CH647775A5 - Basisch substituierte carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und ihre Salze der allgemeinen Formel:

A-(Bty -}/ \

(l)

worin bedeuten:

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe,

A eine Gruppe der Formel -C - oder -C H-

O

I

OH

3 647 775

worin R3 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, s einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitro-gruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R3 eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Q-C4-Alkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgrup-lo pe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Tetralinylgrup-pe, d.h. eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe, bedeutet; R4 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrig-15 alkoxygruppe, bedeutet oder R4 eine substituierte Phenylgruppe mit einer C1-C4-Alkylendioxygruppe als Substituenten der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

20

25

N—

bedeutet; R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R5 ein Was-30 serstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Piperidinrings eine Doppelbindung bedeutet, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Massgabe, dass die Kohlenstoff-35 Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Car-bostyrilgerüsts keine einfache Bindung ist, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Seitenkette der Formel:

40

/ \ -A-(B),-N Z'-R'

45

oder eine Gruppe der Formel -CH = C - oder -CH2C H-,

I I

R2 R2

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet),

B eine Niedrigalkylengruppe, 11, wenn A eine Gruppe der Formel -C - oder -C H—

II I

O OH

bedeutet, oder 1 ist 0 oder 1, wenn A eine Gruppe der Formel

-CH = C - oder -CH2C H-I I

R2 R2

bedeutet, Z eine Gruppe der

Formel >N-R3 oder worin A eine Gruppe der Formel -C - oder -C H-

II I

O OH

bedeutet, B eine Gruppe der Formel -C H-,

R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe so darstellt, bedeutet, R' eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe bedeutet und Z' die Gruppe -CH- oder ein Stickstoffatom darstellt, in 6-Stellung des Car-

I

bostyrilgerüsts haftet.

55 Die am Ende der Definition der Formel (1) ausgenommenen Verbindungen sind in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 54-16478 (1979) bereits beschrieben worden.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate haben eine 6o antihistaminische Wirkung und eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind als Antihistaminica und zur Dämpfung des Zentralnervensystems geeignet.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate haben eine ausgeprägte dämpfende Wirkung auf die Aggressivität von «s Mäusen, die von anderen Mäusen während längerer Zeit einzeln isoliert waren. Im Vergleich zu Diazepam, von welchem eine solche Wirkung bekannt ist, erweist sich die erwähnte Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen als hervor

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ragend. Sie sind deshalb sehr nützlich und besonders als Sedativa, Mittel gegen Ängstlichkeit und Mittel gegen manischdepressive Psychosen geeignet. Weiterhin verstärken die Verbindungen die Anästhesie und den Schlaf, wenn sie in Kombination mit Anästhetika und Hypnotika verwendet werden. Die Verbindungen können auch als Voranästhetika und zur Einleitung des Schlafes verwendet werden.

Infolge ihrer depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem können die Verbindungen im Tierversuch insbesondere eine muskelrelaxierende Wirkung, eine ptotische Wirkung, eine Hypothermalwirkung, eine dämpfende Wirkung auf die spontane Motilität, eine Hemmwirkung auf die Hypermotili-tät bei Ratten, deren Bulbus olfactorius enukleiert wurde (OB-Ratten), eine Antimethanphetaminwirkung, eine die Toxizität der Methanphetamingruppe herabsetzende Wirkung, eine analgetische Wirkung und eine Antiepinephrinwirkung hervorrufen. Sie haben dagegen nur eine schwache anticholi-nergische, kardioinhibierende und katalepsieinduzierende Aktivität.

Deshalb eignen sich die Verbindungen ganz allgemein zur Dämpfung des Zentralnervensystems, wie als Muskelrelaxan-tien, schlafinduzierende Mittel, voroperative Arzneimittel, Antischizophreniemittel, Sedativa, Anxiolytica, Mittel gegen manisch-depressive Psychosen, Antipyretica, Analgetica und Depressiva, ohne dass sie Nebenwirkungen aufweisen, wie Durstgefühl, Verstopfung, Tachycardie, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dyskinesie, wie sie bei vielen Verbindungen auftreten, welche eine auf das Zentralnervensystem depressive Wirkung ausüben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine Antihistaminwirkung und sind deshalb als Antihistaminica geeignet.

Aus zahlreichen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen, z.B. aus Goodman-Gilman's: «Pharmacolo-gy» (erster Band), «YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO» (Fundamental and Clinic Pharmacotherapy), Seiten 781-835 (veröffentlicht von Hirokawa Shoten Co., 1974); «SHIN-OYO YAKURIGAKU» (New Applied Pharmaco-logy) von Hisashi Uno, Seiten 307-319 (veröffentlicht von Nagai Shoten Co., 1970); «SHIN-YAKU TO RINSHO» (Journal of New Remedies & Clinic), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und «KISO TO RINSHO» (Laboratory and Clinic), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976) ist bekannt, dass im allgemeinen Antihistaminica die Isolierung der kombinierten histaminaktiven Verbindungen, die durch Antigen-Anti-körper-Reaktion bei Allergie entstehen, nicht hemmen, sondern durch kompetitiven Antagonismus die Kombination einer histaminaktiven Verbindung mit einem Histaminakzep-tor unter Ausbildung einer Antihistaminwirkung hemmen. Die erfindungsgemässen Antihistaminmittel sind deshalb geeignet zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung verschiedener allergischer Krankheiten und Symptome, die durch Kombination von Histamin und Histaminakzeptoren verursacht werden, z.B. bei allergischen Symptomen im Atmungstrakt, wie Schnupfen, Schnüffeln, Kribbeln in den Augen, an der Nase und im Hals, Heufieber, Pollinosis, akute Urticaria (Juckreiz, Ödeme, Rötung und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Kontaktdermatitis, wie «Urushi kabure» (Efeu-Vergiftung), Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis oder Corneitis. Weiterhin können die Antihistaminica der Erfindung als Ergänzung bei der Behandlung der systemischen Anaphylaxie, bei welcher anstelle von Histamin andere Autacoide eine wichtige Rolle spielen können, dienen. Weiterhin können die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate auch als Diagnosti-ka, zur Bestimmung der Magensaftsekretion dienen.

Einige Carbostyrilderivate haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, wie eine entzündungshemmende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination, eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine beta-adrenergische Blockierungswirkung, wie aus 5 der Literatur bekannt ist, z.B. aus den US-Patentschriften 3 994 900,4 147 869, aus den DE-OSen 23 02 027,27 11 719, aus den japanischen Offenlegungsschriften 106 977/1975 und 142 576/1975. Der Stand der Technik hat jedoch niemals gezeigt, dass diese Carbostyrilderivate eine Antihistaminwir-io kung haben.

Dagegen sind andere Carbostyrilderivate mit Antihistaminwirkung auch bekannt z.B. aus der DE-OS 29 12 105, und den japanischen Offenlegungsschriften 16 478/1979, 2693/1980,89 221/1980,89 222/1980. Die Carbostyrilderiva-i5 te mit Antihistaminwirkung unterscheiden sich jedoch von den Carbostyrilderivaten der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Art und der Stellung der Substitutionsgruppen.

Aus der europäischen Patentanmeldung 5828 sind Phen-ylpiperazino-propoxy-indolin- oder -chinolinderivate be-20 kannt, die als psychotrope oder cardiovaskuläre Mittel geeignet sind. Aus der europäischen Patentanmeldung 6506 sind Piperazinyl-alkoxy-chinolinderivate bekannt, die als Antiallergika geeignet sind. Diese bekannten Mittel des Standes der Technik unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Ver-25 bindungen durch die Art der in den Seitenketten substituierten Gruppe.

Bei den bekannten Carbostyrilderivaten sind die Hauptseitenketten am Benzolring des Carbostyrilskelettes durch Sauerstoffbindungen (-0-) gebunden, während bei den erfin-30 dungsgemässen Verbindungen die Seitenketten in der 5- oder 8-Stellung des Carbostyrilskelettes durch eine Gruppe der Formel

35

O OH R2 R2

II I I I

-C -, -C H-, -CH=C - oder -CH2-C H-

gebunden ist.

Weiterhin sind einige Carbostyrilderivate mit brauchbarer 40 pharmakologischer Wirkung aus weiteren Literaturstellen bekannt, z.B. aus den japanischen Offenlegungsschriften 118 771/1976,118 772/1976,9777/1978 und den japanischen Patentveröffentlichungen 12 515/1978,12 516/1978 und 16 478/1979. Die Bindung zwischen der Seitenkette und dem 45 Carbostyrilskelett bei den Carbostyrilderivaten der vorerwähnten Druckschriften sind ähnlich denen der vorliegenden Erfindung. Dennoch sind die bekannten Verbindungen von den erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich des Typs der substituierten Seitenkettengruppen verschieden, so Von den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können Verbindungen mit einer Gruppe der

O OH

II I

Formel -C - oder -C H- für die Bedeutung von «A» einfach 55 in vivo mit verhältnismässig wenigen Nebenwirkungen gegenüber der Leber metabolisiert werden und sie wirken als kurzwirksame, das Zentralnervensystem dämpfende Mittel und Antihistaminica. Unter diesen Verbindungen sind solche mit einer Gruppe der Formel > N-R3 für die Bedeutung von «Z» 6o als schlafinduzierende Mittel und voroperative Mittel geeignet.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben

R2 I

65 die Verbindungen mit einer Gruppe der Formel-CH"C-

R2

I

oder -CH2C H- für die Bedeutung von «A» und mit einer

5 647 775

Gruppe der Formel > N-R3 für die Bedeutung von «Z» eine Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, t-Butylcar-

starke das Zentralnervensystem dämpfende Aktivität mit lan- bonyl- oder Hexanylgruppe.

ger Wirkungszeit und verhältnismässig niedriger Toxizität. Der Ausdruck «eine Niedrigalkylengruppe» bedeutet eine Weiterhin haben solche Verbindungen auch Antidopamin- geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Koh-wirkung und eine Antiepinephrinwirkung und sind besonders 5 lenstoffatomen, beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Trials Mittel zur Behandlung der Schizophrenie und als Anaige- methylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, tika geeignet. 1-Methyltrimethylen-, Methylmethylen-, Ethylmethylen-,

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe.

die Verbindungen mit der Gruppe der Formel Der Ausdruck «eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis

^ io 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe

\R bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgrup-

pe, einer Niedrigalkoxygruppe; oder eine substituierte Phen-

JC . ylgruppe mit einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substitu-

\ 5 enten» bedeutet eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3

K 15 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe be-

für die Definition von «Z» eine schwache das Zentralnerven- stehend aus Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 system dämpfende Aktivität, aber sie haben eine selektive An- Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen-

tihistaminwirkung und sind besonders als Antihistaminmittel Stoffatomen, oder einer substituierten Phenylgruppe mit 1 bis geeignet. 4 Alkylendioxygruppen im Phenylring und Beispiele hierfür

Beispiele für die Gruppe, welche für die Symbole A, B, R1, 20 sind eine Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 3-Chlorophenyl-, 4-

R2, R4 und R5 stehen, werden nachfolgend genannt. Chlorophenyl-, 2-Fluorophenyl-, 3-Fluorophenyl-, 4-Fluoro-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe» be- phenyl-, 2-Bromophenyl-, 3-Bromophenyl-, 4-Bromophen-

deutet eine Alkoxycarbonylgruppe, in welcher die Alkylgrup- yl-, 2-Jodophenyl-, 4-Jodophenyl-, 3,4-Methylendioxyphen-

pe geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen yl-, 3,4-Ethylendioxyphenyl-, 3,4-Trimethylendioxyphenyl-,

ist, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Prop- 25 2,3-Methylendioxyphenyl-, 3,5-Dichlorophenyl-, 2,6-Di-

oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-But- chlorophenyl-, 3,4-Dichlorophenyl-, 3,4-Difluorophenyl-,

oxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. 3,5-Dibromophenyl-, 3,4,5-Trichlorophenyl-, 2-Methylphen-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkylendioxygruppe» bedeu- yl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-

tet eine Alkylendioxygruppe, in welcher die Alkylengruppe Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 4-Hexyl-

geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, 30 phenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4,5-

beispielsweise eine Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimeth- Trimethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-

ylendioxy- oder Tetramethylendioxygruppe. Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Eth-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkylthiogruppe» bedeutet ei- oxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 3,4-

ne Alkylthiogruppe, in welcher die Alkylgruppe geradkettig Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxy-

oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispiels- 35 phenyl- oder 2,5-Dimethoxyphenylgruppe.

weise eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropyl- Der Ausdruck «eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis thio-, Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio oder Hexylthio- 3 Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe gruppe. bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgrup-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe» bedeutet eine pe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonyl-

geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- 40 gruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe,

Stoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iso- einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer propyl-, Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe;

Der Ausdruck «eine Phenyl-niedrigalkylgruppe» bedeutet oder eine substituierte Phenylgruppe mit einer Niedrigalk-

eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkylengruppe gerad- ylendioxygruppe als Substituenten in der Phenylgruppe» be-

kettig oder verzweigt ist, wie beispielsweise bei der Benzyl-, 2- 45 deutet eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituen-

Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbut- ten im Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus yl-, 1,1 -Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenyl- einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6

hexyl-, und 2-Methyl-3-phenyl-propylgruppe. Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6

Der Ausdruck «eine Niedrigalkenylgruppe» bedeutet eine Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe mit geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Koh- so 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, einer lenstoffatomen, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, Niedrigalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer

3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenyl- Niedrigalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer gruppe. Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und

Der Ausdruck «eine Niedrigalkynylgruppe» gedeutet eine einer Cyanogruppe; oder eine substituierte Phenylgruppe mit geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Koh- ss ejner Niedrigalkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

lenstoffatomen, beispielsweise Ethynyl-, 2-Propynyl-, 2-Buty- men als Substituenten im Phenylring und Beispiele hierfür nyl-, 3-Butynyl-, l-Methyl-2-propynyl-, 2-Pentynyl- und 2- sind Phenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chloro-

Hexynylgruppe. phenyl, 2-Fluorophenyl, 3-Fluorophenyl, 2-Bromophenyl, 3-

Der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor-, Chlor-, Bromophenyl, 4-Bromophenyl, 2-Jodophenyl, 4-Jodophenyl,

Brom- oder Jodatome. 60 3,5-Dichlorophenyl, 2,6-Dichlorophenyl, 3,4-Dichlorophen-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxygruppe» bedeutet eine yl, 3,4-Difluorophenyl, 3,5-Dibromophenyl, 3,4,5-Trichlor-

Alkoxygruppe in welcher die Alkylgruppe geradkettig oder ophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,

verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Isopropyl-

eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, phenyl, 4-Hexylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethyl-

t-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe. « phenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Meth-

Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoylgruppe» bedeutet ei- oxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxy-

ne geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 phenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Hexyloxy-

Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,4,5-

647775

Trimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2-Carboxyphenyl,

3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Dicarboxyphenyl,

2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl,

4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl,

3-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl,

4-Isopropoxycarbonylphenyl,4-Hexyloxycarbonylphenyl, 3,4-Diethoxycarbonylphenyl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methyl-thiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Ethylthiophenyl, 3-Ethyl-thiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Isopropylthiophenyl, 4-He-xylthiophenyl, 3,4-Dimethylthiophenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Formylphenyl, 2-Propion-ylphenyl, 3-Butyrylphenyl, 4-Hexanoylphenyl, 3,4-Diacetyl-phenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-Aminophenyl, 3-Atninophenyl, 4-Amino-

phenyl, 2,4-Diaminophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophen-yl, 4-Cyanophenyl, 2,4-Dicyanophenyl, 3,4-Methylendioxy-phenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, 3-Methyl-4-chlorophenyl, 2-Chloro-6-methylphenyl, 2-Meth-s oxy-3-cMorophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl und 3,4,5-Trihydr-oxyphenyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach ver-io schiedenen Verfahren hergestellt werden und eine bevorzugte Ausführungsform dafür wird in der folgenden Reaktionsformel 1 gezeigt.

Reaktionsformel 1

Darin bedeutet X ein Halogenatom, eine Niedrigalkan- ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid, oder sulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Hexamethylphosphoryltriamid als Reaktionsbeschleuniger Aralkylsulfonyloxygruppe; A, B, R1,1 und Z und die Kohlen- 35 zugibt.

stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeu- Formel (2) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist tungen. nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich

Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbin- gewählt werden. Im allgemeinen wird die letztere in äquimo-dung wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allge- 40 larer bis zu einer Überschussmenge und vorzugsweise in äqui-meinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen molarer bis zur 5-fachen Menge, und insbesondere in äqui-

Formel (3) umsetzt. Die Umsetzung wird ohne oder in einem molarer bis zur 1,2-fachen molaren Menge, der ersteren vergewöhnlichen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis wendet.

etwa 200 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150 °C durchgeführt und ist in etwa 1 bis 30 Stunden beendet. 45

Geeignete inerte Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan Die als Ausgangsverbindung bei dem Reaktionsverfahren

Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Dimethyl- gemäss der Formel 1 verwendete Verbindung der allgemeinen ether oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To- Formel (2) schliesst entweder bekannte Verbindungen oder luol oder Xylol, oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Eth- auch neue Verbindungen, die nach den folgenden Reaktions-anol oder Isopropanol. Polare Lösungsmittel, wie Dimethyl- so formein 2 bis 10 hergestellt werden können, ein.

formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltri- Die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die als eine amid, Aceton oder Acetonitril, können verwendet werden. andere Ausgangsverbindung bei dem Reaktionsschema der Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung ei- Formel 1 verwendet werden kann, ist eine bekannte Verbinner basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel verwendet. dung und kann leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, Als Entsäuerungsmittel sind beispielsweise Kaliumkarbonat, ss das in den japanischen Offenlegungsschriften 2693/1980 oder Natriumkarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrogenkar- 160 389/1979 und in der DE-OS 29 12 105 beschrieben wird, bonat, Natriumamid, Natriumhydrid, ein tertiäres Amin, wie oder nach ähnlichen Methoden, die in diesen früheren Litera-Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin, ge- turstellen beschrieben werden.

eignet.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man so Reaktionsverfahren 2

647775

C-(B)^ -X

(4) R

X-(Bty-COX« (5) >

oder Jx-(B)^ -CO] 20 (6)

(2a) R

NaBH,

\/

OH

CH- ( B )/ -X

Halogenierungs-mittel•

Darin bedeutet X' ein Halogenatom, R7 eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe und R1, B, X, 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Bei dem Reaktionsverfahren der Formel 2 wird als Verbindung der allgemeinen Formel (2) eineVerbindung gewählt

O

II

mit einer Gruppe der Formel -C - für die Definition von A. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a) wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel

(5) umsetzt oder indem man eine bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (7) umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) erhält. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (8) wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umgesetzt. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2) stellt man eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel

OH

I

-CH- gemäss der Definition von A (eine Verbindung der allgemeinen Formel (2b) ) her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit Natriumborhydrid umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) wird im allgemeinen als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet und diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Lösungsmittel, die für diese Umsetzung

(2b)

geeignet sind, sind beispielsweise Kohlenstoffdisulfid, Nitro-benzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Tri-chlorethan, Tetrachlorethan und dergleichen. Geeignete Le-40 wis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, eine Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure kann behebig gewählt werden und liegt im allgemeinen bei dem 2- bis 6-fachen 45 der molaren Menge und vorzugsweise dem 3- bis 4-fachen der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (4). Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (4) ist im allgemeinen so, dass die erstere in äqui-50 molarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1- bis 2-fachen molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur kann beliebig gewählt werden und liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 20 und 120 °C und vorzugsweise bei 40 bis 70 °C. Die Reaktionszeit hängt von 55 den Ausgangsverbindungen, den Katalysatoren und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung in 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise in 0,5 bis 6 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 60 (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6).

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 65 (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wird in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, im allgemeinen bei - 30 bis 50 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, während 1 bis 12 Stun

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den durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann in einem weiten Bereich gewählt werden und im allgemeinen wird die letztere in äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise in einer 1- bis 2-fachen Menge, bezogen auf die molare Menge der ersteren, verwendet.

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, oder Di-methylsulfoxid, Dimethylformamid und Pyridin.

Beispiele für die Arylgruppe in der allgemeinen Formel (9) für das Symbol R7 sind substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl oder Naphthyl, und Beispiele für Aralkylgruppen sind substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen, wie Benzyl, 2-Phen-ylethyl, 4-Phenylbutyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl oder a-Naph-thylmethyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Halogenierungsmittel kann man bei dieser Reaktion N,N-Diethyl-1,2,2-trichlor-vinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid,

8

Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan oder Tetra-hydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Das Mengenverhältnis einer 5 Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu dem Halogenierungsmittel beträgt wenigstens das 2-fache der molaren Menge und im allgemeinen wird ein Überschuss des letzteren gegenüber dem ersteren verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 100 °C und vorzugs-io weise bei Raumtemperatur bis 70 °C durchgeführt und ist in 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit Natriumborhydrid wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen - 60 und 50 °C 15 und vorzugsweise bei — 30 °C und Raumtemperatur während 10 Minuten bis etwa 3 Stunden durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser oder Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Mengenverhältnis von Natrium-2o borhydrid zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a) ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise das 1- bis 3-fache der molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a).

25 Reaktionsverfahren 2a

O-C-CB )j?-X

X-(B)£-COX» (5)

(39)

\

/

(40)

Fries'schë Umwandlung

*

(41)

R7S02X«

(9)

*

(42)

Reduktion

C-(B)^ -X

(2a1 )

9 647775

Darin haben R1, R7, B, 1, X, X' und die Kohlenstoff-Koh- ren. Die Umsetzung zum Erhalt des Alkalisalzes kann in ei-

lenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im nem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, bei-

Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen. Die spielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie

O Benzol, Toluol oder Xylol oder in n-Hexan, Cyclohexan,

11 5 oder in einem etherartigen Lösungsmittel, wie Diethylether,

Substitutionsstellung der Gruppe der Formel -C -(B^-X 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder einem in der allgemeinen Formel (41) ist die ortho- oder para-Stel- aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,

lung zur Hydroxylgruppe. Hexamethylphosphoryltriamid oder Dimethylsulfoxid, wo-

Die Umsetzung einer bekannten Verbindung der allge- bei die Umsetzung bei 0 bis 200 °C und vorzugsweise bei meinen Formel (39) mit einer bekannten Verbindung der all- io Raumtemperatur, während 30 Minuten bis 5 Stunden durchgemeinen Formel (5) wird in Gegenwart einer üblichen Lewis- geführt wird. Das so erhaltene Alkalisalz des Hydroxycarbo-Säure, z.B. von Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlo- styrilderivates wird dann mit einer Verbindung der allgemei-rid, Stannichlorid und dergleichen, als Katalysator durchge- nen Formel (9) bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C und führt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel vorzugsweise von 0 °C bis Raumtemperatur, während 1 bis 5 durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispiels- is Stunden umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemei-weise Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Ether oder Dioxan. nen Formel (42) erhält. Das Mengenverhältnis des Alkalihy-Bei dieser Umsetzung ist das Mengenverhältnis des Halogen- droxids oder einer Verbindung des Alkalihydroxids zu der acetylhalogenids zu der Menge von Hydroxycarbostyril äqui- Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (41) ist im allmolar bis zu einem grossen Überschuss und zwar vorzugswei- gemeinen das 1,0- bis 5,0-fache der molaren Menge und vor-se dem 1,5- bis 5-fachen der molaren Menge der ersteren zu 20 zugsweise 1,0 bis 1,2-fache der molaren Menge der ersteren zu der letzteren. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwi- der letzteren. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der all-schen -10 und +100 °C und vorzugsweise bei 0 bis 60 °C, gemeinen Formel (9) zu der Menge einer Verbindung der alldurchgeführt. gemeinen Formel (41) ist im allgemeinen das 1,0- bis 5-fache Die Umlagerungsreaktion einer Verbindung der allgemei- der molaren Menge und vorzugsweise das 1,0- bis 1,2-fache nen Formel (40) ist allgemein als Fries'sche Umlagerung be- 25 der molaren Menge der ersteren zu der letzteren.

kannt und die Umsetzung wird in Gegenwart einer üblichen Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlo-

rid oder Stannichlorid, durchgeführt. Die Umsetzung kann Die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen For-

mit oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Geeig- mei (42) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, ei-

nete Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, 30 ner 10%igen wässrigen Metallhydroxidlösung, Methanol,

Diethylether oder Dioxan. Die Umsetzung wird bei Raum- Ethanol, Isopropanol, Diethylether oder Dioxan vorgenom-

temperatur bis 150 °C und vorzugsweise bei 50 bis 100 °C men. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators,

durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Halo- z.B. von Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Raney-

genacetylhalogenids durchgeführt werden. Nickel und dergleichen, vorzugsweise von 5 bis 20%igem Pal-

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 35 ladium-auf-Kohle, als Hydrierungskatalysator bei gewöhnli-

(41) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wird chem Druck oder unter einem Druck von bis zu 10 Atm durchgeführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen durchgeführt und zwar vorzugsweise unter einem Wasser-

Formel (41) mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder stoffgasstrom bei gewöhnlichem Druck bei einer Temperatur

Kaliumhydrid, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid von 0 bis 40 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während oder Kaliumamid, oder mit einem Alkalimetall, wie metalli- *0 5 bis 20 Stunden, wobei man schüttelt oder rührt. Vorzugs-

schem Kalium oder Natrium, oder mit einem Alkalialkoxid, weise wird die Hydrierung unter Verwendung von 0,1 bis wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kaliumethoxid, 30% und insbesondere 5 bis 20% des Katalysators oder von oder einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kalium- 10 bis 20% Palladium-auf-Kohle, bezogen auf die Menge der hydroxid oder Lithiumhydroxid, oder mit einem Metallalkyl, allgemeinen Formel (42) durchgeführt.

wie n-Butyllithium, umsetzt, um eine Hydroxylgruppe in dem «

Carbostyrilring in das entsprechende Alkalisalz zu überfüh- Reaktionsverfahren 2b

X-(Bty-C0X' (5)

•N ' ^ 0 or

8 ii " [X-(B)£-C0j20 (6)

ir>o

(44)

647 775

10

O

ti

C-(B)^ -X

C-(B)£-X

(2a'») R

Darin haben R1, R7,1, X, X' und die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbosty-rilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und die Posi-

O

II

tion der substituierten Gruppe der Formel -C-(B)i-X in der allgemeinen Formel (44) befindet sich in ortho- oder para-Stellung zu OR8 und R8 ist eine Niedrigalkylgruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (43) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) in der Reaktionsformel 2.

Die Dealkylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (44) wird durch Umsetzen mit einem Halogenwasserstoff vorgenommen. Geeignete Halogenwasserstoffe sind beispielsweise Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Jodwasserstoff. Der Halogenwasserstoff wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in Form der Halogenwasserstoffsäure in Wasser angewendet. Bromwas-

25 serstoff ist ein bevorzugter Halogenwasserstoff und im allgemeinen wird eine 10 bis 50%ige (vorzugsweise 47%ige) wäss-rige Lösung von Bromwasserstoff verwendet. Das Mengenverhältnis des Halogenwasserstoffs zur Menge der Verbindung der Formel (44) ist äquimolar oder eine Überschuss-30 menge und vorzugsweise wird eine überschüssige Menge des Halogenwasserstoffs angewendet. Die Umsetzung kann vorteilhaft unter Erwärmen vorgenommen werden und zwar im allgemeinen bei einer Temperatur von 100 bis 150 °C, vorzugsweise unter Rückflussbedingungen, während 5 bis 20 35 Stunden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (45) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (46) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Umset-40 zung einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (42).

Reaktionsverfahren 3

45

R

CH=C-(B)^ -X

Dehydratisie-rung

(10)

R

CH2CH-(B)£-X

(2c)

Reduktion

(2d)

11

647 775

Darin bedeutet B' eine Gruppe der Formel

R2

I

-C H-(B)|- (worin R2, B und 1 die vorher angegebenen Bedeutungen haben) und R1, R2, B, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car-bostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Dehydratisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) wird in einem Lösungsmittel durch Umsetzen mit einer sauren oder basischen Verbindung vorge-nommen.Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Pyridin, Diacetonalkohol, Kolidin, Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Benzolsulfonsäure, Benzolxyl-ol, Essigsäureanhydrid, Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Borsäure, N-Bromoacetamid-Schwefel-dioxid, Florisil (Handelsname für gepulvertes Magnesiumoxidsiliziumdioxid), Bromwasserstoffsäure, Jod, Mesityl-chlorid-schwefeldioxid, Methylchlorosulfid, Naphthalen-ß-sulfonsäure, Oxalsäure, Phosphorylchlorid, Phthalsäurean-hydrid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsul-fonylchlorid, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorpentaoxid und dergleichen.

Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Das Verhältnis der Menge der sauren oder basischen Verbindung zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (10) ist im allgemeinen äquimolar bis zum 10-fachen der molaren Quantität und vorzugsweise äquimolar bis zur 8-fachen Menge der molaren Quantität der ersteren zu der letzteren. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 20 bis 150 °C, vorzugsweise bei 20 bis 100 °C durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 16 Stunden beendet.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) wird durchgeführt, indem man unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels arbeitet oder durch katalyti-sche Reduktion. Bei der Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittel kann man Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise aber Natriumborhydrid, als hydrierendes Reduktionsmittel verwenden. Das hydrierende Reduktionsmittel kann in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise der 1- bis 3-fachen molaren Menge der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2c) verwendet werden. Die Reduktion unter Verwendung eines hydrierenden Reduktionsmittels kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder Diethylether bei einer Temperatur von — 60 bis 50 °C und vorzugsweise — 30 °C bis Raumtempera-5 tur vorgenommen werden, wobei die Umsetzung im allgemeinen nach 10 Minuten bis 3 Stunden beendet ist. Die Reduktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, kann auch io angewendet werden. Bei der Anwendung einer katalytischen Reduktion wird ein typischer Reduktionskatalysator verwendet, wie Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platinschwarz oder Raney-Nickel. Das Verhältnis der Menge des Katalysators zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen 15 Formel (2c) beträgt im allgemeinen das 0,2- bis 0,5-fache Gewicht der ersteren zur letzteren.

Die katalytische Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, 20 Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylether durchgeführt und zwar im allgemeinen bei einem Druck von 1 bis 10 Atm und vorzugsweise 1 bis 3 Atm Wasserstoffgas, wobei man gut schüttelt. Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen bei - 30 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten 25 Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 °C bis Raumtemperatur, vorgenommen.

Bei der vorerwähnten Reduktion wird im Falle einer katalytischen Reduktion bei einer niedrigen Temperatur von etwa 0 °C bis Raumtemperatur oder bei Verwendung eines hydrie-30 renden Reduktionsmittels die Doppelbindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett nicht wesentlich reduziert, sondern es wird eine Verbindung gebildet, in welcher die Carbonylgruppe in der 5- bis 8-Stellung im Carbostyrilskelett reduziert wird. Bei der vorerwähnten Reduktion kann in dem 35 Fall, dass eine Verbindung mit Halogenatomen, Niedrigalkoxycarbonylgruppe, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalk-anoylgruppen, Nitrogruppen oder Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring der substituierten Phenylgruppe gemäss dem Symbol R3 vorliegt, und einer Verbindung mit ei-40 ner Niedrigalkenylgruppe oder einer Niedrigalkynylgruppe als Substituent gemäss dem Symbol R1 vorliegen, in einigen Fällen eine gleichzeitige Reduktion solcher Gruppen oder Substituenten eintreten.

45 Reaktionsverfahren 4

C-B'-X

Reduktion

(11)

Darin haben R1, R2, B, B', 1 und X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) wird Bamford-Stevens-Reaktion ge-

R

t

CH=C-(B)^ -X

(2c)

nannt und wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durch Umsetzen mit p-To-65 luolsulfonylhydrazid vorgenommen. Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Hexan. Als basische Ver-

647775

bindung kann jede basische Verbindung, die bei einer derartigen Reaktion anwendbar ist, verwendet werden, vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumglykosid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder n-Butyl-lithium.

Das Mengenverhältnis der basischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) kann in einem weiten Bereich gewählt werden und. im allgemeinen wird die 2-fache molare Menge oder eine Überschussmenge der ersteren zu der letzteren verwendet. Das Mengenverhält12

nis von p-Toluolsulfonylhydrazid zur Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) kann in einem weiten Bereich zwischen äquimolar oder darüber gewählt werden und beträgt vorzugsweise das 1- bis 2-fache der molaren Menge s der ersteren zu der letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C und vorzugsweise bei 25 bis 165 °C durchgeführt und ist nach 0,5 bis 6 Stunden beendet.

10 Reaktionsverfaren 5

OH

CH-B'-OH

(12)

Dehydrati sie-rung

R

t

CH=C-(B)^ -OH

(130

R'S02X« (9)

• oder Halogenierungsmittel

.R

CH=C-(Bty -X

(2c)

0

Darin haben R', R2, B, B', 1, R7, X, X' und die Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.

Die Dehydratisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10).

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) kann in

ähnlicher Weise erfolgen wie die Reaktion einer Verbindung 45 der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9). Weiterhin kann die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Halogenierungsmittel in ähnlicher Weise vorgenommen werden wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit so einem Halogenierungsmittel.

Reaktionsverfahren 6

Reduktion

R

i

CH2CH-(

->

(11)

(2d)

13

647775

Darin haben R1, R2, B, B', 1, X und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2b) kann nach den folgenden beiden Verfahren vorgenommen werden:

Bei der ersten Methode, die als Clemmensen-Reduktion bezeichnet wird, wird die Carbonylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) zu einer Methylengruppe mittels Zink oder Quecksilber und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure reduziert. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen werden, das beispielsweise Toluol oder Ethanol sein kann. Das Mengenverhältnis von Zink oder Quecksilber zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) beträgt im allgemeinen das 10- bis 30-fache der molaren Menge und vorzugsweise das 14- bis 23-fa-che der molaren Menge der letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 50 bis 250 °C, vorzugsweise bei 70 bis 230 °C durchgeführt und ist in 8 bis 30 Stunden beendet.

Bei der zweiten Methode handelt es sich um eine sogenannte Wolff-Kishner-Reduktion, bei welcher die Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (11) zu einer Methylengruppe mit Hydrazinhydrat in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert wird. Geeignete Lösungsmittel für diese Re-5 aktion sind beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Triethylenglykol, Diethylen-glykol oder Toluol. Beispiele für basische Verbindungen sind Natriummethoxid, Natriumdiethylenglykosid, Kaliumhydroxid oder Kalium-t-butoxid. Das Mengenverhältnis der baio sischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) beträgt im allgemeinen das 2- bis 35-fa-che der molaren Menge und vorzugsweise das 3- bis 22-fache der molaren Menge der letzteren. Das Mengenverhältnis von Hydrazinhydrat zu der Menge der Verbindung der allgemei-15 nen Formel (11) kann leicht entschieden werden. Im allgemeinen wird die 2- bis 80-fache molare Menge und vorzugsweise die 3- bis 74-fache der molaren Menge der ersteren zur letzteren angewendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 100 bis 250 °C und vorzugsweise bei 110 bis 210 °C durchgeführt 20 und ist in 4 bis 60 Stunden beendet.

Reaktionsverfahren 7

R

l ch=c-(bfy -oh

Reduktion

(13)

r'

i

CH2CH-(B)a-OH

(14)

r7s02x' (9)

->

oder

Halogenierungsmittel

' R

ch2ch-(b)|

(2d)

Darin habenR1, R2, R7, B, 1, X, X' und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

(13) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

(14) kann in ähnlicher Weise wie die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2c) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (2d) im Reaktionsverfahren 3 vorgenommen werden.

6o Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit ei-65 nem Halogenierungsmittel unter Erhalt der allgemeinen Formel (2a) im Reaktionsverfahren 2 vorgenommen werden.

Reaktionsverfahren 8

647775

(Fortsetzung)

14

C-B'-OH

Reduktion

(15)

CH2-BJ-0H

(16)

R7S02X'

(9)

R

t

CH2CH-(B)^-

;-oder

Halogen.'ierungsnvittel

(2d)

Darin haben R1, R2, R7, B, B', 1, X, X' und die Kohlen-stofT-KohlenstofF-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen. Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

(15) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

(16) kann in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder von Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethyl-ether, bei - 30 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (vorzugsweise bei 60 bis 100 °C) unter einem Druck von 1 bis 10 Atm (vorzugsweise 1 bis 3 Atm) eines Wasserstoffgasstromes vorgenommen werden. Für diese Reduktion können alle für katalytische Reduktionen geeignete Katalysatoren verwendet werden, einschliesslich Platinoxid, Palladiumschwarz,

Palladiumkohle oder Raney-Nickel. Das Mengenverhältnis des Katalysators zur Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (15) beträgt im allgemeinen die 10- bis 50-fache Gewichtsmenge des ersteren zu der letzteren. Die Reduktion 40 kann durch Zugabe einer Säure, beispielsweise von konzentrierter Salzsäure zu dem Reaktionssystem, beschleunigt werden. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann nach einem ähnlichen 45 Verfahren vorgenommen werden wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) beim Reaktionsverfahren 2 erfolgen.

so Reaktionsverfahren 9

A-(B)j[ -OH

A-(B)^-0C0CH5

Acetylatierung >

(17)

(18)

15

647775

(Fortsetzung)

A-(B)^> -OCOCH^

1 '

R X

(19)

(20)

A-(B)j£ -OK Hydrolyse

(21)

R'S02X' (9)

-oder

Halogenierungsipitlel

A-(B)£ -X

(2e)

Darin bedeutet R1' eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe und A, B, 1, R7, X, X' und die Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (17) kann durch Umsetzen mit einem Acetylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Katalysatoren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bortrifluorid, Pyridin oder Natriumacetat. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure oder Pyridin. Geeignete Acetylierungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder 2,3-Acetoxypy-ridin. Das Mengenverhältnis des Acetylierungsmittels zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (17) beträgt im allgemeinen die 1- bis 10-fache molare Menge, vorzugsweise die 1- bis 7-fache molare Menge der ersteren zur letzteren. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 150 °C und vorzugsweise bei 20 bis 110 °C vorgenommen und ist in 0,5 bis 6 Stunden beendet.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) kann in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid oder Kaliumamid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Diethylengly-kol, Dimethylether, Diethylether, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, oder Dimethylformamid, Di-methylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (18) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (19) ist nicht besonders beschränkt und das Verhältnis kann im allgemeinen in einem weiten Bereich liegen und im allgemeinen wird die letztere in einer äquimolaren Menge oder darüber, vorzugsweise in einer 1- bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird im all-35 gemeinen bei — 50 bis 70 °C und vorzugsweise bei — 30 °C bis Raumtemperatur vorgenommen und ist in 0,5 bis 12 Stunden beendet.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel 40 (20) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durch Umsetzen mit einer sauren oder basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind hierbei beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Geeignete Säuren sind beispielsweise ChlorwasserstofTsäure oder Schwefelsäure. Geeig-45 nete basische Verbindungen sind beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrogenkarbonat. Das Mengenverhältnis der sauren oder der basischen Verbindung zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (20) ist wenigstens äqui-50 molar und im allgemeinen wird ein grosser Überschuss der ersteren zur letzteren verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 100 °C und die Umsetzung ist im allgemeinen in 0,5 bis 5 Stunden beendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 55 (21) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise erfolgen wie dieUmsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder mit einem Halogenierungsmittel unter Ausbildung einer 6o Verbindung der Formel (2a), wie im Reaktionsschema 2.

Eine Verbindung der so erhaltenen allgemeinen Formel (2e) kann, wie im nachfolgenden Reaktionschema 10 gezeigt wird, wechselseitig verändert werden, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (2f) mit einer Einfachbindung 65 in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt oder diese Verbindung in einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (2g) mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt.

647775

Reaktionsverfahren 10

16

ÎI *^0

Darin haben R1, A, B und 1 die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann man auch nach dem Reaktionsschema 11 herstellen.

Reaktionsverfahren 11

A*(B)n -X

A-(B)fl -N NH B V_7

Debenzylieruna

A-CB)j^-N N-R5

X-R-

(26) ->

(25)

Darin haben R1, R3, A, B, 1, X und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Doppelbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer bekannten Verbindung der Formel (26). Eine Verbindung der allgemeinen Formel (25) wird hergestellt

R

1

durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (24) oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen «s Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (22) unter Bildung einer Verbindung der allgemeine!^ Formel (23), worauf man dann aus dieser Verbindung die Benzylgruppe entfernt.

17

647775

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel molaren Menge, bezogen auf die erstere, verwendet. Die Um-

(2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) und die Setzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180 °C,

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit vorzugsweise bei 100 bis 150 °C vorgenommen. Im allgemei-

einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) kann in ähn- nen ist die Umsetzung nach etwa 3 bis 30 Stunden beendet,

licher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung 5 Die Debenzylierung einer Verbindung der allgemeinen der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allge- Formel (23) kann unter üblichen Bedingungen für die Entfer-

meinen Formel (3) in der Reaktionsformel 1. nung einer N-Benzylgruppe erfolgen. Beispielsweise kann

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel man die Umsetzung in Gegenwart eines für eine katalytische

(25) mit einer Verbindung der Formel (26) wird in einem ge- Reduktion verwendeten Katalysators, wie Palladiumkohle,

eigneten inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit oder Ge- 10 Palladiumschwarz, Platinschwarz und dergleichen in einem genwart eines basischen Kondensierungsmittels vorgenom- geeigneten Lösungsmittel bei 0 °C bis Raumtemperatur wäh-

men. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromati- rend 0,5 bis 5 Stunden vornehmen. Das hierbei verwendete sehe Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, ein Niedrigalko-

Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, hol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether,

3-Methoxy-l-butanol, Ethylzellosolv, Methylzellosolv oder 15 wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure, sein. Der für

Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder die katalytische Reduktion verwendete Katalysator wird im

Hexamethylphosphoryltriamid. Das basische Kondensie- allgemeinen in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen rungsmittel kann beispielsweise Natriumkarbonat, Kalium- auf die Verbindung der allgemeinen Formel (23) angewendet,

karbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkar- Diese Umsetzung kann auch durch Zugabe einer Säure, wie bonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, 20 konzentrierter Salzsäure, als Katalysator im Reaktionssystem

Kaliumhydrid oder Triethylamin sein. Die Umsetzung kann beschleunigt werden.

einfach durch Zugabe von Kupferpulver als Katalysator vor- Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch genommen werden. Die Umsetzung einer Menge der Verbin- nach einem Verfahren der folgenden Reaktionsformel 12 her-

dung der allgemeinen Formel (25) mit einer Menge einer Ver- gestellt werden.

bindung der allgemeinen Formel (26) ist nicht besonders be- 25

schränkt und die Mengen können in weiten Bereichen schwanken aber im allgemeinen wird die letztere in äquimola-

rer Menge oder darüber, vorzugsweise in der 1- bis 5-fachen Reaktionsverfahren 12

Darin bedeuten X1 und X2 ein Halogenatom, Niedrigal- wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogen-kansulfonyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen, Aralkyl- karbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, oder ein Metallhydr-sulfonyloxygruppen oder Hydroxylgruppen und R1, R3, A, B, oxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- Metallalkoholat, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, und 4-Stellung imCarbostyrilskelett können die gleichen wie 50 oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, sein, vorher angegeben sein. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird erhal- Formel (27) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen ten indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (28) weiten Bereich ausgewählt werden. Im allgemeinen wird die umsetzt. 55 letztere in äquimolaren Mengen oder darüber, vorzugsweise

Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (27), in wel- in der 1- bis 5-fachen molaren Menge zu der ersteren ange-cher X1 und X2 Halogenatome, Niedrigalkansulfonyloxy- wendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Tem-gruppen, Arylsulfonyloxygruppen oder Aralkylsulfonyloxy- peratur von 40 bis 120 °C, vorzugsweise 50 bis 100 °C, vorge-gruppen bedeuten, wird die Umsetzung mit einer Verbindung nommen und ist im allgemeinen nach 5 bis 30 Stunden der allgemeinen Formel (28) im allgemeinen in einem inerten eo beendet.

Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basi- Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (27), in wel schen Kondensierungsmittels vorgenommen. Geeignete iner- cher X1 und X2 Hydroxylgruppen bedeuten, erfolgt die Um-te Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwas- Setzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) in serstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Niedrigalkohole, Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensierungsmittels wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, sowie Es- «s in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungs-sigsäure, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, mittels. Als dehydratisierendes Kondensierungsmittel kann Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Das basi- man beispielsweise kondensierte Phosphorsäuren, wie Poly-sche Kondensierungsmittel kann beispielsweise ein Karbonat, phosphorsäuren, eine Phosphorsäure, wie o-Phosphorsäure,

f.TT TW Y

1

Un

(1)

647775

18

Pyrophosphorsäure, Metaphosphorsäure oder phosphorige Säuren, wie orthophosphorige Säure, Phosphorsäureanhydrid, wie Phosphorpentoxid oder eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Borsäure, oder ein Metallphosphat, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat, Aluminiumphosphat, aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel und dergleichen, verwenden. Als Lösungsmittel, das bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydro-naphthalin, eingesetzt werden. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (27) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variiert werden, aber im allgemeinen wird die letztere in äquimolaren Mengen oder darüber, vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet. Die Menge an dehydratisierendem Kondensierungsmittel ist auch nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird das Kondensierungsmittel in einer katalytischen Menge oder darüber, vorzugsweise in der 0,5- bis 5-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (27) ver-5 wendet.

Bei der vorerwähnten Umsetzung wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Gasstrom, wie Kohlendioxid oder Stickstoffgas, durchgeführt, um eine Oxidation zu verhindern. Die Umsetzung kann unter gewöhnlichem Druck xo oder unter Druck vorgenommen werden, wird jedoch vorzugsweise bei gewöhnlichem Druck durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 100 bis 350 °C, vorzugsweise 125 bis 255 °C, durchgeführt und ist nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet. Bei der obigen Reaktion kann die Verbindung 15 der allgemeinen Formel (28) in Salzform verwendet werden.

Reaktionsverfahren 13

A-(Bfy -X

^CH2CH20H

ch2ch2oh a-(b)^ -*Kch2ck2oh

TTTI \

n"\CHoCH20H \

(30)

(31)

CHgCHgX1 1

L-(B^-H\CH0CH0X2f

Halogenierungsmittel oder

Sulfonver-•esterungsmittel-

(27)

Darin haben R1, A, B, 1, X und die Kohlenstoff-Kohlen- so nyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aral-stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbosty- kylsuÙbnyloxygruppe.

rilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und X1' und X2'

bedeuten jeweils ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfo- Reaktionsverfahren 14

^CK2CH2X1

A-(Bh-X .CH2CH2X A"^B^~N^CH?CH„X2

■ * . Hl< 2

•^CHgCHgX^

(32)

(2) R1

Darin haben R1, A, B, 1, X, X1, X2 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Entsprechend dem Reaktionsverfahren 13 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der Formel (30) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) umsetzt und dann diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel oder einem sul-fonierenden Veresterungsmittel umsetzt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) kann in ähnlicher Weise erfolgen, wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in dem Reaktionsverfahren 1.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) mit einem Halogenierungsmittel kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Halogenierungsmittel in dem Reaktionsverfahren 5.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) mit einem sulfonierenden Veresterungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels vorgenommen. Beispiele für sulfonierende Veresterunsmittel sind Alkansulfonylhalogeni-de, wie Methylchlorid, Mesitylbromid, Tosylchlorid oder ein Arylsulfonylhalogenid.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, oder Ether,

19 647 775

wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Die basischen Kondensierungsmittel können beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Py-5 ridin oder N,N-Dimethylanilin oder Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat, sein.

Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) zu dem sulfonierenden Veresterungsmittel be-io trägt im allgemeinen wenigstens die 2-fache molare Menge und vorzugsweise die 2- bis 4-fache molare Menge der ersteren. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von - 30 bis 100 °C und vorzugsweise bei 0 bis 50 °C vorgenommen und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden ls beendet.

Gemäss dem Reaktionsverfahren 14 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (32) umsetzt. Die Um-

20 setzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (32) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Reaktionsverfahren 1.

25 Weiterhin kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) auch nach dem folgenden Reaktionsverfahren 15 herstellen.

HN

/

\

Reaktionsverfahren 15

oder HN^

0

h

/

(33)

(34)

>

A-(B)» -tlH2

Debenzylierung

(35)

ir^o

R

oder Deaxylierung

X1CH0CH0

\ 5

2 >-R

X CHgCHg (37)

A- -ÎT. B-H

worin R8 eine Gruppe der Formel

647775

-N

ch0

/ 2

\

'ch,

■Ö

oder -

bedeuten und R1, R3, A, B, 1, X, X1, X2 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird somit durch Umsetzen eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (36) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (37) erhalten. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (36) erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (33) oder (34), wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (35) erhält, die dann debenzy-liert oder deazyliert wird. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (33) oder (34) kann in ähnlicher Weise erfol-

a-(b)ß -x

20

gen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Reaktionsverfahren 1.

Die Debenzylierung einer Verbindung der allgemeinen s Formel (35) kann unter den Bedingungen, wie sie üblicherweise zum Entfernen einer N-Benzylgruppe vorliegen, erfolgen. Beispielsweise kann diese Umsetzung durchgeführt werden indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (35) in wässriger Lösung mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Wei-io terhin kann man die Deazylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (35) unter ähnlichen Bedingungen erzielen, wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) im Reaktionsverfahren 9. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (36) mit einer Verbindung ls der allgemeinen Formel (37) wird in ähnlicher Weise vorgenommen wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (27) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) im Reaktionsverfahren 12.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch 20 nach dem im nachfolgenden Reaktionsverfahren 16 beschriebenen Verfahren 16 hergestellt werden.

Reaktionsverfahren 16

r-\

h2h-r-

(28)

A-(B)^?-N^ ^N-R-

Darin haben R', R3, A, B und die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen.

Eine Verbinding der allgemeinen Formel (1) wird durch Umsetzen eines bekannten Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (38) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (28) erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (38) erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit Morpholin. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit Morpholin kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3).

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (38) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungs-55 mittels und in Gegenwart einer Säure vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, 6o Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel (38) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die letztere in wenigstens äquimolarer 65 Menge und vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, eingesetzt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei 50 bis 250 °C und vorzugsweise bei 150 bis 200 °C in 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.

Bei dieser Umsetzung kann bei einer Verbindung mit einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe als Substituenten der Fall eintreten, dass diese Substituenten gleichzeitig in die entsprechenden Carboxylgruppen überführt werden. Wenn eine Verbindung mit e iner Niedrigalkoxygruppe oder einer Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten in der substituierten Phenylgruppe vorliegt, kann der Fall eintreten, dass die Substituenten gleichzeitig in die entsprechenden Hydroxylgruppen überführt werden.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (38), die im Reaktionsverfahren 16 verwendet wird, kann eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel -CH=C-

R2

für A in eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel

R2

I

-CH2-C H- für das Symbol A durch Reduktion der ersteren Verbindung erhalten werden. Die Reduktion kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie bei der Reduktion einer Ver21 647 775

bindung der allgemeinen Formel (2c) im Reaktionsverfahren 3.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (38), die im Reaktionsverfahren (16) verwendet werden, kann eine s Verbindung mit einer Gruppe der Formel -C - für das

O

Symbol A in einer Verbindung mit einer Gruppe der Formel -CH- durch Reduktion der ersteren erhalten werden.

Die Reduktion kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) im Reaktionsverfahren 2.

15 Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann auch hergestellt werden nach einem Verfahren gemäss dem nachfolgenden Reaktionsverfahren 17.

Reaktionsverfahren 17

zo

Darin haben R1, R2, B, B', 1, Z und die Kohlenstoff-Koh- Das Gewichtsverhältnis des hydrierenden Reduktionsmittels lenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im 60 der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (la) ist Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen. wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise die 1 - bis 3-Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel fache molare Menge der letzteren. Die Reduktion unter Ver-(la) wird durch ein Reduktionsverfahren unter Verwendung Wendung eines hydrierenden Reduktionsmittels wird in einem eines reduzierenden Hydrierungsmittels oder durch katalyti- geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Niedrigal-

sche Reduktion vorgenommen. Verwendet man ein Hydrie- 65 kohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder einem rungsmittel, so kann Natriumborhydrid, Lithiumaluminium- Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether vorgenommen hydroxid oder dergleichen, vorzugsweise aber Natriumbor- und zwar im allgemeinen bei einer Temperatur von — 60 bis hydrid als hydrierendes Reduktionsmittel verwendet werden. + 50 °C und vorzugsweise bei - 30 °C bis Raumtemperatur.

647775 22

Die Reduktion ist im allgemeinen in 10 Minuten bis 3 Stun- alkynylgruppe für R1 vorliegt, kann in einigen Fällen eine den beendet. Verwendet man Lithiumaluminiumliydrid als gleichzeitige Reduktion dieser Gruppen eintreten. Reduktionsmittel, so verwendet man vorzugsweise wasser- Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allfreie Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. gemeinen Formel (lc) durch Reduktion einer Verbindung der

Bei einer katalytischen Reduktion können übliche Reduk- 5 allgemeinen Formel (ld) wird in ähnlicher Weise durchge-tionskatalysatoren, wie Platinoxid, Palladiumschwarz, Palla- führt wie die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung diumkohle, Raney-Nickel und dergleichen verwendet wer- der allgemeinen Formel (2d) durch Reduktion einer Verbinden. Die Menge des verwendeten Katalysators zu der Menge dung der allgemeinen Formel (2c) im Reaktionsverfahren 3. der Verbindung der allgemeinen Formel (la) beträgt im allge- Die Dehydratisierungsreaktion einer Verbindung der allmeinen das 0,2- bis 0,5-fache der letzteren. Die katalytische io gemeinen Formel (1 b) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Meth- die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen For-anol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Ethyl- mei (10) im Reaktionsverfahren 3.

ether und in einem Wasserstoffgasstrom von im allgemeinen 1 Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der alibis 10 Atm Druck und vorzugsweise 1 bis 3 Atm Druck unter gemeinen Formel (lc) durch Reduktion einer Verbindung der gutem Schütteln vorgenommen. Die Reduktion wird im all- 15 allgemeinen Formel (la) und die Umsetzung zur Herstellung gemeinen bei - 30 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten einer Verbindung der allgemeinen Formel (lc) durch Reduk-Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 °C und etwa Raum- tion einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) kann in temperatur, durchgeführt. ähnlicher Weise erfolgen wie die Reaktion für die Herstellung Wird die katalytische Reduktion bei einer niedrigen Tem- einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) durch Reduk-peratur von rund 0 °C bis Raumtemperatur unter Verwen- 20 tion einer Verbindung der allgemeinen Formel ( 15) im Reak-dung eines hydrierenden Reduktionsmittels vorgenommen, tionsverfahren 8.

so wird die Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine Carbostyrilskelett einer Verbindung der allgemeinen Formel Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine (la) im allgemeinen im wesentlichen nicht reduziert und eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynylgruppe für R1 entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (lb), bei 25 vorliegt (das ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (lf)) welcher die Carbonylgruppe am Ende der Seitenkette redu- kann man erhalten, indem man eine Verbindung mit einem ziert ist, wird als Hauptprodukt erhalten. Bei der Reduktions- Wasserstoffatom für das Symbol R1 (das ist eine Verbindung reaktion, bei welcher eine Verbindung mit einem Halogen- der allgemeinen Formel (le)) mit einer bekannten Verbinatom oder einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Nied- dung der Formel (19) umsetzt, wie in dem nachfolgenden Re-rigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Ni- 30 aktionsverfahren 18 gezeigt wird.

trogruppe, oder einer Cyanogruppe als Substituenten am Phenylring der substituierten Phenylgruppe für R3 vorliegt und auch wenn eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrig- Reaktionsverfahren 18

. Darin bedeutet R1' eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl- oder mehr, vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren Men-

niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine so ge der ersteren verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen

Niedrigalkynylgruppe und A, B, 1, Z, X und die Kohlenstoff- bei 0 bis 70 °C und vorzugsweise bei 0 °C bis etwa Raumtem-

Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car- peratur durchgeführt und ist in 0,5 bis 12 Stunden beendet,

bostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen. Wenn bei dieser Verbindung eine Verbindung einer Carb-

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel oxygruppe oder einer Hydroxylgruppe als Substituenten im

(le) mit einer Verbindung der allgemeinen (Formel (19) kann 55 Phenylring verwendet wird, können diese Substituenten in ei-

beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung in ei- nigen Fällen gleichzeitig in eine entsprechende Estergruppe nem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als basische Verbin- oder Ethergruppe überführt werden. In diesem Falle erhält dung kann beispielsweise Natriumhydrid, Kaliummetall, man die gewünschte Verbindung, indem man sie mit einer

Natriummetall, Natriumamid oder Kaliumamid verwendet Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäu-

werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, 60 re, unter Erwärmen hydrolysiert.

wie Dioxan, Diethylenglykol, Dimethylether, Diethylether, Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Aminogruppe als Substituent im Phenylring vorliegt, kann oder Dimethylformamid, Methylsulfoxid oder Hexamethyl- man leicht herstellen, indem man eine Verbindung mit einer phosphoryltriamid. Das Mengenverhältnis der Verbindung Nitrogruppe im Phenylring substituiert. Diese Reduktion der allgemeinen Formel (le) zu der Menge der Verbindung 65kann unter Bedingungen, wie sie für die Reduktion von aroder allgemeinen Formel ( 19) ist nicht besonders beschränkt matischen Nitrogruppen zu aromatischen Aminogruppen üb-und kann in einem weiten Bereich variiert werden. Im allge- lieh sind, erfolgen. Insbesondere kann man als Reduktions-meinen wird die letztere wenigstens in äquimolarer Menge mittel Natriumsulfit oder Schwefeldioxid verwenden.

23

647 775

Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer Carb-oxygruppe im Phenylring kann man leicht herstellen, indem man eine Verbindung mit einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe als Substituenten im Phenylring hydrolysiert. Die Hydrolyse kann unter üblichen Bedingungen wie sie für eine Esterhydrolyse bekannt sind, vorgenommen werden, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Natriumhydroxid.

Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen eine Einfachbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt, und bei denen die Substituenten oder die Seitenkette gegenüber einer Dehydrogenierung inert ist, kann man in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung umwandeln, indem man mit einem Dehydrogenie-rungsmittel dehydrogeniert. Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer Doppelbindung zwi-5 sehen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und mit Substituenten in der Seitenkette, die inert gegenüber einer ka-talytischen Reduktion sind, in eine entsprechende Verbindung der Formel (1) mit einer Einfachbindung zwischen der 3- und 4-Stellung durch katalytische Reduktion umgewandelt io werden.

Reaktionsverfahren 19

A-(B)*-N Z * - \ !

(1g)

- Reduktion <

Dehydrogenierung

(1h)

Darin haben R1, A, B, 1 und Z die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (lg) kann unter ähnlichen Bedingungen vorgenommen werden wie bei einer katalytischen Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumkohle, Platin oder Raney-Nickel. Diese Katalysatoren können in üblichen katalytischen Mengen angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan oder Eth-ylacetat. Die Reduktion kann bei gewöhnlichem Druck oder unter erhöhtem Druck vorgenommen werden; gewöhnlich wird sie bei gewöhnlichem Druck oder unter einem Druck von bis zu 10 Atm, vorzugsweise bei gewöhnlichem Druck oder unter einem Druck von bis zu 3 Atm durchgeführt. Die Reduktionstemperatur liegt im allgemeinen bei 0 bis 100 °C und vorzugsweise bei Temperatur bis 70 °C.

Die Dehydrogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (lh) wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Als Oxi-dationsmittel kann eine Benzochinon, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochi-non), oder ein Halogenierungsmittel, wie N-Bromosuccinyl-imid oder N-Chlorosuccinylimid oder Bromid verwendet werden. Das Mengenverhältnis des Oxidierungsmittels ist

30 nicht beschränkt und kann in einem weiten Bereich variieren. Es liegt im allgemeinen bei der 1- bis 5-fachen und vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge des Oxidierungsmittels pro Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (lh). Als Lösungsmittel bei der Umsetzung kann ein Ether, wie Di-35 oxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthalin, Kumol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder ein Alkohol, wie 40 Butanol, Amylalkohol, Hexanol, oder ein polares protisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid, verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis « 300 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200 °C durchgeführt und ist nach 1 bis 40 Stunden beendet.

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) liegt eine Verbindung mit einem Wasserstoff-atom für R1 mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-50 Stellung im Carbostyrilskelett unter Umständen in einer tau-tomeren Form vor und kann dann als Lactimlactam gemäss der nachfolgenden Formel vorliegen.

Reaktionsverfahren 20

A-(B)o -N Z . \ t

A-(B)« —N Z « \ /

M OH

di)

647775 24

Darin haben A, B, 1 und Z die vorher angegebenen Bedeutungen.

Reaktionsverfahren 21

0

C-B'-X

25

647775

Darin haben R1, R2, R7, B, B', 1, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen und A'

R2

I

ist eine Gruppe der Formel -C -, O H oder -CH2C H-.

II I O -CH-

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(46) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) beim Reaktionsverfahren 1.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(47) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (48 ) kann in ähnlicher Weise erfolgen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2b) im Reaktionsverfahren 2. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (47) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (50) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2d) im Reaktions verfahren 6. Die jeweiligen Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (47), (48) und (50) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (49) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (42) beim Reaktionsverfahren 2a. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (47) kann man auch erhalten, indem man eine Vorläuferverbindung der Formel

15

worin R1, B' und Z sowie die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) in ähnlicher Weise wie bei der Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (45) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) wie im Reaktionsverfahren 2b sulfonyliert.

Eine Verbindung der Formel (1) mit der allgemeinen For-25 mei (lk) kann nach dem Reaktionsverfahren 22 wie folgt erhalten werden.

Reaktionsverfahren 22

Darin bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R1, Z und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Eine als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (51) einschliesslichen bekannten oder neuen Verbindungen, kann nach dem Reaktionsverfahren 2 (Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder (6) ); 2a; 2b; 9 (Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) ); und 10 hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung oder der Reaktant haben ein Wasserstoffatom anstelle einer Gruppe für das Symbol X oder einer Acet-ylgruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (51 ) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 150 °C und vorzugsweise bei 50 bis 100 °C während 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, oder Ether, wie Dioxan oder Hydrofuran, oder aliphatische Säu-

45 ren, wie Essigsäure und Propionsäure, oder Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Das für diese Umsetzung geeignete Formaldehyd kann als Formalin, p-Formaldehyd oder Trioxan und dergleichen vorliegen. Das Mengenverhältnis von Formaldehyd und einer so Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (51) ist nicht besonders beschränkt und kann in weiten Bereichen variieren. Im allgemeinen wird das erstere in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in der 1- bis 3-fachen molaren Menge zu der

55 letzteren verwendet.

Bei den Reaktionsverfahren der Formeln 2a oder 2b kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (2a') oder (2a"), die ein Wasserstoffatom für das Symbol X und Halogen-atom(e) in a-Stellung zu der Gruppe der Formel -C -(B),-60 H

O

aufweisen, herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2a'"), in welcher X ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Haloge-65 nierungsmittel umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind dabei beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Essigsäure.

Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise bei

647775

dieser Umsetzung N-Bromosuccinylimid, N-Chlorosuccinyl-imid, Chlor oder Brom.

Das Mengenverhältnis des Halogenierungsmittels zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2a'") hegt im allgemeinen bei äquimolaren Mengen und vorzugsweise wird ein Überschuss verwendet. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 200 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150 °C durchgeführt und ist nach 6 Minuten bis 6 Stunden beendet.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen Säuregruppen vorhanden sind, können einfach in ihre Salze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen umsetzt. Beispiele für solche basische Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Natriumkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen basische Gruppen vorhanden sind, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Azosäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Die nach den verschiedenen Verfahren erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden, unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatografie, präparative Dünn-schichtchromatografie und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen auch deren optische Isomere ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können als Antihistaminica in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern verwendet werden. Beispiele für solche Träger hängen von der gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schliessen Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel oder Schmiermittel ein.

Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verabreichungsform der Verbindung als Antihistaminicum und typische Verabreichungsformen schliessen Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und Seifen ein. Zur Tablettierung können die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe verwendet werden, z.B. Exzipientien, wie Laktose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kaliziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose, Kieselsäure, oder Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelierungslösungen, Carboxymethylzellulose, Schelack, Methylzellulose, Kalziumphosphat und Polyvinyl-pyrrolidon, oder Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Na-triumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminariapulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tweens, Natrium-laurylsulfat, Monoglyzerid oder Stearinsäure, Stärke oder Laktose, Zerfallsinhibitoren, wie Saccharose, Stearin, Kokos-nussbutter, hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ainmoniumbasen; Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure; Schmiermittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Makrogel oder festes Polyethylenglykol. Tabletten können mit üblichen Beschichtungsmaterialien überzogen werden, z.B. mit solchen zur Herstellung von zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, mit enteri-schen Überzügen beschichtete Tabletten, mit Filmen überzo-

26

gene Tabletten oder sie können auch als mehrschichtige Tabletten vorliegen.

Um Pillen zu formen, können die üblicherweise dafür verwendeten Träger verwendet werden, z.B. Exzipientien, wie 5 Glukose, Laktose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, oder Bindemittel, wie gepulvertes Gummiarabikum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminaria und Agar-Agar.

Zur Herstellung von Suppositorien können die üblicher-io weise verwendeten Träger verwendet werden, z.B. Polyethy-lenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.

Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen können sterilisiert werden und sind vorzugsweise isotonisch 15 zu Blut. Zur Herstellung solcher injizierbaren Zubereitungen können die üblicherweise verwendeten Träger eingesetzt werden, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxy-ethylensorbit oder Sorbitester. In diesen Fällen kann man 20 entsprechende Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin zugeben, um die gewünschten Zubereitungen isotonisch zumachen. Weiterhin können übliche Auflösungsmit-tel, Puffer, Analgetika und Konservierungsmittel, sowie auch farbgebende Stoffe, Parfüms, Süssungsmittel und andere Me-25 dikamente den gewünschten Zubereitungen zugegeben werden.

Für Pasten und Cremes können die üblichen Verdünnungsmittel für diese Zwecke verwendet werden, z.B. weisse Vasiline, Paraffin, Glyzerin, Zellulosederivate, Polyethylen-30 glykol, Silikone und Bentonit.

Die Menge der erfindungsgemässen Verbindung der Formel (1) oder deren Säureadditionssalz, die in dem Antihistaminicum enthalten ist, ist nicht besonders beschränkt und kann z.B. 1 bis 70 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung 35 ausmachen.

40

Diese Antihistaminica und das Zentralnervensystem dämpfenden Mittel können ohne Beschränkung in verschiedenen Formen vorhegen. Beispiele sind Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln für die 45 orale Verabreichung und injizierbare Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung und zwar einzeln oder in Mischung mit Infusionslösungen, wie Glukoselösungen und Aminosäurelösungen. Gegebenenfalls kann man die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, sub-50 kutan oder intraperitoneal verabreichen.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Antihistaminica wird dem jeweiligen Zweck und den Symptomen angepasst und hegt im allgemeinen bei 40 jxg bis 2 mg/kg pro Tag der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säuread-55 ditionssalze bei einer 3- bis 4-maligen täglichen Verabreichung.

60 Beispiel 1 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

6-{l-Oxo-4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

65 Maisstärke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 2 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6-{l-Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-1 -

piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 3für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piper-

azinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 4 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten nach folgender Formulierung hergestellt.

6-{4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-

butyl}-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

Maisstärke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 5 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]* l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg Maisstärke 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 6 für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6-[ 1 -Oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-1 -

piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg

Maisstärke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Beispiel 7für die Herstellung von Tabletten

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt.

6-[ 1 -Hydroxy-3-(4-benzyl- 1-piper-

idyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg gesamt 200 mg

Alle Verbindungen der Formel (1) haben eine niedrige Toxizität und können deshalb vorteilhaft als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.

Die pharmazeutischen Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1) wurden durch Testmethoden, wie sie nachfolgend erläutert werden, geprüft. Die dabei verwendeten Verbindungen waren die folgenden:

27 647775

Erfindungsgemässe Verbindungen 1 bis 32

Verbin- Name der Verbindung dung Nr.

5 1 6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-

dihydrocarbostyril

2 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

3 6-{l-Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-10 butyl-}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlo-

rid-monohydrat

4 6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-carbostyril

5 6-{ l-Hydroxy-4-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazin-15 yl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril

6 6-{l-Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piper-azinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril

7 6-{ 1 -Oxo-3-[4-(3-chlorophenyl)- 1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-

20 chlorid

8 6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril

9 6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-25 penyl}-3,4-dihydrocarbostyril

10 6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril

11 6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -butenyl]-3,4-di-hydrocarbostyril

3012 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-bu-

tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril

13 6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-l -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril

14 6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-35 3,4-dihydrocarbostyril

15 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril

16 6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril

40 1 7 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-

yl}-3,4-dihydrocarbostyril

18 6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril

19 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-pi-45 perazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril

20 l-Methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat

21 1 -Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazin-yl]-l-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mo-

50 nooxalat

22 5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid

23 6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-l ,2,5,6-tetrahydropy-ridylj-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril

55 24 6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-

dihydrocarbostyril

25 6-{l-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahy-dropyridyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril

26 6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetra-60 hydropyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril

27 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-pyridyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-mo-nooxalat

28 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-65 yl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril

29 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat

30 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-carbostyril

647775

28

(Fortsetzung)

Verbin- Name der Verbindung (dung Nr.

31 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-bu-tenyl}-carbostyril

32 6-{l-Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piper-azinyl]-butyl}-carbostyril

Vergleichsverbindung

Chloropromazin[2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-pheno-thiazin-10-propanamin] wurde als Vergleichsverbindung verwendet.

(A) Halothananästhesieerhöhende Aktivität

Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Durchschnittskörpergewicht von 20 g wurden verwendet. Eine Test-gruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wässrige Gummiarabikumsuspension der Testverbindung (80 mg der zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummiarabikum/100 ml physiologische Kochsalzlösung) wurde jeder Maus oral in einer Dosis von 60 mg Testverbindung pro kg Körpergewicht verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine Atmungskammer (13 x 13 x 24 cm) gesetzt und Sauerstoffgas, enthaltend 4% Halothan (2-Bromo-2-chloro-l,l,l-trifluoro-ethan) wurde in die Kammer mit einer Geschwindigkeit von 21/min während 3 Minuten eingeleitet. Die anästhesierten Mäuse wurden aus der Kammer genommen und die Zeit zwischen dem Einleiten der Anästhesie und dem Aufwachen wurde mittels des «Righting Reflex» als Index gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten eine 1 %-ige wässrige Gummiarabikum-physiologische Lösung oral in einer Dosis von 0,1 ml/kg Körpergewicht (siehe: M.J. Turnbull and J.W. Watkins: Br. J. Pharmacol., 58,27-35 (1976) ).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Verbindung Nr. Zeit (Minuten)

der Testverbindung, die bei 3 Mäusen aus 6 Mäusen der Testgruppe ein positives Ergebnis ergibt, wurde berechnet. Die Anzahl der Sprünge der Mäuse, denen als Vergleich eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, betrug 5150 bis 200 pro Stunde (Cf. H. Lai, F.C. Colpaert, P. Ladu-ron: European J. Pharmacol., 30,113-116 (1975) ).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2 io Verbindung Nr.

EDjo-Wert (mg/kg)

15

20

30

35

1

1,35

2

1,52

3

1,05

4

4,05

5

1,95

7

1,34

8

1,02

9

0,12

10

6,02

'11

1,60

12

0,056

13

4,16

14

3,23

15

0,39

16

0,24

18

0,34

19

0,79

25

9,56

26

10,32

27

1,25

28

8,89

29

2,01

30

0,56

31

0,14

32

4,86

Chlorpromazin

7,60

1

2

3

4

5

6

13,3 11,5 8,0 9,7 13,0 8,2

(B) Hemmwirkung auf das Springverhalten der Maus unter Belastung mit Methamphetamin und L-Dopa

Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Gewicht von 17 bis 25 g wurden verwendet. Diese Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 6 Mäusen. Die zu testende Verbindung wurde oral verab- > reicht. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden 4 mg/kg Methamphetamin d-N-a-dimethylphentylamin intraperitoneal verabreicht und weitere 15 Minuten nach der Verabreichung von Methamphetamin wurden 400 mg/kg L'DOPA intraperitoneal verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung von L-DOPA [3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin] wurde die Maus in einen Glasbecher mit 21 Kapazität gegeben und die Anzahl der Sprünge wurde aufgezeichnet. Die Aktivität für die Inhibierung des Springverhaltens bei der geprüften Verbindung wurde als positiv bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus 10 oder weniger betrug. Dagegen wurde die Aktivität für die Inhibierung des Sprungverhaltens der geprüften Verbindung als negativ bezeichnet, wenn die Anzahl der Sprünge bei der behandelten Maus mehr als 10 betrug. Die effektive Dosis (ED50: mg/kg)

(C) Antagonistische Wirkung gegen Adrenalin bei der Maus Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem 40 Körpergewicht von 17 bis 20 g wurden verwendet. Die Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfende Verbindung wurde oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 40 mg/kg Adrenalin intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Mäu-45 se, die 24 Stunden nach der Verabreichung von Adrenalin überlebten und die toten wurde aufgezeichnet und die Dosis der Testverbindung, bei welcher die Hälfte der Tiere überlebte, wurde berechnet (ED50-Wert: mg/kg). Alle 10 Mäuse der Vergleichsgruppe, denen physiologische Kochsalzlösung verso abreicht worden war, waren wenige Minuten nach der Verabreichung von Adrenalin tot (Cf. Loew, E.R. and Micetich, A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 93,434-443 (1958) ). Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Verbindung Nr. ED50-Wert (mg/lcg)

1 3,03

2 4,02

3 6,12 60 9 0,005

11 4 bis 8

12 0,005

15 0,71

16 0,02 es 17 0,29

18 0,21

19 0,1 Chlorpromazin 10,6

55

29

647 775

(D) Aktivität im palpebrateti Ptosistest bei der Maus

Einzelne männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g wurden verwendet. Die Mäuse wurden 24 Stunden fasten gelassen. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfende Verbindung wurde oral in einer Dosis von 64 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde der Status der palpebralen Ptosis bei der Maus beobachtet und aufgrund des folgenden Bewertungssystems bewertet. Der Mittelwert wurde aus den Beurteilungen von 10 Mäusen ermittelt (C J.E. Niemegeers and P.A.J. Janssen: Arzneim. Forsch. (Drag Res.), 24, (1), S. 45-52 (1974) ).

Bewertung Grad der palpebralen Ptosis

8 Augen vollständig geschlossen

6 Augen etwas geöffnet

4 Augen halb geöffnet

2 Augen etwas geschlossen

0 Augen weit geöffnet

Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4 Verbindung Nr.

1

2

3

4 7

Bewertung (Mittelwert)

1,67

4,5

2,0

2,33

1,33

Tabelle 5 Verbindung Nr.

20

21 '22

23

24

pA2

7,58 7,31 7,01 7,81 7,23

(F) Prüfung der akuten Toxizität

Jede der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel wurde oral männlichen Ratten zur Bestimmung der akuten Toxizität (LD50 mg/kg) verabreicht.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

(E) Bestimmung der Antihistaminaktivität

Zur Bestimmung der Antihistaminwirkung einer Verbindung in vitro wird eine Methode angewendet, bei der man einen enukleisierten Ileum eines Meerschweinchens verwendet. Die Antihistaminaktivität der vorliegenden Verbindungen wurde in folgender Weise geprüft:

Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausbluten getötet.

Ein Ileum einer Länge von 15 cm wurde aüs der ileoceca-len Region enukleiert und in Tyrode's Lösung getaucht (die hergestellt war aus 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl2,1,0 g Glukose, 1,0 g NaHC03,0,065 g NaHP04 • 2H20 und 0,2135 g MgCl2 • 6H20 und verdünnen durch Zugabe von Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml). Dann wurde das Ileumgewebe auf eine Länge von 2,5 bis 3 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml der Tyrode's Lösung gefüllt war, suspendiert. Das Organbad wurde bei 36 °C gehalten und ein Mischgas aus 5% C02 und 95% 02 wurde in das Bad geblasen. 10 Minuten nach dem Einblasen wurden 10-6M Histamin in das Bad zur Untersuchung des Gewebes gegeben und dabei erhielt man eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosis des Histamins. Nachdem die Dosis der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant wurde, wurden 10~6 g/ml der zu prüfenden Verbindung in das Bad gegeben und es wurde weiteres Histamin 5 Minuten später zugegeben, um eine Dosis-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion wurde mit einem Schreiber mittels eines isotonischen Umwandlers (TD-112S von Nihon Koden) aufgeschrieben. Die Antihistaminaktivität der Testverbindung wurde als pA2-Wert gemäss der Van-Rossam-Methode (J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn. Ther., 143,299 (1963) ) bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin in der Kontrollkurve bewirkt wird, 100% bedeutet.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

15 Tabelle 6

Verbin

Akute Toxizität dung Nr.

(LD50 mg/kg)

1

500

20 2

500

3

500

4

500

5

500

6

500

25 7

500

8

500

9

500

10

500

11

500

30 12

500

13

500

14

500

15

500

16

500

35 17

500

18

500

19

500

20

500

21

500

40 22

500

23

500

24

500

25

500

26

500

45 27

500

28

500

29

500

30

500

31

500

50 32

500

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Beispiele, in denen die Herstellung der Aus-gangsverbindung beschrieben wird, sind als Referenzbeispiele 55 bezeichnet, während die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit Beispielen bezeichnet wird.

Referenzbeispiel 1 120 ml y-Chlorobutyrylchlorid und 160 g pulverisiertes, 60 wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 300 mg Schwefelkohlenstoff suspendiert. Die Suspension wurde unter Rück-fluss erhitzt und eine weitere Suspension von 29,4 g 3,4-Di-hydrocarbostyril in 100 mg Schwefelkohlenstoff wurde tropfenweise zu der ersten Suspension im Laufe 1 Stunde gegeben 65 und die Umsetzung wurde 4 Stunden unter Rückflussbedingungen und unter Erwärmen fortgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren

647775

gesammelt und mit Wasser und dann mit Ether gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 25,5 g 6-(4-Chloro-l-oxybutyl)-3,4-dihydro-carbostyril in Form von gelben nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 158-160 °C.

Referenzbeispiel 2 In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhält man 6-Chloracetylcarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt 233-234 °C (aus Methanol-Chloroform).

Referenzbeispiel 3 Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 erhält man l-Methyl-6-(ß-chloropropionyl)-3,4-dihydrocar-bostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 121-123 °C (aus Isopropanol).

Referenzbeispiel 4 2,0 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden mit 100 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1,0 g Natriumborhydrid allmählich zu dem Gemisch gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-(l-Hydroxy-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle mit dem Schmelzpunktl20-121 °C erhielt.

Referenzbeispiel 5 4,0 g 6-(4-Chloro-l-oxybutyl-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 200 ml Methanol gegeben und die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Suspension wurden allmählich 2,0 g Natriumborhydrid gegeben und es wurde 1 Stunde umgesetzt. Anschliessend wurden 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck und unter Rückflussbedingungen konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril als gelbe nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 153-155 °C.

Referenzbeispiel 6 14,4 g 3,4-Dihydrocarbostyrilund 10 g y-Butyrolakton wurden mit 120 g Polyphosphorsäure vermischt und 10 Stunden bei 80 bis 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und anschliessend aus Ethanol/ Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 9,5 g 6-(4-Hydroxy-l-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176 °C in Form von farblosen prismenförmigen Kristallen erhielt. Dann wurden 5 g 6-(4-Hydroxy-l-oxobut-yl)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz in 160 ml Ethanol vermischt und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 kg/cm2 bei 60 °C 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurde 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch unter

30

einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, wobei man s 3,2 g 6-(4-Hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134 °C erhielt. Dann wurden 3,2 g 6-(4-Hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 5 ml Thion-ylchlorid in 50 ml Chloroform vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-io tionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-(4-Chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121 °C als farblose prismen-förmige Kristalle erhielt.

15

Referenzbeispiel 7 2,8 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,1 g Natriumjodid wurden mit 40 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50 °C gerührt. 20 In das Reaktionsprodukt wurden 2,0 g Morpholin und 2,0 ml Triethylamin gegeben und es wurde 1 Stunde bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt und dazu wurden 50 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydro-25 genkarbonatlösung dazugegeben und gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6-(4-Morpholino-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139 °C als farblose nadelför-30 mige Kristalle erhielt. Anschliessend wurden 2,2 g 6-(4-Mor-pholino-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Platinschwarz mit 100 ml Ethanol vermischt und unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde 35 abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Ligroin/Benzol umkristallisiert, wobei man 1,8 g6-(4-Morpholinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrilin Form farbloser flockenförmiger Kristalle mit einem Schmelz-« punkt von 130 bis 132 °C erhielt.

Referenzbeispiel 8 2,3 g 6-(3-Chloro-l-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-Benzylpiperazin und 2,0 ml Triethylamin wurden mit 45 50 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung mit 50 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und die organische so Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Dieser wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-[3-(4-Benzylpiperazinyl)-l-propenyl]-3,4-55 dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153 °C in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Dann wurden 2,1 g 6-[3-(4-Benzylpiperazinyl)-l-pro-penyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 0,2 g Platinschwarz und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure mit 100 ml Ethanol ver-60 mischt und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde bis zum Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristalli-65 siert, wobei man 1,8 g6-[3-(l-Piperazinyl)-propyl)-3,4-dihy-drocarbostyril-dihydrochlorid in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 275-278 °C (Zersetzung).

31

647 775

Referenzbeispiel 9

2.5 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyrilund 2,3 g DDQ (2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinon) wurden mit 160 ml Dioxan vermischt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden 1,1g DDQ zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck bis zum Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 100 ml Chloroform und 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde durch eine Kieselgelkolonne zur Entfernung von nichtumgesetztem DDQ gegeben. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-carbo-styril als gelbe nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218 °C erhielt.

Referenzbeispiel 10

20 g 6-(ß-Chloropropionyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 60 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid, 6 g Natriumchlorid und 6 g Kaliumchlorid wurden miteinander vermischt und das Gemisch wurde durch 1-stündiges Rühren bei 150 bis 170 °C geschmolzen. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 12 g 6-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydrocar-bostyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt:

205-208 °C.

Elementaranalyse für C12H12O3N (253,69):

Berechnet: C 56,82 H 4,77 N 5,52

Gefunden: 56,98 4,51 5,44

Referenzbeispiel 11

5.06 g 6-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydro-carbostyril und 1,8 g wasserfreies Pyridin wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und 2,5 g Methansulfonylchlorid wurden zu dem Gemisch gegeben und dann wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilüert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus 80 ml Hexan umkristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-di-hydrocarbostyril als weisse Kristalle erhielt.

Elementaranalyse für C13H1405S N Cl (331,78):

Berechnet: C 47,06 H 4,25 N 4,22

Gefunden: 47,33 4,02 4,19

Referenzbeispiel 12 3,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-di-hydrocarbostyrii und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 200 ml Ethanol suspendiert und die Suspension wurde bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur während 5 Stunden unter Rühren katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man 1,2 g 7-(3-Chloropropionyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril als weisse pulverige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 159-161 °C.

Elementaranalyse für CI2H,201202N Cl (237,69):

Berechnet: C 60,64 H 5,09 N5,89

Gefunden: 60,59 5,24 5,91

s Referenzbeispiel 13

3,3 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-di-hydrocarbostyril und 1,5 g Natriumjodid wurden in 30 ml Aceton suspendiert und das Gemisch wurde bei 40 bis 50 °C während 2 Stunden gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 10 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschliessend wurden 1,8 g 4-Phenylpiperidin und 1,5 ml Triethylamin zu dem Gemisch gegeben und während 7 Stunden bei 60 bis 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättig-15 ten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und aus Ethanol/Ligroin umkristallisiert, 20 wobei man 1,2 g6-Methylsulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt:

Elementaranalyse für C24H28O5N2S (M.W. 456.56)

Berechnet: C 63,14 H 6,18 N6,12

25 Gefunden: 63,07 6,19 6,12

Referenzbeispiel 14

(a) 2,5 g 6-Hydroxy-7-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydro-carbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 30 ml Aceton

30 vermischt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50 "C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschliessend wurden 3,0 ml Triethylamin und 2,0 g 4-Phenylpiperidin zu dem Gemisch gegeben und 5 Stunden bei 35 60 bis 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung kristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 40 6-Hydroxy-7-[l -oxo-3-(4-phenylpiperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril als amorphe Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 240-245 °C.

Elementaranalyse für C23H26O3N2 (M.W. 462,52)

Berechnet: C 77,90 H 5,67 N 6,06

45 Gefunden: 77,51 5,81 6,12

(b) 2,3 g 6-Hydroxy-7-[3-(4-phenylpyridyl)-l-oxypropyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,4 g Kaliumhydroxid wurden in 80 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde bei so Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 40 ml Dimethylformamid dispergiert und dazu wurden 0,7 g Methansulfonylchlorid gegeben und dann wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-55 tionsgemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 13 weiterbehandelt, wobei man 1,2 g 6-Methansulfonyl-oxy-7-[l-°x°-3-(4-phenylpiperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: Elementaranalyse für C24H28N2O5S «o Berechnet: C 63,14 H 6,18 N6,14

Gefunden: 63,58 6,00 5,92

Referenzbeispiel 15 (a) 26,8 g 8-Methoxy-5-(3-chloropropionyl)-3,4-dihydro-65 carbostyril und 16,5 g Natriumjodid wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 40 °C gerührt. Dann wurden 11,1g Triethylamin und 17,1 g 4-Phenylpiperazin zu dem Gemisch gegeben und 2 Stunden

647775

bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurde eine 5%-ige wässrige Natriumhydrogenkarbinatlösung und Ether gegeben, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8-Methoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril als hellgelbe feine nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 133-134 °C. Ausbeute: 27,5 g Elementaranalyse für C23H27O3N3 (M.W. 393,48)

Berechnet: C 70,21 H 6,92 N10,68

Gefunden: 70,00 6,99 10,48

(b) Zu 19,7 g Methoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazin-yl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril wurden 300 ml 47%-ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und nochmals unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Zu dem kristallinen Rückstand wurde Aceton gegeben und dann wurde filtriert und die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden in 500 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde mit einer 5%-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 17,1 g 8-Hydroxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von amorphen Kristallen. Schmelzpunkt: 287-291 °C.

Elementaranalyse für C22H25O3N3 (M.W. 379,46)

Berechnet: C 69,64 H 6,64 NI 1,07

Gefunden: 69,54 6,45 11,01

Referenzbeispiel 16 37,9 g 8-Hydroxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-proyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 5,9 g Kaliumhydroxid wurden in 400 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 400 ml Dimethylformamid gelöst und 12 g der Lösung wurden gekühlt. Eine Stunde danach wurde Ether zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 35,9 g 8-Methansulfonyloxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellbraune nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 165-167 °C. Elementaranalyse für C23H27O5N3S (M.W. 457,55)

Berechnet: C 60,38 H 5,95 N9,18

Gefunden: 60,19 6,01 9,15

Referenzbeispiel 17 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 6-Acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril als Ausgangsverbindung wurde 6-Hydroxy-7-acetyl-3,4-dihy-drocarbostyril in Form von hellen gelb-grünen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 252-253 °C.

Referenzbeispiel 18 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11, aber unter Verwendung von 6-Hydroxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril als Ausgangsmaterial, wurde 6-Methylsulfonyl-7-acetyl-3,4-di-hydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 219-221 °C.

Referenzbeispiel 19 Nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 12, aber unter Verwendung von 6-Methylsulfonyl-7-acetyl-3,4-dihy-

32

drocarbostyril, wurde 7-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 177-179 °C.

i Referenzbeispiel 20

9,45 g 7-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Eisessig unter Rühren bei 20 °C gelöst und dann wurde ein Gemisch aus 2,6 ml Brom in 10 ml Eisessig tropfenweise bei Raumtemperatur während 30 Minuten unter Rühren zugege-10 ben. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die aus 50%-igem wässrigen Methanol umkristallisiert wurden, wobei man 9,4 g 7-a-Bromoacetyl-3,4-di-hydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 202-203 °C. ls Elementaranalyse für CnH^NC^Br (M.W. 268,11) Berechnet: C 49,28 H 3,76 N5,22

Gefunden: 49,24 3,79 5,18

Beispiel 1

20 5,0 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g Natriumjodid wurden mit 100 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 40 bis 50 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurden 80 ml Dimetylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft. 2s Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 5,0 g 4-Phenylpiper-azin und 5 g Triethylamin gegeben und während 6 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dazu wurden 50 ml einer 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben, wo-3o bei Kristalle ausfielen. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die getrockneten Rohkristalle wurden in 80 ml Chloroform dispergiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile der Chloroformlösung wurden entfernt 35 und das Chloroform wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol und 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand 40 wurden 50 ml Aceton gegeben und gerührt, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden filtriert, mit Aceton gewaschen und aus Ethanol/W asser umkristallisiert, wobei man 5,7 g 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid als gelbe pulverförmige 45 Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 195-196 °C. Elementaranalyse für C23H2802N3C1 Berechnet: C 66,74 H 6,82 N 10,15

Gefunden: 66,83 6,60 10,23

50

60

65

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien erhielt man die Verbindungen der Beispiele 2 bis 5 in folgender Weise:

Beispiel 2

> 6- l-Oxo-3-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 233-234 °C (Zersetzung).

Beispiel 3

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 266-268 °C (Zersetzung).

Beispiel 4

6-{l-Oxo-4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmi-

33

647775

ge Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 240-241 °C (Zersetzung).

Beispiel 5

6-{l -Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 224—226 "C.

Beispiel 6

2,4 g 6-(l-Oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Isopropanol vermischt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40 bis 50 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,0 g 4-Phenylpipe-razin und 3,0 gDBU (l,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undecan-5) gegeben und 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtrieren gesammelt,mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und dann aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,9 g6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 196-197 °C.

Elementaranalyse für C22H25O2N3 Berechnet: C 72,70 H 6,93 N 11,56

Gefunden: 72,52 7,08 11,81

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 6, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 7 bis 10 wie folgt hergestellt:

Beispiel 7

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(2-fluorophenyl)- l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 8

6-{l-Oxo-4-[4-(4-bromophenyI)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 184-185 °C.

Beispiel 9

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-nitrophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 255-256 °C (Zersetzung).

Beispiel 10

6-{l-Oxo-4-[4-(ethoxycarbonylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 191-192 °C.

Beispiel 11

2,4 g 6-(l-Oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,5 g 4-(2,3-dimethylphenyl)-piperazin wurden mit 80 ml Xylol vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff wurde in 100 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht zweimal mit einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und anschliessend zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde dann Ether/Hexan gegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtrieren gesammelt und aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure/Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,6 g 6-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piper-

azinyl]-propyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloridals farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 273-274 °C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C24H30O2N3CI s Berechnet: C 67,35 H 7,07 N9,82

Gefunden: 67,36 6,95 9,80

Beispiel 12

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 erhält man 6-{l-10 Oxo-4-[ 4- ( 3,5-dichlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195 °C

Beispiel 13

15 3,0 g 6-(l -Oxo-2-bromoethyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 5,5 g 4-(3-Chlorophenyl)-piperazin wurden in 50 ml Dioxan dispergiert und die Dispersion wurde 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unlösliche Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch wurden entfernt und 20 die Dioxan-Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dazu wurden 80 ml Ether gegeben und dann zum Kristallisieren getrocknet. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-3,4-di-25 hydrocarbostyril als hellgelbe, nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 214-215 °C.

Elementaranalyse für C21H22O2N3CI Berechnet: C 65,71 H 5,78 N 10,95

Gefunden: 65,96 5,61 10,81

30

35

40

45

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 13 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 14 bis 16.

Beispiel 14

6-{l-Oxo-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 199-200 °C (Zersetzung)

Beispiel 15

6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-carbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 209-210 °C (Zersetzung)

Beispiel 16

6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyI)-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 135-136 °C.

50

Beispiel 17

5,0 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 7,5 g Natriumjodid wurden in 120 ml wasserfreiem Dimeth-55 yiformamid dispergiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 g 4-(3-Chlorophenyl)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und 6 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 80 ml einer 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, 65 getrocknet und das Chloroform äbdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, wobei man Rohkristalle erhielt, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei man 6,5 g 6-{l-Oxo-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-

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hydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 158-159 °C.

Elementaranalyse für C23H25O2N3CI Berechnet: C 67,06 H 6,36 N 10,20

Gefunden: 66,98 6,40 10,20

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 18 bis 26.

Beispiel 18

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-methylphenyl)-l -piperazinyl]-butyl} -3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 19

6-{l-Oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263 °C (Zersetzung).

Beispiel 20

6-{l-Oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-l-lpiperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 206-207 °C.

Beispiel 21

6-{l-Oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Di-methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 218-219 °C.

Beispiel 22

6-{l-Oxo-4-[4-(4-methylthiophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 23

6-{l-Oxo-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser). Schmelzpunkt: 212-212,5 °C.

Beispiel 24

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulver-förmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265 °C.

Beispiel 25

6-{l-Oxo-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 26

6-{l-Oxo-2-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 239-242 °C.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 17 erhält man die folgenden Verbindungen:

5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Menthanol). Schmelzpunkt: 180-182 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-225 °C (Zersetzung).

5-{l -Oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-218 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-

34

3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 218-222 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-

5 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 259-263 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234 °C.

10 6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-propyl-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

6-{-l-Oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus

15 Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

5-[l-Oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198 °C (Zersetzung).

20 Beispiel 27

2,6 g l-Methyl-6-(l-oxo-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocar-bostyril, 1,2 g Pyridin und 2,0 g 4-Phenylpiperazin wurden zu 30 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wur-

25 de zu 100 ml einer 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und der pH der Lösung durch Zugabe einer 5%

30 Oxalsäure enthaltenden Acetonlösung auf pH 4 eingestellt, wobei man Kristalle erhielt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,8 g l-Methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalatin

35 Form von farblosen flockenförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Elementaranalyse fürC23H2702N3(C00H)2 Berechnet: C 64,22 H 6,25 N8,99

Gefunden: 64,48 6,12 9,03

40

45

50

55

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 28 bis 30.

Beispiel 28

l-Hexyl-6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 142-144 °C.

Beispiel 29

l-Benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydroearbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (ausEthanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 30

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

60

Beispiel 31

2,7 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Natriumjodid wurden mit 30 ml Dimethylsulfoxid vermischt und das Gemisch 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2,0 g 4-(3,4-Methylendioxyphen-« yl)-piperazin und 3 g DBU gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 10 ml 2%-iger Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die

35

647 775

organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Zum Rückstand wurden 5 ml Methanol und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol/Aceton kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 2,1 g 6-{ 1 -Oxo-4-[4-(3,4-methylendioxy-phenyl)-1 -piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 246-248 °C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C24H27O4N3 • HCl Berechnet: C 62,95 H 6,16 N9,18

Gefunden: 63,12 6,01 9,25

Beispiel 32

1,8 g 6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,9 g p-Toluolsulfonsäure-methylester gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchro-matografie zur Reinigung und Abtrennung der gewünschten Verbindung behandelt. Die erhaltene Verbindung wurde in Aceton gelöst und nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 27 in das Oxalat überführt und dann aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g l-Metyl-6-[2-oxo-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-mo-nooxalat als farblose flockenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Elementaranalyse für C23H2702N3(C00H)2 Berechnet: C 64,22 H 6,25 N8,99

Gefunden : 64,02 6,41 9,08

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 32, aber unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 33 bis 36.

Beispiel 33

1 -Benzyl-6-[l -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 34

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 35

l-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

155-156 °C.

Beispiel 36

l-Benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

161-162°C.

Beispiel 37

2,8 g 6-(l-Hydroxy-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 g Triethylamin und 2,5 g 4-Phenylpiperazin gegeben und dann 5 wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 200 ml einer 1 %-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde unter ver-10 mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g 6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyrilin Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 167-168 °C.

15 Elementaranalyse für C23H29O2N3 Berechnet: C 72,79 H 7,70 NI 1,07

Gefunden: 73,01 7,59 11,21

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 37, jedoch unter 20 Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 38 bis 48 in folgender Weise:

Beispiel 38

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-25 hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 147-148 °C.

Beispiel 39

6-{l-Hydroxy-4-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-30 yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164 "C.

Beispiel 40

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l -piperazinyl]-35 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

Beispiel 41

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l -piperazinyl]-40 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175 °C (Zersetzung).

Beispiel 42

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-prop-45 yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 43

6-{ 1 -Hydroxy-4-[4-(3-chlorophenyl)- l-piperazinyl]-but-50 yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Chloroform/Ether). Schmelzpunkt: 156,5-157 °C.

Beispiel 44

6-{l-Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-55 yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-216 °C.

60

65

Beispiel 45

6-{l -Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-but-yl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isoprop-anol/Chloroform). Schmelzpunkt: 234-244 °C (Zersetzung).

Beispiel 46

6-{l-Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-ethylj-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Iso-propanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 245-246 °C (Zersetzung).

647775 36

Beispiel 47

l-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

155-156 °C.

Beispiel 48

l-Benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyrü-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

161-162 °C.

5-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-160 °C.

Beispiel 49

2,0 g 6-[l-Oxo-4-(4-phenylpiperazinyl)-butyl]-3,4-dihy-drocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 80 ml Wasser dispergiert und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar während 5 Stunden gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Palladiumschwarz abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton und einer geringen Menge Ethanol kristallisiert. Die Rohkristalle wurden filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Elementaranalyse für C23H29O2N3 Berechnet: C 72,79 H 7,70 NI 1,07

Gefunden: 72,94 7,48 11,31

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 49 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 50 und 51.

Beispiel 50

6-{l-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

Beispiel 51

6-{l -Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175 °C (Zersetzung).

Beispiel 52

2,0 g 6-[l-10xo-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,6 g 5%-ige Palladiumkohle wurden in 80 ml Ethanol dispergiert und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar 5 Stunden gerührt. Palladiumkohle wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 147-148 °C.

Elementaranalyse für C22H29O2N3 Berechnet: C 72,30 H 7,45 N 11,50

Gefunden: 72,62 7,18 11,29 eo

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 52 erhält man, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, die Verbindung gemäss Beispielen 53 bis 55.

propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

Beispiel 54

5 6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 55

10 6-{l-Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Iso-propanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 245-246 °C (Zersetzung).

15 Beispiel 56

2,0 g 6-{l-Oxo-3-[4-(methylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dispergiert und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem 20 Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 1 Stunde 10 ml Aceton allmählich zugegeben. Unter Rühren wurde dann zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung gegeben. Aluminiumhydroxid und Lithiumhydroxid fielen aus und die Tetrahydrofuranlösung wurde durch Dekan-25 tieren gewonnen. Tetrahydrofuran wurde abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 171-172 °C. 30 Elementaranalyse für C23H29O2N3 Berechnet: C 72,79 H 7,70 NI 1,07

Gefunden: 73,01 7,58 11,31

Beispiel 57

35 3,0 g 6-{l-Oxo-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]- but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol gegeben und dann wurden unter Rühren zu der Lösung allmählich 1,2 g Natriumborhydrid gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem getrockneten Material wurden 50 ml einer 2%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und die organische Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Di-45 chlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g 6-{l-Hydroxy-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrocarbo-50 styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 156,5-157 °C.

Elementaranalyse für C23H28O2N3CI Berechnet: C 66,73 N6,82 H 10,15

Gefunden: 66,42 6,74 10,06

55

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 57 erhält man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 58 bis 70.

65

Beispiel 53

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-

Beispiel 58

6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 59

6-{l-Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-216 °C.

37

647775

Beispiel 60

6-{ 1 -Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)- l-piperazinyl]-but-yl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isoprop-anol/Chloroform). Schmelzpunkt: 243-244 °C (Zersetzung).

Beispiel 61

6-{ 1 -Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)- 1-piperazinyl]-ethyl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Iso-propanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 245-246 °C (Zersetzung).

Beispiel 62

6-{ 1 -Hydroxy-2-[4-(4-nitrophenyl)- l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 249-251 °C.

Beispiel 63

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 147-148 °C.

Beispiel 64

6-{ 1 -Hydroxy-4-[4-(2-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 65

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

form extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert, wobei man 1,8 g eines Rohproduktes aus 6-(l-Oxo-2-piperazin-ylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

5 (b) 1,8 g 6-(l-Oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, 2,0 g p-Bromonitrobenzol, 1,2 g Kaliumkarbonat und 0,1 g Kupferpulver wurden in 80 ml Ethylzellosolv dispergiert und 5 Stunden unter Erhitzen auf 120 bis 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck io konzentriert und der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann aus Ethanol 15 umkristallisiert, wobei man 0,2 g 6-{l-Oxo-2-[4-(4-nitrophen-yl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril als gelbe pulverförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 239-242 °C. Elementaranalyse für C23H26O4N4 Berechnet: C 65,38 H 6,20 N 13,26

20 Gefunden: 65,02 6,51 13,59

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 71 erhält man, unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, die Verbindungen gemäss Beispielen 72 bis 74.

25

Beispiel 72

6-{l-Oxo-4-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Gele nadeiförmige Kristalle (aus Dimeth-ylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 255-256 °C (Zerset-30 zung).

Beispiel 66 Beispiel 73

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]- 6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)- l-piperazinyl]-propyl}-

propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kri- 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle stalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175 °C (Zersetzung). 35 (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 206-207 °C.

Beispiel 67

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 68

1 -Methyl-6-[ 1 -hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 155-156°C.

Beispiel 69

1 -Benzyl-6-[l -hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 161-162°C.

Beispiel 70

6-( 1 -Hydroxy-4-[4-(4-aminophenyl)-1 -piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Braune pulverförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 243-245 °C.

5-[ 1 -Hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-160 °C.

Beispiel 71

(a) 2,0 g 6-(l-Oxo-2-bromobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Piperazin wurden mit 80 ml Dioxan vermischt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 60 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und dann mit Chloro-

Beispiel 74

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Di-40 methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 218-219 °C.

6-[l -Oxo-3-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

6-{l-Oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-45 hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 75

(a) 2,5 g 6-(l-Oxo-2-piperazinyl-butyl)-3,4-dihydrocarbo-50 styril wurden mit 80 ml Methanol vermischt und dazu wurden unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe von 15 Minuten 1,6 g Natriumborhydrid gegeben und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das

55 Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 2N Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur auf 6 bis 7 eingestellt und dann gerührt, wobei Kristalle so ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g 6-(l-Hydroxy-2-pi-perazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farbloses Pulver erhielt.

(b) 5,0 g 6-(l.-Hydroxy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydro-65 carbostyril, 3,5 g p-Bromonitrobenzol, 1,8 g Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferpulver wurden mit 60 ml 3-Methoxybut-anol vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde

647775

unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol/Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt und abgetrennt durch präparative Kieselgel-Dünn-schichtchromatografie, wobei man 0,21 g 6-{l-Hydroxy-2-[4-(nitrophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyrilin Form von gelben pulverförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 249-251°C.

Beispiel 76

(a) 2,8 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 g Natriumjodid wurden mit 50 ml Dimethylformamid gemischt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5,0 g Diethanolamin gegeben und dann wurde 5 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert, wobei man 2,5 g rohes 6-(l-Oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Pastenform erhielt.

(b) Zu 2,5 g 6-(l-Oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-dihy-drocarbostyril wurden 30 ml Thionylchlorid gegeben und dann wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml Benzol gegeben. Das Konzentriern unter vermindertem Druck wurde dreimal wiederholt, wobei man 6-{l-Oxo-4-[di-(2-chloroethyl)-amino]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Zu dieser Verbindung wurden 1,5 g Anilin, 2,2 g Kaliumkarbonat und 150 ml Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 2,0 g 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piper-azinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloridin Form von gelben pulverförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 195-196 °C.

Nach dem Verfahren des Beispiels 76 erhält man bei Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäss Beispielen 77 bis 104.

Beispiel 77

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 233-234 °C (Zersetzung).

38

Beispiel 80

6-{l-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 224-5 226 °C (Zersetzung).

Beispiel 81

6-[l-Oxo-3-(-4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Eth-io anol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-197 °C.

Beispiel 82

6-{l-Oxo-3-[4-(2-fluorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus 15 Dimethylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 83

6-{l-Oxo-4-[4-(4-bromophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Eth-2o anol/Wasser). Schmelzpunkt: 184-185 °C.

Beispiel 84

6-{l-Oxo-4-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Di-25 methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 255-256 °C (Zersetzung).

Beispiel 85

6-{l-Oxo-4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-l-piperazinyl]-30 butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 191-192 °C.

Beispiel 86

6-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-35 yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus konz. Salzsäure/Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 273-274 °C (Zersetzimg).

40

45

50

55

Beispiel 78

6-{l-Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt:266-268 °C (Zersetzung).

60

Beispiel 87

6-{l-Oxo-4-[4-(3,5-dichlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195 °C.

Beispiel 88

6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser). Schmelzpunkt: 214-215 °C.

Beispiel 89

6-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 199-200 °C (Zersetzung).

Beispiel 90

6-{ 1 -Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-car-bostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 209-210 °C (Zersetzung).

Beispiel 91

6-{l-Qxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 135-136 °C.

Beispiel 79

6-{l-Oxo-4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4- «s Beispiel92

dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmi- 6-{l-Oxo-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-ge Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 240- dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Eth-

241 °C (Zersetzung). anol). Schmelzpunkt: 158-159 °C.

39

647775

Beispiel 93

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 94

6-{l-Oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263 °C (Zersetzung).

Beispiel 95

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 206-207 °C.

Beispiel 96

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimethylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 218-219 °C.

Beispiel 97

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-methylthiophenyl)-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 98

6-{l-Oxo-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser). Schmelzpunkt: 212,5-213 °C.

Beispiel 99

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265 °C.

Beispiel 100

6-{l-Oxo-4-[4-(4-hydrocyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 101

l-Methyl-6-[ 1 -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Beispiel 102

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 246-248 °C (Zersetzung).

Beispiel 103

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 104

l-Benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl]-propyl-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

6-{l-Oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

5-[l -Oxo-2-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198 °C (Zersetzung).

5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-5 carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Methanol). Schmelzpunkt: 180-182 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-235 °C (Zer-io setzung).

5-{ 1 -Oxo-3-[4-(2-hydrocyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl|-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-218 °C.

5-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-15 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 218— 222 °C (Zersetzung).

5-{l-Oxo-3-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyrü-monohydrochlorid. Farblose nadel-2o förmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 259-263 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234 °C.

25 ' Beispiel 105

(a) 2,5 g 6-{l-Oxo-4-[di-(2-chloroethyl)-amino]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 80 ml Methanol gelöst und zu dem Gemisch wurden unter Rühren allmählich im Laufe von 15 Minuten 1,6 g Natriumborhydrid gegeben und dann

30 weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wurde mit 2N Natri-35 umhydroxidlösung auf 6 bis 7 eingestellt und gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,4 g 6-{l-Hydroxy-4-[bis-(2-chloroethyl)-amino]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farbloses pulverförmiges Produkt 4o erhielt.

(b) 2,5 g 6-{l-Hydroxy-5-[bis-(2-chloroethyl)-amino]- but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril, 1,5 g Anilin und 2,2 g Kaliumkarbonat wurden mit 150 ml Ethanol vermischt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reak-

45 tionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Dünnschichtchromatografie gereinigt so und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g 6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydro-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 167-168 °C.

In ähnlicher Weise erhält man nach dem Verfahren von 55 Beispiel 105 unter Verwendung anderer Ausgangsverbindun-gen die Verbindungen der Beispiele 106 bis 116.

60

65

Beispiel 106

6-{l-Hydroxy-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-yl)-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Chloroform/Ether). Schmelzpunkt: 156,5-157 °C.

Beispiel 107

6-{l-Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-216 °C.

647775

Beispiel 108

6-{l-Hydroxy-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-yl}-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isoprop-anol/Chloroform). Schmelzpunkt 243-244 °C (Zersetzung).

Beispiel 109

6-{l-Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-ethylj-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Iso-propanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 245-246 °C (Zersetzung.

Beispiel 110

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 147-148 °C.

Beispiel 111

6-{l-Hydroxy-4-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 112

6-{l-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

Beispiel 113

6-{ l-Hydroxy-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175 °C (Zersetzung).

Beispiel 114

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 115

l-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flok-kenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 155-156 °C.

Beispiel 116

1 -Benzyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

161-162 °C.

5-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 158-160 °C.

Beispiel 117

(a) 5,0 g 6-(l-Oxo-2-chloroethyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 6,0 g Morpholin wurden in 120 ml Dioxan gelöst und 12 Stunden bei 60 bis 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether gerührt und die unnötigen Bestandteile wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Unlösliche wurde in 80 ml Methanol gelöst und dann wurden unter Erwärmen 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Meth-anol/Ether umkristallisiert, wobei man 5,9 g 6-(l-Oxo-2-mor-pholinoethyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloridals farbloses pulverförmiges Produkt erhielt. Schmelzpunkt: 290 °C (Zersetzung).

(b) 5,0 g 6-(l-Oxo-2-morpholinoethyl)-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid und 5,0 g m-Chloranilin wurden

40

mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und das Gemisch wurde unter Entfernung des Wassers 6 Stunden auf 200 bis 220 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 100 ml 5N Salzsäure gegeben und dann wur-5 de 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 100 ml einer 8N wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und durch io präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann umkristallisiert aus Dioxan/Wasser, wobei man 0,16 g 6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 214-215 °C.

is Elementaranalyse für C21H22O2N3CI Berechnet: C 65,71 H 5,78 N 10,95

Gefunden: 65,98 5,62 10,78

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 117 erhält man bei 20 Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 118 bis 140.

Beispiel 118

6-{l -Oxo-3-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-2s 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 233— 234 °C (Zersetzung).

30

35

Beispiel 119

6-{l-Oxo-4-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 266-268 °C (Zersetzung).

Beispiel 120

6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 195-196 °C (Zersetzung).

Beispiel 121

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)- l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 224-45 226 °C (Zersetzung).

Beispiel 122

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/ 50 Chloroform). Schmelzpunkt: 196-197 °C.

Beispiel 123

6-{l-Oxo-3-[4-(2-fluorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Di-55 methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 124

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-bromophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl} 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus 60 Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 184-185 °C.

65

Beispiel 125

6-{l-Oxo-4-[4-(nitrophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dimeth-ylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 255-256 °C (Zersetzung).

Beispiel 126

6-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus konz. Salzsäure/Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 273-274 °C (Zersetzung).

Beispiel 127

6-{l -Oxo-4-[4-(3,5-dichlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 194-195 °C.

Beispiel 128

6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 195-196 °C (Zersetzung).

Beispiel 129

6-{l-Oxo-2-[4-(2,3-dimethyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-carbo-styril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 199-200 °C (Zersetzung).

Beispiel 130

6-{ 1 -Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-car-bostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 209-210 °C (Zersetzung).

Beispiel 131

6-{ 1 -Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 135-136 °C.

Beispiel 132

6-{l-Oxo-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-159 °C.

Beispiel 133

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 134

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Di-methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 218-219 °C.

Beispiel 135

6-(l-Oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265 °C.

Beispiel 136

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 191-192 °C.

Beispiel 137

1 -Methyl-6-[ l-oxo-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Beispiel 138

l-Hexyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 142-144 °C.

41 647 775

Beispiel 139

l-Benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

Beispiel 140

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C. 10 5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Methanol). Schmelzpunkt: 180-182 °C.

5-{l -Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle 15 (aus Methanol/Ethanol). Schmelzpunkt: 223-235 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-218 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 218-222 °C.

5-{l -Oxo-3-[4-(2-chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farbloses Kri-25 stallpulver (aus Wasser). Schmelzpunkt: 259-263 °C.

5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234 °C.

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-30 carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/

Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

6-{l-Oxo-3-[4-(l-teralinyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-188 °C. 35 5-[ 1 -Oxo-2-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198 °C (Zersetzung).

Beispiel 141

40 1,5 g6-{l-Oxo-4-[4-(4-nitrophenyl)-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,3 g 5%-iges Palladium auf Kohle wurden in 150 ml Ethanol dispergiert und unter einemW as- • serstoffdruck von 2 bar während 5 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutter-45 lauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 6-{l-Oxo-4-[4-(4-aminophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril als braune pulverförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 243-245 "C.

so Elementaranalyse für C23H30O2N4 Berechnet: C 70,02 H 7,67 N 14,20

Gefunden: 70,38 7,41 14,02

Beispiel 142

ss 2,0 g 6-{l-Oxo-4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g Natriumhydroxid wurden mit J0 ml Methanol vermischt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsprodukt wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ge-«0 misch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,6 g 6-{l-Oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelz-65 punkt: 267-268 °C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C24H27O4N3 • HCl Berechnet: C 62,95 H 6,16 N9,18

Gefunden: 62,58 6,32 9,41

(Al IIS

Beispiel 143

2,8 g 6-{l-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Dioxan gelöst und dazu wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde ION NaOH gegeben und dann wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ether gewaschen und aus Ethanol/Chloroform/Aceton umkristallisiert, wobei man 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Ausbeute: 2,3 g. Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 144

2.8 g 6-{l-Hydroxy-4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazin yl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g p-Toluolsulfon-säure wurden in 100 ml Dichlorethan gelöst und das Gemisch wurde 20 Minuten rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zum Rückstand wurden 10N NaOH und Diethylether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol/Aceton/Chloro-form erhielt man 1,9 g6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piper-azinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176 °C.

Beispiel 145

1.9 g 6-{l-Hydroxy-4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Essigsäure gelöst und dazu wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 80 °C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trok-kene konzentriert. Zum Rückstand wurden 10N NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol/Chloroform wurden 1,6 g 6-{4-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbo-styril in Form von farblosen prismenartigen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 175-176 °G

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 145 erhält man die in den folgenden Beispielen 146 bis 171 angegebenen Verbindungen.

Beispiel 146

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 186-187 °C.

Beispiel 147

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

42

Beispiel 148

6-{3-[4-(2-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Beispiel 149

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

10

15

20

25

30

35

Beispiel 150

6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5 °C.

5

Beispiel 151

6-{3-[4-(2-Fluorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 188,5-190 °C.

Beispiel 152

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 203-204 °C.

Beispiel 153

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

Beispiel 154

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 155

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5 °C.

Beispiel 156

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 202-203 °C.

Beispiel 157

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175 °C.

40

Beispiel 158

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 45 175-176 °C.

50

55

60

65

Beispiel 159

6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -bu-tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 179-180 °C.

Beispiel 160

6-{3-[4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 190-192 °C.

Beispiel 161

6-(4-[4-(4-Methylthiophenyl)-1 -piperazinyl]- 1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-177 °C.

Beispiel 162

6-{4-[4-(4-Acetylphenyl)-1 -piperazinyl]- l-butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 213-215 °C.

43

Beispiel 163

6-{3-[4-(4-Cyanophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-198 °C.

Beispiel 164

6-{3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 165

1 -Methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

Beispiel 166

1 -Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179 °C.

Beispiel 167

1 - Allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 168

1 -(2-Propynyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-160°C.

Beispiel 169

6-{3-[4-(3-Carboxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 264-266 °C.

Beispiel 170

6-{4-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -bu-tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 226-228 °C.

Beispiel 171

6-[3-Methyl-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol-Chloroform). Schmelzpunkt: 172-173 °C.

5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-180 °C.

Beispiel 172

2,8 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,1 g Natriumjodid wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und 1 Stunde bei 50 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-piperazin und 1,5 g Triethyl gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zum Rückstand wurden 10N NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol/Aceton/Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,7 g 6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 179-180 °C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 172 kann man die Verbindungen der Beispiele 173 bis 195 erhalten.

15

647775

Beispiel 173

6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)- l-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 186-187 °C.

Beispiel 174

6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

i

Beispiel 175

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176 °C.

Beispiel 176

6-{3-[4-(2-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 151,5-152,5 "C.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiel 177

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 178

6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5 °C.

Beispiel 179

6-{3-[4-(2-Fluorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 188,5-190 °C.

Beispiel 180

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 203-204 °C.

Beispiel 181

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl-1 -butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

Beispiel 182

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-1 piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 183

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5 °C.

Beispiel 184

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 202-203 °C.

Beispiel 185

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 186

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle

647775

(aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt:

175-176 °C.

Beispiel 187

6-{3-[4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1 -piperazinyl]- 1-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 190-192 °C.

Beispiel 188

6-{4-[4-(4-Methylthiophenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-177 °C.

Beispiel 189

6-{4-[4-(4-Acetylphenyl)-l -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 213-215 °C.

Beispiel 190

6-{3-[4-(4-Cyanophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-198 °C.

Beispiel 191

6-{3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]- 1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 192

1 -Methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

Beispiel 193

l-Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,5-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179 °C.

Beispiel 194

l-Allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propen-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 195

l-(2-Propinyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol. Schmelzpunkt:

158-160 °C.

5-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-180 °C.

Beispiel 196

5,0 g 6-{l-Oxo-3-[4-(3-tolyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Methanol suspendiert und dazu wurden 2,5 g Natriumborhydrid allmählich unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 10 ml Aceton gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 10N NaOH und Ether gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in 250 ml Dioxan gelöst und dann wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-{3-[4-(3-tolyl)-l-piperazin-yl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismen-

44

förmige Kristalle in einer Ausbeute von 2,9 g erhielt. Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 196 kann man die in den Beispielen 197 und 221 beschriebenen Verbindungen er-5 halten.

Beispiel 197

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol), io Schmelzpunkt: 186-187 °C.

Beispiel 198

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ 15 Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 199

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle. 20 Schmelzpunkt: 175-176 °C.

Beispiel 200

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmi-25 ge Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

Beispiel 201

6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige 30 Kristalle. Schmelzpunkt: 179-180 °C.

Beispiel 202

6-{3-[4-(4-Acetylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus 35 Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 213-215 °C.

Beispiel 203

6-{3-[4-(4-Cyanophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus 40 Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-198 °C.

Beispiel 204

6-{3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-45 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 205

l-Methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -proso penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

55

60

65

Beispiel 206

1 -Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179 °C.

Beispiel 207

l-Allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 208

1 -(2-Propinyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt:

158-160 °C.

45

647775

Beispiel 209

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-l -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5 °C.

Beispiel 210

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 202-203 °C.

Beispiel 211

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (als Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 212

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 213

6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 179-180 °C.

Beispiel 214

6-(3-[4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1 -piperazinyl]- 1-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 190-192 °C.

Beispiel 215

6-{4-[4-(4-Methylthiophenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-177 °C.

carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-180 °C.

Beispiel 222

5 l,57g6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Dioxan suspendiert und dazu wurden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoffdruck von 1,5 bis 10 3,0 bar bei 80 bis 90 °C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet. Zum Rückstand wurden 10N NaOH und Ether gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren ge-15 sammelt und durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocar-bostyril erhielt. Ausbeute: 0,60 g (40%). Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 151-152 °C.

2o Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 222 kann man die in den Beispielen 223 bis 239 beschriebenen Verbindungen erhalten.

25

30

35

Beispiel 216

6-{3-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4' dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 151,5-152,5 °C.

Beispiel 223

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

138,5-139,5 °C.

Beispiel 224

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmi-ge Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

Beispiel 225

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

- 40

Beispiel 217

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4- 45 128,5-129,5 °C. dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 226

6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

Beispiel 218

6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5 °C.

Beispiel 219

6-{3-[4-(2-Fluorophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 188,5-190 °C.

Beispiel 220

6-(3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 203-204 °C.

Beispiel 221

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydro-

Beispiel 227

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-50 propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

149-150 °C.

Beispiel 228

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-55 hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,5-142,5 °C.

60

65

Beispiel 229

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 °C.

Beispiel 230

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

647 775

Beispiel 231

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117 °C.

Beispiel 232

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

160-161"C.

Beispiel 233

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

145-146 °C.

Beispiel 234

l-(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 235

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 150-151"C.

Beispiel 236

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169 °C.

Beispiel 237

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalko-hol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,6-137,5 °C.

Beispiel 238

6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropyl-alkohol). Schmelzpunkt: 189-192 °C.

Beispiel 239

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-carbostyril-mono-hydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233 °C.

Beispiel 240

2,5 g 6-(4-Chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 80 ml Aceton vermischt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton abdestilliert und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 2,0 g 4-(4-Tolyl)-piperazin und 2,0 g Triethylamin gegeben und weitere 5 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Diisopropylether wurden 3,1 g 6-{4-[4-(4-Tolyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser prismenför-miger Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 160-161 °C.

46

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 240 kann man die Verbindungen der Beispiele 241 bis 257 erhalten.

Beispiel 241

5 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 151-152 °C.

Beispiel 242

io 6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

138,5-139,5 °C.

15 Beispiel 243

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

2o Beispiel 244

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropylalkohol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

25 Beispiel 245

6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

128,5-129,5 °C.

30

Beispiel 246

6-{4-[4-3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

35149-150 °C.

Beispiel 247

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-

40 propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

141,5-142,5 °C.

Beispiel 248

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-

45 hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 °C.

Beispiel 249

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihy-

50 drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propylalkohol/Diisopropylether). Schmelzpunkt:

131,5-132,5 °C.

Beispiel 250

55 6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117°C.

Beispiel 251

60 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 252

65 l-(3-Phenylpropyl)-6-{-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 253

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihdrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 150-151°C.

Beispiel 254

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169 °C.

Beispiel 255

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropylalko-hol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5 °C.

Beispiel 256

6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192 °C.

Beispiel 257

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-carbostyril-mono-hydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochloird. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233 °C.

Beispiel 258

1,0 g 6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Dioxan suspendiert und das Gemisch wurde bei Normaltemperatur und unter Normaldruck katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6-(4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocar-bostyril als farblose prismenförmige Kristalle erhielt. Ausbeute: 0,7 g. Schmelzpunkt 160-161 °C.

Beispiel 259

2,3 g 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propen-yl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Platinschwarz wurden in 100 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde bei einem Druck von 2 bis 4 bar Wasserstoff bei Normaltemperatur katalytisch hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand aus Isopropanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piper-azinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle erhielt. Ausbeute: 1,3 g. Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 260

0,37 g 6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,1 g 10% Palladium-auf-Kohle wurden in 40 ml Wasser suspendiert und dazu wurden 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde katalytisch bei 5 bar Wasserstoffdruck und bei Normaltemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und zum Filtrat wurden 10N NaOH und Ether gegeben und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristalliert, wobei man 6-{4-[4-(2-Chloro-phenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle erhielt. Ausbeute: 0,27 g. Schmelzpunkt: 129-130 °C.

47 647 775

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 260 kann man die Verbindungen der Beispiele 261 bis 277 erhalten.

Beispiel 261

s 6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 151-152 °C.

Beispiel 262

io 6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5—139,5 °C.

15

20

25

30

35

40

45

Beispiel 263

6-{3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

Beispiel 264

6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

Beispiel 265

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 149-150 °C.

Beispiel 266

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,5-142,5 °C.

Beispiel 267

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 °C.

Beispiel 268

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

Beispiel 269

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117 °C.

50

55

60

65

Beispiel 270

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 160-161°C.

Beispiel 271

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 272

l-(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118 °C.

Beispiel 273

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenför-

10

15

647 775 48

mige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt:

150-151°C.

Beispiel 274

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169 °C.

Beispiel 275

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5 °C.

Beispiel 276

6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192 °C.

Beispiel 277

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-carbostyrilmonohy-drochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

5-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233 °C.

Beispiel 278

2,0 g 6-{l-Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid und 0,4 g Palladiumschwarz wurden in 100 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei 80 °C katalytisch hydriert. Zum Reaktionsgemisch wurden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und dann wurde weiter katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer wässrigen 10N NaOH-Lösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ether wurden 6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl-l-pi-perazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle in einer Ausbeute von 0,8 g und mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123 °C erhalten.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 278 kann man die Verbindungen der Beispiele 279 bis 294 erhalten:

Beispiel 279

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 151-152 °C.

Beispiel 280

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5 °C.

Beispiel 281

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

Beispiel 282

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

Beispiel 283

6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-

drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 128,5-129,5 °C.

Beispiel 284

; 6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 149-150 °C.

Beispiel 285

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-propanol-Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,4-142,5 °C.

Beispiel 286

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Iso-propanol/Dnsopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

Beispiel 287

) 6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117°C.

Beispiel 288

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 160-161 °C.

Beispiel 289

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 290

l-(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser) Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 291

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 150-151 °C.

45 Beispiel 292

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol. Schmelzpunkt: 167-169 °C.

i Beispiel 293

6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5 °C.

25

30

35

40

55 Beispiel 294

6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192 °C.

5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-6o styril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233 °C.

Beispiel 295

2,88 g 6-(4-Morpholinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 6510 ml Anilin wurden in einem Rohr eingeschlossen und 5 Stunden auf 170 bis 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Abdampfen von Anilin konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-

chromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Diisopropylether wurden 0,36 g 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose prismenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152 °C erhalten.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 295, so kann man die Verbindungen der Beispiele 296 bis 342 erhalten:

Beispiel 296

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 297

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176 °C.

Beispiel 298

6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 186-187 °C.

Beispiel 299

6-[4-(4-Phenyl- 1-piperazinyl)-1 -butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 300

6-{3-[4-(2-Chlorophenyl)- 1-piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 151,5-152,5 °C.

Beispiel 301

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)- 1-piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 302

6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5 °C.

Beispiel 303

6-{3-[4-(2-Fluorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 188,5-190 °C.

Beispiel 304

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 203-204 °C.

Beispiel 305

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

Beispiel 306

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 307

6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-butyl]-carbostyril-mono-hydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

49 647775

Beispiel 308

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-2-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5 °C.

5

Beispiel 309

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 202-203 °C.

10

Beispiel 310

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175 °C.

15

Beispiel 311

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt:

20175-176 °C.

Beispiel 312

6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)-1 -piperazinyl]- 1-bu-tenyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kri-25 stalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 179-180 °C.

Beispiel 313

6-{3-[4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-30 penyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 190-192 °C.

Beispiel 314

6-{4-[4-(4-Methylthiophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-35 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5—177 °C.

Beispiel 315

6-{4-[4-(4-Acetylphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-di-« hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 213-215 °C.

Beispiel 316

6-{3-[4-(4-Cyanophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-45 dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-198 °C.

Beispiel 317

6-{3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-

50 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 318

l-Methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-55 penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

Beispiel 319

l-Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-propen-60 yl}-3,4-dihdrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179 °C.

65

Beispiel 320

l-Allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt:

167-168 °C.

647 775 50

Beispiel 321

l-(2-Propynyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt:

158-160 °C.

Beispiel 322

6-{3-[4-(3-Carboxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: w 264-266 °C.

Beispiel 334

6-{4-[4-(4-MethyIphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 160-161 °C.

Beispiel 335

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 323

6-{4-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblo- is 117-118 °C. se nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt:

226-228 °C.

Beispiel 336

l-(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser).Schmelzpunkt:

Beispiel 324

6-[3-Methyl-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)- l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 172-173 °C.

Beispiel 325

6-{4-[3-Methylphenyl)-l-piperazmyl]-butyl}-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5 °C

Beispiel 326

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

Beispiel 327

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl}-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

Beispiel 328

6-{4-[4-(2-ChIorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 128,5-129,5 °C.

Beispiel 329

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 149-150 °C.

Beispiel 330

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,5-142,5 °C.

Beispiel 331

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 °C.

Beispiel 332

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

Beispiel 333

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117 °C.

Beispiel 337

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenför-20 mige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 150-151°C.

Beispiel 338

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-di-25 hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kxistalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169 °C.

Beispiel 339

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-30 styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5 °C.

Beispiel 340

6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihy-■ 35 drocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 189-192 °C.

Beispiel 341

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-40 dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 225-228 °C.

Beispiel 342

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-carbostyril-mo-45 nohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

5-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 177-180 °C. so 5-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl)-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-233 °C.

55 Beispiel 343

2,87 g 6-(3-Piperazinylpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g p-Nitrobrombenzol, 0,8 g Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferpulver wurden mit 80 ml 3-Methoxybutanol vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss behandelt. Dann wurden 3 g 60 Aktivkohle zu dem Reaktionsgemisch gegeben und über Celi-te filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,55 g 6-{3-[4-(4-Nitrophenyl)-l-piperazin-65 yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril als gelbe nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 192 °C erhielt.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 343 kann man die Verbindungen der Beispiele 344 bis 389 erhalten:

Beispiel 344

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 151-152 °C.

Beispiel 345

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5 °C.

Beispiel 346

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 234-235 °C.

Beispiel 347

6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 150,5-151,5 °C.

Beispiel 348

6-{4-[4-(2-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 128,5-129,5 °C.

Beispiel 349

6-{4-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 149-150 °C.

Beispiel 350

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 141,5-142,5 °C.

Beispiel 351

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 °C.

Beispiel 352

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

Beispiel 353

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 116-117 °C.

Beispiel 354

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 160-161 °C.

Beispiel 355

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 145-146 °C.

Beispiel 356

1 -(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1 -piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118 °C.

Beispiel 357

l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-prop-

51 647 775

yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt:

150-151 "C.

s Beispiel 358

6-{4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-169 °C.

io Beispiel 359

6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Isopropanol/ Diisopropylether). Schmelzpunkt: 136,5-137,5 °C.

15 Beispiel 360

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-car-bostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 225-228 °C.

20 Beispiel 361

6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-1 -butenyl]-carbostyril-mo-nohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

30

35

40

45

25 Beispiel 362

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 363

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176 °C.

Beispiel 364

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4 dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 186-187 °C.

Beispiel 365

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/ Chloroform). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 366

6-{3-[4-(2-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 151,5-152,5 °C.

1 Beispiel 367

6-{3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 368

6-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 224,5-225,5 °C.

Beispiel 369

6-{3-[4-(2-Fluorophenyl)- 1-piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 188,5-190 °C.

Beispiel 370

6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 203-204 °C.

55

60

65

647775 52

Beispiel 371

6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform).

Beispiel 372

6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 373

6-{4-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171,5-172,5 °C.

Beispiel 374

6-{4-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyI}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 202-203 °C.

Beispiel 375

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt: 174-175 °C.

Beispiel 376

6-{4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt:

175-176 °C.

Beispiel 377

6-{4-[4-(2-Chloro-6-methylphenyl)- 1-piperazinyl]-1 -bu-tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Aceton/Chloroform). Schmelzpunkt:

179-180 °C.

Beispiel 378

6-{3-[4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 190-192 °C.

Beispiel 379

6-{4-[4-(4-Methylthiophenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 175,5-177 °C.

Beispiel 380

6-{4-[4-(4-Acetylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 213-215 °C.

Beispiel 381

6-{3-[4-(4-Cyanophenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-198 °C.

Beispiel 384

l-Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadel-förmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 176-179 "C.

5

Beispiel 385

l-Allyl-6-|3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propen-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

10

Beispiel 386

l-(2-Propynyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt:

15 158-160 °C.

Beispiel 387

6-{3-[4-(3-Carboxyphenyl)-l-piperazinyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadelförmi-20 ge Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

264-266 °C.

Beispiel 388

6-{4-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-bu-25 tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 226-228 °C.

Beispiel 389

30 6-[3-Methyl-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 172-173 °C.

Beispiel 390

35 1,8 g 6-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-2-propen-yl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,25 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zum Reaktionsgemisch wurden 0,7 g Benzylchlorid 40 gegeben und dann wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Dann wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der 45 Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und die erhaltene ölige Substanz wurde in 20 ml Aceton gelöst und dann wurde unter Rühren der pH der Lösung durch Zugabe einer 5%-ige Oxalsäure enthaltenden Acetonlösung auf 3 bis 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und so mit Aceton gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g l-Benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piper-azinyl]-2-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalatals farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176-178 °C erhielt.

55

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 390 so kann man die Verbindungen der Beispiele 391 bis 393 erhalten.

Beispiel 382

6-{3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 383

1 -Methyl-6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-1 -pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

60

65

Beispiel 391

l-Methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-2-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Hellrosa nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

Beispiel 392

l-Allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-2-propen-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

53

647775

Beispiel 393

1 -(2-Propynyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt:

158-160 °C.

Beispiel 394

0,94 g 6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 0,12 g Natriumhydrid (50%-ig in Mineralöl) wurden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 0,37 g Isoamylbromid gegeben und dann wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand wurde dann durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in das Oxalat überführt und umkristallisiert aus Aceton/Wasser, wobei man l-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat als farblose plattenförmige Kristalle erhielt. Ausbeute: 0,51 g. Schmelzpunkt: 150-151°C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 394 kann man auch die Verbindung gemäss Beispiel 395 erhalten:

Beispiel 395

1 -(3-Phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1 -piperazin-yl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Aceton/Wasser). Schmelzpunkt: 117-118°C.

Beispiel 396

2,45 g 6-(4-Chloro-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden in 60 ml Aceton dispergiert und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dazu wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,2 g 4-(2-Ethoxyphenyl)-piperazin und 2 ml Triethylamin gegeben und dann wurde 6 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurden 80 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und gerührt und die organische Schicht wurde dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestüliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-car-bostyril als farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228 °C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 396 kann man die Verbindung des Beispiels 397 erhalten:

Beispiel 397

6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-carbostyril-mo-nohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 233-235 °C.

Beispiel 398

1,5 g 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-carbostyril und 0,3 g 10% Palladiumkohle wurden in 120 ml Ethanol dispergiert und 6 Stunden katalytisch reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-carbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 159-162 °C.

Beispiel 399

2,0 g 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g DDQ wurden mit 20 ml Benzol gemischt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter 5 Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzenriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 5%-iger wässriger NaHC03-Lösung dreimal und dann zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Chloroform io wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,12 g 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-pi-perazinyl]-l-butenyl}-carbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 225-228 °C.

15

Beispiel 400

2,4 g 6-(l-Oxo-3-chlorophenyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Isopropanol vermischt und 2 Stunden bei 40 bis 50 °C gerührt. Dazu wurden 20 2,2 g 4-Benzylpiperidin und 3,0 g DBU gegeben und dann wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zulOO ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfil-25 triert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171 °C erhielt.

30

Beispiel 401

2,4 g 6-[l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihdrocarbostyril und

3.6 g 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin wurden mit 80 ml Xylol vermischt und 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Re-

35 aktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trok-kene konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung zweimal und zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasser-40 freiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ether/Hexan gegeben und unlösliche Stoffe auf dem Filtrat gesammelt, die dann aus • Ethanoll/Chloroform umkristallisiert wurden, wobei man

1.7 g 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-butyl]-45 3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197 °C erhielt.

Beispiel 402

2,6 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, so 1,2 g Pyridin und 2,7 g 4-Phenyl-4-acetylpiperidin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und 7 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform ex-55 trahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydro-carbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle in einer Aus-60 beute von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167 °C erhielt.

Beispiel 403

5,0 g 6-(l-Oxo-4-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbostyril 65 und 7,5 g Natriumjodid wurden in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 8,1 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin und 5 ml Triethyl-

647775

54

amin gegeben und dann wurde 6 Stunden bei 50 bis 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 80 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann abgedampft. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 6,0 g 6-[l-Oxo-3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 °C erhalten.

Beispiel 404

5,0 g 6-(l-Oxo-4-chlorobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrilund 3,5 g Natriumjodid wurden mit 100 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 40 bis 50 °C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 80 ml Dimethylformamid gegeben und Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Reaktionsgemisch wurden dann 5,0 g 4-Phenylpiperidin und 50 g Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann in 80 ml Chloroform dispergiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile aus der Chloroformlösung wurden entfernt und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g 6-fl-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 °C erhielt.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 404, aber verwendet andere Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen der Beispiele 405 bis 427.

Beispiel 405

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 183-184 °C.

Beispiel 406

6-[l-Oxo-4-(4-benzyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 120-121 °C.

Beispiel 411

6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 166-167 °C.

5

Beispiel 412

6-{l -Oxo-4-[4-(2-benzimidazolinon-1 -yl)-1 -piperidyl]-but-yl)-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol. Schmelzpunkt: 247-248 °C.

10

Beispiel 413

6-{l-Oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). 15 Schmelzpunkt: 242-243 °C (Zersetzung).

Beispiel 414

6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-but-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe 2oplattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171°C.

Beispiel 415

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-prop-25 yl]-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 416

6-{l-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-30 ridyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 188-189°C.

35

40

Beispiel 417

l-Isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose glim-merförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 205-206 °C (Zersetzung).

Beispiel 418

l-Allyl-6-[l -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 198-199 °C (Zersetzung).

45

Beispiel 407

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171 °C.

Beispiel 408

- 5-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-hydroxy-l-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 196-197 °C.

Beispiel 409

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Eth-anol/Ethylacetat). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

Beispiel 410

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1 -piperidyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 210-211 °C.

Beispiel 419

l-(2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 203-50 204 °C (Zersetzung).

Beispiel 420

l-(3-Phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose 55 pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Beispiel 421

l-Methyl-6-[l -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-60 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 213— 214 °C (Zersetzung).

65

Beispiel 422

6-{l-oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-dyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-l/4-hydrat. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171 °C.

Beispiel 423

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl-4-hydroxy-1 -piperidyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 210-211 °C.

Beispiel 424

6-{l-Oxo-4-[4-(3,5-dimethylphenyl)-l-piperidyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyriI. Hellgelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe glimmerför-mige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 189-190 °C.

6-{l-Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 181-182°C.

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 152-153°C.

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol/Wasser). Schmelzpunkt: 173-175°C.

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 155-156°C.

7-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 171-173 °C.

7-{l -Oxo-3-f4-(4-methylphenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 212-216 °C (Zersetzung).

7-{l -Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-235°C.

7-{ 1 -Oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1 -piperidylj-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229 °C.

Beispiel 425

6-[l -Oxo-2-(4-phenyl-1 -piperidyl)-butyl]-carbostyril-mo-nohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 189-190 °C.

Beispiel 426

6-[l-Oxo-2-(4-benzyl-l-piperidyl)-butyl]-carbostyril-mo-nohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 178-179 °C.

Beispiel 427

6-[l -Oxo-2-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl)-but-yl]-carbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 190-191 °C.

Beispiel 428

1,8 g 6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,24 g Natriumhydrid (5% -ig in Mineralöl) wurden mit 50 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch wurden 0,8 g Methyljodid gegeben und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit

55 647 775

Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-chromatigrafie gereinigt und das Produkt wurde in das Hy-drochlorid überführt und dann aus Ethanol/Wasser umkri-s stallisiert, wobei man 1,5 g l-Methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als hellgelbe plattenförmige Kristalle erhielt, die bei 213 bis 214 °C (Zersetzung) schmolzen.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 428 unter io Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen gemäss den Beispielen 429 bis 432.

Beispiel 429

1 -Isopentyl-6-[l -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-15 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose glim-merförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 205-206 °C (Zersetzung).

Beispiel 430

2o l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 198— 199 °C (Zersetzung).

25 Beispiel 431

l-(2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 203-204 °C (Zersetzung).

30

Beispiel 432

l-(3-Phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyi]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 35 164-165 °C.

Beispiel 433

2,6 g 6-(l-Hydroxy-3-chloropropyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril und 1,8 g Natriumjodid wurden mit 60 ml Dimethylform-40 amid vermischt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g Triethylamin und 2,5 g 4-Phenylpiperidin gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 200 ml einer 1 %-igen wässrigen Natri-« umhydrogenkarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g 6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-50 3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5 bis 156,5 °C erhielt.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 433 aber unter Verwendung von anderen Ausgangsmaterialien, so erhält man die Verbindungen der Beispiele 434 bis 437.

Beispiel 434

6-[l -Hydroxy-3-(4-benzyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Meth-60 anol). Schmelzpunkt: 168-169 °C.

Beispiel 435

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle 65 (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

Beispiel 436

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-

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propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145 °C.

Beispiel 437

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 142-143 °C.

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose glimmer-förmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 159-160 °C.

7-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 146-149 °C.

Beispiel 438

1,9 g 6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 80 ml Wasser dispergiert und die Dispersion wurde unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurde Palladiumschwarz abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Ethanol ausgefällt und die dabei erhaltenen Rohkristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-[l-Hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5 bis 156 °C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 438, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 439 bis 441.

Beispiel 439

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyriI. Farblose nadelförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

Beispiel 440

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145 °C.

Beispiel 441

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmeizpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 443

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

5

Beispiel 444

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 144-145 °C.

10

Beispiel 445

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyI}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

IS

Beispiel 446

1,9 g 6-[l-Oxo-3-(4-phenyI-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dispergiert 20 und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde allmählich gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegeben. Die Tetrahydrofuranlösung wurde durch Dekantieren gewonnen, das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 25 man 0,8 g 6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-ridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145 °C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 446 kann man die Ver-30 bindungen der Beispiele 447 bis 450 erhalten.

Beispiel 442

2,2 g 6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,6 g 5% Palladium-auf-Kohle wurden in 80 ml Ethanol dispergiert und unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Palladiumschwarz wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155,5 bis 156 °C erhielt.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 442 kann man die Verbindungen der Beispiele 443 bis 445 erhalten.

Beispiel 447

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-35 drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 155,5-156,5 °C.

Beispiel 448

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-40 drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 168-169 °C.

Beispiel 449

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-prop-45 yl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

Beispiel 450

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-50 pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 451

Zu 2,9 g 6-{l-Oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-l,2,5,6-tetrahy-55 dro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril wurden 100 ml Methanol und dann allmählich 1,2 g Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben und dann wurde weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und dann 6o wurde bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurden 50 ml einer 2%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde Dichlormethan abdestil-65 liert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6-{l -Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril als farblose platten-

förmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170 °C erhielt.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 451 kann man die Verbindungen der Beispiele 452 bis 455 erhalten.

Beispiel 452

6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 155,5-156 °C.

Beispiel 453

6-[l-Hydrocy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 168-169 °C.

Beispiel 454

6-[l -Hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1 -piperidyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

Beispiel 455

6-[l-Hydroxy-3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt 144-145 °C.

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

6-{l-Hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 142-143 °C.

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose glimmer-förmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 159-160 °C.

7-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 146-149 °C.

57 647 775

drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 460

5 6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 214-215 °C.

10

15

20

Beispiel 461

6-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl)- 1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 182-183 °C.

Beispiel 462

7-[3-(4-Phenyl-1 -piperidyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 165-168 °C.

Beispiel 463

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flok-kenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 201-205 °C.

25

Beispiel 456

2,5 g 6-[l-Hydroxy-3-chloropropyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril und 3,0 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin wurden mit 50 ml Toluol vermischt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann wurde Toluol abdestilliert. Zum Rückstand wurden 50 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182-183 °C (Zersetzung) erhielt.

Nach der in Beispiel 456 beschriebenen Verfahrensweise kann man die Verbindungen der Beispiele 457 bis 463 erhalten.

Beispiel 457

6-[3-(4-Phenyl- 1-piperidyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 458

6-[3-(4-Benzyl-1 -piperidyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 160-161 °C.

Beispiel 459

6-[4-(4-Phenyl-4-acetyl-1 -piperidyl)-1 -butenyl]-3,4-dihy-

Beispiel 464

1,0 g 6-[l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-ridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril wurde in 30 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter so Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit 50 ml einer 0,5%-igen Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und ge-35 trocknet und anschliessend wurde Chloroform bei Raumtemperatur abdestilliert, wobei man 0,6 g 6-[3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl)-1 -propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183 °C (Zersetzung) erhielt.

4o In ähnlicher Weise wie in Beispiel 464 kann man die Verbindungen der Beispiele 465 bis 471 erhalten.

Beispiel 465

6-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocar-45 bostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 163-164 °C.

Beispiel 466

so 6-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 160-161 °C.

Beispiel 467

55 6-[4-(4-Phenyl-4-acetyl- 1-piperidyl)-1 -butenyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

60 Beispiel 468

6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl]-1 -propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Kristalle. Schmelzpunkt:

Beispiel 469

65 6-[3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 182-183 °C (Zersetzung).

647775

Beispiel 470

7-[3-(4-Phenyl-1 -piperidyl-1 -propenyl]-3,4-dihydrocarbo-styril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 165-168 °C.

Beispiel 471

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flok-kenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 201-205°C. .

Beispiel 472

2,0 g 6-[3-(4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)-l-propen-yl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,2 g Palladiumschwarz wurden in 50 ml Dioxan dispergiert und die Dispersion wurde 5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2 bar gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zur Mutterlauge wurden 3 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und dann wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Ethanol und Aceton zum Kristallisieren gebracht und die rohen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methynol umkristallisiert, wobei man 1,6 g6-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid als farblose plattenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233 °C (Zersetzung) erhielt.

Nach einer Verfahrensweise gemäss Beispiel 472 erhält man die Verbindungen der Beispiele 473 bis 478.

Beispiel 473

6-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 232-233 °C.

Beispiel 474

6-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 99-100 °C.

Beispiel 475

6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-propanol/n-Hexan). Schmelzpunkt: 125-126 °C.

Beispiel 476

7-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 114-118 °C.

Beispiel 477

5-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid. Farbloses Kristallpulver (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229 °C.

Beispiel 478

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 178-181 °C.

Beispiel 479

45,8 g 8-Methansulfoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazi-no)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 5,9 g Kaliumhydroxid wurden in Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,0 g 5% Palladium-auf-Kohle gegeben und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoffdruck von 1 bar und bei normaler Temperatur 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser

58

gewaschen und aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazino)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril in einer Ausbeute von 26,4 g erhielt. Elementaranalyse für C22H25O2N3 s Berechnet: C 72,70 H 6,93 Nil,56

Gefunden: 72,62 6,95 11,56

Beispiel 480

2,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-pipe-10 ridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g Palladiumschwarz wurden in 50 ml Ethanol dispergiert und das Gemisch wurde katalytisch unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar 5 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck ls konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,1g 7-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 171 bis 173 °C. Elementaranalyse für C23H26O2N2 (M.W. 362,45) 20 Berechnet: C 76,21 H 7,23 N7,73

Gefunden: 76,01 7,28 7,92

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 480 erhält man die Verbindungen der Beispiele 481 bis 524.

25

Beispiel 481

5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Methanol). Schmelzpunkt 180-182 °C.

30

Beispiel 482

5-{l -Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-235 °C (Zer-35 setzung).

Beispiel 483

5-{l-Oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus 40 Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-218 °C.

Beispiel 484

5-{l-Oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadel-45 förmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 218— 222 °C (Zersetzung).

Beispiel 485

5-{l-Oxo-3-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-50 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farbloses Kristallpulver (aus Wasser). Schmelzpunkt: 259-263 °C.

Beispiel 486

5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-55 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-234 °C.

60

65

Beispiel 487

7-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 171-173 °C.

Beispiel 488

7-{l-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 212-216 °C (Zersetzung).

Beispiel 489

l-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-235°C.

Beispiel 490

7-{ 1 -Oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229 °C

5-[l-Oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 195-198 °C (Zersetzung).

Beispiel 491

5-[ 1 -Hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 158-160 °C.

Beispiel 492

7-[l -Hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 146-149 °C.

Beispiel 493

5-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 230-232 °C.

Beispiel 494

7-[3-(4-Phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 114-118 °C.

Beispiel 495

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe nadeiförmige Kristalle (aus Di-methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 218-219 °C.

Beispiel 496

6-{l-Oxo-4-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 497

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 264-265 "C.

Beispiel 498

6-{ 1 -Oxo-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 192-194 °C.

Beispiel 499

6-{ 1 -Oxo-2-[4-(4-nitrophenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 239-241 °C.

Beispiel 500

l-Benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-prop-yl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

161-162 °C.

Beispiel 501

6-[l-Oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydro-

59 647 775

carbostyril-monohydrochlorid. Gelbe pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 195-196 °C.

Beispiel 502

s 6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 173-175 °C (Zersetzung).

Beispiel 503

io 6-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Diethylether). Schmelzpunkt: 122-123 "C.

Beispiel 504

15 6-{4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 131,5-132,5 °C.

Beispiel 505

2( 6-{l -Oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 261-263 °C (Zersetzung).

25 Beispiel 506

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 206-207 °C.

30

35

40

45

Beispiel 507

6-[l -Oxo-3-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

Beispiel 508

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-1 -piperazinyl]-propyil}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188 "C.

Beispiel 509

6-{ 1 -Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 145-147 °C.

Beispiel 510

6-{ 1 -Hydroxy-4-[4-(4-aminophenyl)-1 -piperazinyl]-but-yl}-3,4-dihydrocarbostyril. Braune pulverförmige Kristalle (aus Methanol). Schmelzpunkt: 243-245 °C.

50

55

60

65

Beispiel 511

l-Methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Beispiel 512

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

Beispiel 513

6-{4-[4-(3Methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Isopropanol/Diisopropylether). Schmelzpunkt: 138,5-139,5 °C.

Beispiel 514

6-{l-Oxo-4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose

647775

pulverförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 246-248 °C (Zersetzung).

Beispiel 515

l-(2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). SchmeLzpunkt: 203-204 °C (Zersetzung).

Beispiel 516

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171 °C.

Beispiel 517

6-[l-Oxo-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 166-167 °C.

Beispiel 518

6-{-l-Oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 242-243 °C (Zersetzung).

Beispiel 519

6-{l-Hydroxy-3-[4-(4-phenyl-4-hydroxy)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 102-103 °C.

Beispiel 520

6-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol) Schmelzpunkt: 232-233 °C.

Beispiel 521

6-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 99-100 °C.

Beispiel 522

6-{3-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihy-drocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Iso-propanol/n-Hexan). Schmelzpunkt: 125-126 °C.

Beispiel 523

5-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid. Farbloses Kristallpulver (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229 °C.

Beispiel 524

6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 178-181 °C.

Beispiel 525

0,2 Mol 4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid und 0,2 Mol einer 37%-igen wässrigen Formalinlösung wurden vermischt und zu dem Gemisch wurde die 10-fache Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid bei 80 bis 90 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 50 bis 90 °C gehalten und dann wurde dazu 0,1 Mol 5-Acetyl-3,4-dihydrocar-bostyril gegeben und 1 Stunde bei 80 bis 90 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und durch Zugabe einer wässrigen IN NaOH-Lösung neutralisiert und stehen gelassen. Die aus60

gefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit konzentrierter Salzsäure und Methanol zur Bildung des Mo-nohydrochlorids behandelt, und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-5piperazinyl)-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlo-rid in einer Ausbeute von 35% als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 231-234 °C.

Beispiel 526

io Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525, aber unter Verwendung von p-Formaldehyd (0,2 Mol) anstelle einer 37%-igen wässrigen Formalinlösung, erhält man 5-{l-Oxo-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid in einer Ausbeute von 34% als weisse is Kristalle. Schmelzpunkt: 231-234 °C.

Beispiel 527

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525, aber unter Verwendung von 0,2 Mol Trioxan anstelle einer wässrigen 37%-20 igen Formalinlösung, erhält man 5-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimeth-ylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-mo-nohydrochlorid in einer Ausbeute von 38% als weisse Kristalle. Schmelzpunkt: 231-234 °C.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 525 kann man die 25 Verbindungen der Beispiele 528 bis 564 erhalten.

Beispiel 528

5-{l-Oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocabostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle so (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 223-235 °C (Zersetzung).

Beispiel 529

5-{l-Oxo-3-[4-(2-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-35 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farbloses Kristallpulver (aus Wasser). Schmelzpunkt: 259-263 °C.

Beispiel 530

5-{l-Oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-40 3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform). Schmelzpunkt: 215-218 °C.

Beispiel 531

7-{l-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-45 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 212-216 °C (Zersetzung).

Beispiel 532

7-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-1 -piperidyl]-propyl}-3,4-50 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 231-235°C.

55

60

65

Beispiel 533

7-{l -Oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1 -piperidylj-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Weisse Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 226-229 °C.

Beispiel 534

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose flockenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 196-197 °C.

Beispiel 535

6-{l-Oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1 -piperazinyl]-prop-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 273-274 °C (Zersetzung).

Beispiel 536

5-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Methanol). Schmelzpunkt: 180-182 °C.

Beispiel 537

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/ Wasser). Schmelzpunkt: 177-178 °C.

Beispiel 538

6-{ 1 -Oxo-3-[4-( 1 -tetralinyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 187-188 °C.

Beispiel 539

l-Methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 164-165 °C.

Beispiel 540

6-{l-Oxo-3-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 233-234 °C (Zersetzung).

Beispiel 541

6-{l-Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 224-226 °C.

Beispiel 542

6-{ 1 -Oxo-[4-(2-fluorophenyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Di-methylformamid/Wasser). Schmelzpunkt: 200-201 °C.

Beispiel 543

6-{ 1 -Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)- l-piperazinyl]-butyl}-car-bostyril-monohydrochlorid. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 209-210 °C (Zersetzung).

Beispiel 544

6-{l-Oxo-2-[4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 135-136 °C.

Beispiel 545

6-{l-Oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 206-207 °C.

Beispiel 546

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Dioxan/Wasser). Schmelzpunkt: 212,5-213 °C.

Beispiel 547

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose flockenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 169-170 °C.

61 647 775

Beispiel 549

6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 170-171 °C.

Beispiel 550

6-[ 1 -Oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 167-168 °C.

Beispiel 551

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyrol. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol). Schmelzpunkt: 183-184 °C.

Beispiel 552

6-[l-Oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Eth-anol/Ethylacetat). Schmelzpunkt: 205-206 °C.

10

IS

20

Beispiel 553

6-{l-Oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Methanol/Chloroform. 2s Schmelzpunkt: 242-243 °C (Zersetzung).

Beispiel 554

l-Isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose glim-30 merförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 205-206 °C (Zersetzung).

Beispiel 555

l-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-35 hydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 198— 199 °C (Zersetzung).

40

45

Beispiel 556

1 -(2-Propynyl)-6-[l -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 203-204 °C (Zersetzung).

Beispiel 557

l-(3-Phenylpropyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol). Schmelzpunkt: 164-165°C.

50

Beispiel 558

1 -Methyl-6-[ 1 -oxo-3-(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 213— 55 214 °C (Zersetzung).

Beispiel 559

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-chlorophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril- 1/4-hydrat. Hellgelbe 60 flockenförmige Kristalle (aus Ethanol) Schmelzpunkt: 170-171°C.

Beispiel 548

l-Benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. Farblose nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 171-172 °C.

65

Beispiel 560

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe glimmerför-mige Kristalle (aus Methanol/Wasser). Schmelzpunkt: 189-190 °C.

647775

Beispiel 561

6-{l-Oxo-3-[4-(4-fluorophenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt:

181-182 °C.

Beispiel 562

6-{ 1 -Oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1 -py-ridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe plattenförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 152-153°C.

Beispiel 563

6-{l-Oxo-3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadeiförmige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: s 173-175 °C.

Beispiel 564

6-{l -Oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Hellgelbe nadelför-i0mige Kristalle (aus Ethanol/Wasser). Schmelzpunkt: 155-156°C.

C

Claims (18)

1. 647775

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1)

   (1)

   worin bedeuten:

   R' ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe,

   A eine Gruppe der Formel -C - oder -C H-

   II I

   O OH

   oder eine Gruppe der Formel -CH=C - oder -CH2C H-

   R2 R2

   worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

   B eine Niedrigalkylengruppe, 1 ist 1, wenn A eine Gruppe der Formel -C- oder C H- bedeutet, oder 1 ist 0 oder 1,

   O

   OH

   wenn A eine Gruppe der Formel -CH=C - oder -CH2C flit2 '

   bedeutet, Z eine Gruppe der

   Formel > N-R3 oder

   R2

   R'

   R~

   bedeutet; R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet oder, wenn R5 ein Wasserstoffatom ist, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Piperidinrings eine Doppel-s bindung bedeutet, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Massgabe, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Car-bostyrilgerüsts keine einfache Bindung ist, wenn R1 ein Was-lo serstoffatom bedeutet und die Seitenkette der Formel:

   /~~\

   -A-(B)r-N Z'-R'

   15

   worin A eine Gruppe der Formel -C- oder -C H-

   II I

   O OH

   bedeutet, B eine Gruppe der Formel -C H-,

   R

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, bedeutet, R' eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe bedeutet und Z' die Gruppe

   -CH- oder ein Stickstoffatom darstellt, in 6-Stellung des

   Carbostyrilgerüsts haftet.
2. 2. Carbostyrilderivate und Salze davon gemäss Anspruch 30 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Gruppe der Formel? N-R3 ist.
3. 3. Carbostyrilderivate und Salze davon gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C - oder C H- ist.

   25

   35

   o

   I

   OH

   worin R3 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niedrigalkylthiogruppe, einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitro-gruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe bedeutet; oder R3 eine substituierte Phenylgruppe ist mit einer Q-C4-Alkylendioxygruppe als Substituenten an der Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetra-hydronaphthylgruppe bedeutet;

   R4 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten an der Phenylgruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe und einer Niedrigalkoxygruppe, bedeutet oder R4 eine substituierte Phenylgruppe mit einer C!-C4-Alkylendioxygruppe als Substituenten der Phenylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel
4. 4. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

   40 R2 R2

   I 1

   -CH=C - oder -CH2C H- ist.
5. 5. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Gruppe der Formel

   45 4

   R

   so ist.
6. 6. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

   O OH

   55 H |

   -C - oder -C H- ist.
7. 7. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel:

   R2 R2

   60 | |

   -CH=C - oder -CH2-C H- ist.

   8.6-{l-Oxo-4- [4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl] -butyl}-3,4- dihydrocarbostyril -monohydrochlorid nach Anspruch 2.

   es 9.6- {l-Oxo-4- [4-(3,5-dichlorophenyl)-l-piperazinyl] -butyl}-3,4- dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
8. 10. 6-{l-Oxo-2- [4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl] -but-yl}-3,4- dihydrocarbostyril-monooxalat nach Anspruch 2.
9. 11.6-{l-Hydroxy-4- [4-(3-chlorophenyl)-l-piperazinyl] -butyl}-3,4- dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
10. 12. 6-{4 [4- (3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl] -1-butenyl}-3,4- dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
11. 13. 6-{3- [4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-3,4-dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
12. 14. 6-{4- [4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl] -butyl}-3,4-dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
13. 15.6- [4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-butenyl] -3,4-dihydro-carbostyril nach Anspruch 2.
14. 16.6-{4- [4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl] -butyl}-3,4-dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
15. 17.6-{3- [4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-3,4-dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
16. 18.6-{3- [4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-3,4- dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
17. 19.6-{3- [4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -1-propen-yl}- 3,4- dihydrocarbostyril nach Anspruch 2.
18. 20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des Zentralnervensystems, enthaltend wenigstens ein Carbo-styrilderivat der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.