DE3107601A1 - Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische verbindungen, welche diese enthalten - Google Patents

Description

3107801

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN

Neue Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Her~ stellung und pharmazeutische Verbindungen, Vielehe diese enthalten

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate. Sie betrifft insbesondere neue Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1)

A-(B)/-N Z

(D

worin bedeuten:

- 37 -

130065/0675

31Q7S1

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe,

A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

11 I

0 OH

Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- (worin R

'2 '2

R^ R^ ■

ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

B eine Niedrigalkylengruppe,

11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

Il I

0 OH bedeutet, oder 1 ist 0 oder 1, wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

to · 2 4

R R \ R

Z eine Gruppe der Formel ^rN-R oder

R⁵

(worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Ilalogenatom, einer Niedrigalkylgruppe., einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Tetralinylgruppe (d.h. eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe)bedeutet; R eine substituierte

- 38 -

130085/087S

Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxy--

gruppe, bedeutet oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine 1,2,3/4-Tetrahydronaphtylgruppe oder eine Gruppe der Formel

N-I Il

bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung bedeutet, die durch Entzug der Wasserstoffatome, die in einer 3- und 4-Steilung im Piperidinring befindlich sind, entsteht),

wobei die Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachoder Doppelbindung ist.,

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate haben Antihistaminwirkung und eine das Zentralnervensystem überwachende Wirkung und sind als Antihistaminmittel und das Zentralnervensystem überwachende Mittel geeignet.

- 39 -

13006S/0676

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate haben eine stark kontrollierende Aktivität hinsichtlich der Kampfeslust von Mäusen, die von anderen Mäusen während längerer Zeit einzeln isoliert waren. Im Vergleich zu Diazepam, einer Verbindung, von der solche Aktivitäten bekannt sind, haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine hervorragende Kontrollierwirkung für die Kampfeslust von Mäusen und sind deshalb sehr nützlich und besonders als Sedativa, Mittel gegen Ängstlichkeit und Mittel gegen manisch-depressive Psychosen geeignet. Weiterhin bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine erhöhte Anästhesie und Schlafwirkung, wenn sie in Kombination mit Anästhetika und Hypnotika verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch als Voranästhetika und als schlafeinleitende Mittel zusätzlich zu der Kontrollierwirkung der Kampfeslust von Mäusen geeignet.

Als das Zentralnervensystem kontrollierende Mittel können die erfindungsgemässen Verbindungen verschiedene pharitiakologische Aktivitäten hervorrufen, wie eine muskelrelaxierende Wirkung, eine ptotische Wirkung, eine Hypothermalwirkung, eine die spontane Bewegung überwachende Wirkung, eine hypermotionskontrollierende Wirkung bei Ratten, deren olfaktorischer Bulbis enukleiert wurde (OB-Ratten), eine Antimethanphetaminwirkung, eine die Toxizität der Methanphetamingruppe erniedrigende Wirkung, eine analgetische Wirkung und eine Antiepinephrinwirküng♦ Sie haben dagegen nur eine schwache anticholinergische, kardioinhibierende und catalepsieinduzierende Aktivität. Deshalb sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Kontrollmittel für das

- 40 -

130065/0676

3107S01

Zentralnervensystem, wie als zentralmuskelrelaxierende Mittel, schlafinduzierende Mittel, voroperative Arzneimittel, Antischizophreniemittel, Sedativa, Antiängslichkeitsmittel, Mittel gegen manisch-depressive Psychosen, antipyretische Mittel, analgetische Mittel und depressorische Mittel geeignet, ohne dass sie Nebenwirkungen aufweisen, wie Durstgefühl, Verstopfung, Tachycardie, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dyskinesie, wie sie bei üblichen das Zentralnervensystem überwachenden Mitteln auftreten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine Antihistaminwirkung und sind deshalb als Antihistaminmittel geeignet.

Aus zahlreichen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen, z.B. aus Goodman-Gilman's: "Pharmacology" (erster Band), "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic Pharmacotherapy), Seiten 781-835 (veröffentlicht von Hirokawa Shoten Co., 1974); "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) von Hisashi Uno, Seiten 307-319 (veröffentlicht von Nagai Shoten Co., 1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976) ist bekannt, dass im allgemeinen Antihistaminmittel die Isolierung des kombinierten Histamintyps, der durch Antigen-Antikörper-Reaktion bei Allergien eintritt, nicht inhibiert sondern die Kombination (einen kompetitiven Antagonismus) eines aktiven Histamintyps mit einem

- 41 -

130065/0675

Histamin-Akzeptor unter Ausbildung einer Antihistaminwirkung inhibiert. Die erfindungsgemassen Antihistaminmittel sind deshalb wirksam als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedene allergische Krankheiten und Symptome geeignet, die durch Kombination von Histamin und Histaminakzeptoren verursacht werden, z.B, bei allergischen Symptomen im Atmungstrakt, wie Schnupfen, Schnüffeln, Kribbeln in den Augen, an der Nase und im Hals, Heufieber,Pollinosis, akute Uriticaria (Jucken, Ödeme, Rötung und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Kontaktdermatitis, , wie "Urushi kabure" (Efeu-Vergiftung), Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis oder Corneitis- Weiterhin können die Antihistaminmittel der Erfindung als Ergänzungsmittel zum Heilen von systemischer Anaphylaxis, bei denen anstelle von Histamin andere Autocoide eine wirksame Rolle spielen können, dienen. Weiterhin können die erfindungsgemassen Carbostyrilderivate auch als Diagnostika zum Messen der Aktivität der Magensaftsekretion dienen.

Einige Carbostyrilderivate haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, wie eine entzündungshemmende Wirkung, eine Inhibierungswirkung bei der Blutplättchenaggregation, eine das Zentralnervensystem überwachende Wirkung und eine beta-adrenergische Nervenblockierungswirkung, wie aus der Literatur bekannt ist, z.B. aus den US-Patentschriften 3 994 900, 4 147 869, aus den DE-OSen 23 02 027, 27 11 719, aus den japanischen Offenlegungsschriften 106 977/1975 und 142 576/1975. Der Stand der Technik hat jedoch

- 42 -

130065/0675

3107801

niemals gezeigt, dass diese Carbostyrilderivate eine Antihistaminwirkung haben.

Dagegen sind andere Carbostyrilderivate mit Antihistaminwirkung auch bekannt z.B. aus der DE-OS 29 12 105, und den japanischen Offenlegungsschriften 16 478/1979, 2693/1980, 89 221/1980, 89 222/1980. Die Carbostyrilderivate mit einer Antihistaminwirkung unterscheiden sich jedoch von den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Art und der Stellung der Substitutionsgruppen.

Aus der europäischen Patentanmeldung 5828 sind Phenylpiperazino-propoxy-indolinoder -chinolinderivate bekannt, die als psychotrope oder cardiovaskuläre Mittel geeignet sind. Aus der europäischen Patentanmeldung 6506 sind Piperazinyl-alkoxy-chinolinderivate bekannt, die als Antiallergika geeignet sind. Diese bekannten Mittel des Standes der Technik unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Verbindungen durch die Art der in den Seitenketten substituierten Gruppe.

Bei den bekannten Carbostyrilderivaten sind die Hauptseitenketten am Benzolring des Carbostyrilskelettes durch Sauerstoffbindungen (-0-) gebunden, während bei den erfindungsgemässen Verbindungen die Seitenketten in der 5- oder 8-Stellung des Carbostyrilskelettes durch eine Gruppe der Formel

0 OH R² R²

-C-, -CH-, -CH=C- oder -CH₂-CH-

gebunden ist.

- 43 -

130065/0676

Weiterhin sind einige Carbostyrilderivate mit brauchbarer pharmakologischer Wirkung aus weiteren Literaturstellen bekannt, z.B. aus den japanischen Offenlegungsschriften 118 771/1976, 118 772/1976, 9777/1978 und den japanischen Patentveröffentlichungen 12 515/1978, 12 516/1978 und 16 478/1979. Die Bindung zwischen der Seitenkette und dem Carbostyrilskelett bei den Carbostyrilderivaten der vorerwähnten Druckschriften sind ähnlich denen der vorliegenden Erfindung. Dennoch sind die bekannten Verbindungen von den erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich des Typs der substituierten Seitenkettengruppen verschieden.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können Verbindungen mit einer Gruppe der Formel
O OH

Il I

-C- oder -CH- für die Bedeutung von "A" einfach in vivo mit verhältnismässig wenigen Nebenwirkungen gegenüber der Leber metabolisiert werden und sie wirken als kurzzeitaktives das Zentralnervensystem kontrollierendes Mittel und Antihistaminmittel. Unter diesen Verbindungen sind solche mit einer Gruppe der Formel I^sN-R für die Bedeutung von "Z" als schlafinduzierende Mittel und voroperative Mittel geeignet.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben die Verbindungen mit einer Gruppe der Formel

R² R²

-CH¹¹C- oder -CH₂CH- für die Bedeutung von "A" und mit

-

130065/0675

einer Gruppe der Formel H^N-R für die Bedeutung von "Z" eine starke das Zentralnervensystem überwachende Aktivität mit langer Wirkungszeit und verhältnismässig niedriger Toxizität. Weiterhin haben solche Verbindungen auch Antidopaminwirkung und eine Antiephineprinwirkung und sind besonders als Mittel zur Behandlung der Schizophrenie und als Analgetika geeignet.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben die Verbindungen mit der Gruppe der Formel

für die Definition von "Z" eine schwache das Zentralnervensystem kontrollierende Aktivität, aber sie haben eine selektive Antihistaminwirkung und sind besonders als Antihistaminmittel geeignet.

Beispiele für die Gruppe, wenlche für die Symbole A₇ B,

12 4 5
R , R , R und R stehen, werden nachfolgend genannt.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, in welcher die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl.

- 45 -

13Q06S/Q675

Der Ausdruck "eine Niedrigalkylendioxygruppe" bedeutet eine Alkylendioxygruppe, in welcher die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy- oder Tetramethylendioxygruppe.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkylthiogruppe" bedeutet eine Alkylthiogruppe, in welcher die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio- oder Hexylthiogruppe.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.

Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist, wie beispielsweise bei der Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,i-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, und 2-Methyl-3-phenylpropylgruppe.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkenylgruppe" bedeutet eine goradkoLtige odor vorzweigLo Alkcnylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppe.

- 46 -

130065/0675 ^:

Der Ausdruck "eine Nxedrigalkynylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethynyl-, 2-Propynyl-, 2-Butynyl-, 3-Butynyl-, 1-Methyl-2-propynyl-, 2-Pentynyl-und 2-Hexynylgruppe.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkoxygruppe" bedeutet eine Alkoxygruppe in welcher die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkanoylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, t~Butylcarbonyl-oder Hexanylgruppe.

Der Ausdruck "eine Niedrigalkylengruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltrimethylen-, Methylmethylen-, Ethylmethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe.

Der Ausdruck "eine substituierte Phenylgruppe mit 1

- 47 -

13008S./087S

bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe; oder eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten" bedeutet eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einer substituierten Phenylgruppe mit 1 bis 4 Alkylendioxygruppen im Phenylring und Beispiele hierfür sind eine Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 3-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-, 2-Fluorophenyl-, 3-Fluorophenyl-, 4-Fluorophenyl-, 2-Bromophenyl-, 3-Bromophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-Jodophenyl-, 4-Jodophenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4-Ethylendioxyphenyl-, 3,4-Trimethylendioxyphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl-, 3,5-Dichlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-, 3,4-Dichlorophenyl-, 3,4-Difluorophenyl-, 3,5-Dibromophenyl-, 3,4,5-Trichlorophenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 4-Hexylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4,5-Trimethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder 2,5-Dimethoxyphenylgruppe.

Der Ausdruck "eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der

- 48 -

13006S/0675

-48- 310761

Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe; oder eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe" bedeutet eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im

' Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe; oder eine substituierte Phenylgruppe mit. einer Niedrigalkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten im Phenylring und Beispiele hierfür sind Phenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl,

*"" 2-Fluorophenyl, 3-Fluorophenyl, 2-Bromophenyl, 3-Bromophenyl, 4-^Bromophenyl, 2-Jodophenyl, 4-Jodophenyl, 3,5-Dichlorophenyl, 2,6-Dichlorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 3,4-Difluorophenyl, 3,5-Dibromophenyl, 3,4,5-Trichlorophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 4-Hexylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,

31Q7SG1

2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Dicarboxyphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl, 3-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Isopropoxycarbonylphenyl, 4-Hexyloxycarbonylphenyl, 3,4-Diethoxycarbonylphenyl, 2-Methylthiopheny1, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Ethylthiophenyl, 3-Ethylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Isopropylthiophenyl, 4-Hexylthiophenyl, 3,4-Dimethylthiophenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Formylphenyl, 2-Propionylphenyl, 3-Butyrylphenyl, 4-Hexanoylphenyl, 3,4-Diacetylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-Aminopheny1, 3-Aminopheny1, 4-Aminopheny1, 2,4-Diaminophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanopheny1, 4-Cyanophenyl, 2,4-Dicyanophenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, 3-Methyl-4-chlorophenyl, 2~Chloro-6-methylphenyl, 2-Methoxy-3-chlorophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl und 3,4,5-Tr!hydroxyphenyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden und eine bevorzugte Ausführungsform dafür wird in der folgenden Reaktionsformel 1 gezeigt.

- 50 -

130065/0675

Reaktionsformel 1

•(Bfy -X

HN Z

V-/ (₅)

Darin bedeutet X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe; A, B, R , 1 und Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) umsetzt. Die Umsetzung wird ohne oder in einem gewöhnlichen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis etwa 200⁰C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150⁰C durchgeführt und ist in etwa 1 bis 30 Stunden beendet.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan

- 51 -

130065/0675

31Q7SQ1

Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylether oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid, Aceton oder Acetonitril,können verwendet werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel verwendet. Als Entsäuerungsmittel sind beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin, geeignet.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid, oder Hexamethylphosphoryltriamid als Reaktionsbeschleuniger zugibt.

Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer bis zu einer überschussmenge und vorzugsweise in äquimolarer bis zur 5-fachen Menge, und insbesondere in äquimolarer bis zur 1,2-fachen molaren Menge, der ersteren verwendet.

Die als Ausgangsverbindung bei dem Reaktionsverfahren

- 52 -

130065/0675

31Q7SQ1

gemäss der Formel 1 verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (2) schliesst entweder bekannte Verbindungen oder auch neue Verbindungen, die nach den folgenden Reaktionsformein 2 bis 10 hergestellt werden können, ein.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die als eine andere Ausgagnsverbindung bei dem Reaktionsschema der Formel .1! verwendet werden kann, ist eine bekannte Verbindung und kann leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, das in den japanischen Offen— legungsSchriften 2693/1980 oder 160 389/1979 und in der DE-OS 29 12 105 beschrieben wird, oder nach ähnlichen Methoden, die in diesen früheren Literaturstellen beschrieben werden.

130085/0675

3107501

Reaktionsverfahren 2

(4) R

X-(B)^-COX' (5) \

oder

-co] ₂o

(6)

C-(Bty -OH

oder

Halogenierungsmittel·

C-(B)^ -X

(2a)

NaBH,

(2b)

Darin bedeutet X¹ ein Halogenatom, R eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe und R , B, X₇ 1 und dieKohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

- 54 -

130065/0675

Bei dem Reaktionsverfahren der Formel 2 wird als Verbindung der allgemeinen Formel (2) eine Verbindung gewählt mit einer Gruppe der Formel O für die

Il

-C-

Definition von A. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a) wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (5) umsetzt oder indem man eine bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (7) umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) erhält. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (8) wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umgesetzt. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2) stellt man eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel OH gemäss der Definition von A (eine Ver- -CH-

bindung der allgemeinen Formel (2b)) her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit Natriumborhydrid umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) wird im allgemeinen als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet und diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Lösungsmittel, die für diese Umsetzung geeignet sind, sind beispielsweise Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan,

130065/0675

Tetrachlorethan und dergleichen. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortribromiü, Bortrifluorid, eine Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure kann beliebig gewählt werden und liegt im allgemeinen bei dem 2- bis 6-fachen der molaren Menge und vorzugsweie dem 3- bis 4-fachen der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (4). Das Mengenverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel (5) oder (6) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (4) ist im allgemeinen so, dass die erstere in äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1- bis 2-fachen molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur kann beliebig gewählt werden und liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 20 und 12O°C und vorzugsweise bei 40 bis. 70 C. Die Reaktionszeit hängt von den Ausgangsverbindungen, den Katalysatoren und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung in 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(7) kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6).

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wird in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels in

- 56 -

130065/0875

einem geeigneten Lösungsmittel, im allgemeinen bei -30 bis 5O°C, vorzugsweise bei O⁰C bis Raumtemperatur, während 1 bis 12 Stunden durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann in einem weiten Bereich gewählt werden und im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1-bis 2-fachen Menge, bezogen auf die molare Menge der ^- ersteren, verwendet.

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Pyridin.

Beispiele für die Arylgruppe in der allgemeinen Formel (9) für das Symbol R sind substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl oder Naphthyl, und Beispiele für Aralkylgruppen sind substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen, wie Benzyl, 2-Phenylethyl, 4-Phenylbutyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl oder ot»-Napthylmethyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Halogenierungsmittel kann man bei dieser Reaktion

130065/0675

N,N-Diethyl-1,2,2-trichlorvinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan oder Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu dem Halogenierungsmittel beträgt wenigstens das 2-fache der molaren Menge und im allgemeinen wird ein Überschuss des letzteren gegenüber dem ersteren verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 1OO°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 7O°C durchgeführt und ist in 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit Natriumborhydrid wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -60 und 50°C und vorzugsweise bei -3O°C und Raumtemperatur während 1O Minuten bis etwa 3 Stunden durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser oder Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol,oder Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Mengenverhältnis von Natriumborhydrid zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a) ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise das 1- bis 3-fache der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a).

- 58 -

130065/0675

Reaktionsverfahren 2a 0 ti

0-C-(BJp-X

X-(B)^-COX' (5)

HO R (39)

(40)

Pries'sehe Umwandlung

(9)

Reduktion

(2a·)

N "

t ι

R*

- 59 -

130065/0675

1 7

Darin haben R, R, B₇ 1, X, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen. Die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel O

-C-(B),-X in der allgemeinen Formel (41) ist die ortho- oder para-Stellung zur Hydroxylgruppe.

Die Umsetzung einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (39) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (5) wird in Gegenwart einer üblichen Lewis-Säure, z.B. von Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid und dergleichen, als Katalysator durchgeführt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol. Ether oder Dioxan. Bei dieser Umsetzung ist das Mengenverhältnis des Halogenacetylhalogenids zu der Menge von Hydroxycarbostyril äquimolar bis zu einem grossen Überschuss und zwar vorzugsweise dem 1,5- bis 5-fachen der molaren Menge der ersteren zu der letzteren. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -10 und +10O⁰C und vorzugsweise bei O bis 60°C, durchgeführt.

Die Umlagerungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (40) ist allgemein als Fries'sehe Umlagerung bekannt und die Umsetzung wird in Gegenwart einer üblichen Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid oder Stannichlorid, durchgeführt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel

- 60 -

130065/0675

vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diethylether oder Dioxan. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 15O°C und vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Halogenacetylhalogenids durchgeführt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) v^ wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid oder Kaliumamid, oder mit einem Alkalimetall, wie metallischem Kalium oder Natrium, oder mit einem Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kaliumethoxid, oder einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder mit einem Metallalkyl, wie n-Butyllithium, umsetzt, um eine Hydroxylgruppe in dem Carbostyrilring in das entsprechende Alkalisalz zu überführen. Die Umsetzung zum Erhalt des Alkalisalzes kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder in n-Hexan, Cyclohexan, oder in einem etherartigen Lösungsmittel, wie Diethylether, 1,2-Dirnethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid oder Dimethylsulfoxid, wobei die Umsetzung bei 0 bis 200⁰C und vorzugsweise bei Raumtemperatur, während Minuten bis 5 Stunden durchgeführt wird. Das so erhaltene Alkalisalz des Hydroxycarbostyrildeivates wird

13ÖÖ85/ÖS75

31Q7601

dann mit einer Verbindung der allgeneinen Formel (9) bei einer Temperatur von O bis 200 C und vorzugsweise von O⁰C bis Raumtemperatur, während 1 bis 5 Stunden umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (42) erhält. Das Mengenverhältnis des Alkalihydroxids oder einer Verbindung des Alkalihydroxids zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (41) ist im allgemeinen das 1,0- bis 5,0-fache der molaren Menge und vorzugsweise 1,0- bis 1,2-fache der molaren Menge der ersteren zu der letzteren. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) ist im allgemeinen das 1,0- bis 5-fache der molaren Menge und vorzugsweise das 1,0- bis 1,2-fache der molaren Menge der ersteren zu der letzteren.

Die Hydrierreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (42) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einer 10 %-igen wässrigen Metallhydroxidlösung, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether oder Dioxan vorgenommen. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dergleichen, vorzugsweise von 5 bis 20 %-igem Palladium-auf-Kohle, als Hydrierkatalysator unter Normaldruck bis zu einem Druck von 10 Atm durchgeführt und zwar vorzugsweise unter einem Wasserstoffgasstrom mit normalem Druck bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 5 bis 20 Stunden, wobei man schüttelt oder rührt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Verwendung von 0,1 bis 30 % und insbesondere 5 bis 20 % des Katalysators oder von 10 bis 20 % Palladium-auf-Kohle, bezogen auf die Menge der allgemeinen Formel (42) durchgeführt.

130065/0875 - 62 -

Reaktionsverfahren 2b C-(B)_£-X

X-(B)^-COX' (5)

or

• [x-(B)i -CO]₂O (6) / I₁

OR" R¹ 0R^{ö R}

(43) (44)

(46)

0 .

ti

Reduktion

(2a'

Ii · - 63 -

130065/0S7S

Λ Ψ · J» - <

ι 7

Darin haben R , R , 1, X, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und die Position der substituierten Gruppe der Formel O

-C-(B)₁-X in der allgemeinen Formel (44) befindet sich

OQ

in ortho- oder para-Stellung zu OR und R ist eine Niedrigalky!gruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (43) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) in der Reaktionsformel 2.

Die Dealkylxerungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (44) wird durch Umsetzen mit einem Halogenwasserstoff vorgenommen. Geeignete Halogenwasserstoffe sind beispielsweise Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Jodwasserstoff. Der Halogenwasserstoff wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in Form der Halogenwasserstoffsäure in Wasser angewendet. Bromwasserstoff ist ein bevorzugter Halogenwasserstoff und im allgemeinen wird eine 10 bis 50 %-ige (vorzugsweise 47 %-ige) wässrige Lösung von Bromwasserstoff verwendet. Das Mengenverhältnis des Halogenwasserstoffs zur Menge der Verbindung der Formel (44) ist äquimolar oder eine Überschussmenge und vorzugsweise wird eine überschüssige Menge des Halogenwasserstoffs angewendet. Die Umsetzung kann vorteilhaft unter

- 64 -

130065/067S

Erwärmen vorgenommen werden und zwar im allgemeinen bei einer Temperatur von 100 bis 150⁰C, vorzugsweise unter Rückflussbedingungen, während 5 bis 20 Stunden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (45) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (46) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (42) .

- 65 -

13006S/0875

310760

Reaktionsverfahren 3

Dehydratisierung

CH=C-(B)^-X

(2c)

(2d)

Darin bedeutet B¹ eine Gruppe der Formel -CH-(B)₁-

2
(worin R , B und 1 die vorher angegebenen Bedeutungen

haben) und R¹, R², B, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Dehydratisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) wird in einem Lösungsmittel

130065/0675

durch Umsetzen mit einer sauren oder basischen Verbindung vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Pyridin, Diacetonalkohol, Kolidin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzolsulf onsäure, Benzolxylol, Essigsäureanhydrid, Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Borsäure, N-Bromoacetamid-Schwefeldioxid, Florisil (Handelsname für gepulvertes Magnesiumoxid_lw. siliziumdioxid), Bromwasserstoffsäure, Jod, Mesitylchlorid-schwefeldioxid, Methylchlorosulfid, Naphthalenß-sulfonsäure, Oxalsäure, Phosphorylchlorid, Phthalsäureanhydrid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorpentaoxid und dergleichen*

Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Das Verhältnis der Menge der sauren oder basischen Verbindung zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (10) ist im allgemeinen äquimolar bis zum 10-fachen der molaren Quantität und vorzugsweise äguimolar bis zur 8-fachen ^v""' Menge der molaren Quantität der ersteren zu der letzteren. Die Umsetzung wird im allgemeinen bis 20 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C durchgefüh] und ist in 10 Minuten bis 16 Stunden beendet.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) wird durchgeführt, indem man unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels arbeitet oder durch katalytische Reduktion. Bei der Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels kann man Natriumborhydrid _f

130085/0675

Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise aber Natriumborhydrid, als hydrierendes Reduktionsmittel verwenden. Das hydrierende Reduktionsmittel kann in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise der 1- bis 3-fachen molaren Menge der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2c) verwendet werden. Die Reduktion unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Diethylether bei einer Temperatur von -60 bis 5O°C und vorzugsweise -3O°C bis Raumtemperatur vorgenommen werden, wobei die Umsetzung im allgemeinen nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet ist. Die Reduktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, kann auch angewendet werden. Bei der Anwendung einer katalytischen Reduktion wird ein typischer Reduktionskatalysator verwendet, wie Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platinschwarz oder Raney-Nickel. Das Verhältnis der Menge des Katalysators zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) beträgt im allgemeinen das 0,2- bis 0,5-fache Gewicht der ersteren zur letzteren.

Die katalytische Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylether durchgeführt und zwar im allgemeinen bei einem Druck von 1 bis 10 Atm und vorzugsweise 1 bis

- 68 -

130065/0675

Atm Wasserstoffgas, wobei man gut schüttelt. Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen bei -3O°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei O⁰C bis Raumtemperatur, vorgenommen.

Bei der vorerwähnten Reduktion wird im Falle einer katalytischen Reduktion bei einer niedrigen Temperatur von etwa O⁰C bis Raumtemperatur oder bei Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels die Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett nicht wesentlich reduziert, sondern ,es wird eine Verbindung gebildet, in welcher die Carbonylgruppe in der 5- bis 8-Stellung im Carbostyrilskelett reduziert wird. Bei der vorerwähnten Reduktion kann in dem Fall, dass eine Verbindung mit Halogenatomen, Niedrigalkoxycarbonylgruppe, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, Nitrogruppen oder Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring der substituierten Phenylgruppe ge-

3
mäss dem Symbol R vorliegt, und einer Verbindung mit einer Niedrigalkenylgruppe oder einer Niedrigalkynylgruppe als Substituent gemäss dem Symbol R vorliegen, in einigen Fällen eine gleichzeitige Reduktion solcher Gruppen oder Substituenten eintreten.

- 69 -

130065/0675

en η *

«ι * ft

» 11»

- 69 -

Reaktionsverfahren 4

II

C-B'-X

(11)

R t

CH=C-(B).-X

Reduktion

(2c)

1 2

Darin haben R , R , B, B¹, 1 und X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) wird Bamford-Stevens-Reaktion genannt und wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durch Umsetzen mit p-Toluolsulfonylhydrazid vorgenommen. Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Diethylether, Tetra- ' hydrofuran oder Hexan. Als basische Verbindung kann jede basische Verbindung, die bei einer derartigen Reaktion anwendbar ist, verwendet werden, vorzugsweise

- 70 -

130065/0875

3107001

Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumglykosid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder n-Butyllithium.

Das Mengenverhältnis der basischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) Kann in einem weiten Bereich gewählt werden ind im allgemeinen wird die 2-fache molare Menge oder eine überschussmenge der ersteren zu der letzteren verwendet. Das Mengenverhältnis von p-Toluolsulfonylhydrazid zur Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) kann in einem weiten Bereich zwischen äquimolar oder darüber gewählt werden und beträgt vorzugsweise das 1- bis 2-fache der molaren Menge der ersteren zu der letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 200°C und vorzugsweise bei 25 bis 165°C durchgeführt und ist nach 0,5 bis 6 Stunden beendet.

- 71 -

130065/0875

3107801

Reaktionsverfahren 5

OH CH-B·-OH

(12)

Dehydratisierung

R ι

CH=C-(B)^-OH

(130

r'so₂x· (9)

oder Kalogenierungsmittel

CH=C

(2c)

Darin haben R¹, R², B, B¹, I₇ R⁷, X₇ X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.

Die Dehydratisxerungsreaktxon einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann in ähnlicher Weise

- 72 -

130065/0675

3107801

erfolgen wie die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10).

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9). Weiterhin kann die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Halogenierungsmittel in ähnlicher Weise vorgenommen werden wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel .

Reaktionsverfahren 6

C-B'-X

R t

CH₂CH-(B),, -X

Reduktion

(11)

(2d)

130065/0675

- 73 -

1 2

Darin haben R, R, B, B¹, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2b) kann nach den folgenden beiden Verfahren vorgenommen werden:

Bei der ersten Methode, die als Clemmensen-Reduktion bezeichnet wird, wird die Carbonylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) zu einer Methylengruppe mittels Zink oder Quecksilber und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure reduziert. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen werden, das beispielsweise Toluol oder Ethanol sein kann. Das Mengenverhältnis von Zink oder Quecksilber zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) beträgt im allgemeinen das 10- bis 30-fache der molaren Menge und vorzugsweise das 14- bis 23-fache der molaren Menge der letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 50 bis 25O°C, vorzugsweise bei 70 bis 23O°C durchgeführt pnd ist in 8 bis 30 Stunden beendet.

Bei der zweiten Methode handelt es sich um eine sogenannte Wolff-Kishner-Reduktion, bei welcher die Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (11) zu einer Methylengruppe mit Hydrazinhydrat in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert wird. Geeignete

- 74 -

130065/0675

3107801

Lösungsmittel für diese Reaktion sind beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Triethylenglykol, Diethylenglykol oder Toluol. Beispiele für basische Verbindungen sind Natriummethoxid, Natriumdiethylenglykosid, Kaliumhydroxid oder Kalium-t-butoxid. Das Mengenverhältnis der basischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) beträgt im allgemeinen das 2- bis 35-fache der molaren Menge und vorzugsweise das 3-bis 22-fache der molaren Menge der letzteren. Das Mengenverhältnis von Hydrazinhydrat zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) kann leicht entschieden werden. Im allgemeinen wird die 2- bis 80-fache molare Menge und vorzugsweise die 3- bis 74-fache der molaren Menge der ersteren zur letzteren angewendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 100 bis 25O°C und vorzugsweise bei 110 bis 21O⁰C durchgeführt und ist in 4 bis 60 Stunden beendet.

- 75 -

130065/0675

3107S01

Reaktionsverfahren 7

CH=C-(Bty -OH

ir

CH₂CH-(B)^-OH

Reduktion

(13)

R⁷SO₂X¹ (9)

(H)

oder
Halogenierungsmlttel

(2d)

12 7

Darin haben R , R , R , B, 1, X, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) kann in ähnlicher Weise wie die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

- 76 -

130065/0675

(2d) im Reaktionsverfahren 3 vorgenommen werden.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel unter Erhalt der allgemeinen Formel (2a) im Reaktionsverfahren 2 vorgenommen werden.

Reaktionsverfahren 8

C-B'-0H

(15)

R⁷SO₂X¹

(9)

CH₂-Bi-OH

Reduktion

■ oder

Ealogen.ierungsmittel

CH₂ CH

(16)

(2d)

- 77 -

130065/0675

Darin haben R¹, R², R⁷, B, B¹, I₇ X, X' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) kann in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder von Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei -3O°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (vorzugsweise bei 60 bis 1OO°C) unter einem Druck von 1 bis 10 Atm (vorzugsweise 1 bis 3 Atm) eines Wasserstoffgasstromes vorgenommen werden. Für diese Reduktion können alle für katalytische Reduktionen geeignete Katalysatoren verwendet werden, einschliesslich Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle oder Raney-Nickel. Das Mengenverhältnis des Katalysators zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (15) beträgt im allgemeinen die 10- bis 50-fache Gewichtsmenge des ersteren zu der letzteren. Die Reduktion kann durch Zugabe einer Säure, beispielsweise von konzentrierter Salzsäure zu dem Reaktionssystem, beschleunigt werden. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann nach einem ähnlichen Verfahren vorgenommen werden wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) beim Reaktionsverfahren 2 erfolgen.

- 78 -

130085/0875

Reaktionsverfahren A-(B)^-OH

Acetylatierung

(17)

(18)

R¹¹X (19)

A-(B)/,-OCOCH, A-(B)^-OH

Hydrolyse

(20)

(21)

r'so₂x» (9)

oder Halogenierungsn'ittel

(2e)

1 ' Darin bedeutet R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Nxedrigalkenylgruppe oder

- 79 -

130065/0675

3107801

eine Niedrigalkynylgruppe und A, B, 1, R, X, X¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen ■Formel (17) kann durch Umsetzen mit einem Acetylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Katalysatoren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Bortrifluorid, Pyridin oder Natriumacetat. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure oder Pyridin. Geeignete Acetylxerungsmxttel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder 2,3-Acetoxypyridin. Das Mengenverhältnis des Acetylierungsmittels zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (17) beträgt im allgemeinen die 1- bis 10-fache molare Menge, vorzugsweise die 1- bis 7-fache molare Menge der ersteren zur letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei O bis 15O°C und vorzugsweise bei 20 bis 110⁰C vorgenommen und ist in 0,5 bis 6 Stunden beendet.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel "(19) kann in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid oder Kaliumamid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Diethylenglykol, Dimethylether, Diethylether, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol,

- 80 -

13008S/067S

Xylol, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (18) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (19) ist nicht besonders beschränkt und das Verhältnis kann im allgemeinen in einem weiten Bereich liegen und im allgemeinen wird die letztere in einer äquimolaren Menge oder darüber, vorzugsweise in einer 1- bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet. Die

<^ Umsetzung wird im allgemeinen bei -50 bis 70⁰C und vorzugsweise bei -30 C bis Raumtemperatur vorgenommen und ist in 0,5 bis 12 Stunden beendet.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durch Umsetzen mit einer sauren oder basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind hierbei beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrogenkarbonat. Das Mengenverhältnis der sauren oder der -basischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (20) ist wenigstens äquimolar und im allgemeinen wird ein grosser überschuss der ersteren zur letzteren verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 100°C und die Umsetzung ist im allgemeinen in 0,5 bis 5 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

- 81 -

130065/0875

3107801

(21) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (2a), wie im Reaktionsschema 2.

Eine Verbindung der so erhaltenen allgemeinen Formel (2e) kann, wie im nachfolgenden Reaktion-schema 10 gezeigt wird, wechselseitig verändert werden, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (2f) mit einer Einfachbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt oder diese Verbindung in einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (2g) mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carböstyrilskelett vorliegt.

Reaktionsverfahren 10

A-(B)^-X (2f)

A-(B)^-X

Dehydrogenierung

N _

Reduktion

(2g)

130065/0675

- 82 -

Darin haben R , A, B und 1 die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann man auch nach dem Reaktionsschema 11 herstellen.

Reaktionsverfahren 11

Debenzyl ieruncr

A-(B), -N NH

X-R

3 (26)

(25) R

- 83 -

130065/0675

1 3
Darin haben R , R , A, B, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer bekannten Verbindung der Formel (26). Eine Verbindung der allgemeinen Formel (25) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (24) oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (22) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (23), worauf man dann aus dieser Verbindung die Benzylgruppe entfernt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) und die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in der Reaktionsformel 1.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer Verbindung der Formel (26) wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit oder Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind

- 84 -

130Ö65/0675

beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol,oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1"butanol, Ethylzellosolv, MethylζelIosoIv oder Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Das basische Kondensierungsmittel kann beispielsweise Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Triethylamin sein. Die Umsetzung kann einfach durch Zugabe von Kupferpulver als Katalysator vorgenommen werden. Die Umsetzung einer. Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (26) ist nicht besonders beschränkt und die Mengen können in weiten Bereichen schwanken aber im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer Menge oder darüber, vorzugsweise in der 1- bis 5-fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180⁰C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C vorgenommen. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa 3 bis 30 Stunden beendet.

Die Debenzylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) kann unter üblichen Bedingungen für" die Entfernung einer N-Benzylgruppe erfolgen. Beispielsweise kann man die Umsetzung in Gegenwart eines für eine katalytische Reduktion verwendeten Katalysators, wie Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Platinschwarz und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur während 0,5 bis

- 85 -

130065/0675

3107801

5 Stunden vornehmen. Das hierbei verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, ein Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure, sein. Der für die katalytische Reduktion verwendete Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 1O bis ■50 Gew.%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (23) angewendet. Diese Umsetzung kann auch durch Zugabe einer Säure, wie konzentrierter Salzsäure, als Katalysator im Reaktionssystem beschleunigt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch nach einem Verfahren der folgenden Reaktionsformel hergestellt werden.

Reaktionsverfahren 12

A-(B);-N K-R⁵

>3 (28)

- 86 -

130065/0675

1 2
Darin bedeuten X und X ein Halogenatom, Niedrigalkansulfonyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen, Aralkyl-

1 3 sulfonyloxygruppen oder Hydroxylgruppen und R , R , A, B, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett können die gleichen wie vorher angegeben sein.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird erhalten indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (28) umsetzt. ■

Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) , in

1 2

welcher X und X Halogenatome, Niedrigalkansulfonyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen oder Aralkylsulfonyloxygruppen bedeuten, wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels vorgenommen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, sowie Essigsäure, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Das basische Kondensierungsmittel kann beispielsweise ein Karbonat, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, oder ein Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Metallalkoholat, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, sein.

- 87 -

130065/0675

_₈₇_ 3107801

Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden. Im allgemeinen wird die letztere in äquimolaren Mengen oder darüber, vorzugsweise in der 1- bis 5-fachen molaren Menge zu der ersteren angewendet. Die umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 40 bis 12O°C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, vorgenommen und ist im allgemeinen nach 5 bis 30 Stunden beendet.

Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) , in

1 2
welcher X und X Hydroxylgruppen bedeuten, erfolgt die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensierungsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Als dehydratisierendes Kondensierungsmittel kann man beispielsweise kondensierte Phosphorsäuren, wie Polyphosphorsäuren, eine Phosphorsäure, wie o-Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Metaphosphorsäure oder phosphorige Säuren, wie orthophosphorige Säure, Phosphorsäureanhydrid, wie Phosphorpentoxid oder eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff säure. Schwefelsäure oder Borsäure, oder ein Metallphosphat, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat, Aluminiumphosphat, aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel und dergleichen, verwenden. Als Lösungsmittel, das bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydronaphthalin, eingesetzt werden. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (27) zu der Verbindung

- 88 -

130085/0875

3107801

der allgemeinen Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variiert werden, aber im allgemeinen wird die letztere in äquimolaren Mengen oder darüber, vorzugsweise in der 1-bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet. Die Menge an dehydratisierendem Kondensierungsmittel ist auch nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird das Kondensierungsmittel in einer katalytischen Menge oder V_ darüber, vorzugsweise in der 0,5- bis 5-fachen molaren

Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (27) verwendet.

Bei der vorerwähnten Umsetzung wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Gasstrom, wie Kohlendioxid oder Stickstoffgas, durchgeführt, um eine Oxidation zu verhindern. Die Umsetzung kann unter Normaldruck oder bei Unterdruck vorgenommen werden, wird jedoch vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 100 bis 350 C, vorzugsweise 125 bis 255°C, durchgeführt und ist nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet. Bei der obigen Reaktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel (28) in Salzform verwendet werden.

- 89 -

13006B/067S

Reaktionsverfahren

A-(B). -X

HlI

A-(B)₀-

.CH₂CH₂OH

(30)

CH₂CH₂X

Halogenierungsmittel

oder

Sulfonver-.e st erdungsmittel ·

2^CH2^X

2«

(27)

Darin haben R , A, B, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen

ι ι τ'
und X und X bedeuten jeweils ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe.

- 90 -

t3GÖS5/0875

Reaktionsverfahren 14

Α-(Β)λ-Χ

HIi

(32)

(27) R

Darin haben R¹, A, B, 1, X, X¹, X² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Entsprechend dem Reaktionsverfahren 13 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der Formel (30) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) umsetzt und dann diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel oder einem sulfonierenden Veresterungsmittel umsetzt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) kann in ähnlicher Weise erfolgen, wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in dem Reaktionsverfahren 1.

- 91 -

130066/0675

_ ₉₁ _ 3107801

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Halogenierungsmittel in dem Reaktionsverfahren 5.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) mit einem sulfonierenden Veresterungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels vorgenommen. Beispiele für sulfonierende Veresterungsmittel sind Alkansulfonylhalogenide, wie Methylchlorid, Mesitylbromid, Tosylchlorid oder ein Arylsulfonylhalogenid.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, oder Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Die basischen Kondensierungsmittel können beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin oder Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat, sein.

Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) zu dem sulfonierenden Veresterungsmittel beträgt im allgemeinen wenigstens die 2-fache molare Menge und vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge der ersteren. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -30 bis 1OO°C und vorzugsweise bei

0 bis 50 C vorgenommen und ist im allgemeinen in etwa

1 bis 15 Stunden beendet.

- 92 -

130065/0675

3107801

Gemäss dem Reaktionsverfahren 14 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (32) umsetzt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (32) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Reaktionsverfahren 1.

Weiterhin kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) auch nach dem folgenden Reaktionsverfahren 15 herstellen.

Reaktionsverfahren 15

A-(B)/,-X

HN

CH,

(33)

oder HN.

(34)

- 93 -

13006S/0675

A-(B)^-R

(35)

Debenzylierung

oder Deazylierung

(36)

N ^v0

A-(B)j2 -Ιϊ.

worin R eine Gruppe der Formel

-N,

bedeuten und R¹, R³, A, B, 1, X, X¹, X² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und A-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird somit

- 94 -

130065/0675

durch Umsetzen eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (36) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (37) erhalten. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (36) erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formeln (33) oder (34), wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (3 5) erhält, die dann debenzyliert oder deazyliert wird. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (33) oder (34) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Reaktionsverfahren 1.

Die Debenzylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (35) kann unter den Bedingungen, wie sie üblicherweise zum Entfernen einer N-Benzylgruppe vorliegen, erfolgen. Beispielsweise kann diese Umsetzung durchgeführt werden indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (35) in wässriger Lösung mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Weiterhin kann man die Deazylierung

""-^ einer Verbindung der allgemeinen Formel (35) unter ähnlichen Bedingungen erzielen, wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) im Reaktionsverfahren 9. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3 6) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37) wird in ähnlicher Weise vorgenommen wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) im Reaktionsverfahren 12.

- 95 -

130065/0675

31Q7601

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch nach dem im nachfolgenden Reaktionsverfahren 16 beschriebenen Verfahren 16 hergestellt werden.

Reaktionsverfahren 1 6

r~\

. R'

Darin haben R¹, R³, A, B und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril skelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

- 96 -

130065/0675

Formel (3).

- 96 -

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird durch Umsetzen eines bekannten Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (38) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (28) erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (38) erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit Morpholin. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit Morpholin kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (38) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (38) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die letztere in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, eingesetzt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei 50 bis 25O°C und vorzugsweise bei 150 bis 200°C in 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.

- 97 -

130065/0675

Bei dieser Umsetzung kann bei einer Verbindung mit einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe als Substituenten der Fall eintreten, dass diese Substituenten gleichzeitig in die entsprechenden Carboxylgruppen überführt werden. Wenn eine Verbindung mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der substituierten Phenylgruppe vorliegt, kann der Fall eintreten, dass die Substituenten gleichzeitig in die entsprechenden Hydroxylgruppen überführt werden.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (38), die im Reaktionsverfahren 16 verwendet wird, kann eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel -CH=C- für A

r2

2 in eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel R

-CH₂-CH-

für das Symbol Ä durch Reduktion der ersteren Verbindung erhalten werden. Die Reduktion kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) im Reaktionsverfahren 3.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (38) , die im Reaktionsverfahren (16) verwendet werden, kann eine Verbindung mit einer Gruppe der. Formel -C- für das

Il

Symbol A in einer Verbindung mit einer Gruppe der Formel -CH- durch Reduktion der ersteren erhalten werden. OH

Die Reduktion kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reduktion einer Verbindung der

- 98 -

130065/0675

allgemeinen Formel (2a) im Reaktionsverfahren 2.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch hergestellt werden nach einem Verfahren gemäss dem nachfolgenden Reaktionsverfahen 17.

Reaktionsverfahren 17

fl

C-B'-N Z

Reduktion

Reduktion

CH₂CH-(B)^-N₁ Z

(1b)

Dehydrati sierung

CH=C-

Reduktion

H. ^U

(1c)

R¹

- 99 -

130065/0675

3107801

1 2

Darin haben R , R , B, B¹, 1, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) wird durch ein Reduktionsverfahren unter Verwendung eines reduzierenden Hydrierungsmittels oder durch katalytische Reduktion vorgenommen. Verwendet man ein Hydrierungsmittel, so kann Natriumborhydrid, liJ.LhiumaiuniJn.lumhydroxi(l odor dergleichen, vorzugsweise aber Natriumborhydrid als hydrierendes Reduktionsmittel verwendet werden. Das Gewichtsverhältnis des hydrierenden Reduktionsmittels der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1a) ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise die 1- bis 3-fache molare Menge der letzteren. Die Reduktion unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether vorgenommen und zwar im allgemeinen bei einer Temperatur von -60 bis +50⁰C und vorzugsweise bei -3O°C bis Raumtemperatur. Die Reduktion ist im allgemeinen in 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Verwendet man Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, so verwendet man vorzugsweise wasserfreie Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.

Bei einer katalytischen Reduktion können übliche Reduktionskatalysatoren, wie Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Raney-Nickel und dergleichen

- 1OO -

130085/0875

verwendet werden. Die Menge des verwendeten Katalysators zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1a) beträgt im allgemeinen das 0,2- bis 0,5-fache der letzteren. Die katalytische Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether und in einem Wasserstoffgasstrom von im allgemeinen 1 bis 10 Atm Druck und vorzugsweise 1 bis 3 Atm Druck unter gutem Schütteln vorgenommen. Die Reduktion wird im allgemeinen bei -30 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 C und etwa Raumtemperatur, durchgeführt.

Wird die katalytische Reduktion bei einer niedrigen Temperatur von rund 0 C bis Raumtemperatur unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels vorgenommen, so wird die Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) im allgemeinen im wesentlichen nicht reduziert und eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1b), bei welcher die Carbonylgruppe am Ende der Seitenkette reduziert ist, wird als Haupt^v*"*' produkt erhalten. Bei der Reduktionsreaktion, bei welcher eine Verbindung mit einem Halogenatom oder einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe,einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Nitrogruppe, oder einer Cyanogruppe als Substituenten am Phenylring der substituierten Phenylgruppe für R vorliegt und auch wenn eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe für R vorliegt, kann in einigen Fällen eine gleichzeitige Reduktion dieser Gruppen eintreten.

130065/0675

Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1d) wird in ähnlicher Weise durchgeführt wie die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2d) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) im Reaktion sver f ahr en 3.

Die Dehydratisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann in ähnlicher Weise erfolgenwie die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) im Reaktionsverfahren 3.

Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) und die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Reaktion für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) im Reaktionsverfahren 8.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynyl-

1
gruppe für R vorliegt (das ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f)) kann man erhalten, indem man eine Verbindung mit einem Wasserstoffatom für das Symbol R (das ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e)) mit einer bekannten Verbindung der Formel (19) umsetzt, wie in dem nachfolgenden Reaktionsverfahren 18 gezeigt wird.

- 102 -

130 0 6 5/0675

Reaktionsverfahren 1 8

A-(B)₀-N

A-(BJn-H

Of)

Darin beduetet R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe und A_r B, 1, Z, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) kann beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als basische Verbindung kann beispielsweise Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid oder Kaliumamid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Diethylenglykol, Diethylether, Diethylether, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Dimethylformamid, Methylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) zu der Menge der Verbindung der

130065/0675

- 103 -

allgemeinen Formel (19) ist nicht bespnders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen wird die letztere wenigstens in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Menge der ersteren verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei O bis 7O°C und vorzugsweise bei O C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt und ist in 0,5 bis 12 Stunden beendet. Wenn bei dieser Verbindung eine Verbindung einer Carboxygruppe oder einer Hydroxylgruppe als Substituenten im Phenylring verwendet wird, können diese Substituenten in einigen Fällen gleichzeitig in eine entsprechende Estergruppe oder Ethergruppe überführt werden. In diesem Falle erhält man die gewünschte Verbindung, indem man sie mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, unter Erwärmen hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine Aminogruppe als Substituent im Phenylring vorliegt, kann man leicht herstellen, indem man eine Verbindung mit einer Nitrogruppe im Phenylring substituiert. Diese Reduktion kann unter Bedingungen, wie sie für die Reduktion von aromatischen Nitrogruppen zu aromatischen Aminogruppen üblich sind, erfolgen. Insbesondere kann man als Reduktionsmittel Natriumsulfit oder.Schwefeldioxid verwenden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer Carboxygruppe im Phenylring kann man leicht herstellen, indem man eine Verbindung mit einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe als Substituenten im Phenylring hydrolysiert. Die Hydrolyse kann unter üblichen Bedingungen

- 104 -

130065/0675

3107801

wie sie für eine Esterhydrolyse bekannt sind, vorgenommen werden, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Natriumhydroxid.

Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine Einfachbindung zwischen der 3- und 4-Stellung 'im Carbostyrilskelett vorliegt, und bei denen die Substituenten oder die Seitenkette gegenüber einer Dehydrogenierung inert ist, kann man in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung umwandeln, indem man mit einem Dehydrogenxerungsmittel dehydrogeniert. Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und mit Substituenten in der Seitenkette, die iriert gegenüber einer katalytischen Reduktion sind, in eine entsprechende Verbindung der Formel (1) mit einer Einfachbindung zwischen der 3- und 4-Stellung durch katalytische Reduktion umgewandelt werden.

Reaktionsverfahren 19

A-(B)₀-N Z

. Reduktion

Dehydrogenierung

(1h)

130066/0675

- 105 -

η Λ T «Ι 1

- 105 -

Darin haben R _f A, B, 1 und Z die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1g) kann unter ähnlichen Bedingungen vorgenommen werden wie bei einer katalytischen Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumkohle, Platin oder Raney-Nickel. Diese Katalysatoren können in üblichen katalytischen Mengen angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan oder Ethylacetat. Die Reduktion kann unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck vorgenommen werden, gewöhnlich jedoch unter Normaldruck bis zu 10 Atm Druck und vorzugsweise bei Normaldruck bis zu 3 Atm Druck. Die Reduktionstemperatur liegt im allgemeinen bei O bis 100°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 7O°C.

Die Dehydrogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1h) wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Als Oxidationsmittel kann ein Benzochinon, wie 2,3-Dichloro-fSjö-dicyanobenzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon), oder ein Halogenierungsmxttel, wie N-Bromosuccinylimid oder N-Chlorosuccinylimid oder Bromid verwendet werden. Das Mengenverhältnis des Oxidierungsmittels ist nicht beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Es liegt im allgemeinen bei der 1- bis 5-fachen und vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge des Oxidierungsmittels pro Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1h). Als Lösungsmittel

- 106 -

130065/067S

31Q7SQ1

bei der Umsetzung kann ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthalin, Kumol,oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder ein Alkohol, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol,oder ein polares protisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid, verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 3.00 C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200⁰C durchgeführt und ist nach 1 bis 40 Stunden beendet.

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) liegt eine Verbindung mit einem Wasserstoffatom für R mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett unter Umständen in einer tautomeren Form vor und kann dann als Lactimlactam gemäss der nachfolgenden Formel vorliegen.

- 107 -

130065/0675

Reaktionsverfahren 20

A-(B)₀ -N Z

(U)

A-(BL-N Z * \ /

H OH

(13)

Darin haben A, B, 1 und Z die vorher angegebenen Bedeutungen.

Reaktionsverfahren 21

C-B'-X

(46a) R'

(3)

- 108 -

130065/0675

(50)

(49)

12 7

Darin haben R , R , R , B₇ B'_f 1, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und A¹ ist eine Gruppe der Formel -C-, OH oder

Il t 0 -CH-

- 109 -

130065/0675

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (46) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) beim Reaktionsverfahren 1.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (47) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (48) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2b) im Reaktionsverfahren 2. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (47) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (50) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2d) im Reaktionsverfahren 6. Die jeweiligen Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (47, (48) und (50) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (49) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (42) beim Reaktionsverfahren 2a. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (47) kann man auch erhalten, indem man eine Vorlauf er verbindung der Formel

- 110 -

1.30 065/067 5

worin R₇B¹ und Z sowie die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) in ähnlicher Weise wie bei der Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (45) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wie im Reaktionsverfahren 2b sulfonyliert.

Eine Verbindung der Formel (1) mit der allgemeinen Formel (1k) kann nach dem Reaktionsverfahren 22 wie folgt erhalten werden.

- 111 -

13006S/0675

* ■» η *

31076Q1

■- 111 -

Reaktionsverfahren 22

0
C-CH₂-R

(51)

Formaldehyd .

HN

(3)

Darin bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R , Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Eine als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (51) einschliesslichen bekannten oder neuen Verbindungen, kann nach dem Reaktionsverfahren 2 (Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder- (6)); 2a; 2b; 9 (Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) mit einer Verbindung der,allgemeinen Formel (19)); und 10 hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung oder der Reaktant haben ein Wasserstoffatom anstelle einer Gruppe für das Symbol X oder einer Acetylgruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

130065/0675

31076Q1

(51) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C währnend 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, oder Ether, wie Dioxan oder Hydrofuran, oder aliphatische Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure, oder Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Das für diese Umsetzung geeignete Formaldehyd kann als Formalin, p-Formaldehyd oder Trioxan und dergleichen vorliegen. Das Mengenverhältnis von Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (51) ist nicht besonders beschränkt und kann in weiten Bereichen variieren. Im allgemeinen wird das erstere in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in der 1- bis 3-fachen molaren Menge zu der letzteren verwendet.

Bei den Reaktionsverfahren der Formeln 2a oder 2b kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (2a¹) oder (2a"), die ein Wasserstoffatom für das Symbol X und Halogenatom(e) in o£-Stellung zu der Gruppe der Formel -C-(B),- aufweisen, herstellen, indem man eine Verbin-

Il -ΙΟ

dung der allgemeinen Formel (2a¹¹¹), in welcher X ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem geeigneten

- 113 -

130065/0675

3107801

Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind dabei beispielsweise Dichlormethan , Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Essigsäure.

Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise bei dieser Umsetzung N-Bromosuccinylimid, N-Chlorosuccinylimid, Chlor oder Brom.

Das Mengenverhältnis des Halogenierungsmittels zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a"') liegt im allgemeinen bei äquimolaren Mengen und vorzugsweise wird ein Überschuss verwendet. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 20O⁰C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150⁰C durchgeführt und ist nach 6 Minuten bis 6 Stunden beendet.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen Säuregruppen vorhanden sind, können einfach in ihre Salze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen umsetzt. Beispiele für solche basischen Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaiζiumhydroxid, Natriumkarbonat oder Kaiiumhydrogenkarbonat.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen basische Gruppen vorhanden sind, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff säure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure,

- 114 -

13GQ65/0675

310760T

Maleinsäure, Fumarsäure, Azosäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Die nach den verschiedenen Verfahren erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden, unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen auch deren optische Isomere ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können als Antihistaminmittel in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern verwendet werden. Beispiele für solche Träger hängen von der gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schliessen Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel oder Schmiermittel ein.

Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verabreichungsform der Verbindung als Antihistaminmittel und typische Verabreichungsformen schliessen Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und Seifen ein. Zur Tablettierung können die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe verwendet werden, z.B. Exzipientien, wie Laktose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukoselösungen,

- 115 -

13GG65/0S75

Λ it β

- 115 -

Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure, oder Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelierungslösungen, Carboxymethylzellulose, Schelack, Methylzellulose, Kalziumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, oder Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminariapulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tweens, Natriumlaurylsulfat, Monoglyzerid oder Stearinsäure, Stärke oder Laktose, Zerfallsinhibitoren, wie Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen; Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure; Schmiermittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Makrogel· oder festes Polyethylenglykol. Tabletten können mit üblichen Beschichtungsmaterialien überzogen werden, z.B. mit solchen zur Herstellung von zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, mit enterischen Überzügen beschichtete Tabletten, mit Filmen überzogenen Tabletten oder sie können auch als mehrschichtige Tabletten vorliegen.

Um Pillen zu formen, können die üblicherweise dafür verwendeten Träger verwendet werden, z.B. Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, oder Bindemittel, wie gepulvertes Gummiarabikum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminaria und Agar-Agar.

- 116 -

130065/087S

Zur Herstellung von Suppositorien können, die üblicherweise verwendeten Träger verwendet werden, z.B. PoIyethylenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.

Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen können sterilisiert werden und sind vorzugsweise isotonisch zu Blut. Zur Herstellung solcher injizierbaren Zubereitungen können die üblicherweise verwendeten Träger eingesetzt werden, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit oder Sorbitester. In diesen Fällen kann man entsprechende Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin zugeben, um die gewünschten Zubereitungen isotonisch zu machen. Weiterhin können übliche Auflösungsmittel, Puffer, Analgetika und Konservierungsmittel, sowie auch farbgebende Stoffe, Parfüms, Süssungsmittel und andere Medikamente den gewünschten Zubereitungen zugegeben werden.

Für Pasten und Cremes können die üblichen Verdünnungsmittel für diese Zwecke verwendet werden, z.B. weisse Vasiline, Paraffin, Glyzerin, Zellulosederivate, PoIyethylenglykol, Silikone und Bentonit.

Die Menge der erfindungsgemassen Verbindung der Formel (1) oder deren Säureadditionssalz, die in dem Antihistaminmittel enthalten ist, ist nicht besonders beschränkt und kann z.B! 1 bis 70 Gew.% der Gesamtzusammensetzung ausmachen.

-

130065/0675

-117- 31Q7G0

Diese Antihistaminmittel und das Zentralnervensystem
kontrollierenden Mittel können ohne Beschränkung in
verschiedenen Formen vorliegen. Beispiele, sind Tabletten , Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln für eine orale Verabreichung und injizierbare Zubereitungen für intravenöse Verabreichungen
und zwar einzeln oder in Mischung mit injizierbaren
Transfusionen, wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen. Gegebenenfalls kann man die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan
oder intraperitoneal verabreichen. Suppositorien werden rektal verabreicht und Salben werden als Überzug
verwendet.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Antihistaminmittel wird dem jeweiligen Zweck und den Symptomen angepasst
und liegt im allgemeinen bei 40 ug bis 2 mg/kg pro Tag
der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren
Säureadditionssalze bei einer 3- bis 4-maligen täglichen Verabreichung.

Beispiel 1 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

6- ^,1-0xo-4- (4-Phenyl-i-piperazinyl) -

butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

Maisstärke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose ; 45 mg

gesamt 200 mg

- 118

130065/0675

Beispiel 2 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6- {_ 1-0x0-4-^4- (2-chlorophenyl)-1-

piperazinyl/-butyli -3/4-dihydrocarbo-

styril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesxumstearat I8 mg

Laktose 45 mg

gesamt 200 mg

Beispiel 3 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

6-/1-Hydroxy-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 4 5 mg

gesamt 200 mg

Beispiel 4 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

- 119 -

13GÖ6S/ÖS75

6- l4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-

butylI -3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

Maisstärke 127 mg

Laktose 4 5 mg

gesamt 200 mg

Beispiel 5 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6- ί4-^4-(2-Chlorophenyl)~1-piperazinyl/-1 -propenyl^-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesxumstearat 1 8 mg

Laktose 45 mg

gesamt 200 mg

Beispiel 6 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

^-4-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl/-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

Maisstärke 127 mg

Magnesxumstearat 1 8 mg

Laktose 4 5 mg

gesamt 200 mg

- 120 -

130065/0675

Beispiel 7 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6- /T-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-

piperidyl)-propyl/-3,4~dihydro-

carbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg

gesamt 200 mg

Alle Verbindungen der Formel (1) haben eine niedrige
Toxizität und können deshalb vorteilhaft als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.

Die pharmazeutischen Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1) wurden durch Testmethoden,
wie sie nachfolgend erläutert werden, geprüft. Die dabei verwendeten Verbindungen waren die folgenden:

- 121 -

130065/0675

ERPINDUNGSGEMÄSSE VERBINDUNGEN 1 BIS 32

Verbin- _XT , _TT , . ,
dung Nr. ^me Verbindung

6-/1-Oxo-3-(4-phenyl-1—piperazinyl)

propyl/-3,4-dihydrocarbostyril

6-/1-0x0-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydröchlorid

6- i1-0x0-4-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~butyl43,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid-monohydrat

6- 11-0x0-2^/4-(3-chlorophenyl)-1 piperazinyl7~butyl I -carbostyril

6- ii-Hydroxy-4-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril

6- ii-Hydroxy--/4- (2 ,3-dimethylphenyl) · 1-piperazinyl/-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril

6- li-OXO-3-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-propyli-3,4-dihydrocarbo styril-monöhydrochlorid

6- i.3-/4- (3-Chlorophenyl) -1-piperazi-

nyl/-1-porpenylj -3,4-dihydrocarbostyril

6- -£.3-/4- (2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl/· 1-propenyl } -3,4-dihydrocarbostyril·

- 122 -

13006S/0675

- 122 - ■ 3107SO1

Verbin- _{Name der} verbindung
dung Nr. ³

6- t3-^4-(3-Methylphenyl)-1-piperazi-

nyl/-1-propenyl^ -3,4-dihydrocarbostyril

6-^4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl·/-3,4-dihydrocarbostyril

6- {_ 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl^ -3,4-dihydrocarbostyril

6- ί 3-£Ä-(4-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl \ -3,4-dihydrocarbostyril

6- i_4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril

6- £4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl3 -3,4-dihydrocarbostyril

6- ^3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propylJ -3,4-dihydrocarbostyril

6- {3-^4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazi i7i-3,4-dihydrocarbostyril

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril

6- i-3-/4-(2-Methoxyjphenyl)-1-piperazinyl7~1-piperazinyl/-1-propenylj -3,4-dihydrocarbostyril

1-Methyl-6-£ 1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat

- 123 -

13G085/0675

Verbin Name der Verbindung
dung Nr. ^

1-Benzyl-6-J.3-/4-(3-methylphenyl)-1-

piperazinyl/-1-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

6- i3-^4-(4-Methylphenyl)-1 ,2,5,6-

tetrahydropyridyl7-1-propenyll -3,4-dihydrocarbostyril

6-/T-OXO-3-(4-benzyl-i-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril

6- ii-Oxo-4-/4-(4-chlorophenyl)-1 ,2,5,6- tetrahydropyridyl7-butyl$ -3,4-dihydrocarbostyril

6- ii-Oxo-3-/4-(4_::methylphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydropyridyl7~propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril

6- {3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl/-1-propenyl \ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat

6-/T-Oxo-4-(4-2henyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril

6- ί3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidyl/-propyl} -3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat

- 124

13006S/0S7S

lunger. ^{Name der Ver}bindung

30 6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-

carbostyril

31 6- i. 4-£4- (2-Ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/- 1-butenyli -carbostyril

32 6- i1-Hydroxy-2-/4*-(3-chlorophenyl)-1 piperazinyl/-butyl ^ -carbostyril

VERGLEICHSVERBINDUNG

Chloropromazin /2-Chloro-N,N-dimethyl-1OH-phenothiazin-10-propanamin/ wurde als Vergleichsverbindung verwendet .

(A) Halothananästhesxeerhöhende Aktivität

Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Durchschnittskörpergewicht von 20 g wurden verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wässrige Gummiarabikumsuspension der Testverbindung (80 mg der zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummiarabikum/100 ml physiologische Kochsalzlösung) wurde jeder Maus oral in einer Dosis von 60 mg Testverbindung pro kg Körpergewicht verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine Atmungskammer (13 χ 13 χ 24 cm) gesetzt und Sauerstoffgas, enthaltend 4 % Halothan (2-Bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroethan) wurde in die Kammer mit einer Geschwindigkeit von 2 l/min während

- 125 -

13008S/061S

3 Minuten eingeleitet. Die anästhesierten Mäuse wurden aus der Kaitimer genommen und die Zeit zwischen dem Einleiten der Anästhesie und dem Aufwachen wurde mittels des "Righting Reflex" als Index gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten eine 1 %-ige wässrige Gummiarabikum-physiologische Lösung oral in einer Dosis von 0,1 ml/kg Körpergewicht (siehe: M. J. Turnbull and J. W. Watkins: Br. J. Pharmacol., _5_8, 27-35 (1976)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Verbindung Nr.	Zeit (Minuten)
1	13,3
2	11,5
3	8,0
4	9,7
5	13,0
6	8,2

und_L-DOPAyerabreichtwurde

Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Gewicht von 17 bis 25 g wurden verwendet. Diese Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 6

- 126 -

1300S5/0875

Mäusen. Die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden 4 mg/kg Methamphetamin d-N-oO-dimethylphentylamin intraperitoneal verabreicht und weitere 15 Minuten nach der Verabreichung von Methamphetamin wurden 400 mg/kg L-DOPA intraperitoneal verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung von L-DOPA /3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin7 wurde die Maus in einen Glasbecher mit 2 1 Kapazität gegeben und die Anzahl der Sprünge wurde aufgezeichnet. Die Aktivität für die Inhibierung des Springverhaltens bei der geprüften Verbindung wurde als positiv bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus 10 oder weniger betrug. Dagegen wurde die Aktivität für die Inhibierung des Sprungverhaltens der geprüften Verbindung als negativ bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus mehr als 10 betrug. Die effektive Dosis (EDr_n: mg/kg) der Testverbindung, die bei 3 Mäusen aus 6 Mäusen der Testgruppe ein positives Ergebnis ergibt, wurde berechnet. Die Anzahl der Sprünge der Mäuse, denen als Vergleich eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war/ betrug 150 bis 200 pro Stunde (Cf. H. LaI, F. C. Colpaert, P. Laduron: European J. Pharmacol. , 30, 113-116 (1975)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

- 127 -

13Q.QS5/Q675

Tabelle 2

Verbindung Nr.	ED50-Wert (mg/kg)
1	1,35
2	1,52
3	1 ,05
4	4,05
5	1,95
7	1,34
8	1 ,02
9	0,12
10	6,02
11	1 ,60
12	0,056
13	4,16
14	3,23
15	0,39
16	0,24
18	0,34
19	0,79
25	9,56
26	10,32
27	1 ,25
28	8,89
29	2,01
30	0,56
31	0,14
32	4,86
Chlorpromaz in	7,60

- 128 -

130-065/0875

(C) ^ΐγ
nalin

Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 17 bis 20 g wurden verwendet. Die Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 1O Mäusen. Die zu prüfende Verbindung wurde oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 40 mg/kg Adrenalin intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, die 24 Stunden nach der Verabreichung von Adrenalin überlebten und die toten wurde aufgezeichnet und die Dosis der Testverbindung, bei welcher die Hälfte der Tiere überlebte wurde berechnet (ED_5Q-Wert: mg/kg). Alle 10 Mäuse der Vergleichsgruppe, denen physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, waren wenige Minuten nach der Verabreichung von Adrenalin tot (Cf. Loew, E. R. and Micetich, A., J. Pharmacol. Exp. Ther. , J33_, 43.4-443 (1958)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

- 129 -

130065/0875

Tabelle 3

Verbindung Nr.	ED50-Wert (mg/kg)
1	3,03
2	4,02
3	6,12
9	0,005
11	4 bis 8
12	0,005
15	0,71
16	0,02
17	0,29
18	0,21
19	0,1
Chlorpromaz in	10,6

Aktivität_des galgebralenJ?tosistests_bei der Maus

Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g wurden verwendet. Die Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfende Verbindung wurde oral in einer Dosis von 64 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde der Status der palpebralen Ptosis bei der Maus beobachtet und aufgrund des folgenden Bewertungssystems bewertet. Der Mittelwert wurde aus den Beurteilungen von 10 Mäusen ermittelt (C.J.E. Niemegeers and P.A.J. Janssen: Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 24, (1), S. 45-52 (1974)).

- 130 -

130065/0675

Bewertung Grad der palpebralen Ptosis

8 Augen vollständig geschlossen

6 Augen etwas geöffnet

4 Augen halb geöffnet

2 Augen etwas geschlossen

O Augen weit geöffnet

Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Verbindung Nr.	Bewertung (Mittelwert)
1	1 ,67
2	4,5
3	2,0
4	2,33
7	1,33

Antihistaminaktivitätsversuch

Zur Bestimmung der Antihistaminwirkung einer Verbindung in vitro wird eine Methode angewendet, bei der man einen enukleisierten Ileum eines Meerschweinchens verwendet. Die Antihistaminaktivität der vorliegenden Verbindungen wurde in folgender Weise geprüft:

Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausbluten getötet.

- 131 -

13G865/0675

Ein Ileum einer Länge von 15 cm wurde aus der ileocecalen Region enukleicrt und in Tyrode's Lösung getaucht (die hergestellt war aus 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl₂, 1,0 g Glukose, 1,0 g NaHCO₃, 0,065 g NaHPO₄^H₃O und 0,2135 g MgCl₃-OH₂O und verdünnen durch Zugabe von Wasser auf ein Gesamtvolumen auf 100O ml). Dann wurde das Ileumgewebe auf eine Länge von 2,5 bis 3 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml der Tyrode's Lösung gefüllt war, suspendiert. Das Organbad wurde bei 36⁰C gehalten und ein Mischgas aus 5 % CO₃ und 95 % O₃ wurde in das Bad geblasen. 10 Minuten nach dem Einblasen wurden 10-6M Histamin in das Bad zur Untersuchung des Gewebes gegeben und dabei erhielt man eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosis des Histamins. Nachdem die Dosis der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant wurde, wurden 10 g/ml der zu prüfenden Verbindung in das Bad gegeben und es wurde weiteres Histamin 5 Minuten später zugegeben, um eine Dosis-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion wurde mit einem Schreiber mittels eines isotonischen Umwandlers (TD-112S von Nihon Koden) aufgeschrieben. Die Antihistaminaktivität der Testverbindung wurde als pA_-Wert gemäss der Van-Rossam-Methode (J. M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn. Ther., 143, 299 (1963)) bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin in der Kontrollkurve bewirkt wird, 100 % bedeutet.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

- 132 -

130065/0S75

Tabelle 5

Verbindung Nr.	pA2
20	7,58
21	7,31
22	7,01
23	7,81
24	7,23

Jede der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel wurde oral männlichen Ratten zur Bestimmung der akuten Toxizität (LD₅ mg/kg) verabreicht.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

- 133 -

130065/0675

Tabelle 6

Verbin dung Nr.	Akute Toxizität (LD50 mg/kg)	Verbin dung Nr.	Akute Toxizität (LD50 mg/kg)
1	500	17	500
2	500	18	500
3	500	19	500
4	500	20	500
5	500	21	500
6	500	22	500
7	500	23	500
8	500	24	500
9	500	25	500
10	500	26	500
11	500	27	500
12	500	28	500
13	500	29	500
14	500	30	500
15	500	31	500
16	500	32	500

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Beispiele, in denen die Herstellung der Ausgangsverbindung beschrieben wird, sind als Referenzbeispiele bezeichnet, während die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit Beispielen bezeichnet wird.

- 134 -

13Q06S/Ö675

Referenzbeispiel 1

120 ml ^-Chlorobutyrylchlorid und 160g pulverisiertes, wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 300 rag Schwefelkohlenstoff suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluss erhitzt und eine weitereSuspension von 29,4 g 3,4-Dihydrocarbostyril in 100 mg Schwefelkohlenstoff wurde tropfenweise zu der ersten Suspension im Laufe 1 Stunde gegeben und die Umsetzung wurde 4 Stunden unter Rückflussbedingungen und unter Erwärmen fortgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und dann mit Ether gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 25,5 g 6-(4-Chloro-1-oxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von gelben nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Referenzbeispiel 2

In ähnlicher Weise wie in Referenbeispiel 1 erhält man 6-Chloroacetylcarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt 233-234°C (aus Methanol-Chloroform).

- 135 -

130Ö65/Q67S

Referenzbeispiel 3

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 erhält man 1-Methyl-6-(ß-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 121-123°C (aus Isoopropanol),

Referenzbeispiel 4

2,Og 6-(1-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden mit 100 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1,0 g Natriumborhydrid allmählich zu dem Gemisch gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert» Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-(1-Hydroxy-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle mit dem Schmelzpunkt 12O-121°C erhielt.

Referenzbeispiel 5

4,0 g 6-(4-Chloro-1-oxybutyl-3,4-dihydrocarbostyril

- 136 -

130065/Q67S

wurden zu 200 ml Methanol gegeben und die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Suspension wurden allmählich 2,0 g Natriumborhydrid gegeben und es wurde 1 Stunde umgesetzt. Anschliessend wurden 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck und unter Rückflussbedingungen konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-(4-Chloro-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril als gelbe nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 153-155°C.

Referenzbeispiel 6

14,4 g 3,4-Dihydrocarbostyril und 10 g ^ wurden mit 120 g Polyphosphorsäure vermischt und 10 Stunden bei 80 bis 90⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und anschliessend aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 9,5 g 6-(4-Hydroxy-1-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176°C in Form von farblosen prismenförmigen Kristallen erhielt. Dann wurden 5 g 6-(4-Hydrqxy-1-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz in 160 ml

- 137 -

130065/0675

Ethanol vermischt und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 kg/cm bei 60 C 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurde 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugegeben- Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 3,2 g 6-(4-Hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134°C erhielt. Dann wurden 3,2 g 6-(4-Hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 5 ml Thionylchlorid in 50 ml Chloroform vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtempertur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-(4-Chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121⁰C als farblose prismenförmige Kristalle erhielt.

Referenzbeispiel 7

2,8 g 6-(4-Chloro-i-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,1 g Natriumjodid wurden mit 40 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 5O°C gerührt. In das Reaktionsprodukt wurden 2,0 g Morpholin und 2,0 ml Triethylamin gegeben und es wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde

- 138 -

130065/0 67 5

unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt und dazu wurden 50 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung dazugegeben und gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6-(4-Morpholino-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139 C als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Anschliessend wurden 2,2 g 6-(4-Morpholino-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Platinschwarz mit 100 ml Ethanol vermischt und unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Ligroin/Benzol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-(4-Morpholinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser flockenförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C erhielt.

Referenzbeispiel 8

2,3 g 6-(3-Chloro-i-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-Benzylpiperazin und 2,0 ml Triethylamin wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung mit 50 ml einer 5 %-igen

- 139 -

13006B/0675

31Q7601

wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Dieser wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-/3-(4-Benzylpiperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Dann wurden 2,1 g 6-/3-(4-Benzylpiperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril, 0,2 g Platinschwarz und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure mit 100 ml Ethanol vermischt und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde bis zum Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,8g 6-(3-Piperazinopropyl)-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 275-278°C (Zersetzung).

Referenzbeispiel 9

2,5 g 6-(4-Chloro-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,3 g DDQ (2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinon) wurden mit 160 ml Dioxan vermischt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden 1,1 g DDQ zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden rückflussbehandelt. Das

- 140 -

130065/067 5

Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck bis zum Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 100 ml Chloroform und 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde durch eine Kieselgelkolonne zur Entfernung von nichtumgesetztem DDQ gegeben. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6-(4-Chloro-1-butenyl)-carbostyril als gelbe nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218°C erhielt.

Referenzbeispiel 10

20 g 6-(ß-Chloropropionyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 60 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid, 6 g Natriumchlorid und 6 g Kaliumchlorid wurden miteinander vermischt und das Gemisch wurde durch 1-stündiges Rühren bei 150 bis 170°C geschmolzen. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 12g e-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 2O5-2O8°C.

Elementaranalyse für ^c-io^H12⁰3^N
Berechnet: C 56,82 H 4,77 N 5,52 Gefunden : 56,98 4,51 5,44

- 141 -

130065/0875

- 141 - 3107801

Referenzbeispiel 11

5,06 g 6-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g wasserfreies Pyridin wurden mit
50 ml Dimethylformamid vermischt. Das Gemisch wurde
mit Eis gekühlt und 2,5 g Methansulfonylchlorid wurden zu dem Gemisch gegeben und dann wurde 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und
dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus 80 ml Hexan umkristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt
und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g
6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril als weisse Kristalle erhielt.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₄O₅S N Cl (331,78):
Berechnet: C 47,06 H 4,25 N 4,22
Gefunden ; 47,33 4,02 4,19

Referenzbeispiel 12

3,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril und .0,5 g Palladiumschwarz wurden
in 200 ml Ethanol suspendiert und die Suspension wurde

- 142 -

130065/0675

31076Q1

bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden unter Rühren katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,2 g 7-(3-Chloropropionyl) -3 ,4-dihydrocarbostyril als weisse pulverige Kristall erhielt. Schmelzpunkt: 159-161⁰C.

Elementaranalyse für ^C ₁₂ ^H12^O12^O2^{N C1} (²³⁷'⁶⁹)^: Berechnet: C 60,64 H 5,09 N 5,89 Gefunden : 60,59 5,24 5,91

ReferenzbeispieL 13

3,3 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5g Natriumjodid wurden in 30 ml Aceton suspendiert und das Gemisch wurde bei bis 50°C während 2 Stunden gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschliessend wurden 1,8 g 4-Phenylpiperidin und 1,5 ml Triethylamin zu dem Gemisch gegeben und während 7 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 15O ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus

- 143 -

1 30065/0675

3107801

Hexan kristallisiert und aus Ethanol/Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Methylsulfonyloxy-7-/1-0x0-3-(4-phenyl-1~piperidyl)-propyl/-3,4-dihydroc ar bo s tyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt:

Elementaranalyse für ^C ₂4^H28°5^N2^{S (M}'^W* ⁴⁵⁶'56) Berechnet: C 63,14 H 6,18 N 6,12 Gefunden : 63,07 6,19 6,12

Referenzbeispiel 14

(a) 2,5 g 6-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 30 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50⁰C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschliessend wurden 3,0 ml Triethylamin und 2,0 g 4-Phenylpiperidin zu dem Gemisch gegeben und 5 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung kristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurde aus Methanol umrkstiallisiert, wobei man 1,6 g 6-Hydroxy-7-/T-oxo-3-(4-phenylpiperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als amorphe !Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 24O-245°C.

Elementaranalyse für ^C ₂3^H26°3^N2 ^(M'^W-

- 144 -

130065/0675

	C	77	,90	1	44	5	,67	N	6	,06
Berechnet:		77	,51		H	5	/81		6	,12
Gefunden :

(b) 2,3 g 6-Hydroxy-7-₍/3-(4-phenylpyridyl)-1-oxypropyl7-3,4-dihydrocarbostyril und 0,4 g Kaliumhydroxid wurden in 80 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 40 ml Dimethylformamid dispergiert und dazu wurden 0,7 g Methansulfonylchlorid gegeben und dann wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 13 weiterbehandelt, wobei man 1,2 g 6-Methansulfonyloxy-7-/ 1-OXO-3-(4-phenylpiperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt:

Elementaranalyse für C₂₄H₂₈N₃O₅F(M.W. 460,40) Berechnet: C 67,91 H 6,65 N 6,60 Gefunden : 67,88 6,69 6,55

Referenzbeispiel 15

(a) 26,8 g 8-Methoxy-5-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 16,5 g Natriumjodid wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 40⁰C gerührt. Dann wurden 11,1 g Triethylamin und 17,1 g 4-Phenylpiperazin zu dem Gemisch gegeben

- 145 -

130065/0675

31Q7601

und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurde eine 5 %-ige wässrige Natriumhydrogenkarbonatlösung und Ether gegeben, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8-Methoxy-5-^1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als'hellgelbe feine nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt:133-134 C. Ausbeute: 27,5 g

Elementaranalyse für ^C ₂3^H27°3^N3 (^M-^w- 393,48) Berechnet: C 70,21 H 6,92 N 10,68 Gefunden : 70,00 6,99 10,48

(b) Zu 19,7 g Methoxy-5-/1-0X0-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril wurden 300 ml 47 %-ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und nochmals unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Zu dem kristallinen Rückstand wurde Aceton gegeben und dann wurde filtriert und die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden in 500 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt

- 146 -

130065/0675

- 146 - 31Q76Q1

17,1 g 8-Hydroxy-5-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3 ,4-dihydrocarbostyril in Form von amorphen Kristallen. Schmelzpunkt: 287-291⁰C.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₅O₃N₃ (M.W. 379,46) Berechnet: C 69,64 H 6,64 N 11,07 Gefunden : 69,54 6,45 11,01

Referenzbeispiel 16

37,9 g g 8-Hydroxy-5-/T-oxo-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyl/~3,4-dihydrocarbostyril und 5,9 g Kaiiumhydroxid wurden in 4OO ml Wasser gelöst und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 400 ml Dimethylformamid gelöst und 12g der Lösung wurden gekühlt. Eine Stunde danach wurde Ether zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristalli— siert, wobei man 3 5,9 g 8-Methansulfonyl-5-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als hellbraune nadeiförmige Kristalle erhielt.Schmelzpunkt: 165-167°C.

Elementaranalyse für C₃₃H₂₇O₅N₃S (M.W. 457,55) Berechnet: C 60,38 H 5,95 N 9,18 Gefunden : 60,19 6,01 9,15

- 147 -

130065/0675

3107801

Referenzbeispiel 1 7

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 6-Acetyloxy~3,4~dihydrocarbostyril als Ausgangsverbindung wurde 6-Hydroxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von hellen gelb-grünen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 252-253°C.

Referenzbeispiel 1 8

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11, aber unter Verwendung von 6-Hydroxy-7~acetyl-3,4-dihydrocarbostyril als Ausgangsmaterial, wurde 6-Methylsulfonyl-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 219-221°C.

Referenzbeispiel 19

Nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 12, aber unter Verwendung von 6-Methylsulfonyl-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril, wurde 7-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 177-179°C.

- 148 -

130065/0675

Referenzbeispiel 20

9,45 g 7-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml . Eisessig unter Rühren bei 20 C gelöst und dann wurde ein Gemisch aus 2,6 ml Brom in 10 ml Eisessig tropfenweise bei Raumtemperatur während 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die aus 50 %-igem wässrigen Methanol umkristallisiert wurden, wobei man 9,4 g 7-ot-Bromoacetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 2O2-2O3°C.

Elementaranalyse für C₁H₁₀NO₂Br (M.W. 268,11) Berechnet: C 49,28 H 3,76 N 5,22 Gefunden : 49,24 3,79 5,18

Beispiel 1

5,0 g 6-(1-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril· und 3,5 g Natriumjodid wurden mit 100 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 5,0 g 4-Phenylpiperazin und 5 g Triethylamin gegeben und während 6 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dazu wurden 50 ml einer 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die

- 149 -

^30086/0875

Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die getrockneten Rohkristalle wurden in 80 ml Chloroform dispergiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile der Chloroformlösung wurden entfernt und das Chloroform wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol und 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Aceton gegeben und gerührt, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden filtriert, mit Aceton gewaschen und aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert, wobei man 5,7 g 6-^T-Oxo-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid als gelbe pulverförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 195-196°C.

Elementaranalyse für C₃₃H₂₈O₂N₃Cl Berechnet: C 66,74 H 6,82 N 10,15 Gefunden : 66,83 6,60 10,23

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien erhielt man die Verbindungen der Beispiele 2 bis 5 in folgender Weise:

Beispiel 2

6- 1 -Oxo-3-/4- (3-chlorophenyl) -1.-piperazinyl7~propy 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

- 150 -

130065/0675

3107801

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 233-234°C (Zersetzung).

Beispiel 3

6- li-Oxo-4-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 266-268°C (Zersetzung).

Beispiel 4

6- i1-Oxo-4-^4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~ butyl \ -3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 24O-241°C (Zersetzung).

Beispiel 5

6- £ 1-0x0-3-/4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl7~ propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 224-226°C.

- 151 -

0065/0675

Beispiel 6

2,4 g 6-(1-Oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrpcarbostyril und 1,6 g Natrium.jodid wurden mit 60 ml Isopropanol vermischt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40 bis 50⁰C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,Og 4-Phenylpiperazin und 3,0 g DBU (1,5-Diazabicyclo^5,4,0/-undecan-5) gegeben und 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und dann aus Ethanol/ Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,9 g 6-^T-Oxo-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 196-197°C.

Elementaranalyse für C JQ. O_nN

Berechnet: C 72,70 H 6,93 N 11,56 Gefunden : 72,52 7,08 11,81

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 6, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 7 bis 10 wie folgt hergestellt:

Beispiel 7

6- i.i-Oxo-3-^4-(2-f luorophenyl)-1-piperazinyl7-propyl· \ -3,4-dihydrocarbostyril.

- 152 -

130065/0675

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 200-201⁰C.

Beispiel 8

6- t1-0x0-4-^4-(4-bromophenyl)-1-piperazinyl/-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 184-185°C.

Beispiel 9

6- 11-OXO-4-/4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 255-256°C (Zersetzung).

Beispiel 10

6-^1-Oxo-4-/4-(ethoxycarbonylpheny1)-1-piperazinyl·/- buty1\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 191-192°C.

- 153 -

130065/0675

Beispiel 11

2,4 g o-d-Oxo-S-chloropropylJ-S ,4-dihydrocarbostyril und 4,5 g 4-(2,3-dimethylphenyl)-piperazin wurden mit 80 ml Xylol vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff wurde in 100 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht zweimal mit einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und anschliessend zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und zu dem Rücksteind wurde dann Ether/Hexan gegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtrieren gesammelt und aus konzentrierter Chlorwasserstoff säure/Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,6 g 6- {_ 1-0x0-3-^4- (2 ,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl7-propyl^-3^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 273-274°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₃₄H₃ O₂N₃Cl Berechnet: C 67,35 H 7,07 N 9,82 Gefunden : 67,36 6,95 9,80

Beispiel 12

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 erhält man 6- {1-Oxo-4-^4-(3,5-dichlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl I ~3,4-dihydrocarbostyril.

- 154 -

130065/0675

31076Q1

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195°C

Beispiel 13

3,0 g 6-(1-Oxo-2-bromoethyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 5,5 g 4-(3-Chlorophenyl)-piperazin wurden in 50 ml Dioxan dispergiert und die Dispersion wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unlösliche Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch wurde entfernt und die Dioxan-Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dazu wurden 80 ml Ether gegeben und dann zum Kristallisieren getrocknet. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6- { 1-0x0-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~ ethyl \ -3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe, nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 214-215°C.

ElementaranaIyse für C₇₁H₅-OpN-Cl Berechnet: C 65,71 H 5,78 N 10,95 Gefunden : 65,96 5,61 10,81

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 13 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 14 bis 16.

- 155 -

130065/0675

Beispiel 14

6- ί1-Oxo-2-^4-(2,3-dimethy!phenyl)-1-piperazinyl7-ethyl^ -carbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 199-20O⁰C (Zersetzung)

Beispiel 15

6- ii-0x0-2-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl?- butyl \ -carbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 2O9-21O°C (Zersetzung)

Beispiel 16

6- ii-Oxo-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 135-136°C.

Beispiel 17

5,0 g 6-(1-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril

- 156 -

130065/0.6

31076Q1

und 7/5 g Natriumjodid wurden in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 g 4- (3-Chlorophenyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und 6 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 80 ml einer 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei man 6,5 g 6- l.1-Oxo-4-/_4- (3-chlorophenyl) -1- piperazinyl/-butylS -3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 158-159°C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₅O₃N Cl Berechnet: C 67,06 H 6,36 N 10,20 Gefunden : 66,98 6,40 10,20

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterxalien die Verbindungen der Beispiele 18 bis 26.

- 157 -

130065/0875

31Q7601

Beispiel 18

6- 11-OXO-4-/4-(4-methylphenyl) -i-piperazinyl^- butyl \ -3 ^-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 2OO-2O1°C.

Beispiel 19

6- ί1-OXO-4-/4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl7" butyli -3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263°C (Zersetzung).

Beispiel 20

6- ί1-OXO-3-/4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl7~ propyl^ -3 ^-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 2O6-2O7°C.

Beispiel 21

6- ί1-OXO-4-/4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl/-butyl \ -3^-dihydrocarbostyril.

- 158 -

130065/0875

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 218-219°C.

Beispiel 22

6- ί1-OXO-4-/4-(4-methylthiophenyl)-1-piperazinylj· butyl i -3 ^-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 23

6- {1-0x0-3-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/- propylS -3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser) Schmelzpunkt: 212-212,5⁰C.

Beispiel 24

6- i1-OXO-4-/4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265°C.

- 159 -

Beispiel 25

6- Li-0x0-4-/4-(hydroxyphenyl)-1-piperazinylZ-butyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 26

6- ίΊ-ΟΧΟ-2-/4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl/-butyl 3/4-dihydrocarbostyril.

Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 239-242°C.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 17 erhält man die folgenden Verbindungen:

5-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Methanol).

Schmelzpunkt 18O-182°C.

5- ί1-OXO-3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyl^ -3/4-dihydrocarbostyril. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-225°C (Zersetzung).

- 160 -

1300GS/0676

5- i1-0x0-3-/4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7~ propyl ^-3,4-dihydrocarbostyril.

Kristalle.

Schmelzpunkt:

5- \.1 -OXO-3-/4- (4-n-butylphenyl) -1 -piperazinyl/-propyl$ -3^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 218-222°C.

5- { 1-0x0-3-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl7- propylS -3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle.
Schmelzpunkt:

5- ί 1-OXO-3-/4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl7-propylj 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234°C.

6-/T-OXO-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-propyl-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 177-178°C.

6 ^-1-Oxo-3-/4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl/-propylI -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188°C.

5-/T-OXO-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198°C (Zersetzung).

- 161 -

130085/0375

3107801

Beispiel 27

2,6 g i-Methyl-6-(i-oxo-S-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g Pyridin und 2,0 g 4-Phenylpiperazin wurdenzu 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonat lösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und der pH der Lösung durch Zugabe einer 5 % Oxalsäure enthaltenden Acetonlösung auf pH 4 eingestellt, wobei man Kristalle erhielt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert, wohei man 2,8 g 1-Methyl-6-/T-oxo-3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in Form von farblosen flockenförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 164-165°C.

Elementaranalyse für ^C23^H27°2^N3(^C00H)2 Berechnet: C 64,22 H 6,25 N 8,99 Gefunden : 64,48 6,12 9,03

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 28 bis 30.

- 162 -

130065/0875

Beispiel 28

1-Hexyl-6-/T-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 142-144°C.

Beispiel 29

1-Benzyl-6-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7· 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

Schmelzpunkt: 171-172°C.

Beispiel 30

1-Ally1-6-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 31

2,7 g 6-(i-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Natriumjodid wurden mit 30 ml Dimethylsulfoxid

13006S/0S75

vermischt und das Gemisch 2 Stunden bei 5O°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2,0 g 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazin und 3 g DBU gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 70 bis 8O°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 10 ml 2 %-iger Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Zum Rückstand wurden 5 ml Methanol und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol/Aceton kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 2,1 g 6- \1-OXO-4-/4-(3,4-methylendioxy-phenyl)-1-piperazinyl7" butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 246-248°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂₄Hp₇O₄N₃
Berechnet: C 62,95 H 6,16 N 9,18 Gefunden : 63,12 6,O1 9,25

Beispiel 32

1/8 g 6-/T-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt

- 164 -

130065/0875

und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,9 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie zur Reinigung und Abtrennung der gewünschten Verbindung behandelt. Die erhaltene Verbindung wurde in Aceton gelöst und nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 27 in das Oxalat überführt und dann aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 1-Methyl-6-/2-oxo-3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat als farblose flockenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 164-165°C.

Elementaranalyse für C H O₃N₃(COOH)₂ Berechnet: C 64,22 H 6,25 N 8,99 Gefunden : 64,02 6,41 9,08

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 32, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 33 bis 36.

Beispiel 33

-S-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3,4,-dihydrocarbostyril-monooxalat.

130065/0675 " ¹⁶⁵

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172°C.

Beispiel 34

S-(4-phenyl~1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 35

1-Methyl-6-^T~hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/· 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

Schmelzpunkt: 155-156°C.

Beispiel 36

1-Benzyl-6-/T-hydroxy-3-(4-phenyl--1-piperazinyl) -propyl?" 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 161-162°C.

- 166 -

130065/0675

Beispiel 37

2,8 g 6-(i-Hydroxy-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 g Triethylamin und 2,5 g 4-Phenylpiperazin gegeben und dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 200 ml einer 1 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g 6-^T-Hydroxy-4-(4-phenyl-1.-piperazinyl)-butyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 167-168°C.

Elementaranalyse für C„nH_?gO_N

Berechnet: C 72,79 H 7,70 N 11,07 Gefunden : 73,01 7,59 11,21

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 37, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen die Beispiele 38 bis 4 8 in folgender Weise:

- 167 -

130085/0675

Beispiel 38

6-/1-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocärbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 147-148°C.

Beispiel 39

6- I 1-Hydroxy-4-₍/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 40

6- { 1-Hydroxy-3-^4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147°C.

Beispiel 41

6- { 1-Hydroxy-3-/4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-propyl], -3 ,4-dihydrocarbostyril. '

- 168 -

130065/0675

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175°C (Zersetzung).

Beispiel 42

6— i1-Hydroxy-3-(A-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172°C.

Beispiel 43

6- I1-Hydroxy-4-(A-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (ais Chloroform/Ether) Schmelzpunkt: 156,5-157°C.

Beispiel 44

6- \ 1 -Hydroxy-2-^/4- (3-chlorophenyl) -1 -piperazinyl7~ butyl^ -3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 215-216°C.

- 169 -

130065/0675

Beispiel 4 5

6- 11 -Hydroxy-2-^4- (3-chloropheny.l) -1 -piperazinyl/-butylj -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isorpropanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 234-244°C (Zersetzung).

Beispiel 46

6- { 1-Hydroxy-2-^4-(2,3-dimethylphenyl)-i-piperazinyl^- ethylj -carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 24 5-246°C (Zersetzung).

Beispiel 47

1-Methyl-6-/T-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 155-156°C.

- 170 -

130065/0875

Beispiel 48

1-Benzyl-6-^T-hydroxy-3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 161-162°C.

5~/T-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 49

2,0 g 6-_i/T-Oxo-4-(4-phenylpiperazinyl)-butyl7-3_/4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 80 ml Wasser dispergiert und bei Raumtemperatur v_. unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar während 5 Stunden gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Palladiumschwarz abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton und einer geringen Menge Ethanol kristallisiert. Die Rohkristalle wurden filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-/1-Hydroxy-4-(4-phenyl-i-piperazinyl)-butyl·/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 167-168°C.

- 171 -

130065/067S

Elementaranalyse für C_?^H_2gO„N_ Berechnet: C 72,79 H 7,70 N 11,07 Gefunden : 72,94 7,48 11,31

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 49 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 50 und

Beispiel 50

6- i1-Hydroxy-3-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyl $ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147°C.

Beispiel 51

6- i1-Hydroxy-3-/4-(2_/3-dimethylphenyl-1-piperazinyl/- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol)· Schmelzpunkt: 173-175°C (Zersetzung).

Beispiel 52

2,0 g 6-^T-Oxo-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g 5 %-ige Palladiumkohle

130065/0675

- 172 -

3107801

wurden in 80 ml Ethanol dispergiert und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar 5 Stunden gerührt. Palladiumkohle wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-^T-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 147-148°C.

Elementaranalyse für ^C22^H29°2^N3
Berechnet: C 72,30 H 7,45 N 11,50 Gefunden : 72,62 7,18 11,29

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 52 erhält man, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, die Verbindungen gemäss Beispielen 53 bis 55.

Beispiel 53

6- 11-Hydroxy-3-^4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyl } -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147°C.

- 173

130065/0675

Beispiel 54

6- ί 1 -Hydroxy-3-,/4- (4-methylphenyl) -1 -piperazinyl/-propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172°C.

Beispiel 55

6- {1-Hydroxy-2-/4-(2_/3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-ethyli -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 245-246°C (Zersetzung).

Beispiel 56

2,0 g 6- 11-Oxo-3-^4-(methylphenyD-1-piperazinyl7-propy 3,4,-dihydrocarbostyril und 1,0g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dispergiert und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 1 Stunde 10 ml Aceton allmählich zugegeben. Unter Rühren wurde dann zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung gegeben. Aluminiumhydroxid und

- 174 -

130065/0675

Lithiumhydroxid fielen aus und die Tetrahydrofuranlösung wurde durch Dekantieren gewonnen. Tetrahydrofuran wurde abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6- li-Hydroxy-3-/4-(4-methylpheny1)-1-piperazinyl7-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 171-172°C.

Elementaranalyse für ^C23^H29°2^N3
Berechnet: C 72,79 H 7.70 N 11,07 Gefunden : 73,01 7,58 11,31

Beispiel 57

3,0 g 6- ii-Oxo-4-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~ butyl^-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol gegeben und dann wurden unter Rühren zu der Lösung allmählich 1,2g Natriumborhydrid gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem getrockneten Material wurden 50 ml einer 2 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und die organische Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6- {1-Hydroxy-4-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril in Form

- 175 -

130065/0675

von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 156,5-157°C.

Elementaranalyse für C^₃H₂₈O₂N₃Cl

Berechnet: C 66,73 N 6,82 H 10,15 Gefunden : 66,42 6,74 10,06

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 57 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 58 bis

Beispiel 58

6-/1-Hydroxy-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 167-168⁰C.

Beispiel 59

6- ii-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 215-216⁰C.

130065/067B . - 176 -

Beispiel 60

6- ti-Hydroxy-2-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7· butyl\ -carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 243-244°C (Zersetzung).

Beispiel 61

6- ii-Hydroxy-2-^4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7" ethy1i -carbostyri1.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 245-246°C (Zersetzung).

Beispiel 62

6-1.1 -Hydroxy-2-^4- (4-nitrophenyl) -1 -piperazinyl/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril-Gelbe pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 249-251⁰C.

Beispiel 63

6-^T-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3 ^-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

3107801

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 147-148°C.

Beispiel 64

6- i i-Hydroxy-4-,/4- (2-chlorophenyl) -1 -piperazinyl/-butyl\ -3 ,4--dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 65

6- i1-Hydroxy-3-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 14 5-147°C.

Beispiel 66

6- {1-Hydroxy-3-/4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7^- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175°C (Zersetzung).

- 178 -

130065/0675

3107101

Beispiel 67

6- ^1-Hydroxy-3~/4-(4-methylphenyl)-i-piperazinyiy- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172°C.

Beispiel 68

1-Methyl-6-^1-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 155-156°C).

Beispiel 69

1-Benzyl-6-/1-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 161-162°C.

Beispiel 70

6— 11-Hydroxy-4-/4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl/-butyli -3/4-dihydrocarbostyril.

- 179 -

130065/0876

Braune pulverförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt: 243-245°C.

5-/1-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperaz iny1)-propyl/-3,A dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 71

(a) 2,0 g 6-(1-Oxo2-bromobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Piperazin wurden mit 80 ml Dioxan vermischt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 60 ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert, wobei man 1,8 g eines Rohproduktes aus 6- (1-0xo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

(b) 1,8 g 6-(Ι-Οχο-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g p-Bromonitrobenzol, 1,2 g Kaliumkarbonat und 0,1 g Kupferpulver wurden in 80 ml Ethylzellosolv dispergiert und 5 Stunden unter Erhitzen auf 120 bis 150⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter

- 180 -

130085/0675

-,βο- . ^31076Q1

vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g 6- { 1-0x0-2-^4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril als gelbe pulverförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 239-242°C.

Elementaranalyse für ^C23^H26°4^N4 Berechnet: C 65,38 H 6,20 N 13,26 Gefunden : 65,02 6,51 13,59

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 71 erhält man, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, die Verbindungen gemäss Beispielen 72 bis 74.

Beispiel 72

6- {. 1 -Oxo-4-^4- (4-nitrophenyl) -1 -piperazinyl/-butyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 255-256°C (Zersetzung).

- 181 -

130065/0875

3107801

Beispiel 73

6- ii-Oxo-3-^4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl/- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 2O6-2O7°C.

Beispiel 74

6- i1-OXO-4-/4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl7~ butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadelförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 218-219°C.

6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperaz iny1)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 177-178°C.

6- ί1-OXO-3-/4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl7-propyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 187-188°C.

- 182 -

130065/0675

3107801

Beispiel 75

(a) 2,5 g 6-(1-Oxo-2-piperazinyl-butyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden mit 80 ml Methanol vermischt und dazu wurden unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe von 15 Minuten 1,6 g Natriumborhydrid gegeben und dann wietere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 2N Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur auf 6 bis 7 eingestellt und dann gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g 6-(1-Hydroxy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farbloses Pulver erhielt.

(b) 5,0 g 6-(1-Hydroxy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 3,5 g p-Bromonitroanilin, 1,8 g Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferpulver wurden mit 60 ml 3-Methoxybutanol vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol/Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt und abgetrennt durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatografie, wobei man 0,21 g 6- \_ 1-Hydroxy-2-^4- (nitrophenyl)-1-piperazinyl/-butyl I -3,4-dihydrocarbostyril

- 183 -

130065/0675

3107801

in Form von gelben pulverförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 249-251⁰C.

Beispiel 7 6

(a) 2,8 g 6-(i-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 g Natriumjodid wurden mit 50 ml Dimethylformamid gemischt und 2 Stunden bei 5O°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5,0 g Diethanolamin gegeben und dann wurde 5 Stunden bei 70 bis 80⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert, wobei man 2,5 g rohes 6-(1-Oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Pastenform erhielt.

(b) Zu 2,5 g 6-(1-Oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden 30 ml Thionylchlorid gegeben und dann wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml Benzol gegeben. Das Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde dreimal wiederholt, wobei man 6- {. 1 -Oxo-4-^di- (2-chloroethyl)-amino7-butyl } -3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Zu dieser Verbindung wurden 1,5 g Anilin, 2,2 g

- 184 -

1300.65/0875

Kaliumkarbonat und 150 ml Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,0 g 6-/1-OXO-4-(4-phenyl-i-piperazinyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von gelben pulverförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 195-196°C.

Nach dem Verfahren des Beispiels 76 erhält man bei Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 77 bis 104.

Beispiel 77

6- I1-OXO-3-/4-(4-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 233-234°C (Zersetzung).

- 185 -

130065/G87S

31Q76Q1

Beispiel 78

6- ^1-0x0-4-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl/- butyl\ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 266-268°C (Zersetzung).

Beispiel 79

6- {1-Oxo-4-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyli -3 ^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 24O-241°C (Zersetzung).

Beispiel 80

6- i1-OXO-3-/4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl/- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 224-226°C (Zersetzung).

Beispiel 81

6-/1-Oxo-3-(-4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

- 186 -

130065/0675

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 196-197°C.

Beispiel 82

6- i. 1 -Oxo-3 -/4- (2-f luorophenyl) -1 -piperaz inyl7-propyl^ -3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 200-201⁰C.

Beispiel 83

6- i1-0x0-4-/4-(4-bromophenyl)-1-piperazinyl7~ butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril·.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 184-185°C.

Beispiel 84

6- t1-OXO-4-/4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl/-buty1i -3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 255-256°C (Zersetzung).

- 187 -

130065/0675

. ₁₈₇ - 31Q7601

Beispiel 85

6- i1-OXO-4-/4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl7' butyls -3_r4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 191-192°C.

Beispiel 86

6- 11-0x0-3-/4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyljpropyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus konz. Salzsäure/ Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 273-274°C (Zersetzung).

Beispiel 87

6- {1-0x0-4-/4-(3,5-dichlorophenyl)-1-piperazinyl7· butyl] -3/4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195°C.

Beispiel 88

6- i1-OXO-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7- ethy1I -3,4-dihydrocarbostyril.

- 188 -

130065/0675

Hellgelbe nadelförinige Kristalle (aus Dioxan/Wasser) Schmelzpunkt: 214-215°C.

Beispiel 89

6- 1i-Oxo-3-^4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl/-ethyl \ -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 199-20O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 90

6- i1-OXO-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyljbutyli -carbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 2O9-21O°C (Zersetzung).

Beispiel 91

6- i1-Oxo-2-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl·/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 135-136°C.

- 189 -

130065/0875

Beispiel 92

6- i 1-0x0-4-/4- (3-chlorophenyl) -T-piperazinyl.7-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-159°C.

Beispiel 93

6- i1-OXO-4-/4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl7" butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 200-201°C.

Beispiel 94

6- V1-OXO-4-/4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl\ -3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263°C (Zersetzung).

Beispiel 95

6- {_ 1-OXO-3-/4- (4-cyanophenyl) -1 -piperazinyl7" -3,4-dihydrocarbostyril.

- 190 -

130065/0675

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 2O6-2O7°C.

Beispiel 96

6- Ii-Oxo-4-/4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadelförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 218-219°C.

Beispiel 97

6- \. 1-Oxo-4-^4- (4-methylthiophenyl) -1-piperazinyl/- butyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol. Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 98

6- {1-OXO-3-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/- propylS -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser) Schmelzpunkt: 212₇5-213°C.

- 191 -

130065/0675

> «ν* ■* β

31076Q1

- 191 -

Beispiel 99

6- \1-Οχο-4-^4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl/- butyl\ -3^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265°C.

Beispiel 100

6- {1-Oxo-4-^4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 101

1-Methyl-6-/T-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3/4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 164-165°C.

Beispiel 102

6- i1-OXO-4-/4-(3,4-methylendxoxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

- 192 -

130066/0675

31076Q1

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 246-248°C (Zersetzung).

Beispiel 103

1-Ally1-6-/T-OXO-S- (4-phenyl-i-piperazinyl) -propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 104

1-Benzy1-6-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperaz inyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172°C.

6-/1-0xo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl/-propyl-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 177-178°C.

6- \. 1-OXO-3-/4- (1-tetralinyl) -1-piperazinyl/- propyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 187-188°C.

- 193 -

130065/0675

Λ !>■»

- 193 -

5-/1-0x0-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198°C (Zersetzung).

5-/T-OXO-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Methanol).

Schmelzpunkt: 18O-182°C.

5- i1-OXO-3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-235°C (Zersetzung).

5- { 1-OXO-3-/4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl?- propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Kristallform.
Schmelzpunkt:

5- 1 1-OXO-3-/4-(4-n-butylphenyl)-1-piperazinyl/-propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 218-222°C (Zersetzung).

5- ί1-OXO-3-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl?- propylj -3,4-dihydrocarbostyril. Kristallform.
Schmelzpunkt:

- 194 -

130065/0675

5- ^1-0x0-3-/4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl7- propyl\ -3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234°C.

Beispiel 105

. _ (a) 2,5 g 6- ti-Oxo-4-/di-(2-chloroethyl)-aming7-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril wurden in 80 ml Methanol gelöst und zu dem Gemisch wurden unter Rühren allmählich im Laufe von 15 Minuten 1,6g Natriumborhydrid gegeben und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 6 bis 7 eingestellt und gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man

^>s- 1 ,4 g 6- ί 1-Hydroxy-4-/bis-(2-chloroethyl)-amino/-

butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril als farbloses pulverförmiges Produkt erhielt.

(b) 2,5 g 6- li-Hydroxy-5-/bis-(2-chloroethyl)-amino/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril, 1,5 g Anilin und 2,2 g Kaliumkarbonat wurden mit 150 ml Ethanol vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter

130065/0675

vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g 6-^T-Hydroxy-4- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -butyl/-3 #4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 167-168°C.

In ähnlicher Weise erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 105 unter Verwendung anderer Ausgangsverbindungen die Verbindungen der Beispiele 106 bis 116.

Beispiel 106

6- 11-Hydroxy-4-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/- butylI -3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Chloroform/Ether) Schmelzpunkt: 156,5-157°C.

Beispiel 107

6- { 1-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl \ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 215-216°C.

- 196 -

130065/0675

Beispiel 108

6- li-Hydroxy-2-/4-(3-chlorophenyl)-i-piperazinyl?- butyli -carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform), Schmelzpunkt 243-244°C (Zersetzung).

Beispiel 109

6- { i-Hydroxy-2-^/4- (2,3-dimethy!phenyl) -1-piperazinyl7-ethyl I -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt; 245-246°C (Zersetzung).

Beispiel 110

6-/T-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril.· Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 147-148°C.

Beispiel 111

6- { 1-Hydroy-4-^4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~ butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 112

6- i1-Hydroxy-3-^4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl?" propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147°C.

Beispiel 113

6- i1-Hydroxy-3-/4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperazinyl/-propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175°C (Zersetzung).

Beispiel 114

6- ί 1 -Hydroxy-3-(_4- (4-methylphenyl) -1 -piperazinyl/-propyl1-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172°C.

- 198 -

130065/0675

Beispiel 115

1-Methyl-6-/T-hydroxy-S-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 155-156°C.

Beispiel 116

^-a-(-4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 161-162°C.

S-1_ 1 -Hydroxy-3- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 117

(a) 5,0 g 6-(1-Oxo-2-chloroethyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 6,0 g Morpho.lin wurden in 120 ml Dioxan gelöst und 12 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether gerührt und die unnötigen Bestandteile wurden durch Filtrieren

- 199 -

130065/0675

ce·

199 -

gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Unlösliche wurde in 80 ml Methanol gelöst und dann wurden unter Erwärmen 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol/ Ether umkristallisiert, wobei man 5,9 g 6-(1-Oxo-2-morpholinoethyl)-3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als farbloses pulverförmiges Produkt erhielt. Schmelzpunkt: 29O°C (Zersetzung).

(b) 5,0 g 6-(1-Oxo*-2-morpholinoethyl)-3,4~ dihydrocarbostyril-monohydrochlorid und 5,0 g m-Chloranilin wurden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und das Gemisch wurde unter Entfernung des Wassers 6 Stunden auf 200 bis 22O°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 100 ml 5N Salzsäure gegeben und dann wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 100 ml einer 8N wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann umkristallisiert aus Dioxan/Wasser, wobei man 0,16 g 6-^ 1-Oxo-2-/!-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~ethyli -3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 14-215°C.

Elementaranalyse für ^c ₂i^H22°2^N3^C1 Berechnet: C 65,71 H 5,78 N 10,95 Gefunden : 65,98 5,62 10,78 .

- 200 -

130065/0675

- 2OQ -

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 117 erhält man bei Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 118 bis 140.

Beispiel 118

6- \ 1-OXO-3-/4- (3-chlorophenyl) -1 -piperazinyl.7-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 233-234°C (Zersetzung).

Beispiel 119

6- i1-0x0-4-/4-(2-chlorophenyl)-i-piperazinyljbutyl\ -3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. E'arblosc nadeiförmige Kristalle (aus Wasser) Schmelzpunkt: 266-268°C (Zersetzung).

Beispiel 12O

6-/T-OXO-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-buty/-3 _rA-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 195-196°C (Zersetzung).

- 201 -

130065/0675

Beispiel 121

6- 11-OXO-3-/4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl/- -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 224-226°C (Zersetzung).

Beispiel 122

6-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 196-197°C.

Beispiel 123

6- {1-0x0-3-/4-(2-fluorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl^-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 2OO-2O1°C.

- 202 -

130065/0675

Beispiel 124

6- ^.1-0x0-4-/4-(4-bromophenyl)-1-piperazinyl/-butyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 184-185°C.

Beispiel 125

6- { 1-OXO-4-/4-(nitrophenyl)-i-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 255-256°C (Zersetzung).

Beispiel 126

6- ^1-0x0-3-/4- (2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-propylj -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus konz. Salzsäure/ Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 273-274°C (Zersetzung).

Beispiel 127

6- t1-Oxo-4-/4-(3,5-dichlorophenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675 - 203 -

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195°C.

Beispiel 128

6-/T-Oxo-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid..

Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 195-196°C (Zersetzung).

Beispiel 129

6- { 1-0x0-2-/4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl/-ethyli -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 199-2OO°C (Zersetzung).

Beispiel 130

6- i1-OXO-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7~ butylj -carbostyrol-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 2O9-21O°C (Zersetzung).

- 204 -

130065/0875

Beispiel 131

6- ί1-OXO-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl i -3 ,4-dihydrocarbostyril-inonooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 135-136°C.

Beispiel 132

6- 11-OXO-4-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyli -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-159°C.

Beispiel 133

6- I 1-0x0-4-/4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl7" butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 200-201⁰C.

Beispiel 134

6- { 1-OXO-4-/4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl/- butyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

- 205 -

130065/0675

β -»

3107801

- 205 -

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 218-219°C.

Beispiel 135

6- t1-0x0-4-/4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265°C.

Beispiel 136

6- I 1-0x0-4-/4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/" butyl i -3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-192°C.

Beispiel 137

1-Methyl-6-/T-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 164-165°C.

- 206 -

130065/0675

Beispiel 138

-S-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 142-144°C.

Beispiel 139

1-Benzyl-6-/!-oxo-3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkz: 171-172°C.

Beispiel 140

-S-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C.

5-/T-OXO-3-(4-phenyl-1-piperaz inyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Methanol) Schmelzpunkt: 18O-182°C.

-

130065/0675

5- ί1-0x0-3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/ propyl \ -3 ,4-dihydrocarbostyril-inonohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Ethanol). Schmelzpunkt: 223-235°C.

5- i1-OXO-3-/4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Kristallform.
Schmelzpunkt:

5- I 1-OXO-3-/4-(4-η-butylphenyl)-1-piperazinyl?- propyl\ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 218-222°C.

5-11-0x0-3-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propylj -3,4-dihydrocarbostyril. Kristallform.
Schmelzpunkt:

5- { 1-OXO-3-/4-(2_/3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-propyl \ -3^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weissc Kristalle (aus Methanol/Wasser).

6-/T-OXO-3-(4-benzyl-i-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

-

130065/0675

fh I Hilt-. I /(Mini, I ; 177-Ί7Β°ι".

" ^2O8 " 310760

6- I 1-OXO-3-/4-(1-teralinyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-.188°C.

5-^-0x0-2-(4-pheny 1-1-piperazinyl)-ethyl/-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198°C (Zersetzung).

Beispiel 141

1,5 g 6- \_ 1-OXO-4-/4- (4-nitrophenyl)-piperazinyl7-butyli -3,4-dihydrocarbostyril und 0,3 g 5 %-iges Palladium auf Kohle wurden in 150 ml Ethanol dispergiert und unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 6- {i-0xo-4-/4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril als braune pulverförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 243-245°C.

Elementaranalyse für ^C23^H3o°2^N4
Berechnet: C 70,02 H 7,67 N 14,20 Gefunden : 70,38 7,41 14,02

- 209 -

130065/0675

3107S01

Beispiel 142

2,0 g 6- Ii-Oxo-4-^4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl/-butyl1 -3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g Natriumhydroxid wurden mit 70 ml Methanol vermischt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsprodukt wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurd unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,6 g 6-£ 1-Oxo-4-/!-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl/-buty1J -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 267-268°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂₄H₂₇O₄N-HCl Berechnet: C 62,95 H 6,16 N 9,18 Gefunden : 62,58 6,32 9,41

Beispiel 143

2,8 g 6- { 1-Hydroxy-3-/4-(2-methoxyphenyl)-1-pierazinyl7-propyl] -ⁱ3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Dioxan gelöst und dazu wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde 1ON NaOH gegeben und dann wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Kristalle ausfliene. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt,

- 210 -

130065/0675

310760t

mit Ether gewaschen und aus Ethanol/Chloroform/Aceton umkristallisiert, wobei man 6- I 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Ausbeute: 2,3 g. Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 144

2,8 g 6- i1-Hydroxy-4-/4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl/-butyl ] -3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 100 ml Dichlorethan gelöst und das Gemisch wurde 20 Minuten rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zum Rückstand wurden 1ON NaOH und Diethylether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol/Aceton/CHloroform erhielt man 1,9 g 6- 4-^/4-(2,3-Dimethy!phenyl)-piperazinyl/-1-butenyl -3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 145

1,9 g 6- i 1-Hydroxy-4-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml

- 211 -

130065/0875

Essigsäure gelöst und dazu wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 8O°C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zum Rückstand wurden 1ON NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol/Chloroform wurden 1,6 g 6- I 4-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-but enyl 3 -3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prisemartigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 175-176°C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 145 erhält man die in den folgenden Beispielen 146 bis 171 angegebenen Verbindungen.

Beispiel 146

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 186-187°C.

Beispiel 147

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188°C

Beispiel 148

6- 1.3-/4- (2-Chlorophenyl) -1 -piperazinyl7-1 -propenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform)-

Beispiel 149

6- L 3-/4-(3-Chlorophenyl)-i-piperazinyl.7-1-propenyl 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 150

6- { 3-/4-(4-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl ] 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 224,5-225,5⁰C.

- 213 -

13006*5/0675

3107a

Beispiel 151

6- I 3-/4-(2-Fluorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 188,5-1 9O°C.

Beispiel 152

6- L3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propenyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C.

Beispiel 153

6- t 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .

Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C.

- 214 -

130085/0675

Beispiel 154

6- 13-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 155

6- I 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenyl )' 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5⁰C.

Beispiel 156

6- {4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 2O2-2O3°C.

Beispiel 157

6- {3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7~1-propenyl 1 3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 158

6- t4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 159

6- { 4-/4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylA -3^-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 179-18O°C.

Beispiel 160

6- I 3-/4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-i-piperazinyl/-!- propenylj -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 19O-192°C.

13006S70675 _: - 216 -

Beispiel 161

6- I 4-/4-(4-Methylthiophenyl)-1-piperazinyl?- 1-butenyli -3,4-dihyarocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-1 77°C.

Beispiel 162

6- { 4-/4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl 5 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 213-215°C.

Beispiel 163

6- i 3-/4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl j-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 196-198°C.

Beispiel 164

6-^ 3-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/~1-propenyl ] 3/4-dihydrocarbostyril.

130066/0675

- 217 -

3107801

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 165

1-Methyl-6- I 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 166

1-Benzyl-6- { 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl7~1 propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179°C.

Beispiel 167

1-Allyl-6- I 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl7-1 ■ propenyl} -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol).

Schinr Lzpunk I: 167-168 C.

- 218 -

130065/0675

Beispiel 168

1-(2-Propynyl)-6- {. 3-/4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl7~1-propenyl J -3 ,4-dihydrocarbostyril-inonooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 169

6- V3-/4-(3-Carboxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 264-266°C.

Beispiel 170

6- [4-/4-(3/4-Methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl/-1 butenyl1 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 226-228°C.

Beispiel 171

6-/3-Methyl-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

130066/0675

- 219 -

" ²¹⁹ " ■ 3107801

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol-Chloroform).

Schmelzpunkt: 172-173°C.

5-/3- (4-Phenyl-1 -piperazinyl) -1 -propenyl^/ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-18O°C.

Beispiel 172

2,8 g 6-(4-Chloro-i-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,1 g Natriumjodid wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und 1 Stunde bei 5O°C gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-piperazin und 1,5 g Triethyl gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 5O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zum Rückstand wurden 1ON NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol/Aceton/ Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,7 g 6- { 4-/4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj 3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 179-18O°C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 172 kann man die

130065/0675

- 220 -

"²²°" 3107801

Verbindungen der Beispiele 173 bis 195 erhalten.

Beispiel 173

6-/3-(4-Phenyl-1-piperaz inyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 186-187°C.

Beispiel 174

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chlorof orm) .

Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 175

6- 14-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-butenyl3 3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 175-176°C.

- 221 -

1300Θ5/0875

3107801

Beispiel 176

6- t3-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl i-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 151,5-152,5⁰C.

Beispiel 177

6- { 3-^/4-(3-Chlorophenyl)-1"piperazinyl7-1-propenyl } -3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 178

6- { 3-/4-(4-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-!-propenyli 3,4-dihydrocarbostyril-

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 224,5-225,5°C.

Beispiel 179

6- i_ 3-/4- (2-Fluorophenyl) -1 -piperazinyl/-1 -propenyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675 - 222 -

~²²²~ 3107801

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 188,5-1 90°C.

Beispiel 180

6- I3-/4~(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl 5 . 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C.

Beispiel 181

6- i4-^4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl-1-butenyl3 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C.

Beispiel 182

6- { 3-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

- 223 -

130065/0675

" ²²³ " ■ 3107101

Beispiel 183

6- { 4-^/4- (3-Methylphenyl) -1 -piperazinylZ-i-butenyl I 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5⁰C.

Beispiel 184

6- { 4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl3 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 2O2-2O3°C.

Beispiel 185

6- 13-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril-Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 186

6- ( 4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl }-3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675

- 224 -

-224- 3107S01

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform). Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 187

6-ί 3-/4-(4-Ethoxycarbony!phenyl)-i-piperazinyl/-!- propenyli -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmeltpunkt: 19O-192°C.

Beispiel 188

6- { 4-/4- (4-Methylthio phenyl) -1 -piperazinyl/-1 butenylj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 175,5-177⁰C.

Beispiel 189

6- t4-/4-(4-Acetylphenyl)-i-piperazinyl/-!-butenylJ 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristealle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 213-215°C.

- 225 -

130065/0675

Beispiel 190

6- {_ 3-/4-(4~Cyanophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl \- 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol-Chloroforin)

Schmelzpunkt: 196-198°C.

Beispiel 191

6- 13-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-propeny1i 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 192

1-Methyl-6- { 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl.7-1' propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 193

1-Benzyl-6- { 3-/4- (3-methylphenyl).-1 -piperazinyl7~1 propenylj -3,4-dihydrocarbostyril-monopxalat.

130065/0675 - 226 -

- 226 - ' 3107801

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179°C.

Beispiel 194

1-Allyl-6- t 3-/4-(3-methylphenyl)-i-piperazinyl/-!· propenylj -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 195

1-(2-Propinyl)-6-t 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl7- 1-propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol. Schmelzpunkt: 158-16O°C.

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,A-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt: 177-18O°C.

Beispiel 196

5,0 g 6- i1-0x0-3-/4-(3-tolyl)-1-piperazinyl/-propylj 3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Methanol

130065/0675 _

3107801

suspendiert und dazu wurden 2,5 g Natriumborhydrid allmählich unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 10 ml Aceton gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1ON NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in 2 50 ml Dioxan gelöst und dann wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6- ^3-/4-(3-tolyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl.J -3 ,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle in einer Ausbeute von 2,9 g erhielt. Schmelzpunkt: 167-168°C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 196 kann man die in den Beispielen 197 bis 221 beschriebenen Verbindungen erhalten.

Beispiel 197

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 186-187°C.

- 228 -

130065/0675

Beispiel 198

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 199

6- I 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 200

6- I 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7~1-butenyl 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

Beispiel 201

6- {.4-/4- (2-Chloro-6-methylphenyl) -1-piperazinyl7-1 butenylJ -3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675

- 229 -

Farblose prismenförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 179-18O°C.

3107SQ1

Beispiel 202

6- I 3-/4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl J-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 213-215°C.

Beispiel 203

6- 13-/4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 196-198°C.

Beispiel 204

6- i 3-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 192-194°C.

- 230 -

13006S/0675

Beispiel 205

1 -Methyl-6-{3-^/4- (3-methylphenyl) -1 -piperazinyl7-1 ■ propenyl \ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179⁰C.

Beispiel 206

1-Benzyl-6- i 3-/4-(3-methylphenyl)-i-piperaziny.1.7-1¹ propenyl3 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179°C.

Beispiel 207

1-Ally 1-6- {_ 3-/4- (3-methylphenyl) -i-piperazinyl/-! ■ propenyli -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 208

1-(2-Propinyl)-6- { 3-/4- (3-methyiphenyl) -1-pipera'3inyl7-propenyl ] -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat..

130065/067B

- 231 -

3107801

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol), Schmelzpunkt: 158-16O⁰C.

Beispiel 209

6- I 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylJ 3,4-dihydrocarbostyril·.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5⁰C.

Beispiel 210

6- { 4-/4-(4-Methylphenyl)~T-piperazinyl7*-1-butenyl J 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 2O2-2O3°C.

Beispiel 211

6- [3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (ais Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 174-175°C.

- 232 -

130065/0675

Beispiel 212

6- l4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenyl 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 213

6- { 4-/4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 179-18O°C.

Beispiel 214

6- { 3-/4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl I -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 19O-192°C.

Beispiel 215

6- ί 4-/4-(4-Methylthiophenyl)-i-piperasinyl/-1-butenylj -3,4-dihydrocarbostyril.

1300G5/0675 - 233 -

- ²³³ - 3107801

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 175,5-1 77°C.

Beispiel 216

6- 13-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl h· 3,4-dihydrocarbostyril-

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 151.5-152,5⁰C.

Beispiel 217

6- {3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 218

6- { 3-/4-(4-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylJ 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 224,5-225,5⁰C.

130065/0675

- 234 -

Beispiel 219

6- ^3-/4-(2-Fluorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 188,5-1 9O°C.

Beispiel 220

6- ^3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl } 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloro form) .
Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C.

Beispiel 221

6-ί 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

■Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C.

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle .(aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-18O°C.

1300G5/0675 - 235 -

Beispiel 222

1,57 g 6-/1-Hydroxy-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl-/-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Dioxan suspendiert und dazu wurden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoffdruck von 1,5 bis 3,0 bar bei 80 bis 90°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet. Zum Rückstand wurden 1ON NaOH und Ether gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Ausbeute: 0,60 g (40 %). Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 151-152°C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 222 kann man die in den Beispielen 223 bis 239 beschriebenen Verbindungen erhalten.

Beispiel 223

6- t4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7butylJ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 138,5-139,5⁰C.

130065/0675

- 236 -

Beispiel 224

6- 14-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-"!-piperazinyl/-butyl j-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 225

6-/4- (4-Phenyl-1 -piperazinyl) -butyl_7 -3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 150,5-151,5°C.

Beispiel 226

6- { 4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7butyl ] -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 128,5-129,5⁰C.

Beispiel 227

6- { 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril.

13G065/Q675 " ²³⁷ "

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether)·
Schmelzpunkt: 14 9-15O°C.

Beispiel 228

6- \ 3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7~propyl J-3,4-dihydro carbo styril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether)-

Schmelzpunkt: 141,5-142,5⁰C.

Beispiel 229

6-i 3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~propyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether) Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 230

6- I 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~butylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 131,5-132,5⁰C.

130065/0675

- 238 -

Beispiel 231

6- l3-/_4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-propyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117°C.

Beispiel 232

6- ^.4-_j/4~-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl 3 -3,4 dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

Beispiel 233

6- i. 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7~propyl J 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 234

1-(3-Phenylpropyl)-6-t 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl A-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

130065/0675 _

Z aJ I/

3107801

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118⁰C.

Beispiel 235

i-Isopentyl-6- {. 3-/4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl/-propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser), Schmelzpunkt: 150-151⁰C.

Beispiel 23 6

6- I4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7~butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 237

6-/3-(4-Phenyl-1-piperaz iny1)-propy1/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 136,5-137,5⁰C.

- 240 -

130065/0675

Beispiel 23 8

6- t3-/4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl/-propyl I 3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadelförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol) Schmelzpunkt: 189-192°C.

Beispiel 239

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl/^-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233°C.

Beispiel 240

2,5 g 6-(4-Chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 80 ml Aceton vermischt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und das

- 241 -

130065/0675

3107801

Aceton abdestilliert und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 2,0 g 4-(4-Tolyl)-piperazin und 2,0 g Triethylamin gegeben und weitere 5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Diisopropylether wurden 3,1 g 6- I 4-/4-(4-Tolyl)-1-piperazinyl7-butyl 1-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser prismenförmiger Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 240 kann man die Verbindungen der Beispiel 241 bis 257 erhalten.

Beispiel 241

6-^/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 151-152°C.

Beispiel 242

6-£ 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-butyl3-3,4· dihydrocarbostyril.

— 242 -

130065/0675

3107801

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5°C.

Beispiel 243

6- i-4-/4~(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 244

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 150,5-151,5⁰C.

Beispiel 245

6- L4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butylJ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 128,5-129,5⁰C.

130065/0675

- 243 -

h η *. · · ι

Beispiel 246

6- {. 4-/4- (3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl I -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 14 9-15O°C.

Beispiel 247

6- 1 S-^i-O-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-propyl 5-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 141.5-142,5⁰C.

Beispiel 24 8

6- I 3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinylZ-propylJ -3,4· dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 249

6-{ 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7*-butyl 3 -3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

31Q7601

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131₇5-132,5°C.

Beispiel 250

6- {. 3-/4- (3-Methylphenyl) -1 -piperazinyl7-propyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 116-117°C.

Beispiel 251

6- i3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propylj 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 252

1-(3-Phenylpropyl)-6- 13-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

- 245 -

130065/0875

3107Θ01

Beispiel 253

i-Isopentyl-6- {. 3-/4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl/-propyl i-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 15O-151°C.

Beispiel 254

6- {4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 255

6-/3-(4-Phenyl-1-piperaz inyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5⁰C.

Beispiel 256

6-{ 3-/4~(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl7-propylj -3,4-dihydrocarbostyril.

- 246 -

130065/0675

~²⁴⁶~ 3107SQ1

Gelbe nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192°C.

Beispiel 257

6-/4- (4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 23O-233°C.

Beispiel 258

1_#0 g 6- i4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj -3,4-dxhydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Dioxan suspendiert und das Gemisch wurde bei Normaltemperatur und unter Normaldruck katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6- ί4-/4-(4-Methylphenyl) -1 -piperazinyl7-butyl]j -3 ,4-dihydrocarbostyril aös farblose prismenförmige Kristalle erhielt.

130065/0675 - 247 -

Ausbeute: 0,7 g. Schmelzpunkt: 16O-161°C.

Beispiel 259

2/3 g 6- ί3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyll -3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Platinschwarz wurden in 100 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde bei einem Druck von 2 bis 4 bar Wasserstoff bei Normaltemperatur katalytisch hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das FiI-trat unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6- { 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyl1 -3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle erhielt. Ausbeute: 1,3 g. Schmelzpunkt; 145-146°C.

Beispiel 260

0,37 g 6- i4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl]; -3,4-dihydrocarbostyril und 0,1 g 10 % Palladium-auf-Kohle wurden in 40 ml Wasser suspendiert und dazu wurden 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde katalytisch bei 5 bar Wasserstoffdruck und bei Normaltemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und zum Filtrat wurden 10N NaOH und Ether gegeben und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle

- 248 -

130065/0675

31076Q1

wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 6- {. 4-/4-(2-Chlorophenyl) 1-piperazinyl/-butyl3 -3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle erhielt. Ausbeuter 0,27 g. Schmelzpunkt: 129-13O°C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 260 kann man die Verbindungen der Beispiele 261 bis 277 erhalten.

Beispiel 261

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 151-152°C.

Beispiel 262

6-L 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butylj -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 138.5-139.5°C.

- 249 -

130065/0675

Beispiel 263

6- {_3-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl/^propylj 3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose platt einförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 264

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyrxl.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5⁰C.

Beispiel 265

6- 1 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7~butyl I -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 149-15O°C.

Beispiel 266

6- {3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7~propylj 3,4-dihydrocarbostyril.

- 250 -

130065/0675

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,5-142,5°C.

Beispiel 267

6- i3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl $ ^ 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether) Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 268

6- ί 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 131,5-132,5⁰C.

Beispiel 269

6- ί3-/4-(3-Methy!phenyl)-1-piperazinyl7~propyl ] 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117°C

- 251 -

130065/0675

- 251 - 31078Q1

Beispiel 27O

6- \ A-[_A~(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-butyI \ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisoproylether).

Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

Beispiel 271

6- { 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propylj 3 ^-dihydrocarbostyril.

3:'arbloso pr J snicnf önnJ ge Kris halle, (aus Isopropanol/ Diisopropylether)-

Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 272

1-(3-Phenylpropyl)-6- { 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinylj-propyl ^-3^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser) Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 273

1-Isopentyl-6- [ 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~ propyl S-3^-dihydrocarbostyril-monooxalat.

13006-5/0675 - 252 -

31075Q1

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 150-151⁰C.

Beispiel 274

6-i 4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 275

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5°C.

Beispiel 276

6- i- 3-/4- (4-Nitrophenyl) -1 -piperazinyl/-propyl j 3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192°C.

- 253 -

130065/0675

Beispiel 277

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyiy-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

5-^3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 23O-233°C.

Beispiel 278

2,0 g 6- i1-0x0-3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~ propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril -monohydrochlorid und 0,4 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei 80 C katalytisch hydriert. Zum Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und dann wurde weiter katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer wässrigen 10N NaOH-Lösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Π.MuI onehromatoqnif i ο fieroi tii ffl . Reim Uiukr j :;l «i 11 i · sieren aus Ether wurden 6- ί3-/4-(2-Ethoxyphenyl-1-piperazinyl7-propylj -3,4-dihydrocarbostyril als

- 254 -

130065/0675

31076Q1

farblose prismenförmige Kristalle in einer Ausbeute von O,8 g

erhalten.

von O,8 g und mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 278 kann man die Verbindungen der Beispiele 279 bis 294 erhalten:

Beispiel 279

6-^4-(4-Phenyl-i-piperazinyl)-butyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 151-152°C.

Beispiel 280

6-{. 4-/M- (3-Methylphenyl) -1-piperazinyl/-butyl S -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 138,5-139,5⁰C.

- 255 -

130065/0675

Beispiel 281

6- t 4-^4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7'-butyl 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 282

6-^4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-buty17-3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5⁰C.

Beispiel 283

6- i 4-^4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl>] 3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 128,5-129,5⁰C.

Beispiel 284

6-1 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl 3-3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether) . Schmelzpunkt: 149-15O°C.

Beispiel 285

6- ί3-^4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol-Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 141,4-142,5⁰C.

Beispiel 286

6-1 4-^4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 131,5-132,5°C.

Beispiel 287

6- L3-^4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-propylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. · Schmelzpunkt: 116-117°C.

- 257 -

130065/0675

-257- 31Q78Q1

Beispiel 288

6- I 4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl J 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol-Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 16O-161°C.

Beispiel 289

6-{ 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl^ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 290

1-(3-Phenylpropyl)-6- ( 3-^4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~propylj -3,4-dihydrocarbostyril-monooxa-

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser) Schmelzpunkt: 117-118°C.

- 258 -

13O085/ÖS75

31Q7601

Beispiel 291

1-Isopentyl-6-ί- 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 150-151⁰C.

. Beispiel 292

6- L4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 293

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 136,5-137,5⁰C.

Beispiel 294

6- {, 3-/4- (4-Nitrophenyl) -1 -piperazinylj-propyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

- 259 -

13QG65/0675

-259- 31078Q1

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanlol).

o.

Schmelzpunkt: 189-192 C

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

Schmelzpunkt: 23O-233°C.

Beispiel 295

2,88 g 6-(4-Morpholinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 10 ml Anilin wurden in einem Rohr eingeschlossen und 5 Stunden auf 170 bis 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Abdampfen von Anilin konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Diisopropylether wurden 0,36 g 6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152°C erhalten.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 295, so kann man die Verbindungen der Beispiele 296 bis 342 erhalten:

- 260 -

13006S/Q875

Beispiel 296

6- L 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1'-propenylS 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 297

ν 6- ί4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-1 butenyli -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 298

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 186-187°C.

Beispiel 299

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl7-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).
Schmelzpunkt: 187-188°C.

- 261 -

130065/0675

Beispiel 300

6- I 3-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). ' Schmelzpunkt: 151,5-152,5°C.

Beispiel 301

6- 13-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7~1-propenyl .i 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 302

6- {. 3-/4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl/-1 -propenyl J 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5⁰C.

Beispiel 303

6- ί 3-/4-(2-Fluorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

- 262 -

130065/0675

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform).
Schmelzpunkt: 188,5-19O°C.

Beispiel 304

6- ί3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C.

Beispiel 305

6- ί 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C.

Beispiel 306

6- L3-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyli - , 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

- 263 -

130065/0675

31076Q1

Beispiel 307

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

Beispiel 308

6- ί 4-/4-(3-Methy!phenyl)-1-piperazinyl7-2-butenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5⁰C.

Beispiel 309

6- { 4-_//4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl 3 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförnige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 2O2-2O3°C.

Beispiel 310

6-{ 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

- 264 -

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 311

6- I 4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 312

6- ί 4-/4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 179-18O°C.

Beispiel 313

6-t 3-/4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 19O-192°C.

- 265 -

130065/0675

Beispiel 314

6-ί 4-/4-(4-Methylthiophenyl)-1-piperazinyl7-1-butenyl3-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-177°C.

Beispiel 315

6-ί 4-/4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 213-215°C.

Beispiel 316

6- ί 3-/4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl7-1"-propenyl i 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 196-198°C.

Beispiel 317

6-i 3-/4~(2~Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

- 266 -

13006S/0675

31Q7SQ1

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 318

"l-Methyl-6- t 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl?- 1-propenyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 319

1-Benzyl-6-£ 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl/-propenylJ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179°C.

Beispiel 320

1-Allyl-6-{ 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl/-1-propenylJ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

- 267 -

^30065/0675

Beispiel 321

1-(2-Propynyl)-6-i 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl/-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 322

6- { 3-/4-(3-Carboxyphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyli -3 ,4-dihydrocarbostyril-inonohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 264-266°C.

Beispiel 323

6- ί 4-/4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-üiperazinyl/-1-butenylA-3^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 226-228°C.

Beispiel 324

6-/3-Methy1-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

- 268 -

130065/0675

31Q76.Q1

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chlorof orm).

Schmelzpunkt: 172-173°C.

Beispiel 325

6- ί 4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl i 3/4-dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5⁰C.

Beispiel 326

6- ί 4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinylj-butylj 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 327

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~3^-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5⁰C.

- 269 -

130065/0675

310780

Beispiel 328

6r I 4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butylJ 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 128/5-129,5⁰C.

Beispiel 329

6- { 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 149-15O°C.

Beispiel 330

6- { 3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 141,5-142,5⁰C.

Beispiel 331

6- i3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1~piperazinyl/-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

-

130065/0675

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 332

6- ί 4-^/4-(2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl/-butyl 4 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 131,5-132,5⁰C.

Beispiel 333

6- { 3-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117°C.

Beispiel 334

6-i 4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-butylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 160-161 C.

- 271 -

130065/0675

3107901

Beispiel 335

6- i3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyli 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 336

1-(3-Phenylpropyl)-6-ί 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~propyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 337

i-Isopentyl-6- I 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~ propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzounkt: 15O-151°C.

Beispiel 338

6- t4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyli ', Ί ύ I! iy -Ij >j <_■ a!. bv s t y jl J I =

- 272 -

130065/0675

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 339

6-^3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 136,5-137,5°C.

Beispiel 340

6- i3-/4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl7-propylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192°C.

Beispiel 341

6- ί 4-^4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylJ· 3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 225-228°C.

- 273 -

130065/0675

Beispiel 342

6-/4-(4-Phenyl-i-piperazinyl)-i-butenylZ-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

5-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril-

Farblose prismenformige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-18O°C.

5-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 23O-233°C.

Beispiel 343

2,87 g 6-(3-Piperazinylpropyl)-3.4-dihydrocarbostyril, 2,0 g p-Nitroanilin, 0,8 g Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferpulver wurden mit 80 ml 3-Methoxybutanol vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss behandelt- Dann wurden 3 g Aktivkohle zu dem Reaktionsgemisch gegeben und über Celite filtriert und die Mutterlauge wurde

130085/0675 - 274 -

310 7 ©

unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,55 g 6-i 3-/4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl7-propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril als gelbe nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 192°C erhielt.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 343 kann man die Verbindungen der Beispiele 344 bis 3 89 erhalten:

Beispiel 344

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 151-152°C.

Beispiel 345

6- ί4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 138,5-139,5°C.

- 275 -

130065/0675

-275- 31Q7SQ1

Beispiel 346

6-£ 4-/4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-butylI 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235°C.

Beispiel 347

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 150,5-151,5°C.

Beispiel 348

6- £4-/4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyli 3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 128.5-129,5⁰C.

Beispiel 349

6- I 4-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butylj 3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675 "

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).
Schmelzpunkt: 149-15O°C.

Beispiel 3 50

6- ί3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl7~propyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plttenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 141,5-142,5⁰C.

Beispiel 351

6- L3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 352

6-ί 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-butylj 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenformige Kristalle (aus Isopropanol·/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 131,5-132,5⁰C.

130066/0878

- 277 -

Beispiel 3 53

6-ί 3-/4-(3-Methylphenyl)-i-piperazinylZ-propyl i 3>4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.

o.

Schmelzpunkt: 116-117 C

Beispiel 354

6- {. 4-/4-(4-MEthylphenyl)-1-piperazinyl7-butylJ 3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

Beispiel 355

6- {.3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyli 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 145-146°C.

Beispiel 356

1-(3-Phenylpropyl)-6-ί 3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl^-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

130085/0675 ■ - 278 -

31Q7SQ1

Farblose plattenförmige Kristalle (aus' Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 357

i-Isopentyl-6- i_ 3-/4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl7- propylI -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 150-151⁰C.

Beispiel 358

6- L4-/4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 359

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 136,5-137,5⁰C.

- 279 -

130Ö65/0S7S

-279- ■ 3107801

Beispiel 360

6-ί 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-i-piperazinyl/-!-butenylj carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol).

Schmelzpunkt: 225-228°C.

Beispiel 361

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyiy-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

Beispiel 3 62

6- t 3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-^ propenylJ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 3 63

6- ί 4-/4-(2_/3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-1· butenyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675

- 280 -

Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 3 64

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 186-187°C.

Beispiel 365

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chlorof orm) .

Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 366

6-ί 3-/4-(2-Chlorcphenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl i ■ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 151,5-152,5°C.

- 281

130065/0675

31Q76Q1

Beispiel 367

6- 13-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-1-propenyl \-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 368

6- ^. 3-/4-(4-Chlorophenyl)-i-piperazinyl/-"!-propenyl 1 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 224,5-225,5°C.

Beispiel 369

6- ^3-_i/4-(2-Fluorophenyl)-1-piperazinyl7-1-propenyl^ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 188,5-190°C.

Beispiel 370

6- -^3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-i-piperazinyl/-!-propenyl j 3,4-dihydrocarbostyril.

- 282 -

130065/0675

31075Q1

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C.

Beispiel 371

6- ^4-^4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~1-butenyl^ 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloro form).

Beispiel 372

6- ^ 3-^4-(3-Methylphenyl)-i-piperazinylZ-i-propenyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 373

6- [^ 4-(X- (3-Methylphenyl) -1-piperaziny 1/-1 -butenyl 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5⁰C.

- 283 -

130065/0675

Beispiel 374

6- ii_4-/4-(4-Methylphenyl) -1-piperazinyl/-"! - butenyl i-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Krista-le (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 202-203OC.

Beispiel 375

6- \_ 3-^4- (2-Methoxyphenyl) -1 -piperazinyl/-1 -propenyl I 3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Äceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 376

6- i 4-/[4- (2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl/-1 -butenyl 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform).

Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 377

6- {_ 4-/4- (2-Chloro-6-methylphenyl) -1 -piperazinyl/-1 butenyl I -3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675 " ²⁸⁴ "

"- 284 -

31Q7§01

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/ Chloroform). Schmelzpunkt: 179-18O⁰C.

Beispiel 378

6- i 3-/4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl/-1 propenyl^ -3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 19O-192°C.

Beispiel 379

6- {_ 4-/4- (4-Methylthiophenyl) -1 -piperazinyl7~1 butenyl^ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 175,5-177°C.

Beispiel 380

6~ t4-/^-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl/-1-butenyl ^ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 213-215°C.

130065/067S

- 285 -

Beispiel 381

6- 13-/4- (4-Cyanophenyl) -1 -piperazinyl7~1 -propenyl j 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: "196-198⁰C.

Beispiel 382

6- {_ 3-/4- (2-Hydroxyphenyl) -1-piperazinyl/-1 -propenyl j 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 192-194°C.

Beispiel 3 83

1-Methyl-6- ί4-/4-(4-methy!phenyl)-1-piperazinyl/-1 ■ propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 384

1-Benzyl-6-t 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinylZ-ipropenyl J-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

- 286 -

130065/0875

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179°C.

Beispiel 385

1-Allyl-6- i 3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl/-1 propenyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 386

1-(2-Propynyl)-6- {_ 3-/4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl/-1-propenyl ^J -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 387

6- {.3-/4- (3-Carboxyphenyl) -1-piperazinyl/-propenyl 1 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 264-266°C.

- 287 -

130065/0675

31Q76Q1

Beispiel 388

6- ^4-/4- (3,4-Methylendioxyphenyl)-i-piperazinyiy-ibutenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 226-228°C.

Beispiel 389

6-/3-Methyl-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Schmelzpunkt: 172-173°C.

Beispiel 390

1/8 g 6- { 3-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-2-propenylj -3,4-dihydrocarbostyril und 0,25 g Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zum Reaktionsgemisch wurden 0,7 g Benzylchlorid gegeben und dann wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Dann wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform

- 288 -

13 0065/0675

" ²⁸⁸ " 3107901

abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und die erhaltene ölige Substanz wurde in 20 ml Aceton gelöst und dann wurde unter Rühren der pH der Lösung durch Zugabe einer 5 %-ige Oxalsäure enthaltenden Acetonlösung auf 3 bis 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g 1-Benzyl-6- \_3-/\- (3-methylphenyl) -i-piperazinylj^-propenyl \ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat als farblose nadelförv mige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176-178°C

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 390 so kann man die Verbindungen der Beispiele 391 bis erhalten.

Beispiel 391

i-Methyl-6- 13-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl7-2-propenylJ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellrosa nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 392

1 -Allyl-6- { 3-/4- (3-methylphenyl) -1 -piperazinyl/^- propenyl2 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

- 289 -

130085/0675

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168⁰C.

Beispiel 393

1- (2-Propynyl)-6- {3-/4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl/-2-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-16O°C.

Beispiel 394

0,94 g 6- -f_3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propyl } -3,4-dihydrocarbostyril und 0,12 g Natriumhydrid (50 %-ig in Mineralöl) wurden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 0/37 g Isoamylbromid gegeben und dann wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand wurde dann durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in das Oxalat überführt und umkristallisiert aus Aceton/ Wasser, wobei man 1-Isopentyl-6-^ 3-/~4-2-ethoxyphenyl) 1 -piperazinylj^-propyl ί -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat als farblose plattenförmige Kristalle erhielt. Ausbeute: 0,51 g. Schmelzpunkt: 150-151°C.

- 2 90 -

'130085/0675

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 394 kann man auch die Verbindung gemäss Beispiel· 395 erhalten:

Beispiel 395

1 -(3-Phenylpropyl)-6- 13-/4-(2-ethoxyphenyl)-1 piperaziny!L_7-propyl 3 -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmeltpunkt: 117-118°C.

Beispiel 396

2,45 g 6-(4-Chloro-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden in 60 ml Aceton dispergiert und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dazu wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,2 g 4-(2-Ethoxyphenyl)-piperazin und 2 ml Triethylamin gegeben und dann wurde 6 Stunden bei 70 bis 80⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurden 80 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt und die organische Schicht wurde dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6- { 4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-!-butenyl.} -carbostyril

- 291 -

130085/0675

- ²⁹¹ " 3107501

als farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228°C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 96 kann man die Verbindung des Beispiels 3 97 erhalten:

Beispiel 397

6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl) -1 -butenylT-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235°C.

Beispiel 398

1 ,5 g 6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl7-carbostyril und 0,3 g 10 % Palladiumkohle wurden in 120 ml Ethanol dispergiert und 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g 6-/4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~ carbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 159-162°C.

- 292 -

130065/0675

3107901

Beispiel 399

2,0 g 6- i4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1~piperazinyl/-1-butenyl^ -3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g DDQ wurden mit 20 ml Benzol gemischt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 5 %-iger wässriger NaHCO₃-Lösung dreimal und dann zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,12 g 6- {.4-/4- (2-Ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/-1-butenyli -carbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 225-228°C.

Beispiel 400

2,4 g 6-(i-Oxo-3-chlorophenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Isopropanol vermischt und 2 Stunden bei 40 bis 50 C gerührt. Dazu wurden 2,2 g 4-Ben2ylpiperidin und 3,0 g DBU gegeben und dann wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man

- 293 -

130065/0675

3107501

1,8 g 6-/1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propy17-3 ,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171⁰C erhielt.

Beispiel 401

2,4 g 6-(i-Oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,6 g 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin wurden mit 80 ml Xylol vermischt und 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung zweimal und zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ether/Hexan gegeben und unlösliche Stoffe auf dem Filtrat gesammelt, die dann aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert wurden, wobei man 1,7 g 6-/1-Oxo-4-(4-pheny1-4-hydroxy-1-piperidyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhielt.

Beispiel 402

2,6 g 6-(1-0xo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g Pyridin und 2,7 g 4-Phenyl-4-acetylpiperidin wurden

- 294 -

130065/0675

mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und 7 Stunden bei 70 bis 8O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-/Ί-Οχο-4-(4-phenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-butylJ-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle in einer Ausbeute von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C erhielt.

Beispiel 403

5,0 g 6-(i-Oxo-4-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 7/5 g Natriumjodid wurden in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 bis 60 C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 8,1 g 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 5 ml Triethylamin gegeben und dann wurde 6 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 80 ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann abgedampft. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 6,0 g 6-/ϊ-0χο-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schnelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten.

- 295 -

130065/0675

Beispiel 404

5,0 g 6-d-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3/5 g Natriumjodid wurden mit 100 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Reaktionsgemisch wurden dan 5,0 g 4-Phenylpiperidin und 5 g Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann in 80 ml Chloroform dispergiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile aus der Chloroformlösung wurden entfernt und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g 6-/1-Oxo-4-(4-phenyl-1-piperidyl)-butyilj⁷-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhielt.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 404, aber verwendet andere Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen der Beispiele 405 bis 427.

- 296 -

1.30065/0675

Beispiel 405

6-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 183-184°C.

Beispiel 406

6-/1-0x0-4-(4-benzyl-1-piperidyl)-butyl·/-3,4-dihydrocarbostyril.

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 12O-121°C.

Beispiel 407

6-/Ά --Oxo-3- (4-benzyl-1 -piperidyl) -propyl/-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 17O-171°C.

Beispiel 408

6-/1-Oxo-4-(4-phenyl-1-hydroxy-1-piperidyl)-butyl·/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 196-197°C.

- 297 -

130065/0875

31076Q1

Beispiel 409

6-/1-OXO-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Ethylacetat) Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C.

Beispiel 410

6- 4,1-0x0-4-/1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt; 21O-211°C.

Beispiel 411

6-/1-Oxo-4-(4-phenyl~4~acetyl-1-piperidyl)-butyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 166-167°C-

Beispiel 412

6- {. 1 -0x0-4-/4- (2-benzimidazolinon-i -yl) -1 -piperidyljbutylj -3,4-dihydrocarbostyril.

- 298 -

13006S/0875

31Q76Q1

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 247-248°C.

Beispiel 413

6- -^1-0x0-3-/4-(2-benzimidazolinon-i-yl)-1-piperidyl/-propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 242-243°C (Zersetzung).

Beispiel 414

6-/T-OXO-4-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-i-pyridyl) butyl7~3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171°C.

Beispiel 415

6-β-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propyl7-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

- 299 -

13006S/0675

Beispiel 416

6- ii-0x0-4-/4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 188-189°C.

Beispiel 417

1-Isopentyl-e-/!-0x0-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3 ^-dihydrocarbostyril-monohydroehlorid. Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C (Zersetzung).

Beispiel 418

1-Allyl-6-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propy17-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).

Beispiel 419

1 -(2-Propynyl)-6-/1-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

- 300 -

130065/0675

Farblose plattenförxnige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C (Zersetzung).

Beispiel 420

1-(3-Phenylpropyl)-6-/1-0X0-3-(4-phenyl-1-piperidyl) propyl7~3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt:164-165°C.

Beispiel 421

1-Methyl-6-/T-oxo-3~(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Krista-le (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 213-214°C (Zersetzung).

Beispiel 422

6- -11-0x0-3-/4-(4-chlorophenyl)-1 ,2 , 5 , 6-tetrahydro-1 ■ pyridyl/~propylj -3_/4-dihydrocarbostyril-1/4-hydrat. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol), Schmelzpunkt: 17O-171°C.

- 301 -

130065/0675

Beispiel 423

6- 11-0x0-4-/4-(4-chlorophenyl-4-hydroxy-1-piperidyl/-butylJ-3/4-dxhydrocarbostyril. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform) Schmelzpunkt: 21O-211°C.

Beispiel 424

6- { 1-0x0-4-/4-(3,5-dimethylphenyl)-1-piperidyl/· butyl \ -3, 4-d ihydrocarbost yri Hellgelbe pulver JLörinige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 171-172°C.

b- I 1-üxo-3-/4-(4-meLhylplienyl)-1 , 2 , 5, 6-tetrahydro~1 pyridyl7-propyl] -3 ^-dxhydrocarbostyril. Hellgelbe glimmerförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser) Schmelzpunkt: 189-19O°C.

6- { 1-0x0-3-/4-(4-fluorophenyl)-1,2,5-6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyl } -3 ^-dxhydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 181-182°C.

- 302 -

1300S5/0675

" ^3O2 " 3107501

6- \. 1 -OXO-3-/4- (3-methylphenyl) -1 ,2 ,5,6-tetrahydro-1 pyridyl7~propylJ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 152-153°C.

6- i1-Oxo-3-/4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle.
Schmelzpunkt:

6- i1 -OXO-3-/4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridylj-propyl} -3,4-dihydrocar-ostyril.

Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

Schmelzpunkt: 155-156°C.

7-/T-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol).

Schmelzpunkt: 171-173°C.

7- t 1-Oxo-3-^4-(4-methylphenyl)-i-piperidyiy-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 212-216°C (Zersetzung).

- 303 -

130065/0675

7- 11-OXO-3-/.4-(4-f luorophenyl)-1-piperidyl7"P^roPyl i~ 3,4-dihydrocarbostyril.
Kristalle.
Schmelzpunkt:

7- {1-Oxo-3-{Ά-(2,4-dimethylpheny1)-1-piperidy17 propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229°C.

6-/Ϊ -Oxo-2- (4-phenyl-l -piperidyl) -buty^-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose pi at I en formiqe Kristalle («us Methanol).

Sclmielzpunk! : 1 89-1 'JO 'c.

Beispiel 426

6-/ΐ-Οχο-2-(4-benzyl-1-piperidyl)-butyl^-carbostyrilmonohydrochlorid.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 178-179°C.

- 304 -

130065/0675

Beispiel 427

6-/1-Oxo-2-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butylZ-carbostyril-monohydrochlorid.

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser).

Schmelzpunkt: 190-191⁰C.

Beispiel 428

1,8 g 6-/Ϊ-ΟΧΟ-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid (5 %-ig in Mineralöl) wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch wurden 0,8 g Methyljodid gegeben und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatigrafie gereinigt und das Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt und dann aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 1-Methyl-6-/T-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als hellgelbe plattenförmige Kristalle erhielt, die bei 213 bis 214°C (Zersetzung) schmolzen.

- 305 -

130065/0675

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 28 unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen gemäss den Beispielen 429 bis 432:

Beispiel 429

1 -Isopentyl~6-^-oxo-3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) . Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C (Zersetzung).

Beispiel 430

1-Allyl-6-/i-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3 ^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).

Beispiel 431

1 -(2-Propynyl)-6-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C (Zersetzung).

- 306 -

130065/0675

3107801

Beispiel 432

1-(3-Phenylpropyl)-6-/1-OXO-3-(4-phenyl-l-piperidyl) propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverformige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 164-165°C.

Beispiel 433

2,6 g 6-(1-Hydroxy-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g Triethylamin und 2,5 g 4-Phenylpiperidin gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 200 ml einer 1 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g 6-/1-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5 bis 156,5°C erhielt.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 433 aber unter Verwendung von anderen Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen der Beispiele 434 bis 437.

- 307 -

13Ö06S/G875

Beispiel 434

6-/Ϊ -Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 168-169°C.

Beispiel 435

6-/1-Hydroxy~3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril· Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 1O2-1O3°C.

Beispiel 436

6-/l-Hydroxy-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propyl/-3 ^-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145°C.

Beispiel 437

6- 11-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7~propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril.

- 308 -

130065/067S

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

6- 11-Hydroxy-3-/.4-(4-chlorophenyl)-1 ,2 ,5,6-tetrahydro-1~pyridyl7-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

6- { 1-Hydroxy-3-/4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 ■ pyridyl7~propylJ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 142-143°C.

6- i.i-Hydroxy-S-/?- (4-methylphenyl)-1 _r2 ,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 159-16O°C.

7-/l-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 146-149°C.

- 309 -

130065/067S

3107801

Beispiel 438

1,9 g 6-/1-0x0-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril und O,5 g Palladiumschwarz wurden in 80 ml Wasser dispergiert und die Dispersion wirde unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurde Palladiumschwarz abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Ethanol ausgefällt und die dabei erhaltenen Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-/1-Hydroxy-4-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5 bis 156°C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 438, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beisipiele 439 bis 441,

Beispiel 43 9

6-/T-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol).

Schmelzpunkt: 1O2-1O3°C.

- 310 -

130065/0675

— *ί in —

Beispiel 440

6-/Ϊ -Hydroxy-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145°C.

Beispiel 441

6 - {1 -Hydroxy- 3 -/Ji - (4 - chlor ophenyl )-1,2,5,6-tetr ahy dr ο ■ 1-pyridyl/-propy13 -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 442

2,2 g 6-/1-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g 5 % Palladium-auf-Kohle wurden in 80 ml Ethanol dispergiert und unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Palladiumschwarz wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g S-/J\- Hydroxy-3-(4-phenyl-i-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5- bis 156°C erhielt.

- 311 -

13GÜ6S/067S

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 442 kann man die Ver bindungen der Beispiele 443 bis 445 erhalten.

Beispiel 443

6-/i-Hydroxy-3- (4-phenyl-4-hydroxy-1 -piperidyl) -propyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103⁰C.

Beispiel 444

6-/Ϊ -Hydroxy-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 144-145°C.

Beispiel 445

6- { 1-Hydroxy-3~/4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7~propylJ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

- 312 -

13U06S/067S

31P7SQ1

Beispiel 446

1,9g 6-/i-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/~ 3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dispergiert und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden allmählich gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegeben. Die Tetrahydrofuranlösung wurde durch Dekantieren gewonnen, das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g 6-/1-Hydroxy-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 446 kann man die Verbindungen der Beispiele 447 bis 450 erhalten.

Beispiel 447

6-/T-Hydroxy-3-(4*-phenyl-1-piperidyl) -propyl7~3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 155,5-156,5⁰C.

Beispiel 448

6-/Ί-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4- . dihydrocarbostyril.

-

1300SS/0S75

- 313 - - -

3107801

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 168-169°C.

Beispiel 44 9

6-/1-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 1O2-1O3°C.

Beispiel 450

6- \_ 1-Hydroxy-3-/3- (4-chlorophenyl)-1 ,2 ,5 ,6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyl3 -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 451

Zu 2,9 g 6- { 1-0x0-3-/4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/-propyl ] -3,4-dihydrocarbostyril wurden 100 ml Methanol und dann allmählich 1,2g Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben und dann wurde weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure

- 314 -

130065/0675

gegeben und dann wurde bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurden 50 ml einer 2 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6- ^. 1-Hydroxy-3-/4- (4-chlorophenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170⁰C erhielt.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 451 kann man die Verbindungen der Beispiele 452 bis 455 erhalten.

Beispiel 452

6-/ΐ-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3_y4· dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 155,5-156⁰C.

Beispiel 453

6~/i-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl7-3#4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol).

Schmelzpunkt: 168-169°C.

- 315 -

130065/0875

Beispiel 454

6-/Ϊ -Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-1O3°C.

Beispiel 455

6-/1-Hydroxy-3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propy 17-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145°C.

6- { 1-Hydroxy-3-/4-(4-chlorophenyl)-1,2 ^,e i-pyridyiy-propyl j ~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).

Schmelzpunkt: 169-17O°C.

6- £i-Hydroxy-3-/4"(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro· 1-pyridyl7-propyl^ -3 ^-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 142-143°C.

- 316 -

13008S/067S

6- li-Hydroxy-3-/4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl/-propyli-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose glimmerförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 159-16O°C.

7-/Ά-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 146-149°C.

Beispiel 456

2/5 g 6-/1-Hydroxy-3-chloropropy17-3,4-dihydrocarbostyril und 3,0 g 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurden mit 50 ml Toluol vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann wurde Toluol abdestilliert. Zum Rückstand wurden 50 ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-/3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182-183°C (Zersetzung) erhielt.

Nach der in Beispiel 456 beschriebenen Verfahrensweise

- 317 -

130065/0875

kann man die Verbindungen der Beispiele 457 bis erhalten.

Beispiel 4 57

6-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-1-propenyl7-3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt: 163-164⁰C.

Beispiel 458

6-/3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-1-propenyl7-3/4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

Beispiel 4 59

6-/3-(4-Phenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-1-butenyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

130065/0875

- 318 -

Beispiel 460

6- ^3-/4-(4-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7- 1-propenyl$ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 214-215°C.

Beispiel 461

6-/3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propeny lj-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 18 2-18 3 °C.

Beispiel 462

.7-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt:. 165-168°C.

Beispiel 463

6- 13-/4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl/-propenyli -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 2O1-2O5°C.

- 319 -

130065/0675

Beispiel 464

1,0 g 6-/ΐ-Hydroxy-3-(4-phenyl-i,2,5,6-tetrahydro-ipyridyl)-propyl_7-3 ,4-dihydrocarbostyril wurde in 30 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit 50 ml einer 0,5 %-igen Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschliessend wurde Chloroform bei Raumtemperatur abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 6-/3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propeny]_7-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C (Zersetzung) erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 464 kann man die Verbindungen der Beispiele 465 bis 471 erhalten.

Beispiel 465

6-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-1-propenyl7~3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol).

Schmelzpunkt: 163-164°C.

- 320 -

Beispiel 466

6-/3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-1-propenyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

Beispile 467

6-/4-(4-Phenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-1-butenyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-17O°C.

Beispiel 468

6- { 3-/4-(4-Methy!phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 · pyridy]_7-1-propenyl \ -3 ^-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 4 69

6-/3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propenylJ7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

- 321 -

130065/0675

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 182-183°C (Zersetzung).

Beispiel-47O

7-/3-(4-Phenyl-i-piperidyl)-1-propenyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 165-168⁰C.

Beispiel 471

6- £3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl/" 1-propenylJ -3 ^-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 2O1-2O5°C.

Beispiel 472

2/0 g 6-/3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl?-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 50 ml Dioxan dispergiert und die Dispersion wurde 5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2 bar gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zur Mutterlauge wurden 3 ml konzentrierte

- 322 -

130065/0675

Salzsäure gegeben und dann wurde unter vermindertem Druck, zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Ethanol und Aceton zum Kristallisieren gebracht und die rohen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyIj-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233°C (Zersetzung) erhielt.

Nach einer Verfahrensweise gemäss Beispiel 472 erhält man die Verbindungen der Beispiele 473 bis 478.

Beispiel 473

6-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propy1/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 232-233°C.

Beispiel 474

6-/3-(4-Benzyl-1-piperidyl·)-propy17-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol).

Schmelzpunkt: 99 -10O⁰C.

- 323 -

130065/0675

3107801

Beispiel 475

6- 1.3-/4- (4-Methylphenyl) -1-piperidyl/-propyl J~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ η-Hexan). Schmelzpunkt: 125-126°C.

470

7-/3- (4-Phenyl-1 -piperidyl) -propyl/^ ,4-dihydrocarbostyril,

Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 114-118°C.

Beispiel 477

• 5-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 478

6- i. 3-/3- (2-Methoxyphenyl) -1 -piperidyl/-propyl } -3 ,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

- 324 -

130065/0675

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 178-181⁰C.

Beispiel 479

45,8 g S-Methansulfoxy-S-^i-oxo-S-(4-phenyl-1-piperazino) propyl7-3,4-dihydrocarbostyril und 5,9 g Kaliumhydroxid wurden in Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,0 g 5 % Palladium-auf-Kohle gegeben und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoffdruck von 1 bar und bei normaler Temperatur 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 5-/T-Oxo-3- (4~phenyl-1 -piperazino) ■ propyl7~3,4-dihydrocarbostyril in einer Ausbeute von 26,4 g erhielt.

Elementaranalyse für C-2^25^2^
Berechnet: C 72,70 H 6,93 N 11,56 Gefunden : 72,62 6,95 11,56

Beispiel 480

2,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-/l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propy17-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 50 ml Ethanol dispergiert

- 325 -

130065/0675

und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoff druck von 3 bar 5 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g 7-/J-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 171 bis 173°C.

Elementaranalyse für ^C ₂3^H26°2^N2 (^M-^w· 362,45) Berechnet: C 76,21 H 7,23 N 7,73 Gefunden : 76,01 7,28 7,92

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 480 erhält man die Verbindungen der Beispiele 481 bis 524.

Beispiel 481

5~/T-Oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Methanol) Schmelzpunkt: 18O-182°C.

Beispiel 482

5- { 1-Oxo-3-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyli 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.'

- 326 -

130065/0675

Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser) Schmelzpunkt: 223-235°C (Zersetzung).

Beispiel 483

5- i_1 -OXO-3-/4- (2-hydroxyphenyl) -i-piperazinylZ-propyl- J 3/4-dihydrocarbostyril.

Kristalle.

Schmelzpunkt:

Beispiel 484 .

5- i_ 1 -0x0-3-/1- (4-n-butylphenyl) -1 -piperazinylj⁷-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 218-222°C (Zersetzung).

Beispiel 485

5- { 1-0XO-3-/4-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propylj -3,4-dihydrocarbostyril.

Kristalle.

Schmelzpunkt:

- 327 -

130065/0875

Beispiel 486

5- Ai-Oxo-3-/l-(2,3-dimethyl) -1 -piperazinyl/-propyl ^-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234°C.

Beispiel 487

7-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 171~173°C.

Beispiel 488

7- '{_ 1 -Oxo-3-/^- (4-methylphenyl) -1 -piperidyl/-propyl \ -3 ^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 212-216°C (Zersetzung).

Beispiel 489

7- £ 1-0x0-3-/4-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl/-propyl Jj -3 ,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675 " ³²⁸ "

-328- · 31Q76Q1

Kristalle.
Schmelzpunkt:

Beispiel 490

7- ^1-0x0-3-/4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperidyl/-propyl^-3 ^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229°C

5-/Ϊ-Oxo-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198°C (Zersetzung).

Beispiel 491

5-/1-Hydroxy-3-(4-pheny1-1-piperazinyl)-3/4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 158-16O°C.

- 329 -

130065/0675

Beispiel 492

7-β-Hydroxy-3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propyl/-3 ,4· dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol).

Schmelzpunkt:. 146-149°C.

Beispiel 493

5-/3-(4-Phenyl-i-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril-raonohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 230-232°C.

Beispiel 494

7-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3 ^-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 114-118°C.

Beispiel 4 95

6- {_ 1—OXO-4-/4- (4-acetylphenyl) -1 -piperazinyl7-butyli -3,4-dihydrocarbostyril.

- 330 -

3006S/067S

31076Q1

Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 218-219°C.

Beispiel 496

6- i1-0x0-4-/4-(4-methylphenyl)-piperaziny17-butyl ^ -3 ^-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 497

6- {1-0x0-4-/1-(4-carboxyphenyl)-piperazinyl/-butyl ^ -S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265°C.

Beispiel 498

6- { 1-OXO-4-/3-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194°C.

130065/0675 "

-331- ■ 3107801

Beispiel 499

6- li-0x0-2-/3-(4-nitrophenyl)-1-piperaziny1/" butyl 1; -3 ^-dihydrocarbostyril. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 239-241°C.

Beispiel 500

-S-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 161-162°C.

Beispiel 501

6-/Τ-ΟΧΌ-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-butyl7~3,A-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Gelbe pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 195-196oc.

Beispiel 502

6- 1 T-Hydroxy-3-/"4- (2,3-dimethylphenyl) -1 -piperazinyl7-propylJ -3,4-dihydrocarbostyril.

130065/067B

- 332 -

-332- 3107801

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175°C (Zersetzung).

Beispiel 503

6"" 1 3-/4- (2-Ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/^-propyl J 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123°C.

Beispiel 504

6- { 4-^4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7~butyl^ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether) Schmelzpunkt: 131,5-132,5⁰C.

Beispiel 505

6- £1-OXO-4-/4-(3/4,5-trimethoxypheriyl)-1-piperazinyl/· butylJ -3 ^-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263°C (Zersetzung).

- 333 -

130065/0675

3107801

Beispiel 506

6- ^.1-0x0-3-/4-(4-cyanophenyl)-1 -piperazinyjj'-propylJ 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 2O6-2O7°C.

Beispiel 507

6-^1-0x0-3-(4-benzyl-i-piperazinyl)-propyl7-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt; 177-178°C.

Beispiel 508

6- {_ 1 -Oxo-3-^4- (1 -tetralinyl) -1 -piperazinyl7~propyl ^ 3/4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 509

6— ι. 1 -Hydroxy-3-/4- (2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl/-propylj -3 ^-dihydrocarbostyril.

- 334

130065/0875

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147°C.

Beispiel 510

6- 11-Hydroxy-4-/4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl/-butylj -3,4-dihydrocarbostyril. Braune pulverförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 243-245°C.

Beispiel 511

1-Methyl-6-/1 -oxo-3- (4-pheiyl-i -piperazinyl) -propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol-Wasser) Schmelzpunkt:164-165°C.

Beispiel 512

1-Allyl-6-/l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl) - propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C.

- 335 -

t3Ö0SS/0S75

Beispiel 513

6- i4-/4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl/-butyl5-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether).

Schmelzpunkt: 138.5-139,5°C.

Beispiel 514

6- {_ 1-OXO-4-/4- (3 ,4-methylendioxyphenyl) -1-piperazinyl7-butyl. ^ -3 ,4-dihydrocarbostyril-inonohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt.: 246—248°C (Zersetzung) ,

Beispiel 515

1-(2-PropynyI)-O-ZT-OXo-S-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunktί 2O3-2O4°C (Zersetzung).

Beispiel 516

6-/.T-OXO-3- (A-benzyl-1 -piperidyl) -propyl_7-3 ,4-dihydro-•carbostyril.

- 33

13006S/0875

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 17O-171°C.

Beispiel 517

6-/T-OXO- (4-phenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-butyl·/-3,4-dihydrocarbostyril.

Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 166-167°C.

Beispiel 518

6- i 1-Oxo-3-/4-(2-benzimidazolinon-1~-yl)-1-piperidyl/-propyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform) .
Schmelzpunkt: 242-243°C (Zersetzung).

Beispiel 519

6-t1~Hydroxy-3-/4-(4-phenyl-4-hydroxy)-1-piperidyl7-propyl J; -3 ^-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 1O2-1O3°C.

130065/0676 - 337 -

31076Q

Beispiel 520

6-/3- (4-Phenyl-1-piperidyl) -propyl7~3 ,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol), Schmelzpunkt: 232-233°C.

Beispiel 521

6-/3- (4-Benzyl-i-piperidyl) -propyl7-3 ,4-dihydrocarbostyri1.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 99-100⁰C.

Beispiel 522

6-{ 3—/4- (4-Methy!phenyl) -1-piperidyl7~propyl 5-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ η-Hexan).

Schmelzpunkt: 12 5-12 6 ⁰C.

Beispiel 523

5-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

130065/0675

Kristalle.
Schmelzpunkt:

Beispiel 524

6- 13-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidyl7-propyl i~3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 178-181⁰C.

Beispiel 525

0/2 Mol 4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperaz in-hydrochlorid und 0,2 Mol einer 37 %-igen wässrigen Formalinlösung wurden vermischt und zu dem Gemisch wurde die 10-fache Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid bei 80 bis 90°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 50 bis 90°C gehalten und dann wurde dazu 0,1 Mol 5-Acetyl-3_r4-dihydrocarbostyril gegeben und 1 Stunde bei 80 bis 90°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefallenen Kristalle durch filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und durch Zugabe einer wässrigen IN NaOH-Lösung neutralisiert und stehen gelassen. Die - ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit konzentrierter Salzsäure und Methanol zur Bildung des Monohydrochlorids behandelt,

- 339 -

130065/0675

-339- 31Q7QQ1

und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 5- i1-OXO-3-/4-(2,3-dimethylphenyl)-i-piperazinyly'-propyl i -S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in einer Ausbeute von 35 % als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 231-234°C.

Beispiel 526

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525, aber unter Verwendung von p-Formaldehyd (0,2 Mol) anstelle einer 37 %-igen wässrigen Formalinlösung, erhält man 5- £ 1 -0XO-/4- (2 ,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl7~propyl j 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in einer Ausbeute von 34 % als weisse Kristalle. Schmelzpunkt: 231-234°C.

Beispiel 527

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525, aber unter Verwendung von 0,2 Mol Trioxan anstelle einer wässrigen 37 %-igen Formalinlösung, erhält man 5- ti-Oxo-3-/4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl7-propyli -3,4-dihydrocärbostyril-monohydrochlorid in einer Ausbeute von 39 % als weisse Kristalle. Schmelzpunkt: 231-234°C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525 kann man die Verbindungen der Beispiele 528 bis' 564 erhalten.

- 34Ο

130065/0675

-340- 31076Q1

Beispiel 528

5- \. 1 -Oxo-3-/4- (2-ethoxyphenyl) -1 -piperazinyl/-propyl J> -3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-235°C (Zersetzung).

Beispiel 529

5- t1-Oxo-3-/3-(2-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propyl Jj -3 ,4-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 530

5- i1-0x0-3-/4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 531

7- i1-OXO-3-/3-(4-methylphenyl)-1-piperidyl7~propyli 3 ,4-dihydrocarbostyril-inonohydrochlorid.

- 341 -

130065/0675

- 341 - 31Q78Q1

Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 212-216°C (Zersetzung).

Beispiel 532

7- 11-OXO-3-/4-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl7-propyl 3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 533

7- { 1-OXO-3-/4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperidyl/-propyli -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229°C.

Beispiel 534

6-/1-0x0-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,4· dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 196-197°C.

- 342 -

13-0065/0675

„342- 3107901

Beispiel 535

6- ^1-0x0-3-/4-(2,3-dimethy!phenyl)-1-piperazinyl/-propyl ^ -S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 273-274°C (Zersetzung).

Beispiel 536

5-/7-0x0-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7~3,A-dihydrocarbostyril. Farblose'nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Methanol) Schmelzpunkt: 180-182°C.

Beispiel 537

6-/1-OXO-3-(4-benzyl-i-piperazinyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 177-178°C.

Beispiel 538

6- 11-0x0-3-/4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl7~propylΪ 3,4-dihydrocarbostyril.

- 343 -

130065/0675

Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). S chme1ζ punkt: 187-18 8°C.

Beispiel 539

1-Methyl-6-/1-0X0-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl/ 3/4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkts 164-165°C.

Beispiel 540

6- 1 i-Oxo-3^-^4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-propyl 3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt; 233-234°C (Zersetzung).

Beispiel 541

6- { 1-0XO-3-/1-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl7-propyl.1 -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlird. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 224-226°C.

- 344 -

130065/0675

Beispiel 542

6- 1.1 -0x0-/4- (2-fluorophenyl) -1-piperazinyYJ-propyl i-3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/ Wasser).

Schmelzpunkt: 2OO-2O1°C.

Beispiel 543

6- {_ 1 ~Oxo-2~/3- (3-chlorophenyl)-1-piperazinyl7-butyl I -carbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 209-21O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 544

6- { 1-OXO-2-/3-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl·/-butyl ^ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) Schmelzpunkt: 13 5-136°C.

Beispiel 54 5

6-^1-OXO-3-/4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl/-propylj 3,4-dihydrocarbostyril.

- 345 -

13008S/067S

-345- 3107901

Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 2O6-2O7°C.

Beispiel 546

6- ^1.-0x0-3-/4"- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl7~propyl 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrophlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser). Schmelzpunkt: 212,5-213⁰C.

Beispiel 547

1-Ällyl-6-/l-oxo-3-(4-phenyl-i-piperazinyl)-propyl 1 -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Färblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 169-17O°C,

Beispiel 548

1 -Benzyl-6-/l -oxo-3- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -propylj⁷ 3 ,4-aihydrocarbostyril-inonooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172°C.

- 346 -

13ÖÖ&S/QS75

Beispiel 549

6-/Ϊ -Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgeöbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 17O-171°C.

Beispiel 550

6-/1-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (ais Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168°C.

Beispiel 551

6-/1-OXO-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 183-184°C.

Beispiel 552

6-//I-OXO-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl7~ 3,4-dihydrocarbostyril.

-

13006S/ÖS75

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Ethylacetat).

Schmelzpunktί 2O5-2O6°C.

Beispiel 553

6- It-Oxo-3-/4-(2-benzimidazolinon-i-yl)-1-piperidyl/- propyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose piattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform.
Schmelzpunktr 242-243°C (Zersetzung).

Beispiel 554

1-Isopentyl-6-/i-oxo-3-(4-pheny1-1-piperidyl)-propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochiorid. Farblose gliinmerförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) . Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C (Zersetzung).

Beispiel 555

1 -AHyl-ö-^l-oxo-S- (4-phenyl-1 -piperidyl) -propyl7-3/4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 198-199°C (Zersetzung).

- 348 -

130065/0675

Beispiel 556

1-(2-Propynyl) -6-/1-0x0-3- (4-phenyl-1-piperidyl) -propylj?- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C (Zersetzung).

Beispiel 557

1-(3-Phenylpropyl)-6-/l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperidyl) propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 164-165°C.

Beispiel 558

1-Methyl-6-/^1-oxo-3- (4-phenyl-1 -piperidyl) -propyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 213-214°C (Zersetzung).

Beispiel 559

6- ^1-OXO-3-/3-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydri-1-pyridyl7~propylJ -3,4-dihydrocarbostyril-i/4-hydrat.

- 349 -

130065/0675

Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 17O-171°C.

Beispiel 560

6- 11—0XO-3-/%- (4-methylphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyli-3 ^-dihydrocarbostyril. Hellgelbe glinunerförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser) Schmelzpunkt: 189-19O°C.

Beispiel 561

6_ ^i-Oxo-3-/4-(4-fluorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7-propylJ -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 181-182°C.

Beispiel 562

6- I 1-0x0-3-/4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyl i-3^-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt: 152-153°C.

- 350 -

Beispiel 563

6- ii-Oxo~3-/4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1 ,2 ,5 , 6-tetrahydro-1-pyridyiy-propylA -3,4-dihydrocarbostyril.

Kristalle.

Schmelzpunkt:

Beispiel 564

6- ii-Oxo-3-^-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-i pyridyl/-propylj -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser) Schmelzpunkt; 155-156°C.

130065/067S

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. TOKYO / JAPAN ^107

Zusammenfassung:

Neue Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Verbindungen, welche diese enthalten.

Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1)

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe,

A eine Gruppe'der Formel -C- oder -CH- oder eine

Ii ■ ι

0 OH

Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- (worin R

R² R ,

ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

B eine Niedrigalkylengruppe,

1 1, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

Il I

0 OH

1300S5/087S

- «2T -

31Q76Q1

bedeutet, oder 1 ist O oder 1, wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

•2 ^'2 4

X\ Ja. N. £\

Z eine Gruppe der Formel !^rN-R oder ^^cv.

. (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet;

Δ
R" eine substituierte

Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxy-

gruppe, bedeutet oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine 1 ,2,3,4-TetrahydronaphtyI-gruppe oder eine Gruppe der Formel

N H

t3006B/0675

Ϊ.5Ϊ

bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung bedeutet, die durch Entzug der Wasserstoffatome, die in einer 3- und 4-Stellung im Piperidinring befindlich sind, entsteht)

wobei die Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachoder Doppelbindung ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben Antihistaminwirkung und eine das Zentralnervensystem überwachende Wirkung.

130065/0675

Claims (1)

1. 34 654 o/wa

   OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN

   Neue Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Verbindungen, welche diese enthalten

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1)

   (D

   worin bedeuten:

   130065/0675

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkyny!gruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

   Ii ι

   O OH

   Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- (worin R

   »2 · 2

   ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   Il I

   O OH

   bedeutet, oder 1 ist O oder 1, wenn A eine Gruppe

   der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

   • 2 · 2 4

   R^ R^Z ^ JC

   Z eine Gruppe der Formel I^rN-R oder

   R⁵

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet;

   4
   R eine substituierte

   13006S/06.75

   31076Q1

   Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxy-

   gruppe, bedeutet oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphtylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung bedeutet, die durch Entzug der Wasserstoffatome, die in einer 3- und 4-Stellung im Piperidinring befindlich sind, entsteht)

   wobei die Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachoder Doppelbindung ist.

   2. Carbostyrxlderivate und Salze davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der Formel H^N-R ist.

   3. Carbostyrxlderivate und Salze davon gemäss

   130065/06.75

   Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- ist.

   Il 1

   O OH

   4. Carbostyrilderivate und Salze davon gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet dass R ein Wasserstoffatom ist.

   5. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe ist.

   6. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass A eine Gruppe der Formel

   R² R²

   -CH=C- oder -CH₂CH-

   ist.

   Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom ist.

   8. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet

   ι
   dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe ist.

   130066/06.76

   31Q7S01

   9. Carbostyrüderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der Formel

   R⁴

   ist.

   10. Carbostyrüderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass A eine Gruppe der Formel

   0 oder OH H I -c- -CH-

   ist.

   11. Carbostyrüderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Wasserstoffatom ist.

   12. Carbostyrüderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe ist.

   13. Carbostyrüderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, dadurch geke nnzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

   130065/0675

   R² oder R² ι ι -CH=C- -CH₂-CH

   ist.

   14. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Wasserstoffatom ist.

   15. Carbostyrilderivate und deren Salze gernäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass R eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe ist.

   16. 6- \,1-OXO-4-/4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl/-butyl^ -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

   17. 6- { 1-Oxo-4-/4-(3,5-dichlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl] -3/4-dihydrocarbostyril.

   18. 6- {1-OXO-2-/4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/- butyl\ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

   19. 6- {i-Hydroxy-4-/4-C3-chlorophenyl)-1-piperazinyl/-butyl \ 3,4-dihydrocarbostyril.

   20. 6- £4-/4-(3-Chlorophenyi)-1-piperazinyl/-1-butenyl^-3,4-dihydrocarbostyril.

   21. 6- {3-/4-(3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl/-propyl \- 3,4-dihydrocarbostyril.

   130065/0675

   310760

   22. 6- t4-/4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-butyl] 3,4-dihydrocarbostyril.

   23. 6-/T-Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl) propyl/-3,4-dihydrocarbostyril.

   24. 6- ii-Oxo-3-_j/4-(4-chlorophenyl)-1 ,2,5_/6-tetrahydro-1-pyridyl7-propyl \ -3,4-dihydrocarbostyril-1/4-hydrat.

   25. 6- 11-Oxo-3-^4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl7-1-propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

   26. 6- {4-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl7-butyl ] 3,4-dihydrocarbostyril.

   27. 6- l3-/4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazimyl7-propyl] 3,4-dihydrocarbostyril.

   28. 6- [3-/4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl7-propylj 3,4-dihydrocarbostyril.

   29. 6- { 3-^4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl2 -1-propenyl \ -3,4-dihydrocarbostyril.

   30. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der Formel (1)

   130085/06.75

   (D

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

   M I

   0 OH

   2 Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- (worin R

   ¹2 2

   ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   Il I

   O OH bedeutet, oder 1 ist O oder 1, wenn A eine Gruppe

   der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

   to '2 4

   R^ R «^ R⁴

   3 ^*

   Z eine Gruppe der Formel IlrN-R oder C

   — 9 —

   13006S/G67S

   _₉„ 3107001

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom/ einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Tetraliny!gruppe (d.h. eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe)bedeutet; R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxy-. gruppe, bedeutet oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe , eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphty1-gruppe oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlen stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Steilung im Piperidinring eine Doppelbindung be deutet, die durch Entzug der Wasserstoffatome,

   - 10 -

   130G6S/Q67S

   die in einer 3- und 4-Stelluhg im Piperidinring befindlich sind, entsteht), wobei die Xohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)

   (2)

   worin R , A, B, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)

   HN Z (3)

   worin Z die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   31. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1)

   - 11 -

   130085/0675

   . t% A Λ

   31Q76Q1

   (D

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkeny!gruppe oder eine Nxedrigalkynylgruppe bedeutet,

   A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

   Il I

   0 OH

   Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

   I₂ ^λ · 2

   ir ir

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine Ni-drigalkylgruppe bedeutet,

   B eine Niedrigalkylengruppe bedeutet,

   1 1 ist, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   Il I

   0 OH bedeutet oder 1 gleich 0 oder 1 ist, wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- bedeutet,

   • 2 '2

   R^ R^

   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen am Phenylring aus der Gruppe

   - 12 -

   130QS5/Q675

   ν..

   -■12 -

   Halogenatom, Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkoxygruppe, Niedrigalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Niedrigalkylthiogruppe, Niedrigalkanoylgruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Cyanogruppe bedeutet,

   oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendxoxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (25)

   worin R , A, B, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X-R³ (26)

   130065/G&7S

   31Q78Q1

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt.

   32. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1)

   (D

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

   Il I

   0 OH

   Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₉CH- (worin R

   R² R²

   ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   - 14 -

   130065/Ό675

   31Q76Q1

   11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   Il I

   0 OH

   bedeutet oder 1 0 oder ist ist/ wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₅CH- bedeutet,

   R² R²

   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet,

   und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (27)

   (27

   - 15 -

   1310065/06.75

   m · ♦

   * ft *

   31Q76Q1

   - 15 -

   worin R , A, B, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die oben angegebenen Bedeutungen haben und X und X jeweils ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28)

   H₂N-R³ (28)

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   33. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1)

   (D

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkyny!gruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C- .oder -CH- oder eine

   Il I

   0 OH

   - 16 -

   130066/06.75

   31Q76Q1

   Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₂CH- , worin R²

   R² r2

   ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   Il f

   0 OH

   bedeutet und 1 0 oder 1 ist, wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₀CH- bedeutet,

   ^{1 1}

   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkoxygruppe, Niedrigalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Nxedrxgalkylthiogruppe, Niedrigalkanoylgruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Cyanogruppe, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet,

   und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (38)

   - 17 -

   13006S/GS7S

   3107801

   (38)

   worin R , A, B, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   (28)

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   34. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1)

   A-(BX₇-N N-R- ¹ \ /

   (D - 18 -

   '13Q0S5/O&7S

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH- oder eine

   It I

   O OH Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₀CH- (worin R²

   R² R²

   ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet) ,

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   11, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder -CH-

   tl I

   O OH

   ist und 1 O oder 1 ist, wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C- oder -CH₀CH- ist, R² R²

   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einer Cyanogruppe, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine

   - 19 -

   130Ö85/08.1S

   31Q7601

   Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3, 4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet, und

   die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch g e k e η η zeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (36)

   A-(BU-NH,

   (36)

   worin R , A, B und 1 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37)

   X¹CH₂CH₂

   N-R³ (37(

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und

   1 2

   X und X jeweils ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, umsetzt.

   35. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1b)

   - 20 -

   130065/0675

   ~ 20 -

   OH .
   CH-B¹-N

   (1b)

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalky!gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   B¹ eine Gruppe der Formel

   -CH-(B)₁-

   (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl gruppe, B eine Niedrigalkylengruppe, 1 0 oder 1 bedeutet)

   Z eine Gruppe der Formel

   -N-R oder

   - 21 -

   130085/0675

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe, Halogenatome, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkanoy!gruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe und eine Cyanogruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet und

   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring aus der Gruppe Halogenatome, eine Niedrigalkylgruppe und eine Niedrig-

   4
   alkoxygruppe bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine 1,2,3/4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   ist; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der Wasserstoffatome, die in der

   - 22 -

   130G65/0S7S

   3- und 4-Stellung im Piperidinring entstanden ist,

   und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a)

   (1a)

   worin R , B¹, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im
   Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

   36. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1c)

   CH₂CH-(B Jg-

   (1c) - 23 -

   130065/Ö87S

   31078Ό1

   - 23 -

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   1 0 oder 1,

   3 \ ^^R4

   Z eine Gruppe der Formel JZ^N-R oder ^C\

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe,einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet, R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxygruppe bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am

   - 24 -

   130066/0675

   Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1 ,2,3/4-Tetrahydronaphthy!gruppe oder eine Gruppe der Formel

   N-

   N H

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der in 3- und 4-Stellung im Piperidinring vorhandenen Wasserstoffatome
   gebildet ist),

   wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a)

   (1a) - 25 -

   130065/0675

   worin R , Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und B' eine Gruppe der Formel

   R²
   -CH-(B)₁-

   (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und B eine Niedrigalkylengruppe und 1 O oder 1 bedeutet) reduziert.

   37. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1c)

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Ni'edrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,

   B eine Niedrigalkylengruppe,

   - 26 -

   130065/0675

   1 O oder 1,

   ^ 3

   Z eine Gruppe der Formel ^- N-R oder

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe,einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe, beduetet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet; R eine substituie-te Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Niedrigalkylgruppe und

   4 einer Niedrigalkoxygruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   N-s

   3fi

   gruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kot stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-

   e:
   oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlen-

   - 27 -

   130065/06.75

   • ♦ ·

   - 27 -

   4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der in 3- und 4-Stellung im Piperidinring enthaltenen Wasserstoffatome gebildet ist), wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b)

   (1b)

   worin R , Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und B¹ eine Gruppe der Formel

   R² -CH-(B)₁-

   2
   (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, B eine Niedrigalkylengruppe und 1 O oder 1 bedeutet) reduziert.

   - 28 -

   130065/06.75

   38. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1d)

   R²

   CH=C-(B]W-N Z

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky!gruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,

   B eine Niedrigalkylengruppe,
   1 O oder 1,

   R⁴

   3
   Z eine Gruppe der Formel _^N-R oder

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einer Cyanogruppe, bedeutet,

   - 29 -

   130Q65/0S75

   oder R eine substituierte Phenylgruppe bedeutet mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet;

   4
   R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Nledrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxygruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes gebundenen Wasserstoffatome gebildet worden ist),

   worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b)

   - 30 -

   130065/0675

   worin R , Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und B¹ eine Gruppe der Formel

   R²

   -CH-(B)₁-

   (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, B eine Niedrigalkylengruppe und 1 0 oder 1 bedeutet) ist, dehydrogeniert.

   39. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1c)

   (1c) - 31 -

   130085/0675

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ,

   B eine Niedrigalkylengruppe,
   1 O oder 1,

   R⁴

   Z eine Gruppe der Formel J^N-R oder

   3
   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe

   4
   bedeutet; R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkoxygruppe bedeutet, oder R⁴ eine substituierte Phenylgruppe

   - 32 -

   130065/0675

   mit einer Ni-drigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe., eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes gebundenen Wasserstoffatome gebildet ist) ,

   wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1d)

   CH=C-(B)^-N

   - 33 -

   t30065/06-75

   3107801

   1 2

   in welcher R , R , B, 1, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

   40. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderiva tes der allgemeinen Formel (1k)

   0 U

   Il I /

   C-CHCH₂-N

   (1k)

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,

   R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe,

   ^ 3 \ / ^R4

   Z eine Gruppe der Formel __^ N-R oder C.

   (worin R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer

   - 34 -

   130065/0875

   Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten im Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bedeutet; R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkoxygruppe, bedeutet, oder R eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und A-Stellung im Piperidinring eine Doppelbindung ist, die durch Dehydrogenierung der in 3- und 4-Stellung im Piperidinring gebundenen Wasserstoffatome gebildet wurde),

   wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   - 35 -

   130065/0675

   " ³⁵ ~ 3107801

   dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (51)

   (51)

   worin R und R und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)

   HN . Z (3)

   worin Z die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   41. Ein das Zentralnervensystem kontrollierendes Mittel, enthaltend wenigstens ein Carbostyrxlderivat der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.

   - 36 -

   130065/0675