sub1; für Dialkylamino, cyclisches Amino (z.B. Piperidino) steht und R&sub2; für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy steht.
EP-A-129,258 und 133,234 umfassen diesen Gegenstand ebenfalls.
Die DE-A-36 14 132 offenbart 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]- chinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel:
worin
R&sub1; für Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl steht;
R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy stehen und
R&sub4; für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht.
Diese Verbindungen sind zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation in Säugetieren und zur Erhöhung der inotropen Herzaktivität brauchbar.

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG

In breitester Hinsicht betrifft die Erfindung eine neue Serie von 2,3-Dihydro-2-oxo-imidazo[4,5-b]chinolinylamin- Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, welche sie insbesondere als kardiotonische Mittel und/oder Inhibitoren der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren brauchbar machen. Die Formel I veranschaulicht die erfindungsgemäßen Verbindungen und das im vorliegenden Fall verwendete System zur Numerierung der Ringe.
In dieser Formel stehen:
R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen;
R&sub3; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R&sub4; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkanoyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
R&sub3; und R&sub4; zusammen für Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch -CO&sub2;-R&sub5; oder - NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und R&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht; 4-R&sub7;-Piperazinyl, worin R&sup7; für -CO&sub2;R&sub8; steht, wobei R&sub8; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, steht; Phenylalkanoyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist mit bis zu 2 Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, stehen.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutisch verträgliche Mittel, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Excipienten umfassen. Die lnhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren wird bewirkt durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf. Die Erhöhung der inotropen Herzaktivität wird bewirkt durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf.
Die im Zusammenhang mit der Formel I verwendeten Bedeutungen sind wie folgt definiert:
Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfaßt Fluor, Jod, und besonders bevorzugt Brom und Chlor.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" betrifft eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome; insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sekundäres Butyl und tert.-Butyl. Spezifische Ausdrücke können auch durch übliche Symbole dargestellt werden, z.B. Me = CH&sub3;, Et = C&sub2;H&sub5;, etc..
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" umfaßt Ether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie für Alkyl definiert; beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkanoyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt unverzweigte oder verzweigte aliphatische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pentancarbonsäure, Hexancarbonsäure oder irgendein Isomer dieser Säuren, welches bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist und voll gesättigt ist.
Der Ausdruck "Phenylalkanoyl" mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt Benzoesäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpropionsäure, 4-Phenylbuttersäure, 2-Phenylpropionsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt, wobei man
(a) ein substituiertes Hydantoin der Formel II
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert;
(b) das reduzierte Material, falls erforderlich, mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, behandelt; oder
(c) eine Verbindung der Formel Ia
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub9; für Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoinen steht, zu einem Aminoderivat der Formel I hydrolysiert, worin R&sub4; für Wasserstoff steht; und
(d) gewünschtenfalls die freie Base einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Reduktion der Hydantoin-Zwischenprodukte der Formel II erfolgt durch übliche chemische oder katalytische Methoden. Beispielsweise können die Hydantoine der Formel II durch Behandlung mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor gemäß der Methode von Kozak et al., s.oben, chemisch reduziert werden. Katalytische Hydrierung ist besonders bevorzugt und sie wird mit einem Übergangsmetallkatalysator, vorzugsweise Palladium- auf-Kohle, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Die Reduktion erfolgt bei Raumtemperatur und, sobald die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen beendet ist, wird die Reaktionsmischung erwärmt und filtriert oder gegebenenfalls vor dem Filtrieren 1 - 4 h auf etwa 100ºC erhitzt.. In manchen Fällen besteht der Rückstand (erhalten durch Konzentrieren des Filtrats) hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt der Formel I, das durch leichte Cyclisierung und Aromatisierung zu dem kondensierten Chinolinringsystem gebildet wird. In anderen Fällen besteht der Rückstand hauptsächlich aus dem nicht-cyclisierten Anilinderivat der Formel IIa
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder dem 1,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukt der Formel IIb
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das aus der Cyclisierung von IIa resultiert. In anderen Fällen besteht der Rückstand hauptsächlich aus einer Mischung der Zwischenprodukte der Formel IIa, IIb und dem gewünschten Produkt der Formel I. Man nimmt an, daß, ohne durch die Theorie gebunden zu sein, die Überführung des Nitrohydantoins der Formel II in das Produkt der Formel I eine Reduktion der Nitrogruppe und der olefinischen Doppelbindung zu dem entsprechenden Anilin der Formel IIa umfaßt. Ringcyclisierung zu dem Produkt der Formel I oder dem 1,3,9,9a- Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukt der Formel IIb, das durch Dehydrogenierung aromatisiert wird, folgt oder erfolgt gleichzeitig. In den Fällen, bei denen die Reaktion unvollständig ist, wird der Rückstand mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, in einem Alkanollösungsmittel, wie Methanol, oder einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder dergleichen, bei Rückflußtemperatur behandelt. Unter diesen Bedingungen wird eine Cyclisierung der Aniline der Formel IIa zu den Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukten der Formel IIb unter Oxidation letzterer zu den gewünschten 2,3-Dihydro-2- oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolinylamin-Derivaten der Formel I bewirkt. Die Verbindungen der Formeln IIa und IIb werden zusammen mit den Nitrohydantoinen der Formel II als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet. Wenn Jod verwendet wird, wird das Produkt der Formel I durch Behandlung der Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, in Form der Base isoliert.
Bei Verbindungen der Formel II mit einer Estergruppe (z.B. wenn R&sub5; der Gruppe CO&sub2;R&sub5; für Niedrigalkyl steht) kann eine Umesterung erfolgen, wenn ein Alkanollösungsmittel in der Oxidationsstufe verwendet wird. Wenn beispielsweise Methanol verwendet wird und "R&sub5;" nicht für Methyl steht, kann das Produkt der Formel I aus einer Mischung des "R&sub5;"- und des Methylester bestehen, wobei letzterer im allgemeinen überweigt. Die Ester der Formel II (d.h. R&sub5; der Gruppe -CO&sub2;R&sub5; steht für Niedrigalkyl) werden in herkömmlicher Weise durch Basenhydrolyse in die entsprechenden Säuren überführt. Bei Verbindungen der Formel II mit einer Säuregruppe (d.h. R&sub5; der Gruppe -CO&sub2;R&sub5; steht für Wasserstoff) kann die Veresterung unter den relativ sauren Bedingungen der Oxidationsstufe erfolgen.
Für das oben erwähnte Verfahren "(d) Umwandlung der freien Base einer verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon" kann man übliche Methoden einsetzen. Beispielsweise erhält man pharmazeutische verträgliche Salze der Formel I durch Behandeln einer Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise in Lösung. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen hergestellt werden, bei denen das Anion des einen Salzes der Substanz der Formel I durch ein anderes Anion unter Bedingungen ersetzt wird, welche eine Abtrennung der gewünschten Salze erlauben, besipielsweise durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder durch Eluieren von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen handelt es sich um solche, bei denen das Anion nicht signifikant zu der Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Sie sind daher pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I. Sie werden im allgemeinen zur medizinischen Anwendung bevorzugt. In einigen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Formulierungszwecke wünschenswerter machen, beispielsweise Löslichkeit, fehlende Hygroskopizität, Kompressibilität bei der Tablettenbildung und Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zur Anwendung kommen kann. Pharmazeutisch verträgliche Säuren zur Salzbildung mit den Substanzen der Formel I umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Propion-, Benzoe-, Mandel-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isethion-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Palmitin-, Heptancarbonsäure und andere.
Die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzten Hydantoine der Formel II können nach dem von Billek, Monatsh, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, 56, 394b) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, welches durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert wird. Methode A Base Stufe
Methode A umfaßt die Kondensation eines substituierten Benzaldehyds der Formel III mit Hydantoin (IV) in Gegenwart von geschmolzenem Natriumacetat in Acetanhydrid bei erhöhten Temperaturen (z.B. 100 - 160ºC). Die Hydrolyse des in Stufe 1 erhaltenen N-Acetyl-Zwischenproduktes (V) erfolgt üblicherweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, wobei man das Benzylidinhydantoin der Formel II erhält.
Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Hydantoine der Formel II umfaßt die Reaktion des 2-Nitrobenzaldehyds der Formel III mit einem Hydantoin-5- phosphonat der Formel VI (worin R&sub1; für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht) und ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert. Methode B
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch Zugabe des Phosphonats (VI) zu einem Moläquivalent Natrium, das in einem Alkanollösungsmittel, wie Ethanol, gelöst ist, und anschließender Zugabe des Benzaldehyds (III) durchgeführt. Alternativ kann man das Phosphonat (VI) bei Raumtemperatur zu einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, geben. Ein relativ kurzer Zeitraum ist für die Vervollständigung der Reaktion erforderlich (z.B. 0,5 - 2 h) und das Hydantoin (II) wird durch Konzentrieren der Reaktionsmischung und Waschen des Rückstandes mit Wasser isoliert. Die so erhaltenen Benzylidinhydantoinderivate (II) bestehen häufig aus einer Mischung geometrischer Isomere, wobei beim überwiegenden Isomer das Vinylproton (wenn vorhanden) im NMR-Spektrum bei niedrigerem Feld in Resonanz tritt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Hydantoinen (II) ist es unwesentlich, welches Isomer verwendet wird, weil die Doppelbindung reduziert wird.
Die Phosphonate der Formel (VI) werden durch Bromieren des entsprechenden R&sub1;-Imidazolidin-2,4-dions unter Umsetzung des Produktes mit Triethylphosphit hergestellt, wie anhand der nachfolgenden typischen Herstellung von Diethyl-1-methyl-2,4- dioxoimidazolidin-5-phosphonat und den Analoga davon gezeigt wird.
Eine Mischung aus 1-Methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) und Eisessig (1 l) wurde in einem Ölbad auf 90ºC erhitzt. Ein Tropftrichter wurde mit Brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) beschickt und eine geringe Menge des Broms wurde in die Reaktionsmischung gegeben. Nach Verschwinden der orangen Farbe wurde das verbleibende Brom in einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß sofortige Entfärbung erfolgte. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 60 min bei 90ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die Essigsäure wurde von einem weißen Niederschlag abdekantiert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit dem Niederschlag vereinigt und in Diethylether (ungefähr 2 l) suspendiert. Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 M) wurde unter Rühren portionsweise zugegeben. Es erfolgte eine exotherme Reaktion, die durch Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Leitungswasser kontrolliert wurde. Man erhielt eine Lösung, die bei weiterem Rühren einen weißen Niederschlag ergab. Nach 60-minütigem Stehen wurde die Mischung in Diethylether (4 l) gegossen und über Nacht stehengelassen. Durch Abfiltrieren erhielt man Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-phosphonat (331,7 g, 75%), Schmp. 95 - 96ºC. Eine aus MeOH/Et&sub2;O kristallisierte Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 95 - 95ºC.
Elementaranalyse.
Ber. für C&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub5;P: C 38,41; H 6,04; N 11,20
Gef. C 38,22; H 6,07; N 11,04.
Die folgenden 5-Phosphonathydantoin-Zwischenverbindungen können analog durch Verwendung des entsprechenden Imidazolidin- 2,4-dions anstelle von 1-Methylimidazolidin-2,4-dion in dem obigen Verfahren hergestellt werden:
Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, Schmp. 161-163ºC kristallisiert aus Ethanol,
Diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
Diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
Diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat
Diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
Diethyl-1-isobutyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,
Diethyl-1-tert.-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.
Entsprechende Aldehyd-Zwischenverbindungen (II (Verbindung (6)) kann man anhand üblicher Methoden, wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert, erhalten: Schema 1 Reagentien: b. Pyridiniumchlorchromat
Gemäß Schema 1 wird der durch Reduktion der Benzoesäure (1) mit dem Boran/Tetrahydrofuran (THF)-Komplex erhaltene Benzylalkohol (2) mit Pyridiniumchlorchromat in Dichlormethan zum Aldehyd (3) oxidiert. Das Acetalderivat (4) (Dioxolan), das mit Ethylenglykol in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, unter sauren Bedingungen (z.B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet wurde, um die Aldehydgruppe zu schützen, wird mit dem entsprechenden Amin R&sub3;H&sub4;NH erhitzt, wobei man das Dioxolan-Zwischenprodukt (5) erhält, welches mit Säure zum Benzaldehyd (6) hydrolysiert wird. Wenn R&sub2; für Halogen steht, kann es erforderlich sein, eine weitere Stufe in Form einer herkömmlichen Kristallisation oder einer chromatographischen Labormethode anzuwenden, um die unterschiedlichen Positionsisomere des Amin-Zwischenproduktes (5) zu trennen, welche in Stufe (d) bei der Einführung der R&sub3;R&sub4;NH-Funktion erhalten werden können. Beispiele vnn nach diesem Schema hergestellten Benzaldehyden sind:
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd, Schmp. 102 - 103ºC,
2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-benzaldehyd, Schmp. 128 - 129ºC,
2-Nitro-5-diethylaminobenzaldehyd,
2-Nitro-5-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)-benzaldehyd,
2-Nitro-5-(4-morpholinyl)-benzaldehyd, Schmp. 166 - 168ºC,
2-Nitro-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd. Schema 2 Reagentien: a. Piperazin Phenylalkanoylchlorid c. Phenylpiperazin
Gemäß Schema 2 wird das Dioxolan (4) mit einem Überschuß an Piperazin erhitzt, wobei man.(7) erhält, das mit einem entsprechenden R&sub8;CO&sub2;Cl (z.B. Ethylchlorformiat) oder Phenylalkanoylchlorid (z.B. Phenylacetylchlorid) derivatisiert wird, wobei man das R&sub7;-substituierte Piperazinyl-Zwischenprodukt (8) erhält, worin R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Alternativ kann die R&sub7;-Piperazinyl-Zwischenverbindung (8) durch direkte Umsetzung des Dioxolans (4) mit dem entsprechenden R&sub7;- Piperazin hergestellt werden. Hydrolyse der R&sub7;-Piperazinyl- Zwischenverbindung (8) in Tetrahydrofuran unter sauren Bedingungen liefert den Aldehyd (9).
Wenn im Dioxolan (4) R&sub2; für Halogen steht, kann eine weitere Stufe erforderlich werden, um die unterschiedlichen Positionsisomere bei der Aminoverbindung zu trennen, welche in den Stufen (a) oder (c) bei der Umsetzung mit Piperazin oder R&sub7;-Piperazin erhalten werden können. Eine derartige Trennung wird in üblicher Weise unter Verwendung von Standardkristallisations- und Chromatographietechniken durchgeführt. Beispiele von nach diesem Schema hergestellten Benzaldehyden sind:
2-Nitro-5-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd, Schmp. 136 - 137ºC,
2-Nitro-5-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd,
2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-benzaldehyd, Schmp. 200 - 201ºC. Schema 3 Reagentien: c. Acetylchlorid/Pyridin d. p-Toluolsulfonsäure/Aceton
Gemäß Schema 3 wird der 3-Nitrobenzaldehyd (10), der durch Dioxolanbildung (11) mit Ethylenglykol geschützt ist, katalytisch zu dem Anilin-Zwischenprodukt (12) reduziert. Acylierung von (12) mit Acetylchlorid in Pyridin ergibt das Acetamid (13), wobei der Benzaldehyd (14) durch saure Hydrolyse der Dioxolanschutzgruppe erhalten wird. Nitrierung von (14) ergibt den 2-Nitrobenzaldehyd (15). Analoge 2-Nitrobenzaldehyde kann man durch Verwendung entsprechender Alkanolyhalogenide anstelle von Acetylchlorid in Stufe (c) erhalten. Beispiele für nach diesem Schema hergestellte Benzaldehyde sind:
2-Nitro-5-acetamidobenzaldehyd,
2-Nitro-5-propionamidobenzaldehyd,
2-Nitro-5-(2-methylpropionamido)-benzaldehyd. Schema 4 Reagentien: c. Pyridiniumchlorchromat
Gemäß Schema 4 werden das Nitril- (16) und das entsprechende Benzylamin-Ausgangsmaterial (17) wie von F. Ishikawa, J. Med. Chem., 28, 1387-1393 (1985) beschrieben, erhalten. Die Umwandlung des Benzylamins (17) zu dem entsprechenden Benzylalkohol (18) erfolgt nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Behandlung des Amins mit Natriumnitrit in Essigsäure und Wasser und anschließende Basenbehandlung, um den Essigsäureester (wenn vorhanden) von (18) zu hydrolysieren. Oxidation des Benzylalkohols (18) mit Pyridiniumchlorchromat in Dichlormethan liefert den Benzaldehyd (6). Beispiele für nach diesem Verfahren hergestellte Benzaldehyde sind:
2-Nitro-5-dimethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-diethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-dimethylamino-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-morpholinyl)-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-methylbenzaldehyd,
2-Nitro-4-dimethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methylbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methoxybenzaldehyd,
2-Nitro-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-6-chlorbenzaldehyd.
Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon pharmakologische Eigenschaften, welche sie besonders brauchbar als Phosphodiesteraseinhibitoren, Blutplättchenantiaggregationsmittel und/oder kardiotonische Mittel machen. Was letztere betrifft, stärken die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv die Myokardkontraktionskraft, wodurch die Herzventrikel Blut in die pheripheren Teile pumpen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher brauchbar zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie Herzversagen, woe eine Erhöhung der positiven inotropen Aktivität wünschenswert ist. Die bevorzugten Verbindungen erhöhen die Kontraktionskraft ohne die Herzfrequenz unbotmäßig zu erhöhen.
Die Plättchenaggregation wird als Teil des komplexen physiologischen Mechanismus bei der Thrombusbildung im vaskularen System betrachtet. Thromboemboliephänomene, d.h. die Bildung von Thromben, sind bei der Hämostase und einer Reihe von Erkrankungen bei Säugetieren beteiligt, einschließlich Thrombophlebitis, Phlebothrombose, zerebrale Thrombose, Koronarthrombose und Retinalgefäßthrombose. Eine erhöhte Neigung zur Plättchenaggregation, manchmal als Plättchenadhäsivität bezeichnet, wird beobachtet nach einer Geburt, chirurgischen Operationen, wie einer Koronararterien-Bypass- Operation, Organtransplantation, Angioplastie, prosthetischer Herzklappenimplantation, um einige zu nennen, und bei ischämischen Herzerkrankungen, Arteriosklerose, multiple Sklerose, Intrakranialtumoren, Thromboembolie und Hyperlipämie, siehe A. Poplawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche antithrombogene Eigenschaften (Inhibierung der Blutplättchenaggregation) und die Phosphodiesterase inhibierende Eigenschaften besitzen, sind zur Prävention oder Behandlung von Zuständen brauchbar, welche Plättchenaggregation und Thrombose, wie oben erwähnt, umfassen. Zur prophylaktischen und therapeutischen Aktivität von Phosphodiesterase inhibierenden Verbindungen ist die folgende Literatur zu nennen: S.M. Amer "Cyclic Nucleotides as Targts For Drug Design", Advances in Drug Research, Band 12, 1977, Academic Press, London, Seiten 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sci., Seiten 1556-1567 (1972); S.M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., Band 64, Seiten 1-37 (1975); und D.N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Standler, Seiten 127-146 (1980). Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Verbindungen mit antimetastatischem Potential aufgrund ihrer plättcheninhibierenden Eigenschaften betrachtet.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man durch herkömmliche biologische in vitro- und in vivo-Tests, wie den folgenden, zeigen.

In Vitro-Inhibierung der Plättchenaggregation

Es wurde die von Mustard et al. (2) modifizierte Aggrometermethode von Born (1) verwendet, um die in vitro-Aktivität verschiedener Verbindungen, Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen-induzierte Plättchenaggregation zu inhibieren, zu bewerten. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren aus mit Zitronensäure versetztem (3,8%) Kaninchenblut abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 mcg/ml oder 0,5 ml einer Kollagensuspension, hergestellt gemäß der von Evans et al. (3) beschriebenen Methode, wurde zur Induzierung der Aggregation verwendet. Die verschiedenen getesteten Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) so gelöst, daß 5 mcl zu dem plättchenreichen Plasma gegeben, die gewünschte Testkonzentration ergeben haben. Kontrollversuche mit dem Träger wurden durchgeführt und mit der Aggregation verglichen, die in plättchenreichem Plasma, enthaltend unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindungen, induziert wurde. Dosis- Wirkungs-Kurven wurden ermittelt und die Werte für die effektive Konzentration (EC&sub5;&sub0;) wurden berechnet. Bei diesem Test betragen die EC&sub5;&sub0;-Werte für Dipyridamol, einem klinisch brauchbaren antithrombogenen Mittel, > 512 mcg/ml bei ADP-Induzierung und 245 mcg/ml bei Kollageninduzierung. Die Ergebnisse sind für verschiedene Verbindungen der Formel I in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.
1. G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P (1962).
2. J.F. Mustard, B.Hegardt, H.C.Rowsell und R.L.MacMillan, J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).
3. G.Evans, M.C.Marian, M.A.Packham, E.E.Nishizawa, J.F.Mustard und E.A.Murphy, J.Exp.Med., 128, 877 (1968).

Inhibierung der Plättchenaggregation nach oraler Verabreichung

Dieser Test wird manchmal im Stand der Technik als Ex vivo-Methode bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972) beschrieben. Der Versuch wird im wesentlichen wie folgt durchgeführt.
Man führt eine wie oben beschriebene in vitro-Aggregometrie an plättchenreichen Plasmaproben durch, welche von Ratten erhalten wurden, denen entweder.die Testverbindungen oder der Träger verabreicht wurde. In allen Fällen wird die Aktivität bestimmt 2 h nach oraler Verabreichung des Arzneistoffes, der in unterschiedlichen Dosen über eine Schlundsonde als 0,9%ige Suspension in Wasser mit einigen wenigen Tropfen Tween 20 gegeben wurde. Die Arzneistoffaktivität ist ausgedrückt als ED&sub5;&sub0;-Wert (diejenige Dosis, die erforderlich ist, um die induzierte Aggregation um 50% zu inhibieren), der aus den Ergebnissen berechnet wurde, welche erhalten wurden aus Gruppen von 10 Tieren, die mit unterschiedlichen Dosen der Testverbindungen behandelt wurden, im Vergleich zu separaten Kontrollgruppen.
Bei diesem Test ist der ED&sub5;&sub0;-Wert von Dipyridamol größer als 100 mg/kg und der ED&sub5;&sub0;-Wert von Anagrelid ist 4,9 mg/kg. Die für verschiedene Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I enthalten.

Inhibierung der AMP-Cyclophosphodiesterase

Dieser Assay wird im wesentlichen wie von Thompson et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974) beschrieben, durchgeführt. Kurz gesprochen, Tritium-markiertes Cycloadenosinmonophosphat (cAMP) wird inkubiert mit einem aus Humanplättchen erhaltenen Phosphodiesteraseenzym (PDE), welches einen Teil der cAMP zu 5'AMP-Kulturproben umwandelt. Diese Reaktion wird durch Eintauchen der Proben in ein siedendes Wasserbad beendet. Anschließend werden die Proben auf Eis gegeben und ein aliquoter Teil eines Schlangengiftes wird zu jeder Probe gegeben. Dadurch wird, während einer zweiten Inkubation, däs 5'AMP in Adenosin umgewandelt. Man gibt ein Ionenaustauscherharz zu, um das verbleibende cyclische AMP zu binden. Die Proben werden zentrifugiert, um das Harz abzuscheiden und ein Teil des klaren Überstandes (der radioaktives Adenosin enthält) wird einer Zählung in einem Flüssigszintillationszähler unterworfen. Die cAMP-Phosphodiesterase inhibierende Aktvitität eines Testmittels wird bestimmt durch Preinkubation des PDE-Enzympräparates mit dem zu testenden Mittel. Dosis-Wirkungs-Werte werden ermittelt und die Aktivität des zu testenden Mittels wird ausgedrückt als molare Konzentration (M) des zu testenden Mittels, welche 50% der PDE-Aktivität inhibiert (IC&sub5;&sub0;-Werte). Bei diesem Test ist der IC&sub5;&sub0;- Wert von Milrinon, einem bekannten inotropen Mittel, 2 x 10&supmin;&sup7; molar. Die für verschiedene Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I enthalten.

In Vivo-inotrope Aktivität

Dieser Test wird an Frettchen wie folgt durchgeführt.
Anästhesierte Frettchen, die gefastet hatten, werden mit Instrumenten versehen, um die hämodynamischen Parameter sowie die rechte Ventrikelkontraktionskraft (RVCF) unter Verwendung eines offenen walton-Brodie-Dehnungsmeßbogens zu bestimmen. Die Arzneistoffe werden intraduodenal als Lösung in DMSO (1 ml oder weniger) verabreicht und der Effekt auf die Myokardkontraktionskraft und andere Parameter wird für 60 min nach der Verabreichung verfolgt. Veränderungen in der Kontraktionskraft als Antwort auf die Arzneistoffbehandlung werden ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber einem Kontrollwert vor dem Dosieren.
Bei diesem Test führt Milrinon zu einer 52%igen Erhöhung des RVCF bei 3 mg/kg. Die für einige Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II enthalten. TABELLE I Inhibierung der Plättchenaggregation und cAMP Phosphodiesterase Beispiela Plättcheninhibierung In Vitro - Kaninchen PRB EC&sub5;&sub0; (mcg/ml) Ex Vivo ADP ED&sub5;&sub0; (mg/kg) cAMP Phosphordiesterase Humanplättchen IC&sub5;&sub0; (M) Kollagen aZur Identifizierung der Verbindungen s. die nachfolgenden Beispiele. TABELLE II In Vivo-inotrope Aktivität beim Frettchen Maximale prozentuale Veränderung nach intraduodenaler Verabreichung Beispiela Dosis (mg/kg) Rechte Ventrikular-Kontraktionskraft Blutdruck Zahl der Tiere aZur Identifizierung der Verbindungen s. die nachfolgenden Beispiele
Wie oben erwähnt, betrifft die Erfindung auch ein therapeutisches Verfahren zur Inhibierung von Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon einem Säugetier verabreicht, das einer derartigen Behandlung bedarf. Weiter betrifft die Erfindung auch ein therapeutisches Verfahren zur Erhöhung der inotropen Herzaktivität, wobei man einem warmblütigen Tier, einschließlich des Menschen, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Die bei den vorliegenden Therapieverfahren verwendete Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, der betreffenden ausgewählten Verbindung, der behandelten Person und dem gewünschten Effekt. Geeignete wirksame Dosen bei Tieren liegen im Bereich von 0,5 - 30 mg/kg Körpergewicht oral und 0,05 - 10 mg/kg Körpergewicht parenteral (im allgemeinen charakterisiert als subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion). In Übereinstimmung mit herkömmlicher klinischer Praxis kann die wirksame Dosis beim Menschen bestimmt werden durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Dosierung, die wesentlich geringer ist als die Dosis an der Verbindung, welche als effektiv betrachtet wird, und nachfolgender Erhöhung der Dosierung in geringen Schritten, bis der gewünschte Effekt erzielt wird.
Bei Durchführung der vorliegenden therapeutischen Verfahren werden der aktive Bestandteil der Formel I und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon vorzugsweise mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht und derartige Mittel bilden Teil der vorliegenden Erfindung. Geeignete Dosierungsformen zur oralen Anwendung sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele parenteraler Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen. Die Mittel zur oralen Anwendung können ein oder mehrere herkömmliche Adjuvantien, wie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um dem Mittel die geeignete pharmazeutische Form zu verleihen. Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Excipienten, einschließlich inerter Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum; Granulierungs- und Disintegrationsmittel, wie Stärke und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und auf diese Weise eine zu einer verstärkten Wirkung über einen längeren Zeitraum führen. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem herkömmlichen, zur Herstellung derartiger Mittel verwendeten Excipienten enthalten, wie Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat), Netzmittel (z.B. Lecithin, Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapseln können den aktiven Bestandteil allein oder vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Injizierbare Mittel werden in bekannter Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel enthalten, welche identisch oder ähnlich mit den oben erwähnten sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen, insofern als viele Variationen der Erfindung innerhalb ihres Rahmens möglich sind. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die mit einem Thomas Hoover-Kapillarapparat aufgenommenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Für die Kernresonanzspektren (NMR) werden herkömmliche Abkürzungen und Tetramethylsilan als interner Standard verwendet. Die Werte für die chemische Verschiebung sind in parts per million angegeben.

BEISPIEL 1

METHODE A -

Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel II durch an die Methode von Billek, Monatsh Chem., 92, 352-360 (1961) angepaßte Kondensation von 2-Nitrobenzaldehyd (III) mit den Hydantoinen (IV)

(1-1) N-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenyl]-acetamid

Eine Mischung aus N-(3-Formyl-4-nitrophenyl)-acetamid (7,18 g, 35 mmol), Hydantoin (3,65 g, 35 mmol), geschmolzenem Natriumacetat (2,83 g, 35 mmol) und Acetanhydrid (70 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit 250 ml Wasser (zugegeben während 40 min in aliquoten Teilen von 50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Methanol gelöst (100 ml) und 4N Natriumhydroxidlösung (100 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde 5N Salzsäurelösung (80 ml) zugegeben, wobei ein brauner Feststoff ausfiel, der isoliert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet wurde, wobei man N-3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5- yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-acetamid (5,2 g, 52%), Schmp. 297 - 298ºC (Zers.) erhielt.
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.14 (3H, s, NH.CO.C &sub3;), 6.70 und 6.74 (1H, s, olefinisches , Verhältnis 1:7), 7.75 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches ortho zu Nac), 7.90 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches ortho zu NAc) und 8.15 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches ortho zu NO&sub2;).

(1-2) 5-[[2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-phenyl]-methylen]-2,4- imidazolidindion

Eine Mischung aus 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd (1,0 g, 4,3 mmol), Hydantoin (0,43 g, 4,3 mmol), geschmolzenem Natriumacetat (0,35 g, 4,3 mmol) und Acetanhydrid (10 ml) wurde unter Rückfluß und unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach 1 h wurde die Mischung gekühlt und mit Wasser (20 ml), das portionsweise zugegeben wurde, verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 4N Natriumhydroxidlösung (11 ml) wurde zugegeben. Nach 1 h wurde weitere 4N NaOH bis zur basischen Reaktion zugegeben und die Mischung wurde 1 h gerührt. Anschließend wurde bis pH = 7 3N Salzsäurelösung zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid ergab 5-[[2-Nitro-5-(1-piperidinyl-phenyl]- methylen]-2,4-imidazolidindion (0,34 g, 25%), Schmp. 284ºC (Zers.).
Analyse ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 56,96 H 5,10 N 17,71
gef.: C 56,65 H 5,08 N 17,33.
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.62 (6H, bs, C &sub2; des-Piperidinrings), 3.49 (4H, bs, NC &sub2;), 6.78 (1H, s, olefinisches ), 6.85 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches meta zu NO&sub2;), 6.96 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches meta zu NO&sub2;) und 8.05 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches ortho zu NO&sub2;).

BEISPIEL 2

METHODE B -

Herstellung des Hydantoin-Zwischenprodukts der Formel II durch Kondensation des 2-Nitrobenzaldehyds (III) mit dem Hydantoin-5-phosphonat (VI)

(2-1) 5-[[2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-phenyl]-methylen]-2,4- imidazolidindion

Man löste Natrium (0,6 g, 0,026 Grammatom) in absolutem Ethanol (200 ml) und gab Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5- phosphonat (6,0 g, 25 mmol) zu. Nach 10 min wurde 2-Nitro-5- (1-piperidinyl)-benzaldehyd (5,0 g, 21 mmol) in einer Portion zugegeben und die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, wobei man 5-[[2-Nitro-5-(1- piperidinyl)-phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (6,17 g, 92%), Schmp. 273 - 276ºC erhielt. Eine im Vakuum bei 110ºC getrocknete Probe hatte einen Schmelzpunkt von 280ºC (Zers.).
Analyse ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 56,96 H 5,10 N 17,71
gef.: C 56,64 H 5,06 N 17,51
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.62 (6H, bs, C &sub2; des Piperidinrings), 3.49 (4H, bs, NC &sub2;), 6.67 und 6.78 (1H, 2, Singuletts, Verhältnis 3:1, olefinisches ), 6.80 bis 7.00 (2H, m, aromatisches ortho zur Piperidinogruppe) und 7.90 bis 8.10 (1H, zwei Dubletts, J = 9Hz, aromatisches ortho zu NO&sub2;).

(2-2) 5-[[2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]-methylen]- 2,4-imidazolidindion

Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 289ºC (Zers.), kristallisiert aus DMF-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C 55,63 H 4,67 N 18,53
gef.: C 55,73 H 4,66 N 18,51

(2-3) 5-[[5-Diethylamino)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4- imidazolidindion

Herstellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-2-diethylaminobenzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 251 - 252ºC (Zers.), kristallisiert aus EtOH-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4; O 2H&sub2;O: C 54,61 H 5,37 N 18,20 H&sub2;O 1,17
gef.: C 54,62 H 5,21 N 17,92 H&sub2;O 3,72*
(*Das Karl Fischer-Reagens reagierte mit der Verbindung und lieferte falsche Resultate).

(2-4) 5-[[5-(4-Morpholinyl)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4- imidazolidindion

Hergestellt als partielles Solvat/Hydrat aus Diethyl-2,4- dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-morpholinyl)- benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 278 - 280ºC, kristallisiert aus EtOH-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4; 0.2C&sub2;H&sub6;O 0.25H&sub2;O:
C 52,10 H 4,77 N 16,88 H&sub2;O 1,36
gef.: C 51,74 H 4,67 N 16,64 H&sub2;O 0,99.

(2-5) Ethyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]- 4-nitrophenyl]-4-piperidincarboxylat

Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 221 - 223ºC, kristallisiert aus MeOH.

Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub6;: C 55,67 H 5,19 N 14,43
gef.: C 55,62 H 5,28 N 14,40

(2-6) Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]- 4-nitrophenyl]-1-piperazincarboxylat

Hergestellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-(ethoxycarbonyl)- 1-piperazinyl)-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1) , Schmp. 274 - 275ºC, kristallisiert aus EtOH-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub6; =.25H&sub2;O:
C 51,84 H 4,99 N 17,78 H&sub2;O 1,14
gef.: C 51,94 H 5,04 N 17,41 H&sub2;O 1,33

(2-7) 1-Benzoyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)- methyl]-4-nitrophenyl]-piperazin

Hergestellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-(4-benzoyl-1- piperazinyl)-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 165 - 170ºC, kristallisiert aus DMF-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5; 0.5H&sub2;O:
C 58,60 H 4,68 N 16,27 H&sub2;O 2,09
gef.: C 58,86 H 4,98 N 16,32 H&sub2;O 2,35.

(2-8) 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-[(2,4-dioxoimidazolidin-5- yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-piperazin

Hergestellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 200 - 203ºC, kristallisiert aus CH&sub3;CN.
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub7; 0.12H&sub2;O:
C 57,38 H 4,82 N 14,55 H&sub2;O 0,45
gef.: C 57,03 H 4,77 N 14,49 H&sub2;O 0,44

(2-9) Ethyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden]-methyl]- 4-nitrophenyl]-3-piperidincarboxylat

Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5- phosphonat und 2-Nitro-5-[3-(ethoxycarbonyl)-1-piperidinyl)]- benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 223 - 225ºC.
Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub6;: C 55,67 H 5,19 N 14,43
gef.: C 55,60 H 5,22 N 14,26

(2-10) N-Cyclohexyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)- methyl]-4-nitrophenyl]-N-methyl-4-piperidincarboxamid

Hergestellt als partielles Hydrat aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-(N-methyl-N-cyclohexylcarbamoyl)-1-piperidinyl]-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), unscharfer Schmp. 162 - 170ºC, kristallisiert aus MeOH-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; 0.25 H&sub2;O C 60,05 H 6,46 N 15,22 H&sub2;O 0,98
gef.: C 60,21 H 6,41 N 15,15 H&sub2;O 1,07

(2-11) N-Cyclohexyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)- methyl]-4-nitrophenyl]-N-methyl-3-piperidincarboxamid

Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[3-(N-methyl-N-cyclohexylcarbamoyl)-1- piperidinyl]-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 153-162ºC, kristallisiert aus MeOH-H&sub2;O.
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;:
TEXT FEHLT

(2-12) 1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenyl]-4-phenylpiperazin

Hergestellt aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 2-Nitro-5-[4-(phenyl)-1-piperazin]-benzaldehyd analog dem Verfahren des Beispiels (2-1), Schmp. 230 - 236ºC (Zers.), kristallisiert aus EtOH.

(2-13) Unter Verwendung der Benzaldehyde:

2-Nitro-5-dimethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-diethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-dimethylamino-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-morpholinyl)-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-4-methylbenzaldehyd,
2-4-dimethylamino-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-6-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methylbenzaldehyd,
2-Nitro-4-(1-piperidinyl)-5-methoxybenzaldehyd,
2-Nitro-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-6-chlorbenzaldehyd anstelle des 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyds im Verfahren des Beispiels (2-1), werden die folgenden Hydantoin- Zwischenprodukte der Formel II, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, hergestellt. 5-Dimethylamino 5-Diethylamino 5-(1-Pyrrolidinyl) 5-(1-Piperidinyl) 5-(1-Morpholinyl) 4-Dimethylamino 4-(1-Piperidinyl) 4-(1-Piperidinyl) 5-(4-Phenyl-1-piperazinyl).
Die entsprechenden Hydantoine, worin R&sub1; für Methyl steht, werden unter Verwendung der entsprechenden Benzaldehyde und unter Verwendung von Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin- 5-phosphonat erhalten.

BEISPIEL 3

Herstellung der Benzaldehyd-Zwischenprodukte der Formel (III)

(3-1) Herstellung von 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd gemäß Schema 1

Stife (a) 5-Chlor-2-nitrobenzolmethanol

Eine Lösung des Boran:Tetrahydrofurankomplexes (25,8 g, 0,3 Mol) in Tetrahydrofuran (THF) (300 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (50,0 g, 0,24 Mol) in trockenem THF (400 ml) gegeben, die unter einer Stickstoffatomosphäre bei 0ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 96 h auf 50ºC erhitzt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Man tropfte Salzsäure (10%ige Lösung) zu und erhitzte die Mischung 30 min unter Rückfluß. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 x 350 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man einen Feststoff erhielt (45 g, 100%). Kristallisation aus Chloroform-Hexan ergab 5-Chlor-2-nitrobenzolmethanol (41,0 g, 91%), Schmp. 79 - 81ºC.
Analyse ber. für C&sub7;H&sub6;ClNO&sub3;: C 44,82 H 3,22 N 7,47
gef.: C 44,74 H 3,19 N 7,51

Stufe (b) 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd

Eine Lösung von 5-Chlor-2-nitrobenzolmethanol (20 g, 0,11 Mol) in trockenem Dichlormethan (150 ml) wurde auf einmal zu einer heftig gerührten Lösung von Pyridiniumchlorchromat (43,2 g, 0,2 Mol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Diethylether (etwa 1300 ml) verdünnt und die organische Phase wurde auf eine Kieselgelschicht (6" dick) dekantiert. Nach Elution mit Diethylether und Entfernen des Lösungsmittels blieb ein leicht gelber Feststoff zurück, 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd (17,7 g, 89%), Schmp. 76 - 77ºC.
Dieses Zwischenprodukt und analoge o-Nitrobenzaldehyde können auch durch Nitrierung des Benzaldehyds, wie von E.J. Alford, et al., Chem. Soc., 2105 (1952) beschrieben, erhalten werden.

Stufe (c) 2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan

Gemäß der Beschreibung von D.E. O'Brien et al., J. Het. Chem., 7, 102 (1970) wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd (18,3 g, 0,1 Mol), Ethylenglykol (7,0 g, 0,11 Mol), p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) und Benzol (850 ml) wurde gerührt und unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser mittels einer Dean und Stark-Falle 24 h unter Rückfluß erhitzt. Man entfernte das Lösungsmittel, löste den Rückstand in Dichlormethan und filtrierte durch eine Silikagelschicht (6" dick). Verdampfen des Lösungsmittels ergab 2-(5- Chlor-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (21,8 g, 97%) als Öl.
Analyse berechnet für C&sub9;H&sub8;ClNO&sub4;: C 47,08 H 3,51 N 6,10
gef.: C 47,21 H 3,60 N 5,98

Stufe (d) 2-(2-Nitro-5-piperidinylphenyl)-1,3-dioxolan

Eine Mischung aus 2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (21,3 g, 0,09 Mol) und Piperidin (39,6 g, 0,46 Mol) wurde in einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 h wurde überschüssiges Piperidin verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2-(2-Nitro-5-piperidinylphenyl)-1,3-dioxolan (21,6 g, 100%) als dunkelgefärbtes öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt, wobei man ein leicht gelbes Öl erhielt.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C 60,42 H 6,52 N 10,07
gef.: C 60,24 H 6,62 N 9,90

Stufe (e) 2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-benzaldehyd

Eine Mischung aus 2-(2-Nitro-5-piperidinylphenyl)-1,3- dioxolan (26,1 g, 0,09 Mol), Tetrahydrofuran (THF) (1 l), Wasser (315 ml) und 3N Salzsäurelösung (130 ml) wurde 45 min unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das THF wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, wobei 2-Nitro-5-(1- piperidinyl)-benzaldehyd (19,2 g, 87%), Schmp. 100 - 102ºC, erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans und anschließender Kristallisation aus Acetonitril gereinigt und hatte einen Schmelzpunkt von 102 - 103ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 61,53 H 6,02 N 11,96
gef.: C 61,49 H 6,01 N 12,04

(3-2) Herstellung von 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3-formyl- 4-nitrophenyl)-piperazin gemäß Schema 2

Stufe (a) 2-(2-Nitro-5-piperazinylphenyl)-1,3-dioxolan

Eine Mischung aus 2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (7,0 g, 38 mmol) und Piperazin (8,2 g, 95 mmol) wurde in einem ölbad 90 min bei 120 - 130ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser und 10%iger Natriumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man ein gummiartiges Material (8,3 g) erhielt, das in Dichlormethan gelöst wurde. Chlorwasserstoff (10% in Methanol) wurde bis zur sauren Reaktion zugegeben, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und an Luft getrocknet, wobei 2-(2-Nitro-5-piperazinylphenyl)-1,3-dioxolan als Hydrochloridsalz (7,4 g, 62%), Schmp. 178 - 180ºC (Zers.), erhalten wurde.
Analyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 55,91 H 6,14 N 15,04
gef.: C 56,51 H 5,99 N 16,54

Stufe (b) 2-[2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-piperazinyl]- phenyl]-1,3-dioxolan

2-(2-Nitro-5-piperazinylphenyl)-1,3-dioxolan (6,63 g, 24 mmol) wurde portionsweise während 1 h zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (4,76 g, 24 mmol) und Pyridin (4,04 g, 48 mmol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- piperazinyl]-phenyl]-1,3-dioxolan erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Stufe (c) 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)- piperazin

Das Dioxolan-Zwischenprodukt aus Stufe (b) wurde mit Tetrahydrofuran (265 ml), Wasser (80 ml) und 3N Salzsäurelösunge (33 ml) vereinigt und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurde das THF im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und filtriert, wobei man eine erste Feststofffraktion (3,26 g) erhielt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in Ethanol gerührt, abfiltriert und mit der ersten Fraktion vereinigt wurde, wobei man (7,36 g, 77%) 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)-piperazin erhielt. Eine Analysenprobe wurde durch Kristallisation aus Chloroform/Ethanol erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 200 - 201ºC.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub6;: C 60,14 H 5,30 N 10,52
gef.: C 60,08 H 5,38 N 10,45

(3-3) Herstellung von N-(3-Formyl-4-nitrophenyl)-acetamid gemäß Schema 3

Stufe (a) 2-(3-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan

Eine Mischung aus 3-Nitrobenzaldehyd (100 g, 0,66 Mol), Ethylenglykol (49,3 g, 0,7 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,8 g) und Benzol (1 l) wurde unter Rückfluß unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser mittels einer Dean und Stark-Falle erhitzt. Nach 4 h wurde die Mischung gekühlt, durch eine Schicht neutralen Aluminiuoxids filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 2-(3-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan (130,4 g, 100%) als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung unten eingesetzt wurde.

Stufe (b) 2-(3-Aminophenyl)-1,3-dioxolan

Eine Lösung von 2-(3-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan (64,4 g, 0,33 Mol) in Ethylenacetat (1 l) wurde über 10%igem Palladium- auf-Kohle (3 g) bei 50 psi hydriert. Nach 2,5 h war die Wasserstoffaufnahme beendet und die Reaktionsmischung, die 2-(3-Aminophenyl)-1,3-dioxolan enthielt, wurde durch Kieselgur filtriert und unten eingesetzt.

Stufe (c) N-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenyl]-acetamid

Pyridin (31,3 g, 0,4 Mol) wurde zu obiger gekühlter (Eisbad) Ethylacetatlösung von 2-(3-Aminophenyl)-1,3-dioxolan gegeben. Anschließend wurde während 45 min Acetylchlorid (31,1 g, 0,4 Mol) in Ethylacetat (50 ml) zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde sie mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittles ergab N-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenyl]-acetamid (58,2 g, 85%) als bernsteinfarbenes Öl, das ohne weitere Reinigung unten verwendet wurde.

Stufe (d) N-(3-Formylphenyl)-acetamid

Eine Lösung von N-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenyl]-acetamid (50,0 g, 0,24 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (1,0 g) in Aceton (750 ml) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine Schicht neutralen Aluminiumoxids filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei N-(3-Formylphenyl)-acetamid (39,4 g, 100%), Schmp. 68 - 70ºC, erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung unten eingesetzt wurde.

Stufe (e) N-(3-Formyl-4-nitrophenyl)-acetamid

Eine Lösung von Kaliumnitrat (6,2 g, 61 mmol) in Schwefelsäure (30 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(3-Formylphenyl)-acetamid (10,0 g, 61 mmol) in Schwefelsäure (120 ml), die bei 5ºC gehalten wurde, getropft. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser (600 ml) gegossen und filtriert, wobei N-(3-Formyl-4-nitrophenyl)-acetamid (6,2 g, 48%), Schmp.131-135ºC erhalten wurde,. das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

BEISPIEL 4

N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-acetamid

Eine Lösung von N-[3-(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yl-iden)- methyl]-4-nitrophenyl]-acetamid (5,0 g, 17 mmol) in Dimethylformamid (150 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,95 g) bei 50 psi in einem Niederdruckhydrierapparat hydriert. Nach 19 h wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der feste Rückstand wurde in refluxierendem Methanol (250 ml) suspendiert und Jod (2,18 g, 9 mmol) wurde zugegeben. Nach 40 min wurde die Mischung auf etwa 100 ml konzentriert und mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung (100 ml) und 10%iger Natriumcarbonatlösung (100 ml) verdünnt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und filtriert, wobei N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-acetamid (1,92 g, 46%) erhalten wurde, das aus Methanol kristallisiert ein reines Produkt als partielles Hydrat (1,75 g, 42%), Schmp. > 320ºC, lieferte.
Analyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2; 0.3H&sub2;O
C 58,20 H 4,31 N 22,62 H&sub2;O 2,18
gef.: C 58,12 H 4,24 N 22,27 H&sub2;O 1,60
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.98 (3H, s, N.CO.C &sub3;), 7.20 bis 7.60 (3H, m, aromatisches ) und 7.94 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO).

BEISPIEL 5

7-Amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Eine Suspension von N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]- chinolin-7-yl)-acetamid (3,0 g, 12 mmol) in 6N Salzsäurelösung (60 ml) wurde 30 min auf einem Dampfbad erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Verdampfen des Lösungsmittels ergab das Dihydrochloridsalz von 7-Amino-1,3-dihydro-2H-imidazo- [4,5-b]chinolin-2-on als partielles Hydrat (3,33 g, 96%), 15 Schmp. > 300ºC.
Analyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub4;O. 2HCl 0.3H&sub2;O:
C 43,12 H 3,84 N 20,11 H&sub2;O 1,94
gef.: C 43,30 H 3,96 N 19,62 H&sub2;O 1,91
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.57 (1H, d, J = 6Hz, aromatisches ), 7.81 (1H, s, aromatisches ), 7.92 (2H, m, aromatisches ).

BEISPIEL 6

N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-benzamid

Benzoesäureanhydrid (2,26 g, 10 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 7-Amino-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b]chinolin-2-on (1,0 g, 5 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) und Pyridin (0,4 ml) gegeben. Nach 1,5 h wurde weiteres Benzoesäureanhydrid (1,3 g, 5 mmol), Pyridin (0,4 ml) und Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h gerührt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, mit heißem Methanol trituriert und aus Methanol/Dimethylformamid kristallisiert, wobei N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- benzamid als partielles Hydrat (1,5 g, 98%), Schmp. > 300ºC, erhalten wurde.
Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2; 0.02H&sub2;O:
C 67,02 H 3,98 N 18,39 H&sub2;O 0,12
gef.: C 66,61 H 4,12 N 18,46 H&sub2;O 0,08
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.55 bis 8.15 (8H, m, aromatisches ) und 8.44 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO).

BEISPIEL 7

1,3-Dihydro-7-(1-piperidinyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[[2-Nitro-5-(1-piperidinyl)-phenyl]- methylen]-2,4-imidazolidindion (5,0 g, 15,8 mmol) in Methanol (250 ml) und 5,7N HCl in Ethanol (6 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,8 g) bei 50 psi in einem Niederdruckhydrierapparat hydriert. Nach 24 h wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst (100 ml). Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und Jod (2,2 g, 8,7 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Man erhitzte weitere 30 min unter Rückfluß und konzentrierte dann auf etwa 50 ml. Man gab 10%ige Natriumthiosulfatlösung und 10%ige Natriumcarbonatlösung zu, rührte die Mischung 1 h und filtrierte. Der Feststoff wurde mit Wasser und Methanol gewaschen, an Luft getrocknet und aus einer Mischung von Dimethylformamid, Methanol und Wasser kristallisiert, wobei ein Feststoff (2,2 g) erhalten wurde, der in Methanol, zu dem ein Überschuß von 10%igem Chlorwasserstoff in Ethanol gegeben wurde, unter Rückfluß erhitzt wurde.
Nach Vorliegen einer Lösung wurde die Mischung auf etwa 30 ml konzentriert und überschüssiges, Ethylacetat wurde zugegeben, um das Dihydrochloridsalz von 1,3-Dihydro-7-(1-piperidinyl)- 2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als partielles Hydrat (2,4 g, 44%), Schmp. 300ºC (Zers.) auszufällen.
Analyse ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub4;O.2HCl 0.6H&sub2;O:
C 51,18 H 5,50 N 15,91 H&sub2;O 3,07
gef.: C 50,93 H 5,33 N 15,72 H&sub2;O 2,70
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.50 bis 2.40 (6H, bs, C &sub2; des Piperidinrings), 3.60 (4H, bs, NC &sub2;), 7.00 (3H, bs, N + H+), 7.63 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), 7.94 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches ), 8.03 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches ), 8.44 (1H, s, aromatisches ) und 11.31 (1H, s, NH).

BEISPIEL 8

1,3-Dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on N,N-Dimethylformamid

Diese Verbindung, Schmelzpunkt > 300ºC (erhalten als Dimethylformamidsolvat durch Kristallisation aus Methanol-Dimethylformamid) wurde analog zu Beispiel 4 aus 5-[[2-Nitro- 5-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion hergestellt.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O 0.15C&sub3;H&sub7;NO:
C 65,43 H 5,72 N 21,92
gef.: C 65,06 H 5,61 N 21,81
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.98 (4H, bs, C &sub2;), 3.30 (4H, t, J=8Hz, NC &sub2;), 6.76 (1H, d, J=2Hz, aromatisches ortho zu N), 6.97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisches ortho zu N), 7.35 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), und 7.60 (1H, d, J=9Hz, aromatisches meta zu N).

BEISPIEL 9

7-(Diethylamino)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Diese Verbindung, Schmelzpunkt 300 - 303ºC (Zers.) (erhalten als partielles Hydrat durch Kristallisation aus Dimethylformamid-Wasser) wurde analog zu Beispiel 4 aus 5-[[5- (Diethylamino)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion hergestellt.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;O 0.15H&sub2;O:
C 64,92 H 6,34 N 21,63 H&sub2;O 1,04
gef.: C 64,61 H 6,15 N 21,59 H&sub2;O 0,72
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.12 (6H, t, J=7Hz, C &sub3;), 3.39 (4H, q, J=7Hz, NC &sub2;), 6.93 (1H, s, aromatisches ortho zu N), 7.09 (1H, d, J=8Hz, aromatisches ortho zu N), 7.41 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), 7.63 (1H, d, J=8Hz, aromatisches meta zu N), 10.86 (1H, bs, N CO) und 11.24 (1H, bs, NH.CO).

BEISPIEL 10

1,3-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Diese Verbindung, Schmelzpunkt > 310ºC (erhalten als partielles Hydrat-Hydrochloridsalz durch Kristallisation aus Methanol-Ethylacetat) wurde analog zu Beispiel 7 aus 5-[[5- (4-Morpholinyl)-2-nitrophenyl]-methylen-2,4-imidazolidindion hergestellt.
Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;.HCl.0.7H&sub2;O:
C 52,65 H 5,18 N 17,54 H&sub2;O 3,95
gef.: C 52,93 H 5,24 N 17,41 H&sub2;O 4,20
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.38 (4H, s, NC &sub2;), 3.93 (4H, s, OC &sub2;), 7.62 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), 7.55 zu 7.95 (5H, m, aromatisches , N .CO, +).

BEISPIEL 11

Methyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- 4-piperidincarboxylat

Ethyl-1-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenyl]-4-piperidincarboxylat (35,8 g, 92 mmol) in Dimethylformamid (500 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf- Kohle (3,6 g) bei einem Druck von 200 psi hydriert. Nach 42 h wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit 50% Methanol/Ethylether (500 ml) verdünnt. Ein hellgraues Pulver (25,0 g) wurde in zwei Fraktionen gesammelt. Das Pulver wurde zu Methanol (500 ml), das p-Toluolsulfonsäure (1,5 g) enthielt, gegeben und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, wobei 19,5 g eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten wurden, der aus einer Mischung aus Ethyl- 1-(1,3,9,9a-tetrahydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- 4-piperidincarboxylat und der entsprechenden oxidierten 2,3- Dihydroverbindung (Ethylester der Titelverbindung) bestand. Man gab den Feststoff zu Methanol (500 ml), erhitzte unter Rückfluß, gab portionsweise Jod (13,7 g, 54 mmol) zu und erhitzte weitere 2,5 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde 10%ige Natriumthiosulfat- und 10%ige Natriumcarbonatlösung bis pH = 7 zugegeben. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und der aus der Titelverbindung bestehende Niederschlag (19,4 g, 65%) wurde isoliert.
Alternativ kann die Titelverbindung hergestellt werden durch Hydrierung von Ethyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5- yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-4-piperidincarboxylat (5,00 g, 13 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) über 10%igem Palladium- auf-Kohle (750 mg) bei 60 psi in einem Niederdruckhydrierapparat. Nach 90 h filtrierte man die Mischung durch Kieselgur, verdampfte das Lösungsmittel und gab den Rückstand zu Ethanol (150 ml) und Essigsäure (5 ml) . Die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde 10% Natriumcarbonat zugegeben. Den erhaltenen grauen Feststoff gab man zu Methanol (150 ml), erhitzte unter Rückfluß ,gab Jod (1,86 g, 7,3 mmol) portionsweise zu und erhitzte weitere 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde 10%iges Natriumthiosulfat und 10%iges Natriumcarbonat bis pH = 8 zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, zu methanolischer Chlorwasserstoffsäure (120 ml) gegeben und 20 h unter Rückf luß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 10%iges Natriumcarbonat bis pH = 8 zugegeben und der graue Feststoff wurde gesammelt, mit H&sub2;O, Methanol gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo [4,5-b]- chinolin-7-yl)-4-piperidincarboxylat (2,14 g, 50%) erhalten wurde. Eine Analysenprobe der Titelverbindung als partielles Hydrat, Schmelzpunkt > 310ºC, wurde durch Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hergestellt.
Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; 0.05H&sub2;O:
C 62,39 H 5,58 N 17,12 H&sub2;O 0,28
gef.: C 62,17 H 5,56 N 17,05 H&sub2;O 0,24
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.70-1.94 (m, 4H, Piperidin C-3 und C-5 C &sub2;), 2.50-2.90 (m, 3H, C CO&sub2;CH&sub3; und NC &sub2;), 3.64 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3.70 (m, 2H, NC &sub2;), 7.21 (bs, 1H, C-8 ArH), 7.30 (bs, 1H, C-6 ArH), 7.45 (bs, 1 , C-9 ArH), 7.61 (bs, 1H, C-5 ArH), 10.89 und 11.29 (bs, 2H, NHCO).

BEISPIEL 12

1-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-4- piperidincarbonsäure

Methyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7- yl)-4-piperidincarboxylat (3,4 g, 10 mmol) wurde zu 50%igem wäßrigem Methanol (50 ml), das 4N NaOH (5 ml, 20 mmol) enthielt, gegeben und 1 h bei 24ºC gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis pH 5 angesäuert und der Niederschlag wurde gesammelt, mit H&sub2;O, Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 1,86 g eines lachsfarbenen Feststoffes (60%) erhalten wurden. Der Rückstand wurde in heißem Dimethylformamid suspendiert, isoliert, erneut in heißem Methanol suspendiert und erneut isoliert, wobei 1-(2,3-Dihydro- 2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-4-piperidincarbonsäure, solvatisiert mit N,N-Dimethylformamid,Schmp.> 310ºC, erhalten wurde.
Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3; 0.25C&sub3;H&sub7;NO:
C 60,85 H 5,41 N 18,01
gef.: C 60,68 H 5,44 N 18,05
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.70-1.97 (m, 4H, Piperidin C-3 und C-5 CH&sub2;), 2.43 (m, 1H, CHCO&sub2;H), 2.76-2.83 (m, 2H, NCH&sub2;), 3.68-3.72 (d, 2H, NCH&sub2;), 7.20 (s, 1H, C-8 ArH), 7.32 (d, 1H, C-6 ArH, J=9Hz), 7.44 (s, 1H, C-9 ArH), 7.62 (d, 1H, C-5 ArH, J=9Hz).

BEISPIEL 13

Ethyl-4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- 1-piperazincarboxylat

Eine Lösung von Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolin-5-yliden)- methyl]-4-nitrophenyl]-1-piperazincarboxylat (4,25 g, 10,9 mmol) in DMF (200 ml) wurde über 10% Pd/C (0,7 g) bei 60 psi hydriert. Nach 17 h wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Verdampfungsvorgang wurde mit zwei Portionen (jeweils 200 ml) Methanol wiederholt. Man suspendierte den festen Rückstand in absolutem Ethanol (200 ml) und Eisessig (8 ml) und rührte 1 h unter Rückfluß. Man konzentrierte die Mischung im Vakuum, suspendierte den Rückstand in DMF (200 ml) und erwärmte auf einem Dampfbad bis Lösung vorlag. Man gab Palladium-auf-Kohle (0,5 g) zu und erhitzte weitere 2 h. Die Mischung wurde durch Kieselguß filtriert, das Filtrat wurde bis zu einer Aufschlämmung eingeengt und mit Methanol verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus DMF kristallisiert, wobei Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-[b]chinolin-7-yl)-1- piperazincarboxylat als gelber Feststoff (0,74 g) in analysenreiner Form, Schmelzpunkt > 300ºC, erhalten wurde.
Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;: C 59,81 H 5,61 N 20,52
gef.: C 60,17 H 5,72 N 20,45
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.21 (3H, t, J=7Hz, C &sub3;), 3.18 (4H, bs, NC &sub2;), 3.54 (4H, bs, NC &sub2;), 4.08 (2H, q, J=7Hz, OC &sub2;), 7.33 (1H, d, J=2Hz, aromatisches ortho zu N), 7.33 (1H, dd, J=9Hz, J'2Hz, aromatisches ortho zu N), 7.45 (1H, s, aromatisches ortho z u NH.CO) und 7.65 (1H, d, J=9Hz, aromatisches meta zu N).

BEISPIEL 14

1-Benzoyl-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- piperazin

Diese Verbindung, Schmelzpunkt > 300ºC (erhalten als Methanolsolvat durch Kristallisation aus Dimethylformamid Methanol) wurde analog zu Beispiel 4 aus 1-Benzoyl-4-[3- [(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]- piperazin hergestellt.
Analyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2; 0.25CH&sub4;O:
C 66,92 H 5,28 N 18,36
gef.: C 66,93 H 5,19 N 18,29
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.24 (4H, bs, NC &sub2;), 3.55 (2H, bs, NC &sub2;). 3.80 (2H, bs, NC &sub2;), 7.24 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), 7.34 (1H, d, J=8Hz, aromatisches ortho zu N), 7.47 (6H, s, aromatisches ) und 7.65 (1H, d, J=8Hz, aromatisches meta zu N).

BEISPIEL 15

1-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-4- (3,4-dimethoxybenzoyl)-piperazin

Diese Verbindung, Schmelzpunkt 285 - 287ºC (Zers.) (erhalten durch Umwandlung in ein Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Methanol-Ethanol als partiell hydratisiertes Hydrochlorid) wurde analog zu Beispiel 7 aus 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-[3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenyl] -piperazin hergestellt.
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; HCl 0.25 H&sub2;O:
C 58,23 H 5,21 N 14,76 H&sub2;O 0,95
gef.: C 58,41 H 5,12 N 14,74 H&sub2;O 1,04
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.40 bis 3.72 (4H, bs, NC &sub2;), 3.80 (6H, s, OC &sub3;), 3.91 (4H, bs, NC &sub2;), 6.95 bis 7.30 und 7.70 bis 8.15 (7H, m, aromatisches ).

BEISPIEL 16

1,3-Dihydro-7-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2H-imidazo [4,5-b]- chinolin-2-on

Eine Lösung von 1-[3-1(2,4-Dioxoimidazolidin-5-ylidenmethyl]-4-nitrophenyl]-4-phenylpiperazin (11,13 g, 28,3 mmol) in Dimethylformamid (230 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf- Kohle (1,5 g) bei 60 psi hydriert. Nach 16 h wurde die Mischung erwärmt, um einen ausgefallenen Feststoff zu lösen, durch Kieselgur filtriert und zu einem grünen öligen Rückstand konzentriert. Man gab Methanol zu und konzentrierte (mehrere Male). Der Rückstand wurde in MeOH (400 ml), das Essigsäure (20 ml) enthielt, suspendiert und die Mischung wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. In die refluxierende Mischung wurde mehrere Tage Luft unter unvollständiger Oxidation eingeleitet. Man gab Jod (4,3 g, 0,017 Mol) portionsweise zu, erhitzte eine weitere Stunde unter Rückfluß und kühlte auf Raumtemperatur. Überschüssiges Jod wurde mit 10%igem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; gequentscht und die Mischung wurde mit 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung neutralisiert. Die Mischung wurde bis zu einer Aufschlämmung konzentriert, filtriert und der braune Feststoff wurde mit MeOH und H&sub2;O gewaschen, wobei 1,3-Dihydro-7- (4-phenyl-1-piperazinyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (7,55 g, 77%) erhalten wurde, das aus DMF-H&sub2;O kristallisiert ein analysenreines Material als partielles Hydrat (4,2 g, 43,o%), Schmp.350-355ºC (Zers.) ergab.
Analyse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5;O 0.1H&sub2;O:
C 69,19 H 5,57 N 20,17 H&sub2;O 0,52
gef.: C 68,94 H 5,55 N 19,96 H&sub2;O 0,48
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.32 (8H, bs, NC &sub2;), 6.81 (1H, t, J=8Hz, aromatisches ), 7.50 (2h, d, J=8Hz, aromatisches ), 7.20 bis 7.35 (3H, m, aromatisches ), 7.38 (1H, d, J=9Hz, aromatisches , ortho zu N), 7.49 (1H, s, aromatisches ortho zu NH.CO), 7.68 (1H, d, J=9Hz, aromatisches meta zu N).

BEISPIEL 17

N-Cyclohexyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin- 7-yl)-N-methyl-4-piperidincarboxamid

1-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7yl)-4- piperidincarbonsäure (3,12 g, 10 mmol) und N-Cyclohexyl-N- methylamin (1,36 g, 12 mmol) wurden in Dimethylformamid (200 ml) unter Rühren zu einer Mischung vereinigt und auf -20ºC gekühlt. Man gab Triethylamin (2,91 ml, 21 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,59 ml, 12 mmol) zu, rührte die Mischung 3 h bei -20ºC und ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 18 h wurde die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt, angerieben, um die Kristallisation zu bewirken und weitere 72 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und getrocknet, wobei 2,09 g eines schwach-gelben Feststoffes (51%) erhalten wurden. Kristallisation aus Dimethylformamid (90 ml) ergab 1,02 g schwachgelber Kristalle, Schmp. 318 - 321ºC.
Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2; 0.33 C&sub3;H&sub7;NO:
C 66,76 H 7,31 N 17,30
gef.: C 66,78 H 7,33 N 17,22
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.09-1.72 (m, 14H, Cyclohexyl -C &sub2;- und Piperidin C-3 und C-5 -C &sub2;-), 2.69 und 2.87 (s, 3H, NC &sub3;), 2.74 und 2.89 (s, 2H, Dimethylformamid), 2.77-2.83 (m, 3H, C(=O)C und NC &sub2;), 3.71 und 4.25 (m, 1H, NC ), 3.77-3.80 (m, 2H, NC &sub2;), 7.20 (s, 1H, C-8 ArH), 7.31 (d, 1H, C-6 ArH, J=9Hz), 7.44 (s, 1H, C-9 ArH), 7.62 (d, 1H, C-5 ArH, J=9Hz), 7.96 (s, 0.3H, Dimethylformamid), 10.88 und 11.28 (s, 2H, NHCO).

BEISPIEL 18

Methyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)- 3-piperidincarboxylat

Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 11 aus Ethyl- 1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenyl]-3-piperidincarboxylat hergestellt.

BEISPIEL 19

N-Cyclohexyl-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin- 7-yl)-N-methyl-3-piperidincarboxamid

Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 4 aus N-Cyclohexyl-1-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenyl]-N-methyl-3-piperidincarboxamid hergestellt.

BEISPIEL 20

1,3-Dihydro-1-methyl-7-(1-piperidinyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 4 aus 1-Methyl- 4-[[2-nitro-5-(1-piperidinyl)-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion hergestellt.

BEISPIEL 21

Weitere Verbindungen der Formel I

Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 4 und der Hydantoin-Zwischenprodukte des Beispiels (2-13) wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, hergestellt. 7-Dimethylamino 7-Diethylamino 7-(1-Pyrrolidinyl) 7-(1-Piperidinyl) 7-(1-Morpholinyl) 6-Dimethylamino 6-(1-Piperidinyl) 6-(1-Piperidinyl) 7-(4-Phenyl-1-piperazinyl).

Claims

1. Verbindungen der Formel

worin

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeutet;

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R&sub4; ein Wasserstoffatoin, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkanoylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;

R&sub3; und R&sub4; zusammen einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest bilden, gegebenenfalls substituiert mit -CO&sub2;R&sub5; oder - NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;

einen 4-R&sub7;-Piperazinylrest bilden, worin R&sub7; für -CO&sub2;R&sub8; steht, worin R&sub8; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder für eine gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe steht;

eine Phenylalkanoylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder unabhängig voneinander substituiert ist mit bis zu 2 Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen;

oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich

N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)acetamid,

7-Amino-1,3-dihydro-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)benzamid;

1,3-Dihydro-7-(1-piperidinyl)-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

7-(Diethylamino)-1,3-dihydro-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

Methyl-1(2,3-dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)-4- piperidincarboxylat;

1-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)-4-piperidincarbonsäure;

Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)-1- piperazincarboxylat;

1-Benzoyl-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ] chinolin-7-yl)- piperazin;

1-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7-yl)-4-(3,4- dimethoxybenzoyl)-piperazin;

1,3-Dihydro-7-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2 -imidazo[4,5- ]chinolin-2-on;

N-Cylcohexyl-1-(2 ,3-dihydro-2-oxo-1 -imidazo[4,5- ]chinolin-7- yl)-N-methyl-4-piperidincarboxamid

oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

3. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 oder den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon und einen pharmazeutischen Träger.

4. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Inhibition der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation oder zur Erhöhung der inotopen Aktivität des Herzens.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei man

(a) ein substituiertes Hydantoin der Formel II

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert;

(b) das reduzierte Material, falls erforderlich, mit einem Oxidans, wie Iod, behandelt; oder

(c) die freie Base einer Verbindung gemäß Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz gegebenenfalls umwandelt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 der Formel I, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei man

eine Verbindung der Formel Ia

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub9; für einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zu dem Aminoderivat gemäß Formel I hydrolysiert, worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht; und

die freie Base der erhaltenen Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umsetzt.