DE3152880C2 - - Google Patents

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DE3152880C2
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Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Masaaki Osaki
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
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Description

Die Erfindung betrifft Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) in Anspruch 1, ein Verfahren zu deren Herstellung und Antihistaminmittel, welche die neuen Carbo­ styrilverbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate haben Anti­ histaminwirkung und nur eine schwache das Zentralnervensystem überwachende Wirkung.
Aus zahlreichen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen, z. B. aus Goodman-Gilmans: "Pharmacology" (erster Band), "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO (Fundamental and Clinic Pharmacotherapy), Seiten 781-835 (veröffentlicht von Hirokawa Shoten Co., 1974); "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) von Hisashi Uno, Seiten 307-319 (veröffentlicht von Nagai Shoten Co., 1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Band 20 Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und "KISO TO RINSHO (Laboratory and Clinic), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976) ist bekannt, daß im allgemeinen Antihistaminmittel die Isolierung des kombinierten Histamintyps, der durch Antigen-Antikörper-Reaktion bei Allergien eintritt, nicht inhibiert sondern die Kombination (einen kompetiven Antagonismus) eines aktiven Histamintyps mit einem Histamin-Akzeptor unter Ausbildung einer Antihistaminwirkung inhibiert. Die erfindungsgemäßen Antihistaminmittel sind deshalb wirksam als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedene allergische Krankheiten und Symptome geeignet, die durch Kombination von Histamin und Histaminakzeptoren verursacht werden, z. B. bei allergischen Symptomen im Atmungstrakt, wie Schnupfen, Schnüffeln, Kribbeln in den Augen, an der Nase und im Hals, Heufieber, Pollinosis, akute Uriticaria (Jucken, Ödeme, Rötung und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Kontaktdermatitis, wie "Urushi kabure" (Efeu-Vergiftung), Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis oder Corneitis. Weiterhin können die Antihistaminmittel der Erfindung als Ergänzungsmittel zum Heilen von systemischer Anaphylaxis, bei denen anstelle von Histamin andere Autocoide eine wirksame Rolle spielen können, dienen. Weiterhin können die er­ findungsgemäßen Carbostyrilderivate auch als Diagnostika zum Messen der Aktivität der Magensaftsekretion dienen.
Einige Carbostyrilderivate haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, wie eine entzündungshemmende Wirkung, eine Inhibierungswirkung bei der Blutplättchenaggregation, eine das Zentralnervensystem überwachende Wirkung und eine beta-adrenergische Nerven­ blockierungswirkung, wie aus der Literatur bekannt ist, z. B. aus den US-Patentschriften 39 94 900, 41 47 869, aus den DE-OSen 23 02 027, 27 11 719, aus den japanischen Offenlegungsschriften 1 06 977/1975 und 1 42 576/1975. Der Stand der Technik hat jedoch niemals gezeigt, daß die Carbostyrilderivate eine Antihistaminwirkung haben.
Dagegen sind andere Carbostyrilderivate mit Antihistaminwirkung auch bekannt z. B. aus der DE-OS 29 12 105, und den japanischen Offenlegungsschriften 16 478/1979, 2693/1980, 89 221/1980, 89 222/1980. Die Carbostyrilderivate mit einer Antihistaminwirkung unterscheiden sich jedoch von den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Art und der Stellung der Substitutionsgruppen.
Aus der europäischen Patentanmeldung 5828 sind Phenyl­ piperazino-propoxy-indolin- oder -chinolinderivate bekannt, die als psychotrope oder cardiovaskuläre Mittel geeignet sind. Aus der europäischen Patentanmeldung 6506 sind Piperazinyl-alkoxy-chinolinderivate bekannt, die als Antiallergika geeignet sind. Diese bekannten Mittel des Standes der Technik unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Art der in den Seitenketten substituierten Gruppe.
Der Ausdruck "(C₁-C₆)-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-(C₁-C₆)-Alkylgruppe" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist, wie beispielsweise bei der Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, und 2-Methyl-3-phenyl­ propylgruppe.
Der Ausdruck "(C₂-C₆)-Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppe.
Der Ausdruck "(C₂-C₆)-Alkinylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethinyl- 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 2-Pentinyl- und 2-Hexinylgruppe.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Der Ausdruck "(C₁-C₆)-Alkoxygruppe" bedeutet eine Alkoxygruppe in welcher die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.
Der Ausdruck "eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 2 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe und einer (C₁-C₆)-Alkoxygruppe bedeutet Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2-Jodphenyl-, 4-Jodphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2,6- Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 3-Iso­ propylphenyl-, 4-Hexylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl- oder 2,5-Dimethoxyphenylgruppe.
Die pharmazeutischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) wurden durch Testmethoden, wie sie nachfolgend erläutert werden, geprüft. Die dabei verwendeten Verbindungen waren die folgenden:
Testverbindungen
A.
1-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid
B. 1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbost-yril-monohydrochlorid
C. 1-(2-Propinyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid
D. 1-(3-Phenylpropyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid
E. 6-1-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]butyl-3,4-dihydr-ocarbostyril
F. 6-1-Oxo-4-[4-(3,5-dimethylphenyl)-1-piperidyl)-butyl-3,4-dihydrocarb-ostyril
G. 6-1-Oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]propyl-3-,4-dihydrocarbostyril
H. 6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril
I. 6-(1-Piperidylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid [Verbindung entsprechend C. A., 87, 53098-r (1977)]
J. 6-[α-(4-Benzylpiperidino)propionyl]-3,4-dihydrocarbostyril[Verbindung entsprechend C. A., 86, 171276-z (1977)]
K. 5-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydro-chlorid (Testverbindung No. 50 in DE-29 12 105)
L. 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril(Verbindung No. 39 in DE-29 12 105)
A. Aktivität für die Inhibierung des Springverhaltens bei Mäusen, denen Methamphetamin und L-DOPA verabreicht wurde
Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Gewicht von 17 bis 25 g wurden verwendet. Diese Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 6 Mäusen. Die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden 4 mg/kg Methamphetamin d-N-α-dimethylphenylamin intraperitoneal verabreicht und weitere 15 Minuten nach der Verabreichung von Methamphetamin wurden 400 mg/kg L-DOPA intraperitoneal verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung von L-DOPA [3-(3,4-Dihydroxyphenyl)- alanin] wurde die Maus in einen Glasbecher mit 1 l Kapazität gegeben, und die Anzahl der Sprünge wurde aufgezeichnet. Die Aktivität für die Inhibierung des Springverhaltens bei der geprüften Verbindung wurde als positiv bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus 10 oder weniger betrug. Dagegen wurde die Aktivität für die Inhibierung des Sprungsverhaltens der geprüften Verbindung als negativ bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus mehr als 10 betrug. Die effektive Dosis (ED₅₀ : mg/kg) der Testverbindung, die bei 3 Mäusen aus 6 Mäusen der Testgruppe ein positives Ergebnis ergibt, wurde berechnet. Die Anzahl der Sprünge der Mäuse, denen als Vergleich eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, betrug 150 bis 200 pro Stunde (Cf. H. Lal, F. C. Colpaert, P. Laduron: European J. Pharmacol., 30, 113-116 (1975)).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Testverbindung No.
ED₅₀ (mg/kg)
A
9,78
B 10,25
C 10,13
D 9,87
E 10,06
F 10,23
G 9,79
H 9,65
K 2,1
L 2,5
B. Antihistaminaktivitätsversuch
Zur Bestimmung der Antihistaminwirkung einer Verbindung in vitro wird eine Methode angewendet, bei der man einen enukleisierten Ileum eines Meerschweinchens verwendet. Die Antihistaminaktivität der vorliegenden Verbindung wurde in folgender Weise geprüft:
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausbluten getötet.
Ein Ileum einer Länge von 15 cm wurde aus der ileocecalen Region enukleiert und in Tyrodes Lösung getaucht (die hergestellt war aus 8,0 g NaCl, 0,2 KCl, 0,2 g CaCl₂, 1,0 g Glukose, 1,0 g NaHCO₃, 0,065 g NaHPO₄ · 2 H₂O und 0,2135 g MgCl₂ · 6 H₂O und verdünnen durch Zugabe von Wasser auf ein Gesamtvolumen auf 1000 ml). Dann wurde das Ileumgewebe auf eine Länge von 2,5 bis 3 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml der Tyrodes Lösung gefüllt war, suspendiert. Das Organbad wurde bei 36°C gehalten, und ein Mischgas aus 5% CO₂ und 95% O₂ wurde in das Bad geblasen. 10 Minuten nach dem Einblasen wurden 10-6M Histamin in das Bad zur Untersuchung des Gewebes gegeben, und dabei erhielt man eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosis des Histamins. Nachdem die Dosis der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant wurde, wurden 10-6 g/ml der zu prüfenden Verbindung in das Bad gegeben, und es wurde weiteres Histamin 5 Minuten später zugegeben, um eine Dosis-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion wurde mit einem Schreiber mittels eines isotonischen Umwandlers aufgeschrieben. Die Antihistaminaktivität der Testverbindung wurde als pA₂-Wert gemäß der Van-Rossam-Methode (J. M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn. Ther., 143, 299 (1963)) bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin in der Kontrollkurve bewirkt wird, 100% bedeutet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Testverbindung
pA2
A
7,22
B 7,24
C 7,21
D 7,20
E 7,31
F 7,25
G 7,19
H 7,23
I 4,9
J 6,26
K 8,87
L 9,74
C. Prüfung der akuten Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral männlichen Ratten zur Bestimmung der akuten Toxizität (LD₅₀ mg/kg) verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine akute Toxizität (LD₅₀ mg/kg) von 500.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen nur eine schwache, das zentrale Nervensystem kontrollierende Aktivität auf und haben eine hohe Antihistaminwirkung. Im Vergleich zu den Verbindungen gemäß DE-29 12 105 ist die Antihistaminwirkung schwächer, aber auch die Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden und eine bevorzugte Ausführungsform dafür wird in der folgenden Reaktionsformel 1 gezeigt.
Reaktionsformel 1
Darin haben R¹, A und B die für die Formel (1) angegebene Bedeutung, und X bedeutet ein Halogenatom, eine (C₁-C₆)- Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe, und R⁴ und R⁵ haben die vorher angegebene Bedeutung.
Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) umsetzt. Die Umsetzung wird ohne oder in einem gewöhnlichen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis etwa 200°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C durchgeführt und ist in etwa 1 bis 30 Stunden beendet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylether oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl­ phosphoryltriamid, Aceton oder Acetonitril, können verwendet werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäurerungsmittel verwendet. Als Entsäuerungsmittel sind beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin, geeignet.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man ein Alkalÿodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid, oder Hexamethylphosphoryltriamid als Reaktionsbeschleuniger zugibt.
Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer bis zu einer Überschußmenge und vorzugsweise in äquimolarer bis zur 5fachen Menge, und insbesondere in äquimolarer bis zur 1,2fachen molaren Menge, der ersteren verwendet.
Die als Ausgangsverbindung bei dem Reaktionsverfahren gemäß der Formel 1 verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (2) schließt entweder bekannte Verbindungen oder auch neue Verbindungen, die z. B. nach der folgenden Reaktionsformel 2 hergestellt werden können, ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die als eine andere Ausgangsverbindung bei dem Reaktionsschema der Formel 1 verwendet werden kann, ist eine bekannte Verbindung und kann leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, das in den japanischen Offenlegungsschriften 2693/1980 oder 1 60 389/1979 und in der DE-OS 29 12 105 beschrieben wird, oder nach ähnlichen Methoden, die in diesen früheren Literaturstellen beschrieben werden.
Reaktionsverfahren 2
Darin bedeutet X′ ein Halogenatom, R⁷ eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, und R¹, B, X haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a) wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (5) umsetzt oder indem man eine bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (7) umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) erhält. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (8) wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umgesetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) wird im allgemeinen als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet, und diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Lösungsmittel, die für diese Umsetzung geeignet sind, sind beispielsweise Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan und dergleichen. Geeignete Lewis- Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, eine Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure kann beliebig gewählt werden und liegt im allgemeinen bei dem 2- bis 6fachen der molaren Menge und vorzugsweise dem 3- bis 4fachen der molaren Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (4). Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinem Formel (5) oder (6) zu der Menge der Verbindung der allgemeinem Formel (4) ist im allgemeinen so, daß die erstere in äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1- bis 2fachen molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur kann beliebig gewählt werden und liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 20 und 120°C und vorzugsweise bei 40 bis 70°C. Die Reaktionszeit hängt von den Ausgangsverbindungen, den Katalysatoren und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung in 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden beendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6).
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wird in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, im allgemeinen bei -30 bis 50°C, vorzugsweise bei 0°C bis Raumtemperatur, während 1 bis 12 Stunden durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann in einem weiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1- bis 2fachen Menge, bezogen auf die molare Menge der ersteren, verwendet.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Pyridin.
Beispiele für die Arylgruppe in der allgemeinen Formel (9) für das Symbol R⁷ sind substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl oder Naphthyl, und Beispiele für Aralkylgruppen sind substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen, wie Benzyl, 2-Phenylethyl, 4-Phenylbutyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl oder α-Naphthylmethyl.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Halogenierungsmittel kann man bei dieser Reaktion N,N-Diethyl-1,2,2-trichlorvinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan oder Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu dem Halogenierungsmittel beträgt wenigstens das 2fache der molaren Menge, und im allgemeinen wird ein Überschuß des letzteren gegenüber dem ersteren verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 100°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt und ist in 1 bis 24 Stunden beendet.
Eine Verbindung der Formel (1) mit der allgemeinen Formel (1k) kann nach dem Reaktionsverfahren 3 wie folgt erhalten werden.
Reaktionsverfahren 3
Darin bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R¹, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (51) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise bei 50 bis 100°C während 1 bis 10 Stunden durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, oder Ether, wie Dioxan oder Hydrofuran, an aliphatische Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure, oder Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Das für diese Umsetzung geeignete Formaldehyd kann als Formalin, p-Formaldehyd oder Trioxan und dergleichen vorliegen. Das Mengenverhältnis von Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (51) ist nicht besonders beschränkt und kann in weiten Bereichen variieren. Im allgemeinen wird das erstere in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in der 1- bis 3fachen molaren Menge zu der letzteren verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen Säuregruppen vorhanden sind, können einfach in ihre Salze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen umsetzt. Beispiele für solche basischen Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Natriumkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen basische Gruppen vorhanden sind, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlor­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Azosäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.
Die nach den verschiedenen Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden, unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch deren optische Isomere ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können als Antihistaminmittel in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern verwendet werden. Beispiele für solche Träger hängen von der gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schließen Verdünnungsmittel oder Exzipienten, wie Füllstoffe, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel oder Schmiermittel ein.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verabreichungsform der Verbindung als Antihistaminmittel und typische Verabreichungsformen schließen Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und Seifen ein. Zur Tablettierung können die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe verwendet werden, z. B. Exzipientien, wie Laktose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure, oder Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelierungslösungen, Carboxymethylzellulose, Schelack, Methylzellulose, Kalziumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, oder Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminariapulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tweens, Natriumlaurylsulfat, Monoglyzerid oder Stearinsäure, Stärke oder Laktose, Zerfallsinhibitoren, wie Saccharose, Stearin, Kokosnußbutter, hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen; Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure; Schmiermittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Makrogel oder festes Polyethylenglykol. Tabletten können mit üblichen Beschichtungsmaterialien überzogen werden, z. B. mit solchen zur Herstellung von zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, mit enterischen Überzügen beschichtete Tabletten, mit Filmen überzogenen Tabletten, oder sie können auch als mehrschichtige Tabletten vorliegen.
Um Pillen zu formen, können die üblicherweise dafür verwendeten Träger verwendet werden, z. B. Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kokosnußbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, oder Bindemittel, wie gepulvertes Gummiarabicum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminaria und Agar-Agar.
Zur Herstellung von Suppositorien können die üblicherweise verwendeten Träger verwendet werden, z. B. Polyethylenglykole, Kokosnußbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.
Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen können sterillisiert werden und sind vorzugsweise isotonisch zu Blut. Zur Herstellung solcher injizierbaren Zubereitungen können die üblicherweise verwendeten Träger eingesetzt werden, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit oder Sorbitester. In diesen Fällen kann man entsprechende Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin zugeben, um die gewünschten Zubereitungen isotonisch zu machen. Weiterhin können übliche Auflösungsmittel, Puffer, Analgetika und Konservierungsmittel, sowie auch farbgebende Stoffe, Parfüms, Süßungsmittel und andere Medikamente den gewünschten Zubereitungen zugegeben werden.
Für Pasten und Cremes können die üblichen Verdünnungsmittel für diese Zwecke verwendet werden, z. B. weiße Vaseline, Paraffin, Glyzerin, Zellulosederivate, Poly­ ethylenglykol, Silikone und Bentonit.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) oder deren Säureadditionssalz, die in dem Antihistaminmittel enthalten ist, ist nicht besonders beschränkt und kann z. B. 1 bis 70 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen.
Diese Antihistaminmittel und das Zentralnervensystem kontrollierenden Mittel können ohne Beschränkung in verschiedenen Formen vorliegen. Beispiele sind Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln für eine orale Verabreichung und injizierbare Zubereitungen für intravenöse Verabreichungen, und zwar einzeln oder in Mischung mit injizierbaren Transfusionen, wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen. Gegebenenfalls kann man die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreichen. Suppositorien werden rektal verabreicht, und Salben werden als Überzug verwendet.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Antihistaminmittel wird dem jeweiligen Zweck und den Symptomen angepaßt und liegt im allgemeinen bei 40 µg bis 2 mg/kg pro Tag der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditionssalze bei einer 3- bis 4maligen täglichen Verabreichung.
Beispiel 1 für die Herstellung von Tabletten
In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.
6-{1-Oxo-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl}-3,4-dihydrocarbosytril|10 mg
Maisstärke 127 g
Magnesiumstearat 18 mg
Laktose 45 mg
gesamt 200 mg
Beispiel 2 für die Herstellung von Tabletten
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.
6-{1-Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril|5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktose 45 mg
gesamt 200 mg
Beispiel 3 für die Herstellung von Tabletten
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.
6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril|10 mg
Maisstärke 127 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktose 45 mg
gesamt 200 mg
Referenzbeispiel 1
120 ml γ-Chlorobutyrylchlorid und 160 g pulverisiertes, wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 300 mg Schwefelkohlenstoff suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt und eine weitere Suspension von 29,4 g 3,4-Dihydrocarbostyril in 100 mg Schwefelkohlenstoff wurde tropfenweise zu der ersten Suspension im Laufe 1 Stunde gegeben, und die Umsetzung wurde 4 Stunden unter Rückflußbedingungen und unter Erwärmen fortgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und dann mit Ether gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 25,5 g 6-(4-Chloro-1-oxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von gelben nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 158-160°C.
Referenzbeispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhält man 6-Chloroacetylcarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt 233-234°C (aus Methanol-Chloroform).
Referenzbeispiel 3
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 erhält man 1-Methyl-6-(β-chloropropionyl)-3,4-di­ hydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 121-123°C (aus Isopropanol).
Beispiel 1
2,4 g 6-(1-Oxo-3-chlorophenyl)-3,4-diyhdrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Isopropanol vermischt und 2 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Dazu wurden 2,2 g 4-Benzylpiperidin und 3,0 g DBU gegeben, und dann wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171°C erhielt.
Beispiel 2
2,4 g 6-(1-Oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,6 g 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin wurden mit 80 ml Xylol vermischt und 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogenkarbonatlösung zweimal und zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ether/Hexan gegeben und unlösliche Stoffe auf dem Filtrat gesammelt, die dann aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert wurden, wobei man 1,7 g 6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-1- piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhielt.
Beispiel 3
2,6 g 6-(1-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g Pyridin und 2,7 g 4-Phenyl-4-acetylpiperidin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und 7 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen, und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-4-acetyl-1-piperidyl)- butyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle in einer Ausbeute von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C erhielt.
Beispiel 4
5,0 g 6-(1-Oxo-4-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 7,5 g Natriumjodid wurden in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 8,1 g 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 5 ml Triethylamin gegeben, und dann wurde 6 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 80 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann abgedampft. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 6,0 g 6-[1-Oxo- 3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten.
Beispiel 5
5,0 g 6-(1-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g Natriumjodid wurden mit 100 ml Aceton vermischt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben, und Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Reaktionsgemisch wurden dann 5,0 g 4-Phenylpiperidin und 5 g Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zum Rückstand wurden 50 ml einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann in 80 ml Chloroform dispergiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile aus der Chloroformlösung wurden entfernt, und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g 6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-1-piperidyl)-butyl]- 3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhielt.
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, aber verwendet andere Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen der Beispiele 6 bis 27.
Beispiel 6
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 183-184°C.
Beispiel 7
6-[1-Oxo-4-(4-benzyl-1-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 120-121°C.
Beispiel 8
6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 170-171°C.
Beispiel 9
6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-1-hydroxy-1-piperidyl-butyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).
Schmelzpunkt: 196-197°C.
Beispiel 10
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Ethylacetat)-
Schmelzpunkt: 205-206°C.
Beispiel 11
6-{1-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]- butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).
Schmelzpunkt: 210-211°C.
Beispiel 12
6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- butyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 170-171°C.
Beispiel 13
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 167-168°C.
Beispiel 14
6-{-1-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 188-189°C.
Beispiel 15
1-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 205-206°C (Zersetzung).
Beispiel 16
1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).
Beispiel 17
1-(2-Propinyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 203-204°C (Zersetzung).
Beispiel 18
1-(3-Phenylpropyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol).
Schmelzpunkt: 164-165°C.
Beispiel 19
1-Methyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 213-214°C (Zersetzung).
Beispiel 20
6-{1-Oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-1/4-hydrat.
Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 170-171°C.
Beispiel 21
6-{1-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl-4-hydroxy-1-piperidyl]- butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).
Schmelzpunkt: 210-211°C.
Beispiel 22
6-{1-Oxo-4-[4-(3,5-dimethylphenyl)-1-piperidyl]- butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 171-172°C.
Beispiel 23
6-{1-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe glimmerförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 189-190°C.
Beispiel 24
6-{1-Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 181-182°C.
Beispiel 25
6-{1-Oxo-3-[4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 152-153°C
Beispiel 26
6-{1-Oxo-3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Kristalle.
Beispiel 27
6-{1-Oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 155-156°C
Beispiel 28
1,8 g 6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid (5%ig in Mineralöl) wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch wurden 0,8 g Methyljodid gegeben und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegossen, und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatigrafie gereinigt, und das Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt und dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 1-Methyl-6-[1- oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid als hellgelbe plattenförmige Kristalle erhielt, die bei 213 bis 214°C (Zersetzung) schmolzen.
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindung gemäß den Beispielen 29 bis 32.
Beispiel 29
1-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 205-206°C (Zersetzung).
Beispiel 30
1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).
Beispiel 31
1-(2-Propinyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 203-204°C (Zersetzung).
Beispiel 32
1-(3-Phenylpropyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol).
Schmelzpunkt: 164-165°C.
Beispiel 33
0,2 Mol 4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 0,2 Mol einer 37%igen wäßrigen Formalinlösung wurden vermischt, und zu dem Gemisch wurde die 10fache Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid bei 80 bis 90°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 50 bis 90°C gehalten, und dann wurde dazu 0,1 Mol 5-Acetyl-3,4- dihydrocarbostyril gegeben und 1 Stunde bei 80 bis 90°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefallenen Kristalle durch filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und durch Zugabe einer wäßrigen 1N NaOH-Lösung neutralisiert und stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit konzentrierter Salzsäure und Methanol zur Bildung des Monohydrochlorids behandelt, und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 5-{1-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in einer Ausbeute von 35% als weiße Kristalle erhielt.
Schmelzpunkt: 231-234°C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 33 kann man die Verbindungen der Beispiele 34 bis 48 erhalten.
Beispiel 34
6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 170-171°C.
Beispiel 35
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 167-168°C.
Beispiel 36
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 183-184°C.
Beispiel 37
6-[1-Oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 205-206°C.
Beispiel 38
1-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 205-206°C (Zersetzung).
Beispiel 39
1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).
Beispiel 40
1-(2-Propinyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 203-204°C (Zersetzung).
Beispiel 41
1-(3-Phenylpropyl)-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol).
Schmelzpunkt: 164-165°C.
Beispiel 42
1-Methyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 213-214°C (Zersetzung).
Beispiel 43
6-{1-Oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-1/4-hydrat.
Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 170-171°C.
Beispiel 44
6-{1-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe glimmerförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 189-190°C.
Beispiel 45
6-{1-Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 181-182°C.
Beispiel 46
6-{1-Oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 152-153°C.
Beispiel 47
6-{1-Oxo-3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Kristalle.
Beispiel 48
6-{1-Oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Hellgelbe nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).
Schmelzpunkt: 155-156°C.

Claims (5)

1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1) worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine Phenyl-(C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine (C₂-C₆)-Alkenylgruppe, eine (C₂-C₆)-Alkinylgruppe,
B eine (C₁-C₆)Alkylengruppe,
R⁴ eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 2 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe und einer (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C₁-C₆)-Alkylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder, wenn R⁵ ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung bedeuten kann, die durch Entzug der Wasserstoffatome die in der 3- und 4-Stellung im Piperidinring befindlich sind, entsteht,
ausgenommen, daß B keine Gruppe der Formel (worin R ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe bedeutet) ist, wenn R¹ ein Wasserstoffatom, R⁴ eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenyl- (C₁-C₆)-Alkylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom ist.
2. 6-[1-Oxo-4-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- butyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
3. 6-{1-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
4. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) worin R¹, A und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, eine (C₁-C₆)- Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R⁴ und R⁵ die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt oder daß man zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1k) worin R¹, R⁴ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgmeinen Formel (51) worin R Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet und R¹ die vorher angegebene Bedeutung hat,
mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) worin R⁴ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
5. Antihistaminmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
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