CH636087A5 - Carbostyrilderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und ihre Salze.

Die gemäss der Erfindung zur Verfügung gestellten Produkte haben die allgemeine Formel

R-

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R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-s atomen oder eine Phenylalkylgruppe, die gebildet ist aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-gruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch ]0 eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylen-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

R4 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylen-20 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylgruppe;

R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff -atomen, eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkyl-25 gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination 30 aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;

1 und n, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7, und die Summe von 1 und n 35 übersteigt nicht 7, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen in dem Carbostyril-skelett entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung sind.

40 Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine

Hemmwirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, eine antiinflammatorische Wirkung, eine Antiulcuswirkung, eine vasodilatatorische Wirkung und eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE). Sie eignen sich zur Behandlung 4S der Thrombose, der Arteriosklerose, der Hypertension, des Asthmas und anderer ähnlicher Krankheiten und sie sind auch nützliche antiinflammatorische oder Antiulcusmittel.

In der allgemeinen Formel (1) kann die Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die für R1 und R3 stehen kann, so noch genauer definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, sec.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe und dgl. Hinsichtlich der Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R5 steht, kann diese definiert werden als Methylgruppe, Äthylgruppe, 55 Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutyl-gruppe, sec.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, 2-Äthylbutylgruppe, Heptyl-gruppe, 3-Methylhexylgruppe oder Octylgruppe. Hin-60 sichtlich der Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch R1 und R5 ausgedrückt wird, kann diese näher beschrieben werden als Vinylgruppe, Allylgruppe, Isoprope-nylgruppe oder 2-Butenylgruppe. Die Phenylalkylgruppe, die für R1 stehen kann, kann eine Phenylalkylgruppe sein, die 65 aus einer Kombination einer geradkettigen oder verzweigt-kettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe gebildet wurde und Beispiele für solche Phenylalkylgruppen sind die Benzylgruppe, 2-Phenyläthyl-

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gruppe, l-Phenyläthylgruppe, 3-PhenyIpropylgruppe, 4-Phe-nylbutylgruppe und l,l-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe. Das Halogenatom, das für R2 stehen kann, kann ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom sein. Die Phenylalko-xygruppe, die für R2 stehen kann, kann eine solche sein, die durch eine Kombination der vorerwähnten Phenylalkylgruppe mit einem Sauerstoffatom gebildet wird, und Beispiele für eine solche Phenylalkoxygruppe schliessen ein,

eine Benzyloxygruppe, 2-Phenyläthoxygruppe, 1-Phenyl-äthoxygruppe, 3-Phenylpropoxygruppe, 4-Phenylbutoxy-gruppeund l,l-Dimethyl-2-phenyläthoxygruppe. Die unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R4 und R5 stehen kann, schliesst beispielsweise ein eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentyl-gruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und Cyclooctylgruppe. Die substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die für R4 stehen kann, kann die vorerwähnte Cycloalkylgruppe sein, die substituierte wurde mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten, wie einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert. Butylgruppe, einer Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert. Butoxy-gruppe; einem Halogenatom wie ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom; einer Alkanoylaminogruppe, wie eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppe; einer Alkanoyloxygruppe, wie einer Acetyloxy-, Propyonyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxy-gruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, wie einer Me-thoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Iso-propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe; einer Alka-noylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Iso-butyrylgruppe; einer Alkylcarbamoylgruppe, wie eine N-Me-thylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Butylcarbamoyl-, N,N-Diäthyl-carbamoyl, oder N-Methyl-N-propylcarbamoylgruppe; einer Alkylaminogruppe, wie eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diäthylamino-, N,N-Dipropylamino-, N-Äthylamino-, N-Isopropylamino-, N-Methyl-N-äthylamino- oder N,N-Dibutylaminogruppe; einer Nitrogruppe, einer Carbo-xygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aminosulfonyl-gruppe, einer Carbamoyl gruppe oder einer Aminogruppe. Die substituierte Phenylgruppe, wie sie für R4 stehen kann, kann eine solche sein, die mit ein oder zwei Substituenten der vorher erwähnten Art substituiert worden ist. Die Cycloalkylalkylgruppe, wie sie für R4 und R5 stehen kann, kann eine solche sein, die gebildet wurde aus einer Kombination einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Beispiele für solche Cycloalk-ylalkylgruppen sind die folgenden: 4-Cyclohexylbutylgruppe, 2-Cyclopentyläthylgruppe, Cyclohexylmethylgruppe,

2-Cyclopentylpropylgruppe, 3-Cyclohexylpropylgruppe, Cyclopentylmethylgruppe, Cyclohexyläthylgruppe, 2-Cyclo-hexylpropylgruppe, 2-Cycloheptyläthylgruppe, 3-Cyclobuty-rylgruppe, l,l-DimethyI-2-cyclohexyläthylgruppe,und l-Methyl-2-cyclopentyläthylgruppe. Die substituierte oder unsubstituierte Phenylalkylgruppe, die für R5 stehen kann, kann eine der vorerwähnten Phenylalkylgruppen sein, oder eine solche Phenylalkylgruppe, die als Substituenten eine oder zwei der vorerwähnten Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Phenylring trägt und genauere Beispiele für solche Phenylalkylgruppen sind 4-Äthoxybenzyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl-, l-(3,5-Dimethoxyphenyl)-äthyl-,

3-(2-Butoxyphenyl)-propyl-, 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl-und 1, l-Dimethyl-2-(3,4-diäthoxyphenyl)-äthylgruppen.

Nachfolgend werden einige typische Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen aufgezählt:

6-(N-Allyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethoxy)-carbo-styril

6-(N-Methyl-N-cycloheptylaminocarbonylmethoxy)-carbo-styril

6-(N-Methylanilincarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

6-[2-(N-Äthyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)-äthoxy]-carbo-

styril

6-[2-(N-Allyl-N-cycloheptylaminocarbonyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[3-(N-Cycloheptylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril

6-[3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril

6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril

6-[3-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-[3-(N-Butyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril

6-[3-(N-Methyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril

6-[3-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril

6-[3-(o-Chloroanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril

6-[3-(p-Methoxyanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocar-

bostyril

6-[3-(m-Hydroxyanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril

6-[3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril

6-[3-(N,N-Diphenylaminocarbonyl)-propoxy]-carbostyril

6-[3-(N-Methyl-o-methylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-

dihydrocarbostyril

6-[3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril

6-[3-(N-Cyclopentyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-poxy]-carbostyril

6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril

6-[4-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxy]-carbo-styril

6-[4-(N-Methylanilinocarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

6-[4-(o,o-Dimethylanilinocarbonyl)-butoxy]-carbostyril

6-[5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy]-

carbostyril

6-[5-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-pentyloxy]-carbostyril

6-[6-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-hexyloxy]-3,4-

dihydrocarbostyril

6-[6-(N-Äthylanilinocarbonyl)-hexyloxy]-carbostyril

5-(N-Methyl-N-cycloheptylaminocarbonylmethoxy)-3,4-

dihydrocarbostyril

5-[2-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-äthoxy]-car-bostyril

6-[8-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-octyloxy]-car-bostyril

5-[3-(N-Allyl-N-cyclopentylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril

5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril

5-[3-(N-Propylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril

5-[3-(N,N-Dicylohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihy-

drocarbostyril

5-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-[5-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pentyloxy]-carbostyril

7-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril

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XI —

636087

6-f2-Hydroxy-3-(N-methylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril l-Äthyl-6-[2-hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexyIaminocar-

bonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-{3-[N-Methyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxy phenyläthyl)-amino-

carbonyl]-propoxy}-carbostyril

6-{3-[N-Allyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-aminocar-bonyl]-propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril 6-{3-[N-Benzyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-amino-carbonyl]-propoxy)-carbostyril

6--(3-[N-Phenyl-N-(2,3/,4'-dimethoxyphenyläthyl)-amino-carbonyl]-propoxy}-carbostyril

6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-ami-nocarbonyl]-propoxy}-carbostyril

6-{2-Methyl-3-[N-äthyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl]-propoxy>-carbostyril 5-Chlor-6-{3-[N-methyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyI]-propoxy}-carbostyril 1 -Methyl-6-{3 -[N -methyl-N-(2,3 ' ,4' -dimethoxyphenyl-

Reaktionsgleichung 1

OE

(2)

Reaktionsgleichung 2

R3

i

0(CH2)/ïH(CH2)nC00H

POo +

/ l_

(H2)m R1

(4)

In den obengenannten Verbindungen bedeutet X ein Halogenatom, und R1, R2, R3, R4, R5, m, 1, n und die Kohlen-Stoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst sind die gleichen, wie vorher angegeben.

Die Ausgangsverbindungen, die erfindungsgemäss verwendet werden, d.h. Hydroxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (2), das Halogenamid der allgemeinen Formel (3), Carboxyalkoxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (4) und Amine der allgemeinen Formel (5) sind entweder bekannte Verbindungen oder neue Verbindungen, und sie können nach den Reaktionsverfahren 5 bis 11, die später angegeben sind, hergestellt werden.

Das Verfahren, das durch die Reaktionsgleichung 1 aus gedrückt wird, ist eine übliche Verfahrensweise, um eine Dehydrohalogenierungsreaktion bei einem Hydrocarbosty-rilderivat der allgemeinen Formel (2) mit einem Halogenamid der allgemeinen Formel (3) durchzuführen. Das Halogenatom in dem Halogenamid kann ein Brom-, Chlor- oder

äthyl-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-{3-[N-methyl-N-(2,3'4'-dimethoxyphenyl-äthyl)-aminocarbonyl]-propoxy)~carbostyril 6~{3-[N-Octyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-pro-s poxy}-carbostyril 6-{3-[N-Heptyl-N-(3-Hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril 6-{3-[N-Octyl-N-(2-chlorcyclohexyl)-aminocarbonyl]-pro-poxy}-carbostyril io 6-[3-(N-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl)-propoxyj-carbostyril

6-{3-[N-(2-Cyclopentyl-1 -methyläthyl)-aminocarbonyl]-pro-poxy}-carbostyril

6--{2-[N-(2-CyclopentyIäthyl)-aminocarbonyI]-äthoxy)~3,4-is dihydrocarbostyril

Die erfîndungsgêmâssen Verbindungen werden nach den folgenden Reaktionsformeln 1 und 2 hergestellt:

* (D

35

im' —* (i) xr5

(5)

Jodatom sein. Diese Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus 55 einer grossen Vielzahl von bekannten basischen Verbindungen ausgewählt werden, wobei anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydro-gencarbonat, Silbercarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie 60 Natrium, Calium, und dgl.; Alkoholate, wie Natriumme-thylat, Natriumäthylat und dgl.; und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dgl. eingeschlossen sind. Die vorgenannte Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt 6s werden. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein inertes Lösungsmittel sein, das die Umsetzung nicht stört. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol,Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykolund

£

I R-

r5

+ X(CH2)iCE(CH2)nC0rTx

(3)

636087

dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym, Diglym und dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyl-äthylketon und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.; und aprotische polare Lösungsmittel 5 wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexa-methylphosphortriamid. Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchzuführen. Das Verhältnis der Menge des Hydrocarbostyrilderivates (2) und des Halogenamids (3) bei 10 der vorerwähnten Verfahrensweise ist in keiner Hinsicht beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereichs gewählt werden, jedoch ist es im allgemeinen wünschenswert, die letztere Verbindung in einer Menge von äquimolar bis zum 5-fachen der molaren Menge, vorzugsweise der äquimo- 15 laren bis zur doppelten molaren Menge der ersteren einzusetzen. Die Reaktionstemperatur braucht nicht näher beschrieben zu werden, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 150 °C durchgeführt. Im allgemeinen beträgt die Reaktions- 20 zeit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.

Das in der Gleichung 2 ausgedrückte Verfahren ist ein Verfahren zur Umsetzung eines Carboxyalkoxycarbostyrilderi-vates der allgemeinen Formel (4) mit einem Amin der allge- 25 meinen Formel (5) und ist eine gewöhnliche Verfahrensweise zur Bildung einer Amidbildung. Die Verbindung der allgemeinen Formel (4) kann substituiert sein durch eine Gruppe, durch welche die Carboxygruppe aktiviert wird.

Die üblichen Bedingungen für Reaktionen, bei der Amid- 30 bindungen gebildet werden, können gemäss der vorliegenden Erfindung zur Bildung der Amidbindung herangezogen werden. Beispielsweise sind die folgenden Verfahrenweisen für diese Reaktion möglich: (a) Die Mischsäureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkylhalogencarbonsäure mit 3s einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids, worauf das letztere mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine Carbonsäure (4) in einen aktiven Ester wie Para-nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäure-Imidoester, 40 1-Hydroxybenzotriazolester oder dgl. überführt wird, und der aktive Ester dann mit einem Amin (5) umgesetzt wird; (c) die Carbodiimid-Methode, bei welcher ein Amin (5) mit einer Carbonsäure (4) umgesetzt wird in Gegenwart eines Dehy-dratisierungsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimids oder Car- 45 bonyldiimidazol und dgl., um eine Dehydrationskondensa-tion zu bewirken; (d) andere Verfahren, bei denen eine Carbonsäure (4) in ein Carbonsäureanhydrid überführt wird mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, worauf dann das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (5) so umgesetzt wird; einer Hochdruck- und Hochtemperatur-Methode, bei welcher ein Amin (5) umgesetzt wird mit einem Ester einer Carbonsäure (4), mit einem niedrigen Alkohol unter hohen Druck- und Temperaturbedingungen; ein Verfahren, bei dem man ein Amin (5) mit einem Säurehalogenid ss

Reaktionsverfahren Formel - 3

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1

einer Carbonsäure (4), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Das am meisten bevorzugte Verfahren ist das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren. Die Alkylhalogencarbonsäure, die in dem Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren verwendet werden kann, kann beispielsweise Methylchlorformat, Methylbromformat, Äthylchlorformat, Äthylbromformat, Isobutylchlorformat und dgl. sein. Das gemischte Säureanhydrid kann durch übliche Schotten-Baumann-Umsetzung gewonnen werden, und diese Substanz wird, gewöhnlich ohne Isolierung, mit einem Amin (5) unter Ausbildung der erfindungsgemässen Verbindung umgesetzt. Die Schotten-Baumann-Umsetzung wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Verbindungen, die bei der Schotten-Baumann-Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise organische Basen, wie Triäthyl-amin, Trimethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Me-thylmorpholin und dgl. oder anorganische Basen, wie Cali-umcarbonat, Natriumcarbonat, Caliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von —20° bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C während 5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 bis 2 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen gemischten Säureanhydrid und einem Amin (5) wird bei einer Temperatur von -20 bis 150°C, vorzugsweise 10 bis 50°C während 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Das Gemischtes-Säureanhydrid-Verfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines Lösungsmittels, das bei dem Gemischtes-Säureanhy-drid-Verfahren verwendet werden kann, kann auch hier verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd, Hexa-methylphosphorsäure, Triamid und dgl. Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure (4), die Alkylhalogencarbonsäure und das Amin (5) gewöhnlich in äquimolaren Mengen zueinander verwendet, aber die Alkylhalogencarbonsäure und das Amin (5) können in der 1- bis 1,5-fachen Menge über der molaren Menge der Carbonsäure (4) verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man auch nach den in den folgenden Reaktionsschemen 3 und 4 ausgedrückten Verfahrensweisen erhalten. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (lb) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) dehydrogeniert, w��hrend man eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) erhält, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (lb) reduziert. Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (ld) erhalten, durch eine Alkylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel ( 1 c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6).

• I •

o(ch2 )JCE(CH2 )nco srç

R3 i

E4

Dehydrogenierung ►

0(CH2) /JH(CH2)nC0IT^5

Reduktion

(la)

(lb)

636 087

8

Reaktionsverfahren Formel - 4

OWH2)^E(OH2)uoo<e5

rii\ + r1^

1 H (6)

(H2)m

(le)

Darin bedeutet R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und R1, R2, R3, R4, R5, m, 1, n, X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst haben die vorher angegebene Bedeutung. Jedoch ist R2 der Verbindung (lb), die als Ausgangsverbin-dung für das Reduktionsverfahren bei den Reaktionsverfahren der Formel - 3 verwendet wird, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe.

Bei dem Reaktionsverfahren der Formel - 3 kann die Dehydrogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (la) in üblicher Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindung einer Dehydrogenierungsumsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel umsetzt. Als Oxydationsmittel kann man bei dieser Reaktion beispielsweise Benzochinone, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon (nachfolgend als DDQ bezeichnet), Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) und dgl. verwenden sowie auch metallische Katalysatoren, wie Selendioxyd, Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz, Platinoxyd, Raney-Nickel oder dgl. und Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, Brom und dgl. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxy-äthanol, Dimethoxyäthan und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dgl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 300°C, vorzugsweise 50 bis 200°C während 1 Stunde bis 2 Tage, vorzugsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Verwendet man Benzochinon oder ein Bromierungsmittel als Oxydationsmittel so wird dies gewöhnlich in einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen Menge Mole der Verbindung ( 1 a) entspricht, verwendet, und verwendet man einen metallischen Katalysator als Oxydationsmittel, so kann er in üblichen Mengen, wie er gewöhnlich für katalytische Reaktionen eingesetzt wird, verwendet werden.

Bei dem Reaktionsverfahren gemäss Formel - 3 kann die katalytische Reduktion der Verbindung (lb) erzielt werden in üblicher Weise durch Hydrierung der erwähnten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators. Alle bekannten Katalysatoren können für diese Reduktionsreaktion verwendet werden. Beispiele hierfür sind Platinkatalysatoren, wie Platindraht, Platinstücke, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxyd, Palladium-Barium-sulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle, Palladium-

R3 -4

I

0 ( CH2 ) ^CH ( CH2 ) nC0!!^

-

(*2>m ài

(ld)

Kieselgel, kolloidales Palladium und dgl.; Katalysatoren aus der Platingruppe, wie Rhodium auf Asbest, Iridium, Kolloidales Rhodium, Ruthenium, Ruthenium-Katalysatoren, kol-20 loidales Iridium und dgl.; Nickelkatalysatoren, wie reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel, Nickelkatalysatoren, die aus der thermischen Zersetzung von Nickelformat oder Nickelborid erhalten wurden und dgl.; Cobaltkatalysatoren, wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, Urushibara-Kobalt und dgl.; Eisenkatalysatoren, wie reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.; Kupferkatalysatoren, wie reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ull-mann-Kupfer und dgl. und andere metallische Katalysatoren, wie Zink. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriger Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.) sein oder Wasser, Essigsäureanhydrid, Essigsäureester (wie Methylacetat, Äthylacetat und dgl.), Äthylenglycole, ein Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.), ein Cycloalkan (wie Cyclopentan, Cyclohexan und dgl.), ein n-Alkan (wie n-Hexan, n-Pentan und dgl.). Die Umsetzung wird unter normalem Wasserstoffdruck oder unter Überdruck, vorzugsweise 1 bis 20 Atmosphären durchgeführt und bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C liegt.

Bei dem Verfahren gemäss Formel - 4 wird die Umsetzung zwischen der Verbindung (lc) und der Verbindung (6) durchgeführt, indem man die Verbindung (lc) in Form eines Alkalisalzes mit der Verbindung (6) umsetzt. Die Umsetzung zur Erzielung eines Alkalisalzes der Verbindung (lc) wird in Gegenwart einer Alkaliverbindung durchgeführt. Die Alkaliverbindung, die man hier verwenden kann, ist beispielsweise ein metallisches Hydrid, wie Natriumhydrid, Caliumhydrid und dgl.; ein Alkalimetall, wie metallisches Natrium oder Natriumazid. Die Umsetzung wird gewöhlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dime-thoxyäthylen, Dioxan und dgl. oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäure-Triamid und dgl., aber die zuletzt erwähnten aprotischen polaren Lösungsmittel sind die am meisten bevorzugten.

Die Alkaliverbindung wird im allgemeinen einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen Menge der molaren Menge der Verbindung (lc) entspricht, eingesetzt.

Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt werden und liegt gewöhnlich bei 0 bis 200°C, aber besonders vorteilhaft verläuft die Umsetzung im Bereich zwischen Raumtemperatur bis 50°C. Bei dieser Umsetzung

30

35

40

45

SO

55

60

9

636087

erhält man eine Verbindung (lc), bei welcher das Stickstoffatom in der 1-Stellung mit einem Alkalimetall substituiert ist. Die Reaktion zum Erhalten der Verbindung ( 1 d) aus einem Alkalisalz der vorher erwähnten Verbindung (lc) mit der Verbindung (6) ist eine Kondensationsreaktion. Die Kondensationsreaktion kann leicht in üblicher Weise durchgeführt werden, aber im allgemeinen verläuft diese Umsetzung am besten, indem man beide Verbindungen bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylform-amid, umsetzt. Die Menge an Verbindung (6), die hierbei verwendet werden kann, kann in einem weiten Bereich gewählt werden, sie liegt jedoch gewöhnlich und vorteilhaft bei einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 3-fachen molaren Menge des Alkalisalzes der Verbindung (lc) entspricht.

Das zuletzt beschriebene Verfahren ist nicht auf das vorher

Reaktionsverfahren Formel - 5

ÖH

(2a)

darin bedeutet X ein Halogenatom und R1, m und die Kohlenstoffverbindung in 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst hat die vorher angegebene Bedeutung.

Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (2a) kann vorteilhaft unter Anwendung üblicher Halogenierungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfu-rylchlorid, Natriumhypochlorid, unterchlorige Säure, unter-bromige Säure, Bleichpulver und dgl. Die Menge an Halogenierungsmittel kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden, je nach Zahl der in die Verbindung (2a) einzuführenden Halogenatome.

Sofern 1 Halogenatom eingeführt werden soll, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer Menge verwendet, die der 1-bis 2-fachen Menge, vorzugsweise 1 - bis 1,5-fachen Menge, der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, und wenn man 2 Halogenatome einführen will, wird das Halogenierungsmittel in einer Menge, die dem 1,5-fachen bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise dem 2- bis 3-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht,

erwähnte 2-Stufen-Verfahren beschränkt, denn es ist selbstverständlich möglich, die Umsetzung durchzuführen, indem man die drei Verbindungen, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel (lc) und (6) und die Alkaliverbindung gleich-5 zeitig in ein Reaktionssystem gibt und in diesem Fall ist es möglich, die Verbindung (1) auf dem gleichen Reaktionsweg, wie vorher angegeben, zu erhalten.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die als io Ausgangsverbindung bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann man die Verbindung (2b) mit einem Halogenatom für R2 leicht erhalten, indem man die Verbindung (2a) (bekannte Verbindung), die unter die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) fällt, und bei welcher R2 1S ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert gemäss dem folgenden Reaktionsschema - 5.

(2b)

verwendet. Werden 3 Halogenatome eingeführt, so wendet man das Halogenierungsmittel in einer Menge, die dem 2,5-fachen bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 35 dem 3- bis 5-fachen der molaren Menge der Verbindung (2a) entspricht, an. Diese Halogenierungsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder einer Mischung davon durchge-40 führt. Die Umsetzungstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und liegt im allgemeinen in einem weiten Bereich aber gewöhnlich wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa —20 bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb von 30 45 Minuten bis 10 Stunden beendet.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (2b), die als Ausgangsverbindung für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden kann, kann man die Verbindung (2c), bei welcher in der Formel m 1 bedeutet, so leicht nach dem im folgenden Reaktionsschema 6 dargestellten Verfahren herstellen.

Reaktionsverfahren Formel - 6

0C0Hc

OCORö

Halogenierung

Hydrolyse

(7)

(8)

(2c)

636087 10

Darin bedeutet R6 eine Alkylgruppe und R1, X und die Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerü-stes hat die vorher angegebene Bedeutung.

Bei diesem Verfahren wird ein bekanntes Acyloxycarbo-styrilderivat der allgemeinen Formel (7) halogeniert und das erhaltene Acyloxy-Halogeno-Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) wird hydrolysiert, so dass man ein Hydroxy-Halogencarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (2c) erhält. Die Halogenierungsreaktionsbedin-.

Reaktionsverfahren Formel - 7

gungen sind die gleichen wie vorher angegeben und die Hydrolysereaktionsbedingungen sind solche, wie sie nachfolgend noch beschrieben werden.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (4) kann man die Verbindungen, die ein Halogenatom, eine Hydroxy-gruppe oder eine Phenylalkoxygruppe an der Stelle von R2 haben und die neue Verbindungen darstellen, erhalten nach dem im folgenden Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren.

R3

j

+ X(CH2)iCfî(CH2)nC00R

*7

(R21)™ -*1

(9)

R?

0(CH2) ^CH(CE2)nC00R7

(Ä2')

(4a)

' ^ Hydrolysis e3

I

0(CH2) /JH(CE2)nC00E

(4b)

worin R2' ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, R7 einen organischen Rest, X ein Halogenatom bedeuten und R1, R3, m, 1, n und die Kohlenstoffbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die vorher angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren wird ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2d) mit einem Esterderivat der allgemeinen Formel (9) umgesetzt, wobei man ein Ester-Carbo-styrilderivat der allgemeinen Formel (4a) erhält, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (4a) wird hydrolisiert unter Ausbildung des entsprechenden Carboxy-alkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (4b).

Die Umsetzung zwischen der Verbindung (2d) und der Verbindung (9) kann durchgeführt werden unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Eine Vielzahl von basischen Verbindungen kann als Dehydrohalogenierungs-mittel hierbei verwendet werden. Beispiele für solche basischen Verbindungen schliessen ein anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Natriumcarbonat,

so Caliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumhydro-gencarbonat und dgl.; Alkalimetalle, wie Natrium, Calium und dgl.; organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dgl. Die Umsetzung kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ss durchgeführt werden. Es können alle solche Lösungsmittel verwendet werden, die nicht an der Reaktion selbst teilnehmen. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol, 60 Monomethyläther und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dgl. sowie Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dgl. Das Verhältnis der Verbindung (2d) zu (9) ist nicht besonders begrenzt und kann im weiten Bereich gewählt werden. Im alles gemeinen wird die letztere Verbindung jedoch in einer Menge, die der 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1 - bis 2-fachen molaren Menge der ersten entspricht, eingesetzt. Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgeführt

11

636087

werden und liegt gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C, die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Stunden.

Die Hydrolysereaktion der Verbindung (4a) wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Hierbei kann jeder für Hydrolysereaktion geeignete Katalysator verwendet werden und typische Beispiele für solche Katalysatoren sind die folgenden: basische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Caliumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl.; Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und dgl. und organische Säuren, wie Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren und dgl. Die Menge des bei der Umsetzung verwendeten Katalysators ist nicht in besonderer Weise beschränkt und kann in einem weiten Bereich liegen. Die Hydrolysereaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, aber verläuft vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel. Es ist möglich, eine Vielzahl von Lösungsmitteln, die nicht an der Reaktion teilnehmen, zu verwenden, wie beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch liegt sie gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.

Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 5 Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die Amine der allgemeinen Formel (5), die als Ausgangsverbindungen bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, kann man auf verschiedene Weise leicht herstellen, wie dies in den Reaktionsschemen 8,9 und 10 ausgedrückt wird.

Reaktionsverfahren Formel - 8 R4

HNZT + R5X -+■ HN H

(10) (1) (5)

Reaktionsverfahren Formel - 9 H

HN

HNq + R4X ■

\R5

(12) (13) (5)

Reaktionsverfahren Formel -10

-R4 -R5

R4

man ein Amin der allgemeinen Formel (5) erhalten, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (12) und eine bekannte Halogenverbindung der allgemeinen Formel (13) in Gegenwart einer basischen Verbindung der Dehydro-5 halogenierungsreaktion unterwirft. Diese Reaktionen können in einfacher Weise ähnlich wie eine Dehydrohalogenierungsreaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) durchgeführt werden.

Nach dem Verfahren gemäss Reaktionsschema 10 kann io man ein Cyclohexylaminderivat oder Cyclohexylalkyla-minderivat der allgemeinen Formel (5) leicht herstellen, indem man den Benzolkern einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (5a) reduziert. Für die Reduktion des Benzolkernes können zahlreiche Kernhydrierungsverfahren is verwendet werden, aber gemäss der vorliegenden Erfindung ist die katalytische Verfahrensweise die vorteilhafteste. Eine solche katalytische Reaktion wird in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators nach üblichen Verfahren durchgeführt. Der bei dieser Reduktion verwendete 20 Katalysator kann einer der üblichen, für die Kernhydrierung geeigneten sein. Beispiele für solche Katalysatoren sind Platinkatalysatoren, Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin und dgl.; Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, kolloidales Palladium und dgl.; 25 Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Asbest, Rhodium auf Aluminiumoxyd und dgl.; Rutheniumkatalysatoren, Nikkeikatalysatoren, wie Raney-Nickel, Nickeloxyd und dgl. und Kobalt-Katalysatoren. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriger 30 Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl.), Wasser, Essigsäure, Essigsäureester, Äthylenglykol oder ein Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.) oder ein Cyclo-alkan (wie Cyclohexan, Cyclopentan und dgl.) sein. Die Umsetzung wird unter einem Wasserstoffdruck (vorzugs-35 weise 1 bis 100 Atmosphären) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C während 1 Stunde bis 2 Tage durchgeführt.

Die Halogenamide der allgemeinen Formel (3), die als weitere Ausgangs verbindung der vorliegenden Erfindung ver-40 wendet werden, kann man auf verschiedene Weise erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (5) mit einer bekannten Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel (14), wie dies im nachfolgenden Reaktionsschema 11 gezeigt wird.

\r5

45

Reaktionsverfahren Formel - 11

,R4

HN^f

50 \R5

R3

+ X(CHz)i

AH(CH2)„<

COOH

R4'

HN

\r5

Reduktion

(5a)

^HNC (5b)

,R4" -R5

(5)

(14)

R3

In der obigen Formel ist R4' eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe, R4" eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexyl- oder Cyclohexyl-alkylgruppe, X ein Halogenatom und R4 und R5 haben die vorher angegebene Bedeutung.

Nach dem im Reaktionsschema 8 angegebenen Verfahren kann man das Amin, das die allgemeine Formel (5) hat, leicht herstellen, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (10) und eine bekannte Halogenverbindung der allgemeinen Formel (11) in Gegenwart einer basischen Verbindung einer Dehydrohalogenierungsreaktion unterwirft. Nach dem im Reaktionsschema 9 ausgedrückten Verfahren kann

55 | -R4

X(CH2)iCH(CH2)nCON<^

\r5

(3)

60

worin R3, R4, R5,1, n und X die vorher angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (14) kann in gleicher Weise wie die vorher erwähnte 65 Amidbindung-erzeugende Reaktion verwendet werden. Erfindungsgemäss ist es auch möglich, die Verbindung (14) durch eine Verbindung mit aktivierten Carboxylgruppen zu ersetzen.

636087

12

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man die Verbindungen mit der Bedeutung Wasserstoff für R1 mit einer Kohlenstoffdoppelbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst in Form von Lactam-Lactim-artigen tautomeren Verbindungen ([le] und [lf]), wie dies im nachfol- 5 genden Reaktionsschema 12 gezeigt wird, herstellen.

Reaktionsverfahren Formel - 12

R-

0(CH2)^CH(CH2)nC0F

\

R5

(le)

15

(ß2)m A

B?

I

0(CH2)/;E(CH2)nC0F

r4

20

25

Xr5

(lf)

30

(H2)m worin R2, R3, R5, m, 1 und n die vorher angegebene Bedeutung haben.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

bilden solche Verbindungen mit einer sauren Gruppe leicht Salze mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbin- 40 düngen,

Solche basischen Verbindungen schliessen ein anorganische basische Verbindungen, beispielsweise Metallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Kalciumhydroxyd, Bariumhydroxyd und Alumini- 45 umhydroxyd und dgl.; Metallcarbonate wie Natriumcar-bonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natri-umhydrogencarbonat und dgl.; Alkalialkoholate, wie Natri-ummethylat, Kaliummethylat und dgl. und Alkalimetalle wie Natrium, Kalium; und zu den organischen basischen Verbin- so düngen zählen Morpholin, Piperazin, Piperidin, Diäthyl-amin, Anilin und dgl. Bei den Verbindungen der Formel (1), die eine basische Verbindung haben, kann man leicht Salze mit geeigneten, pharmakologisch annehmbaren Säuren bilden, und geeignete Säuren schliessen ein anorganische ss Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. und organische Säure, wie Essigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Benzosäure und dgl.

Die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfin- «o dung können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden unter Anwendung der üblichen Trennverfahren, wie Ausfällen, Extraktion, Umkristallisieren, Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder «s in der Form, wie sie vorliegen, oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere sowie auch an Menschen verabreicht werden. Hinsichtlich der Dosierungsformen liegen keine besonderen Beschränkungen vor, und die Verbindungen können in jeder gewünschten Verabreichungsform vorliegen. Geeignete Verabreichungsformen sind orale Verabreichungsformen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und dgl. und parenterale Verabreichungsformen wie Injektionen.

Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteils unterliegt keinen speziellen Definitionen und kann innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen wird.empfohlen, diese Dosierung in dem Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht zu wählen. Es ist auch empfehlenswert, dass in jeder Dosierungseinheit 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil vorliegt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu peroralen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und dgl. in üblicher Weise formuliert werden. Zur Herstellung von Tabletten wird eine erfindungsgemässe Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabikum und dgl. gemischt und zu Tabletten verformt. Kapseln kann man erhalten, indem man eine der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Füller oder Verdünnungsstoff vermischt und die Mischung in feste Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln füllt. Einen Sirup oder ein Elexier kann man herstellen, indem man eine erfindungsgemässe Verbindung mit einem Süssungsmittel wie Sacharose, einem Antiseptikum wie Methyl- und Propyl-Parabenz, einem Farbstoff,

Geschmacks- und anderen geeigneten Additiven vermischt.

Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. In diesem Fall wird eine der erfindungsgemässen Verbindungen in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst. Bevorzugte Träger sind Wasser oder wässrige Salzlösungen. Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und parenteraler Anwendbarkeit erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil in einem Lösungsmittel wie Polyäthylenglycol, das sowohl in Wasser wie in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, löst. Gewünschtenfalls kann eine solche flüssige Zubereitung ein Schmiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl-cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. enthalten. Die flüssige Zubereitung kann auch ein Bakterizid und Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid sowie ein Lokalanästhetikum, Stabilisatoren, Puffer und dgl. Zur weiteren Verbesserung der Stabilität kann man die parenterale Zusammensetzung nach dem Einfüllen gefrieren und dehydrieren nach üblichen Gefriertrocknungsverfahren. Das gefriergetrocknete Pulver kann unmittelbar vor Gebrauch in eine gebrauchsfähige Form gebracht werden.

Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten für perorale Anwendung, von denen jede 5 mg 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbostyril enthält, werden nach der folgenden Formulierung hergestellt:

Bestandteil Menge (g) 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocar-

bonyl)-propoxy]-carbostyril 5

Lactose (J. P. = Japanische Pharmacopoeia 50

Maisstärke (J. P.) 25

kristalline Cellulose (J. P.) 25 Methylcellulose (J. P.) 1,5 Magnesiumstearat (J. P.) 1

13

636087

Die vorgenannte Verbindung 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyl-amino-carbonyI)-propoxy]-carbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gut miteinander vermischt und die Mischung wird zu einer 5%-igen wässrigen Lösung aus Methylcellulose gegeben und dann granuliert. Die erhaltenen Granulate werden durch ein 200-Maschen-Sieb gegeben und dann sorgfältig getrocknet.

Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten für perorale Anwendung, von denen jede 5 mg 6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetoxycyclohexyl)-aminocar-bonyI]-propoxy}-carbostyril enthält, erhält man in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung:

Bestandteil Menge (g) 6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetoxy-cyclohexyl)-aminocarboxyl]-propoxy}carbostyril 5

Lactose (J. P.) 50

Maisstärke (J. P.) 25

kristalline Cellulose (J. P.) 25 Methylcellulose (J. P.) 1,5 Magnesiumstearat (J. P.) 1

Herstellung von Kapseln

1000 Stücke von zweiteiligen harten Gelatinekapseln für perorale Anwendung, von denen jede 10 mg 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl))-propoxy]-carbostyril enthält, erhält man nach der folgenden Formulierung:

Bestandteil Menge (g) 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocar-

bonyl)-propoxy]-carbostyril 10

Lactose (J. P.) 80

Stärke (J. P.) 30

Talkum (J. P.) 5

Magnesiumstearat (J. P.) 1

Die vorgenannten Bestandteile werden fein vermählen und dann verrührt und ausreichend gemischt, bis eine gleichförmige Mischung vorliegt und dann in die Gelatinekapseln, die eine für perorale Verabreichung geeignete Grösse haben, gefüllt.

Herstellung von Kapseln

1000 Teile zweiteiliger harter Gelatinekapseln für perorale Anwendung, von denen jede 10 mg6-{3-N-Methyl-N-(4-ace-toxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril enthält, werden hergestellt in gleicher Weise wie nach der vorhergehenden Formulierung unter Anwendung der nachfolgenden Formulierung:

Bestandteil Menge (g)

6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetoxy-cycIohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy)--carbostyril 10

Lactose (J. P.) 80

Stärke (J. P.) 30

Talkum (J. P.) 5

Magnesiumstearat (J. P.) 1

Herstellung von injizierbaren Lösungen

Eine sterile, wässrige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, wird in folgender Weise hergestellt:

Bestandteil Menge (g)

6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocar-bonyI)-propoxy]-carbostyril 1

Polyäthylenglycol (J. P.),

(Molekulargewicht: 4000)

0,3

Natriumchlorid (J. P.)

0,9

Polyoxyäthylen-Sorbitan-monooleat (J. P.)

0,4

N atriummetabisulfit

0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat (J. P.)

0,18

Propyl-p-hydroxybenzoat (J. P.)

0,02

Destilliertes Wasser für Injektion

100 ml

Eine Mischung aus dem vorher erwähnten Methyl-p-hydroxy-benzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 80°C gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 40°C gekühlt und dann werden in der nachfolgenden Reihenfolge 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohe-xylamino-carbonyl)-propoxy]-carbostyril, Polyäthylenglycol und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat zu der Lösung gegeben. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis zu dem endgültig eingestellten Volumen und sterilisiert dann durch sterile Filtration mit einem geeigneten Filterpapier.

Herstellung von injizierbaren Lösungen Eine sterile wässrige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, wird in gleicher Weise wie vorher erwähnt hergestellt:

Bestandteil Menge (g) 6--(3-[N-Methyl-N-(4-acetoxy-cyclohexyl)-

aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril 1 Polyäthylenglycol (J. P.)

(Molekulargewicht: 4000) 0,3

Natriumchlorid (J. P.) 0,9

Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (J. P.) 0,4

Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat (J. P.) 0,18

Propyl-p-hydroxybenzoat (J. P.) 0,02

Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 100 ml

Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche der erfindungsgemässen Verbindungen sind nachfolgend angegeben.

Pharmakologischer Versuch 1

Die Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Agglutination wird gemessen unter Anwendung eines AG-II-Aggregome-ters (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.). Die für diesen Versuch verwendete Blutprobe ist eine 1:9 (volumenbezogen) Mischung aus Natriumzitrat und dem Gesamtblut, das von einem Kaninchen gesammelt wurde. Diese Probe wird 10 Min. einer Zentrifugenabscheidung mit 1000 Umdrehungen/Min. unterworfen, um ein Plättchen-reiches Plasma (PRP) zu erhalten. Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die restliche Blutprobe wird einer 15-minutigen Zentrifugenabtrennung mit 3000 Umdrehungen/Min. unterworfen, wobei man ein Plättchen-armes Plasma (PPP) erhält.

Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher-Clonkite-Methode gezählt und das PRP wird mit PPP verdünnt zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von 300000/mm3 für den Adenosin-diphosphat(ADP)-induzierten Aggregationsversuch. Man stellt auch PRP-Proben mit Plättchenkonzentration von 450000/mm3 für den Versuch bei einer Collagen-induzierten Agglutination her.

0,6 ml der PRP-Probe gibt man zu 0,01 ml einer Lösung der Prüfverbindung in einer vorbestimmten Konzentration und die Mischung lässt man 1 Minute in einem Thermostaten bei 37°C stehen. Dann gibt man zu der Mischung 0,07 ml ADP-oder Collagenlösung. Die Durchlässigkeit dieser Mischung wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636087

14

aufgezeichnet unter Verwendung des Aggregometers mit einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Umdrehungen/Min. Bei diesem Versuch wird ein Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) bei der Herstellung der ADP- oder Collagenlösung verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 x 10-3 M s eingestellt und die Collagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Collagen mit 5 ml des genannten Puffers verreibt und die überstehende Flüssigkeit wird als Collagen-Indu-zierer verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Kontrolle für den ADP-induzierten Agglutinations- io versuch bzw. für den Collagen-induzierten Agglutinationsversuch verwendet. Die Hemmwirkung auf die Plättchen-Agglutination wird gemessen und ausgedrückt als Prozent-Hemmung, bezogen auf das Agglutinations verhältnis bei den Kontroll versuchen. Der Agglutinationsgrad wird berechnet is aus der folgenden Gleichung:

Aggregationsgrad = £ - x 100

u E

worin a die Durchlässigkeit von PRP bedeutet.

b: Durchlässigkeit von PRP, enthaltend die Prüfverbindung und einen Agglutinationseinleiter c: Durchlässigkeit von PPP

Die Hemmwirkung der Prüfverbindungen bei einer Collagen-induzierten Agglutination bei Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und die Wirkung bei einer ADP-induzierten Agglutination in Tabelle 2. Die folgenden Verbindungen wurden geprüft:

Geprüfte Verbindungen

Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Nr. 1-24)

20

25

30

35

Nr.

1. 6--(3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)aminocar-bonyl]-propoxy}carbostyril

2. 6-{3-[N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)aminocar- 40 bonyl]-propoxy)-carbostyril

3. 6-(3-[N-MethyI-N-(4-acetyIoxycyclohexyl)aminocar-bonyl]-propoxy}carbostyril

4. 6-(3-[N-Methyl-N-(2-3' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}carbostyril

5. 6-[3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)-pro-poxy]-carbostyril

6. 5-Chloro-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl)-propoxy]carbostyril

7. 6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-chlorocyclohexyl)amino-carbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

8. 6-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylamio-car-bonyl)-propoxy]carbostyril

9. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-me-thylpropoxy]carbostyril

10. 8-Hydroxy-5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylamino-car bonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

11. 6-{3-[N-Benzyl-N-(2-3',4'-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

45

50

12. 6,8-Dichloro-5-[3-(N-äthylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbosty ril

13. 6-[3-(N-CyclohexyIaminocarbonyl)-propoxy]carbo-styril

14. 6-[3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

15. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril

16. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-pro-poxy]-carbostyril

17. 6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbo-styril

18. 6-[3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

19. 6-[3-(Anilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril

20. 6-[3-(N-Äthylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyriI

21. 6-[3-(o,o-Dichloroanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

22. 6-[4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

23. 5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyIaminocarbonyl)-pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril

24. 6-[3-(N,N-Diphenylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)

(Nr. 25-46)

Nr.

25. 6-(l-Äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

26. 6-(l-Äthoxycarbonyläthoxy)carbostyril

27. l-Methyl-6-(l-äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocar-bostyril

28. 7-(l -Äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

29. 6-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

30. 6-(l -Amyloxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

31. 6-( 1 -Isopropoxycarbonyläthoxy)carbostyril

32. 5-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

33. 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril

34. 6-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)carbostyril

35. 6-(6-Äthoxycarbonylhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril

36. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril

37. 8-( 1 -Äthoxycarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

3 8. 6-(l -Methyl-1 -carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

39. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyriI

40. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocar-bostyril

41. 6-(N-Isopropylaminocarbonyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

42. 6-(Morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

43. 5-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril

44. l-Äthyl-5-[3-(N-benzylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

45. 6-[3-(N-Propylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

46. Acetylsalicylsäure

Tabelle 1

Hemmwirkung der Carbostyrilderivate bei Collagen-induzierter Plättchenagglutination beim Kaninchen Versuchsverbindung Konzentration der Lösung der Prüfverbindung

10-4mol 10~5mol 10~6mol I0_7mol

% % % %

Verbindungen der 1

vorliegenden Erfindung 2

100.0 100.0

100.0 89.7

21.1

15

Tabelle 1 (Fortsetzung)

636087

Hemmwirkung der Carbostyrilderivate bei Collagen-induzierter Plättchenagglutinalion beim Kaninchen Versuchsverbindung Konzentration der Lösung der Prüfverbindung

IO-4 mol IO-5 mol IO-6 mol IO"7 mol

Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)

3

90.8

84.8

61.9

_

4

82.9

46.5

19.2

-

5

-

91.8

88.4

30.6

6

100.0

53.3

12.3

-

7

91.5

89.9

50.3

-

8

85.5

86.8

2.9

-

9

100.0

100.0

100.0

11.2

10

91.8

29.3

-

-

11

88.1

75.8

28.1

-

12

82.6

65.2

33.8

-

13

87.5

45.8

23.3

-

14

82.4

42.3

15.7

-

15

94.0

92.6

34.1

-

16

-

90.5

90.2

57.0

17

91.5

53.8

16.7

-

18

87.5

59.4

50.0

-

19

93.8

17.4

-

-

20

91.3

76.3

43.2

-

21

95.1

27.6

-

-

22

85.6

78.5

28.7

-

23

76.5

58.7

13.5

-

24

82.7

43.5

15.5

-

25

71

20

2

26

67

12

-6

«

27

36

-

0

-

28

2

-

8

-

29

92

38

8

-

30

88

8

0

-

31

55

25

3

-

32

90

8

5

-

33

48

22

6

-

34

100

86

18

-

35

31

13

6

-

36

15

14

2

-

37

5

-

2

-

38

5

3

0

-

39

28

15

0

-

40

12

8

0

-

41

17

-

0

-

42

5

0

0

_

43

27

13

0

-

44

7

0

0

-

45

12

5

0

-

46

65

9

7

-

Tabelle 2

Hemmwirkung der Carbostyrilderivate bei ADP-induzierter Plättchenagglutination beim Kaninchen Versuchsverbindung Konzentration der Lösung der Prüfverbindung

10_4mol 10~5mol 10~6mol 10_7mol

% % °/o %

Verbindungen der vorliegenden Erfindung

1

100.0

73.0

42.4

4.3

2

_

90.3

54.3

-

3

91.5

75.0

20.8

-

4

70.4

16.1

6.9

-

5

-

90.7

61.2

18.9

6

87.2

5.4

-

-

7

89.8

82.9

38.4

-

8

91.7

41.1

-

-

9

92.8

70.4

5.8

-

636087 16

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Hemmwirkung der Carbostyrilderivate bei ADP-induzierter Plättchenagglutination beim Kaninchen Versuchsverbindung Konzentration der Lösung der Prüfverbindung

10-4mol 10-5mol 10_6mol 10-7mol

% % % %

Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)

10

53.9

18.4

-

-

11

87.5

12.5

16.9

-

12

71.7

33.8

12.7

-

13

39.6

24.8

18.0

-

14

41.3

25.7

15.1

-

15

88.3

26.8

10.8

-

16

-

91.7

62.1

32.1

17

82.5

38.7

12.3

-

18

86.4

37.5

12.6

-

19

24.6

16.2

-

-

20

82.5

31.7

13.5

-

21

36.8

5.3

-

-

22

71.5

32.7

10.5

-

23

73.6

26.1

8.7

-

24

43.2

22.3

13.4

-

25

57

25

5

_

26

86

54

-6

-

27

36

-

0

-

28

-18

-

14

-

29

100

97

10

-

30

100

79

20

-

31

74

38

7

-

32

65

18

2

-

33

82

58

0

-

34

100

90

25

-

35

37

15

10

-

36

13

8

7

-

37

3

-

11

-

38

10

5

3

-

39

52

23

5

-

40

28

16

7

-

41

18

13

7

-

42

13

6

0

-

43

22

17

8

-

44

14

6

0

-

45

32

17

9

-

46

7

0

_

_

Pharmakologischer Versuch 2 lung unterworfen und nach dem Verdampfen des Chloro-

Eine Wassersuspension der Testverbindung wurde in eine forms unter Stickstoffstrom wurde der Rückstand in 100 jj.1 Dosis von 30 mg/kg männlichen Wister-Ratten, die über so Chloroform wieder aufgelöst und auf eine Dünnschichtplatte Nacht gefastet hatten und männlichen Jagdhunden verabreicht, aus «Silicagel 60 F254» von der Merck & Co. Inc. gegeben. Nach einem vorbestimmten Zeitabiauf wurde Blut von Der Fieck wurde mit einer Chloroform: Butanol-Mischung

Tieren entnommen und das Plasma gewonnen. 2 bis 3 ml von (5:1) entwickelt und es wurden dann die Flecken mit dem 0,1 n NaOH und 2 ml von CHCh wurden zu 1 ml des erhal- gleichen Rf-Wert wie die Prüfverbindung festgestellt nach tenen Plasmas zugegeben und die Mischung wurde geschüt- ss der Absorptionsmethode unter Verwendung eines Shimazu telt und extrahiert während 2 Stunden in einem Schüttler und CS-910 Dünnschichtchromato-Abtasters und daraus wurde nach der Abtrennung in einer Zentrifuge wurde die orga- die Konzentration (ug/ml) der Prüfverbindung A im Blut nische Schicht mit 2 ml 0,1 n HCl gewaschen, diese orga- bestimmt.

nische Schicht wurde dann einer Gefrier- und Auftaubehand- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Prüfverbindung Nr. Versuchstier Konzentration im Blut (ug/ml)

Ih 2h 4h 6h 8h 12h

Verbindungen der 1 Ratte 1.05 1.62 0.94 0.53 - 0.48

vorliegenden Erfindung Jagdhund 0.28 0.31 0.21 0.13 0.08 0.05

17

Tabelle 3 (Fortsetzung)

636087

Prüfverbindung Nr. Versuchstier Konzentration im Blut ( ug/ml)

1h 2h 4h 6h 8h 12h

Bekannte Verbindungen

16

Ratte

Ratte

Ratte

Jagdhund

Jagdhund

18

Ratte

Jagdhund

20

Ratte

Jagdhund

23

Ratte

Jagdhund

29

Ratte

Jagdhund

34

Ratte

Jagdhund

0.90

0.74

1.10

1.06

3.80

0.71

0.88

0.88

0.83

0.23

0.28

0.14

0.13

0.31

0.33

1.32

1.74

1.02

0.36

0.23

0.32

0.95

1.37

0.92

0.32

-

-

1.53

2.24

0.94

0.43

0.29

0.21

0.01

0

0

0.01

0

0

0.01

0

0

0

0

-

0.28

-

0.64

0.32

-

0.73

0.02

-

0.78

0.11

0.05

0.04

0.21

0.15

0.07

0.69

0.56

0.42

0.17

0.13

0.06

0.46

-

0.28

0.08

0.05

-

0.54

0.39

0.52

0.14

0.05

0.07

Pharmakologischer Versuch 3

Die hemmende Wirkung, gegen zyklische AMP-Phospho-diesterase wurde nach der Aktivitätsmessmethode gemessen, 25 wie sie beschrieben ist in «Biochimica et Biophysica Acta», Bd. 429, S. 485-497 (1976) und «Biochemical Medicine», Bd. 10, S. 301-311 (1974).

Um die hemmende Wirkung gegen zyklische AMP-Phos-phodiesterase zu bestimmen, wurden 10 ml einer Lösung, die 30 erhalten worden war durch Zugabe von 1 mmol MgCh zu 50 ml Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer mit einem pH von 7,4 zu den Plättchen, die durch weiteres Zentrifugieren der vorerwähnten Kaninchen-PRP mit 300 Upm während 10 Minuten erhalten worden waren und die suspendierten Plättchen 35 wurden in einem mit Polytetrafluoräthylen ausgestatteten Homogenisator fein zermahlen. Daraufhin wurde zweimal eine Gefrier- und Auftaubehandlung durchgeführt und dann eine 300-Sekunden-Zerkleinerungsbehandlung mit 200 W Überschallwellen. Nach weiterem 60-minütigen Zentrifu- 40 gieren mit 100.000 xg wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.

10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1,5 x 20 cm DEAE-Zellulosesäule gegeben, die vorher mit 50 ml Tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) gepuffert worden war und anschlies- 45 send wurde gewaschen und eluiert mit 30 ml eines 50 mmol Tris-Acetat-Puffers und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradientenelution unterworfen mit 0 bis 0,5 mol Natriumacetat-Tris-Acetat-Puffer. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und es wurden 5 ml von jeder Fraktion 50 gewonnen. Diese Verfahrensweise ergab eine Fraktion mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 n mol/ml/min mit hoher ( 100 umol) zyklischer AMP-Substratkonzentra-tion, die immer noch eine hohe Aktivität über 100 p mol/ ml/min bei einer niedrigen (0,4 jimol) zyklischen AMP-Sub- 55 stratkonzentration aufwies. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet.

0,1 ml einer wässrigen Lösung jeder Prüfverbindung einer spezifischen Konzentration wurde mit 40 mmol Tris-Chlor-wasserstoffsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50 u.g Kuh- eo serum-Albumin und 4 mmol MgCh), der eine vorbestimmte Menge von 1,0 |j.mol zyklisches AMP (tritiumzyklisches AMP) enthielt, vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.

0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phos-phodiesterase einer vorbestimmten Konzentration wurden zu der erwähnten Substratlösung gegeben und die Mischung wurde 20 Minuten bei 30°C umgesetzt, wodurch man Tri-tium-5'-AMP aus dem tritiumzyklischen AMP erhielt.

Das Reaktionssystem wurde dann in siedendes Wasser 2 Minuten eingetaucht um die Reaktion zu beenden und dann wurde diese Reaktionslösung gekühlt in Eiswasser und um das gebildete Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin zu überführen, wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nucleotidase gegeben und 10 Minuten bei 30°C umgesetzt. Die Gesamtmenge dieser Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W x 4, 200-400 Maschen, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulen-grösse: 0,5 x 1,5 cm) und das gebildete Tritiumadenosin allein Hess man vereinen und wusch dann mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte dann mit 1,5 ml 3 n Ammoniakwasser. Zu der Gesamtmenge des Eluats wurden 10 ml eines Triton-Toluol-Scintillators zugegeben und das gebildete Tritiumadenosin wurde durch einen Flüssig-Scintillationszähler zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.

Auf diese Weise wurde der Phosphodiesteraseaktivierungs-wert (Vs) der Prüfverbindung und die jeweilige Konzentration bestimmt und der Phosphodiesterase-Hemmungsgrad (%) wurde aus diesem Aktivitätswert (Vs) und einem Kontrollwert (Vc) (den man erhielt aus Wasser, das keine Prüfverbindung enthielt) nach der folgenden Formel bestimmt:

Phosphodiesterase- _ Vc - Vs .

Hemmungsgrad (%) Vc

Als Kontrolle wurde Papaverin und l-Methyl-3-isobutyl-xanthin verwendet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Prüfverbindung Nr. Konzentration der Lösung der Testverbindung

10-4mol 10-5mol 10-6mol 10-7mol 10-8mol 10~9mol

3 - 98.5 95.5 88.4 61.1 13.4

16 - 80.5 87.5 79.3 22.3 7.1

636087

18

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Prüfverbindung Nr. Konzentration der Lösung der Testverbindung

I0_,<mol I0~5mol I0-limol I0~7mol IO_Nniol I0_,,mol

Papaverin 100 99.8 91.4 57.3

l-Methyl-3-isobutylxanthin 98.5 85.7 67.4 3.2

Prüfung der akuten Toxizität

Die Prüfverbindungen wurden oral Mäusen verabreicht und die LDso (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angezeigt.

Tabelle 5

Prüfverbindung

LDso (mg) männliche Mäuse orale Verabreichung

Verbindungen der 1 vorliegenden 2

Erfindung 3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

Bekannte 25

Verbindungen 26 27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

800 <?

1000 >1000 >1000 >1000

900 ?

1000 >1000 >1000 >1000

750 <>

1000 >1000

900 ?

1000

800 ?

1000 >1000

10

15

Tabelle 5 (Fortsetzung) " 40

20

25

41

42

43

44

45

500 ?

800

500 ?

800

400 ?

600

500 ?

700

500 ?

600

500 ?

800

30

35

40

45

50

Bewertung der pharmakologischen Daten

(1) Die Ergebnisse in den Tabellen 1 bis 3 zeigen an, dass die Hemm Wirkung auf die Blutplättchenagglutination der erfindungsgemässen Verbindungen gleich oder höher ist als die der bekannten Carboxy- oder Estercarboxystyrilderivate und dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine längere Zurückhaltungszeit bewirken als die bekannten Derivate.

Es ist auch bemerkenswert, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine wesentlich höhere agglutinationshem-mende Wirkung aufweisen als die bekannte Amidocarbosty-rilderivate und Acetylsalicylsäure.

(2) Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen an, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine viel stärkere phospho-diesterasehemmende Wirkung aufweisen als das bekannte l-Methyl-3-isobutylxanthen und dass sie gleich oder besser als Papaverin sind und dass sie auch selektiv die zyklische AMP-Phosphodiesterase hemmen.

Nachfolgend werden einige Beispiele zur Herstellung der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geeignet sind, gezeigt.

Referenzbeispiel 1

24 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Essigsäure und 300 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird auf 40 bis 50°C eingestellt und dann gibt man unter 55 Rühren tropfenweise 36 ml Sulfonylchlorid hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-Hydroxy-6,8-dichloro-3,4-60 dihydrocarbostyril in Form von farblosen plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 248°C erhält.

Referenzbeispiel 2

20 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 100 ml «s Essigsäure und 200 ml Chloroform suspendiert und nach Einstellen dieser Suspension auf 40 bis 50°C gibt man tropfenweise 28 ml Sulfurylchlorid zu der Suspension unter Rühren hinzu und rührt anschliessend 1 Stunde bei der

19

636087

gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g 6-Hydroxy-5,7,8-trichloro-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 °C (Zersetzung) erhält.

Referenzbeispiel 3

24 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 200 ml Essigsäure und 200 ml Chloroform gelöst und nach Einstellen der Temperatur dieser Lösung auf 40 bis 50°C gibt man unter Rühren tropfenweise 36 ml Sulfurylchlorid hinzu und rührt die Mischung dann bei der gleichen Temperatur 1 weitere Stunde. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 25 g 8-Hydroxy-5,6,7-5 trichloro-3,4-dihydrocarbostyril in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhält, die einen Schmelzpunkt von 267 bis 269°C (Zersetzung) haben.

io Referenzbeispiele 4 bis 5

Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise wie nach den Referenzbeispielen 1 bis 3 erhalten:

Referenzbeispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

F(°C)

4

5

5-Hydroxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbostyril

6-Hydroxy-5-chlorocarbostyril farblose nadeiförmige

Kristalle farblose Kristalle

212-213,5 (Zersetzung) 307,5-308,5

Referenzbeispiel 6 nadelartige Kristalle von 5-Äthoxycarbonylmethoxy-8-

Zu einer Lösung aus 4,5 g 5-Hydroxy-8-brom-3,4-dihydro- bromo-3,4-dihydrocarbostyril mit dem Schmelzpunkt 215 bis carbostyril in 100 ml Äthanol gibt man 3,8 g Äthylbromacetat 2s 216°C erhält.

und 3,8 g Kaliumcarbonat und rührt die Mischung unter

Rückfluss 4 Stunden, die Reaktionslösung wird auf Eis- Referenzbeispiele 7 bis 13

wasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und Die folgenden Verbindungen werden in Anlehnung an das aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g farblose Verfahren gemäss Referenzbeispiel 6 erhalten:

Referenzbeispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

F (°C)

7

5-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-8-

farblose flockenähnliche

161-161,5

bromo-3,4-dihydro-carbostyril

Kristalle

8

5-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-8-

farblose nadeiförmige

171,5-172

jodo-3,4-dihydro-carbostyril

Kristalle

9

5-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-6,8-

farblose nadeiförmige

164-164,5

dijodo-3,4-dihydro-carbostyril

Kristalle

10

5-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-6,8-

farblose nadeiförmige

146-147,5

dichloro-3,4-dihydro-carbostyril

Kristalle

11

5-ChIoro-6-äthoxycarbonyl-

farblose nadeiförmige

247-248

metho xy carbostyril

Kristalle

12

5-Chloro-6-(3-methoxy-

farblose flockenähnliche

208,5-209

carbonylpro poxy)carbosty ril

Kristalle

13

8-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-5,6,7-

farblose nadeiförmige

142-143

trichloro-3,4-dihydro-carbostyril

Kristalle

Referenzbeispiel 14

3,6 g 5-Äthoxycarbonylmethoxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbostyril werden in 150 ml Äthanol gelöst und zu dieser Lösung gibt man 50 ml einer wässrigen Lösung von 5 g Kaliumhydroxid und dann wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Den Niederschlag filtriert man so ab und kristallisiert ihn aus wässrigem Äthanol um, wobei man 2,5 g 5-Carboxymethoxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbo-styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 255-256°C (Zersetzung) erhält.

55 Referenzbeispiele 15 bis 21

Die folgenden Verbindungen erhält man nach dem Verfahren in Anlehnung an das Referenzbeispiel 14:

Referenzbeispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

F(°C)

15

16

17

5-(3-Carboxypropoxy)-8-bromo-3,4- dihydro-carbostyril 5-(3-Carboxypropoxy)-8-jodo-3,4- dihydro-carbostyril 5-(3-Carboxypropoxy)-6,8-dijodo-3,4-dihydro-carbostyril farblose Kristalle farblose Kristalle farblose Kristalle

226-227,5

233-234 (Zersetzung) 202,5-203,5 (Zersetzung)

636087

20

Referenzbeispiel Nr.

Verbindung

Kristallform

FCC)

18

19

20

21

5-(3-Carboxypropoxy)-6,8-dichloro- 3,4-dihydro-carbostyril

6-Carboxymethoxy-5-chlorocarbo styril 6-(3-Carboxypropoxy)-5-chlorocarbostyril 8-(3-Carboxypropoxy)-5,6,7-trichloro-3,4-dihydro-carbostyril farblose Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose Kristalle

203.5-204.5 320 oder höher 251-253 203-205

Refernzbeispiel 22

17 g p-Methylaminophenol, 20 ml Triäthylamin und 9 g 5% Rhodium auf Aluminiumoxid werden zu 200 ml Methanol gegeben und die Mischung wird bei 60 bis 70°C unter einem Wasserstoffdruck von 3 bis 4 Atm 16 Stunden zur Bewirkung der Hydrierung geschüttelt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert und zur Trockene eingedampft und zu dem Rückstand werden 500 ml Chloroform und 200 ml 5-%ige wässrige NaOH-Lösung gegeben. Nach dem Trennen der Flüssigkeit wird die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und konzentriert und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Diese Behandlung ergibt 11 g 4-Methyl-aminocyclohexanol mit dem Siedepunkt 123 bis 129°C (bei 22 mmHg).

Referenzbeispiel 23

19 g 2-Aminocyclohexanol, 20 g Isopropyljodid und 15 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird 20 Stunden bei 80 bis 90°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Lösung konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat (NazSCU) getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8 g 2-Isopro-pylaminocyclohexanol in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55°C erhält.

Referenzbeispiel 24

26 ml N-Methylcyclohexylamin werden zu 400 ml Äthyla-cetat gegeben und dann gibt man gleichzeitig 25 ml 4-Chlor-butyrylchlorid und 33,5 ml Triäthylamin unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren hinzu, wobei man die Innentemperatur bei 10 bis 20°C hält. Für diese tropfenweise Zugabe benötigt man 20 Minuten und anschliessend rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird zu der Reaktionslösung Wasser gegeben und nach dem Trennen der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung(K2C03-Wasser), 10%-iger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem NaîSCU getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Mutterlauge wird konzentriert und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 41,5 g einer farblosen Flüssigkeit von N-(4-Chlorbutyryl)-N-methylcyclohexylamin mit dem Siedepunkt 133 bis 136°C (2 mmHg) erhält.

Anschliesend wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen in den Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

2,5 g 5-(3-Carboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 ml N-Methylmorpholin werden zu 200 ml Methylen-chlorid gegeben und dann gibt man zu der Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrecht20

25

30

40

45

50

55

60

65

erhaltung einer Innentemperatur von 10 bis 20°C 1,0 ml Me -thylchloroformat. Nach der tropfen weisen Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann gibt man 1,3 ml N-Äthylanilin hinzu und rührt anschliessend 4 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und nach der Trennung der Flüssigkeiten wird die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,6 g 5-[3-(N-Äthylanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilin Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 180,5°C erhält.

Beispiel 2

2,5 g 6-(3-Carboxy)propoxycarbostyril und 1,8 ml Pyridin werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann gibt man zu der Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und unter Rühren sowie unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 5 bis 15°C 1,0 ml Methylbromoformat und rührt die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur.

Dann werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin zugegeben und man rührt weitere 3 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Die Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 2,3 g 6-[3-Methyl-N-cyclohexylamino-carbonyl)-propopxy]-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 184,5 bis 186°C erhält.

Beispiel 3

2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und dann gibt man tropfenweise 1,1 ml Isobutylchlo-roformat unter Rühren und Aussenkühlung mit Eis sowie Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 10 bis 20°C hinzu. Nach der tropfen weisen Zugabe wird die Mischung weitere 1,5 Stunden bei 30 bis 40°C gerührt und dann gibt man 1,4 g N-Allylcyclohexylamin hinzu und rührt bei der gleichen Temperatur weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die erhaltenen Rohkristalle dann aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,7 g farblose nadeiförmige Kristalle von 6-[3-(N-Allyl-N-cyclohe-xylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunktvon 105 bis 107°C.

Beispiel 4

2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat gegeben

21

636087

und dann gibt man 1,0 ml Äthylchloroformat tropfenweise zu dieser Lösung unter Aussenkühlung mit Eis und Rühren, wobei man die Innentemperatur auf 10 bis 20°C hält. Nach der Zugabe wird die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann gibt man 1,1 ml N-Methyl -anilin hinzu und rührt weitere 2 Stunden. Zu der Reaktionslösung gibt man Wasser und nach der Flüssigkeitstrennung wird die organische Schicht mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanzen wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther, wobei man 2,2 g 6-[3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen s Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 129,5 bis 131,5°C erhält.

Beispiele 5 bis 68 Die in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigten Verbin-io düngen erhält man in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben.

Tabelle 6

y r4

0(CH2)ni-C0NN

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

Bindung in 3- und 4-Stellung n' R"

R5

Kristallform

F(°C)

9 5

10

11

Einfachbindung

Einfachbindung

Einfachbindung

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Einfachbindung 4

Einfachbindung 1

O

o

Cl

■o ■o

-o

-CH3

-CH2CH = CH2

H

-CH3

-C2H5

-(CH2>CH3

-C2H5

farblose rhombische 133-134 Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

116.5-118

211-212.5

172.5-174

216.5-218.5

121-123.5

farblose rhombische 133-135 Kristalle

12

Einfachbindung 1

r\

-(CH2)3CH3 farblose rhombische 111-113

Kristalle

13

14 6

Einfachbindung

, -f\

Einfachbindung 1

■OCH3 H

H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

197-198

191.5-192.5

636 087

22

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

Bindung in 3- und 4-Stellung n' R4

R>

Kristallform

F (°C)

15 6

16 6

17 6

18 6

19 6

20 6

21 6

22

23 6

24 6

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

<5

O <3

/

Einfachbindung 3

H

-CHs

H

-(CH2>CH3

Einfachbindung 3 —^ ^

H

6 Einfachbindung 3 -<^>-NHCOCH3 H

Einfachbindung 3 ^ H

"OH

Einfachbindung 4

-(CH2)3CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose plattenförmige

Kristalle

220-221

144-146

182-184

186-187

farblose rhombische 108-110 Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

201-205

186-187.5

265-266 (Zersetzung)

farblose rhombische 214-215 Kristalle (Zerset zung)

farblose nadeiförmige

Kristalle

109.5-111.5

25 6

Einfachbindung 4

-CIÏ3

farblose rhombische 129.5-131 Kristalle

26 6

27 6

28 6

Einfachbindung 4

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

CH3

ch3

■O

H

H

-O -c,m farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

183-184.5

251-252

167.5-169

Si si

S<

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

5

5

23

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Hindung in 3- und 4-Stellung n' R«

Kristallform

Doppelbindung 3

-CHc

-CHa

-CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

-(CH2)3CH3

CH3

Doppelbindung 4

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

CHs

■O

■O

CH3

■Ö

Cl

\

H

-CH3

-C2H5

-(CH2)3CH3

-ch3

H

Doppelbindung 3 QCH3 H

-(CH2)3CH3

-TVer H

f S H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

oit sul

Se

5

5

5

5

6

6

6

6

6

6

6

6

6

7

8

24

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Bindung in 3- und 4-Stellung n' R4

Kristallform

FCC)

Einfachbindung 6

\

-C2H5

Doppelbindung 3 ^ -CH3

Doppelbindung 3

^3

OCHs

H

Doppelbindung 3 -^~^(CH2)2CH3 H

Einfachbindung 1 C2H5 H

Doppelbindung 1

-CH3

Einfachbindung 3 O OH -CH3

Einfachbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 4

Einfachbindung 6

Einfachbindung 6

Einfachbindung 3

Doppelbindung 1

r\

-C2H5

CH3

<^^V>-OCH3 H 0CH3

•o

OCH3

-0

CH3

-CH2CH2CH3

-(CH2)3CH3

-C2H5

-CH2CH2CH3

-CH3

H

farblose plattenförmige

Kristalle

129-131.5

farblose flockenförmige Kristalle farblose plattenförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle schwachgelbe nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose rhombische Kristalle

223-225 (Zersetzung)

171-175

241-242 (Zersetzung)

202.5-204

131-133.5

108-112

110-111.5

209-210

182-184.5

151-153.5

111-112.5

90.5-92

114.5-117

farblose nadeiförmige

Kristalle

235-236

25

Tabelle 6 (Fortsetzung)

636087

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seilenkette

Bindung in 3- und 4-Stellung n' R<

R1

Kristallform

FCC)

58

Doppelbindung 1

-CHs farblose rhombische 176-178 Kristalle

59

60

61 6

62 6

63 6

64 6

65 6

66 6

67 6

68 6

Einfachbindung 3

Einfachbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Cl

Cl

J

\

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Doppelbindung 3

Einfachbindung 3

-CHs

H

-C2H5

-C2H5

/ S

Doppelbindung 3 -1 I -C2H5

-C2H5

-(CH2>CH3

-(CH2)5CH3

-(CH2>CH3

-(CH2)3CH3

farblose rhombische 141-142 Kristalle farblose rhombische 193-195.5 Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

150-152

158-160

145-147

143-144.5

156.5-157.5

129-132

100-102

farblose rhombische 142-143.5 Kristalle

Beispiel 69 gefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewa-

2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und sehen. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet und aus 1,6 ml Triäthylamin werden zu 150 ml Dimethylformamid 60 Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 3,0 g gegeben und zu der Mischung werden weiter tropfenweise 1,3 6-{3-[N-(Cyclohexylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen unter Rühren gegeben, während man die Innentemperatur Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhält, bei 10 bis 20°C hält. Nach dieser tropfenweise Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 65

werden 1,3 ml Cyclohexylmethylamin zugegeben und dann Beispiele 70 bis 72

rührt man eine weitere Stunde. Nach der Umsetzung wird die Die Verbindungen in Tabelle 7 wurden nach dem gleichen

Reaktionslösung in etwa 1 ml Wasser gegossen und die aus- Verfahren wie in Beispiel 69 erhalten.

636087

26 Tabelle 7

0(CH2)ni~C0NHR4

Beispiel Nr. Bindung in 3- und 4-Stellung

R<

Kristallform

F(°C)

70

71

72

Einfachbindung

Einfachbindung

Doppelbindung farblose nadeiförmige 174.5-176 Kristalle farblose nadeiförmige 138-139.5 Kristalle farblose nadeiförmige 173-175 Kristalle

Beispiel 73

1,3 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 ml Triäthylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und zu der Mischung werden tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 0 bis 10°C gegeben. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dazu werden 0,7 g N-Äthylcyclohexylamin gegeben und dann rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wässriger K2C03-Lösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Materials wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand umkristallisiert aus Ligroin-Benzol, wobei man 0,8 g 5-[3-(N-Cyclohexyl-N-äthyl-aminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 114bis 115°C erhält.

Beispiel 74

1,3 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 0,8 ml Triäthylamin werden zu 50 ml DMF gegeben und gelöst und zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 0,65 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und Rühren. Anschliessend wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann gibt man 0,8 ml N-Methyl-2-me-thylcyclohexylamin tropfenweise hinzu und rührt weitere 3 Stunden. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter wässriger KiCCh-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Materials wird der Rückstand aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 0,4 g farbloser nadeiförmiger Kristalle von 6-{3-[N-methyl-N-(2-me-thylcycIohexyI)-aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}-carbo-styril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.

Beispiel 75

2,6 g l-MethyI-6-(3-carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbo-30 styril und 1,8 ml Pyridin werden zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und zu dieser Lösung wird unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 5 bis 15°C 1,0 ml Methylbromoformat tropfenweise gegeben.

Nach diese tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 2 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dazu werden 1,2 g N-Methylcyclohexylamin gegeben und dann rührt man weitere 3 Stunden. Die Reaktionsflüssigkeit wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so 40 erhaltenen Rohkristalle werden aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 2,1 g l-Methyl-6-[3-(N-cyclohexyl)-N-mettìylami-nocarbonylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 106,5°C erhält.

45

Beispiel 76

2,6 g 6-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-carbostyril und 1,4 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und anschliessend werden tropfenweise 1,1 ml Iso-50 butylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 10 bis 20°C zugegeben. Nach dieser tropfen weisen Zugabe wird die Mischung bei 30 bis 40°C während 2 Stunden gerührt und dann gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcyclohexyIamin hinzu und 55 rührt anschliessend 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionslösung wird in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 60 0,9 g6-{3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocar-bonyl]-2-methylpropoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.

65

Beispiel 77

2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril und 1,6 ml Triäthylamin werden zu 200 ml Äthylacetat

27

636 087

gegeben und anschliessend gibt man 1,0 ml Äthylchloro-format tropfenweise unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren bei einer Innentemperatur von 10 bis 20°C zu. Anschliessend rührt man die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann 1,4 g N-Äthylcyclohexylamin zu und rührt weitere 1,5 Stunden. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegeben, um die Flüssigkeit zu trennen und die organische Schicht wird mit einer verdünnten wässrigen NaOH-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Substanz wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird umkristallisiert aus Ligroin-Benzol, wobei man 1,5 g 5-[3-(N-Cyclohexyl-N-äthylaminocarbonyl)-2-me-thylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen 5 nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhält.

10

Beispiele 78 bis 105 Die Verbindungen der Tabelle 8 werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 73 bis 77 beschrieben, hergestellt.

Tabelle 8

<1

I R

0(CH2)^CH(CH2)nC0H^H5

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

R4

R5

Kristallform

F(°C)

(CH2)lCH(CH2)n

78

79

80

81

82

83

84

H

CH3

H

H

H

H

-CH2-

-CH2-

CH2CH = CH2 CHs

I

-CH-

CHj

I

-CH-CH3

I

-CH-CH3

I

-CH-C2H5

I

-CH-

f\.-

nû2

Cl

I

OC2H5

OCH3

CONHCHa

CHs

H

H

H

H

H

H

C2H5

schwach gelbe 286-288.5 Kristalle (Zersetzung)

farblose 186-187

nadeiförmige

Kristalle farblose 141.5-142

nadeiförmige

Kristalle farblose 186-189

nadeiförmige

Kristalle farblose 223-226

nadeiförmige

Kristalle farblose 211-212

flockenförmige

Kristalle farblose 159-161

nadeiförmige

Kristalle

85

H

C2H5

I

-CH-

OH

-0

nCH3

H

farblose 247-248.5

nadeiförmige (Zerset-

Kristalle zung)

5

5

5

5

5

5

5

5

6

6

6

6

7

28

Tabelle 8 (Fortsetzung)

R' R«

I

Rs

Kristallform F(°C)

H

H

H

H

H

C2H5

C2H5

H

-(CH2)2- -CH2-

-(CH2)3-

o

H

OCHJ H

-(CH2)3- -(~yS02NH2

-(CH2)3-

-(CH2)3-

COCH3

O0"

H

H

CH3

OCH3

-(CHz)3- -CH2CH2J/ V°ch3

-(CH2)3- -CH2 •

farblose 190.5-192

nadeiförmige

Kristalle farblose 207-208.5

nadeiförmige

Kristalle farblose 270-274

nadeiförmige (Zerset-

Kristalle zung)

farblose 212-213

nadeiförmige

Kristalle farblose 169-172

nadeiförmige

Kristalle

-(CH2>-

H farblose 122.5-124

nadeiförmige Kristalle

H farblose 141.5-143

nadeiförmige Kristalle

-CH2-C6H5 farblose 49-52

nadeiförmige Kristalle

H

CH3

I

-CH2CHCH2-

CONH2

H farblose 181-182.5

nadeiförmige Kristalle

H

H

H

-(CH2>- -f\N^Œ3 H \=/ ^CH3

-(CH2)3-

-(CH2)3-

jT\

OCOCH3 CH3

0CH3

-CH2CH2. -OCH3 CH3 \=/

farblose 211.5-213

nadeiförmige

Kristalle farblose 129.5-

nadelförmige 132.5 Kristalle farblose 31-35 Kristalle

CH2CH = CH2 -(CH2>-

H

farblose 104-105.5

nadeiförmige

Kristalle

H

C2H5

I

-CH-

H

farblose 182.5-183

nadeiförmige

Kristalle

29

Tabelle 8 (Fortsetzung)

636087

Beispiel Stellung der Nr. Kubstiruierten

Scitenkettc

R'

I

(CH:)iCH(CH:)n

R!

Kristallform F(°C)

100 5

101 5

102 6

h h

h

-(ch2)3-oh

I

-ch2chch2--(ch2)3-

A

conh2

h h

<

oh farblose 236-239

nadeiförmige (Zerset-

Kristalle zung)

farblose 156-158

nadeiförmige

Kristalle farblose 160-161

nadeiförmige

Kristalle

103 6

104 6

105 6

H

h

H

-(ch2)3-

-(ch2)3-

—(ch2)3-

c1

-O

o nhcoch3 h is** h farblose 166-168

nadeiförmige

Kristalle farblose 298-299 nadeiförmige (Zerset-Kristalle zung)

*CH3

farblose Kristalle

235-238

Beispiele 106 bis 139

Die Verbindungen der Tabelle 9 erhält man durch Umsetzung entsprechend den Beispielen 73 bis 77.

Tabelle 9

I ß

0 ( 0II2 ) ^CH ( CH2 ) nC0N\

(1-2)

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

R3 R4

I

(CH2)lCH(CH2)n

R5

Kristallform F (°C)

106 5

H

107 5

H

-ch2-

-ch2-

h coch3 xOCHj

-ch2ch20ch3 h gelbliche 183-186

plattenähnliche

Kristalle farblose 181.5-185

plattenähnliche

Kristalle

636087

Heispiel Stellung (1er Nr. substituierten

Seitenkeite

30

Tabelle 9 (Fortsetzung)

H'

I

Kn.stalll'orni f(°C)

108 5

109 5

110 5

111 5

112 6

113 6

114 6

115 6

116 6

117 6

118 6

119 6

120 6

121 6

h cm h

h h

h

-chz-chs i

-ch-

-(chî)3-

CH3

i

-CHCH2

-a

4

h h

,ochj

-chzcm-^yocha h

-(cm)3- CH2

chî

h

-o h

h h

CH3

h h

chs i

-ch--(ch2)3-

-(ch2)3-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-(ch2)3-

-(ch2)3-

-(cm)3

-(ch2)3-

-(CH2)3-

o oh o o

■o cooh

"O

COOC2H5

h chs h

CH3

oh ch3

OCH3 H

h h

CH3

<D ch,<3

O ocochs ch3

farblose

202-204.5

nadeiförmige

Kristalle

farblose

189-190

nadeiförmige

Kristalle

farblose

168.5-171

flockenähnli

che Kristalle

farblose

236.5-237

flockenähnli

(Zerset che Kristalle zung)

farblose

172-176

plattenähnliche

Kristalle

farblose

255-257

nadeiförmige

Kristalle

farblose

107.5-

nadeiförmige

108.5

Kristalle

farblose

199-201

nadeiförmige

Kristalle

farblose

202.5-206

Kristalle

farblose

268-269

Kristalle

farblose

184-185

nadeiförmige

Kristalle

farblose

118.5-

nadeiförmige

119.5

Kristalle

farblose

185.5-187

nadeiförmige

Kristalle

farblose

187-190

Kristalle

Beispiel Stellung der R'

Nr. substituierten

Seilenkette

31

Tabelle 9 (Fortsetzung)

636087

R' R4

I

(C'H:)i('H(C'H;)n

Krislalllbrm !*(°C)

122 6

123 6

124 6

125 6

126 8

127 6

128 6

129 6

130 6

131 6

132 6

133 6

134 6

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h

-(CH2)3--(CH2)3-CHs

I

-ch2chch2-OH

I

-ch2chch2--ch2-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

ch3

farblose 150.5-153

nadeiförmige

Kristalle

-o

J

-o

-ch2

o conh2

C2Hs ch2ch2-(/ x)farblose 163.5-nadelförmige 164.5 Kristalle

CH2CH2CH3 farblose 134.5-

CH3

h h

CH3

CH3

-(CH2)3-

—^^OCH3 j . farblose

/ V0CH3 \J Kristalle

-ch2ch2

-(CH2)3--(CH2)3-CHs

I

-ch2chch2-OH

I

-CH2CHCH2-

nh2

NHCOCH3

\

h h

CH3

h

-(Cm)3" ^CHrfVoCH. CH3

plattenähnliche 137.5

Kristalle

farblose

188-190

nadeiförmige

(Zerset

Kristalle zung)

farblose

192.5-

nadeiförmige

193.5

Kristalle

farblose

122-124

nadeiförmige

Kristalle

farblose

137-140

nadeiförmige

Kristalle

farblose

78-81

Kristalle

schwach gelbe

157-160

Kristalle

farblose

105-109

nadeiförmige

Kristalle

farblose

180-182

nadeiförmige

Kristalle

farblose

201-203

nadeiförmige

Kristalle

farblose

127.5-

■~-OCH3

nadeiförmige 129.5 Kristalle

135 6

h

-(ch2)3-

-ch-ch2-

I

ch3

C2H5 farblose 105-107

rhombische

Kristalle

636087

32

Tabelle 9 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

R*

<CH:)lCH{CI!:)n

Krislallform l;(°C)

136 6

137 6

H

H

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-ch2

Cl

C2H5 farblose 166.5-168

nadelförmige Kristalle

(CH2>CH3 farblose 127-128.5 nadeiförmige Kristalle

138 6

139 6

H

H

-(CH2)3-

-(CH2)3-

ch3

OH

(CH2)7CH3 farblose 63.5-66.0 Kristalle

(CH2)7CH3 farblose 86.0-89.5 Kristalle

Beispiel 140

Die Verfahrensweise gemäss Beispiel 77 wird wiederholt unter Verwendung einer geeigneten Ausgangsverbindung, wobei man 6-(3-[N-Benzyl-N-(2,3', 4'-dimethoxyphenyl-methyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril erhält.

Diese Verbindung wird durch die folgenden physikochemischen Eigenschaften identifiziert:

35

1670, 1638, 1595, 1500, 1450,1360, 1240, 1157, 1013,960, 850, 800,740

Zustand:

Kieselgel-Dünnschicht-chromatografie

Elementaranalyse:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR)

farbloses Öl (Kieselgel:

«Silicagel 60 F-254»

von Merck & Co., Ine) Entwicklungs-Lösungsmittel: 45 eine Mischung aus Chloroform-Methanol [8:1 (V/V)], Rf = 0,65 Berechnet für C3oH34N2Os: C 71,69% H 6,82% N 5,57% Gefunden C 71,84 % H 6,75% N 5,29%

SCDCI3 = l,9-3,lppm

(10H, m), 3,4 ppm

(2H,T),

3,7 - 4,0 ppm

(8H, m),

4,4 ppm (2H, d),

6,4 - 6,7 ppm

(6H, m),

6,9 - 7,3 ppm

(7H, m), 9,3 ppm

(1H, br.).

Beispiel 141

40 5,0 g 5-Chloro-6-(3-carboxypropoxy)-carbostyril und 2,97 ml Triäthylamin werden zu 100 ml DMF gegeben und anschliessend gibt man tropfenweise 2,33 ml Isobutylchloroformat unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 0 bis 10°C hinzu. Nach dieser tropfenweise Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dazu werden tropfenweise 2,8 g N-n-Butylcyclohexyl-amin gegeben und man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 600 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wässriger K2C03-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Nach dem Entfernen der anorganischen Stoffe durch Filtrieren wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird umkristallisiert aus Äthanol wobei man 2,5 g 5-Chloro-6-[3-(N-cyclohexyl-N-butylaminocarbonyl)-pro-poxy]carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 179,5°C erhält.

so

55

60

Das 6,9 - 7,3 ppm-Signal überlappt mit dem CHCÌ3-Protonen-Signal.

Infrarotabsorptionsspektrum

(IR)

(cm-1 =3220,3002, 2940,2840,

Beispiele 142 bis 160 Die Verbindungen, die in Tabelle 10 gezeigt werden, erhält 65 man in gleicher Weise wie in Beispiel 141. In Tabelle 10 werden die jeweiligen Verbindungen durch die Symbole, die in der folgenden allgemeinen Formel (1-3) gezeigt werden, ausgedrückt.

33

Tabelle 10

636087

R?

0(CH2) /M(CH2)nCONC

(R2)ra %

-R4 R5

(1-3)

Beispiel Stellung Bindung an R1 Nr. dersubsti- den 3-und tuierten 4-Stellungen Seitenkette

(R2)m Stel- R3

lung(en) |

des R2 (CH2)lCH(CH2)n Substituenten

R4

Rs

Kristallform

F(°C)

142 5

143 5

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Br 8

Br 8

-ch2-

-ch2-

-ch2-Q H

-//~Yn^ch3 h

-ch3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

212-212.5

258-259.5

144 5

145 5

146 5

147 5

148 5

149 5

150 6

151 6

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Einfach- H bindung

Doppel- H bindung

Doppel- H bindung

Br 8 -(ch2>

Br 8 -(ch2>-

-(CH2)3-

(1)2 6 -(CH2)3-

(Cl)2 6

Cl 5

Cl 5

O

-Q

Cl CI

CHs

H

-(CH2)3-

(Cl)2 6 -(CH2)3-

—CH2-

-CH2-

-CH2CH2/"VOCH3 ^^OCHs

H

o

-(CH2)3CH3

C2H5

NHCOCH3 H

CHj

I /"I H

-chch2-/

^CH3

-0 "

OCH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

134-135

260.5-261 (Zersetzung)

190-191

109.5-110.5

130-132

270-271 (Zersetzung)

225-226

311.5-313 (Zersetzung)

152 6 Doppel- H Cl 5 -(CH2)3-

bindung

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

179-180.5

153 6 Doppel- H Cl 5 -(CHtys-

bindung

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

191.5-193

636087

34

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung Bindung an R1 (R!)m Siel- RJ R4

Nr. dersubsti- den 3-und lung(en) |

tuierten 4-Stellungen des RJ (CH2)lCH(CH2)n

Seitenkette Substi tuenten

Rs

Kristallform

FCC)

154 6

155 6

156 8

157 5

158 5

Doppel- CHî Cl bindung

Doppel- H Cl bindung

Einfach- H (Cl)3 bindung

Einfach- H OH bindung

5 -(cm)3- /f~\

5 -(CH2>-

5 -(ch2>-

6

8 -(CH2)3-

Einfach- H OH 8 -(ch2)3-

bindung

ö.

CH3

-o -o

CH3

C2H5

CH3

schwach gelbe 137-138

nadelförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

134.5-136

131-132.5

CH3 farblose Kristalle 119-121

CmcmCHs farblose Kristalle 116-117

159 5

Einfach- H och2-(f~\ 8 -(CHz)3-bindung o

CH3 farblose 106.5-110

prismatische Kristalle

160 5 Einfach- H OCHi-fj% 8 -(CH2)3- -</

bindung ^=r'

ch2ch2ch3 farblose 88-90.5

plattenähnliche Kristalle

Beispiel 161

3,6 g 6-[3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy]-carbostyril werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Mischung gibt man 2 g Cyclohexylamin und lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die umgesetzte Lösung wird unter vermehrtem Druck konzentriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[3-(N-Cyclohexyïamino-carbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 252°C erhält.

Beispiel 162

3,8 g 6-r3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-2-methylpropoxy]-carbostyril werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend gibt man 1,6 ml N-Methyl-2-methylcy clohexyl -

amin hinzu und rührt 12 Stunden bei 60 bis 70°C. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird chromatografisch über einer so Kieselsäule gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 [V/V] Chloroform/Methanol). Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert,

wobei man 1,6 g 6~(3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-methylpropoxy}-carbostyril in Form ss von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält.

60

Beispiele 163 bis 204 Die Verbindungen in den Tabellen 11 bis 13 erhält man nach der Verfahrensweise der Beispiele 161 und 162.

Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 11, Tabelle 12 und 65Tabelle 13 werden durch die Symbole, wie sie in den davor gezeigten allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind, gekennzeichnet.

Beisi

Nr.

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

35

Tabelle 11

636087

R3

r4

0(CH?)/3H(CH~) c

N O '

(1-1)

Stellung der R1

substituierten

Seitenkette

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R"

R5

Kristallform

FCC)

H

ch2ch=ch2

H

H

H

H

H

H

-ch2-

CHs -CH-CHs i

-CH--(CHÎ)Î-

CH3

i

-ch2chch2--(CH2)6-

-(ch2)ï-

•/ \-no2 H Cl

O

OCHs

O

conhch3

-OCH3

CHs -(CH2>

-(CH2)3-

-o

<3

H

H

H

C2H5

-CH2

/-Vn<ch> h

CH3

-ch2ch2

O O

CH3

_ /OCHs

CHs schwach gelbe Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose flockenförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle

286-288.5 (Zersetzung)

141.5-142

211-212

207-208.5

114-115.5

49-52

211.5-213

104.5-106.5

farblose Kristalle 31-35

OCH3

ch2ch = CH2 -(ch2>-

H

C2H5

i

-CH-

H

H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

104-105.5

182.5-183

H

-(CH2)S-

CHs farblose rhombische

Kristalle

133-134

636087

36

Tabelle 11 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

R'

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R>

Krislallform F(°C)

175 6

176 6

177 6

178 6

H

H

H

h

-(CH2>-

-(CH2>-

-(CH2)4-

-(CH2)4

-o o o o

-CH2CH=CH2 farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle

CH3^, IT

-p

CHj-^

-(CHi)3 CH3 farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle

105-107

182-184

109.5-111.5

183-184.5

Tabelle 12

R3 I

R4

0(CH2)/)H(CH2)nC0N^5

(1-2)

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

R'

R3 R4

I

(CH2)lCH(CH2)n

R5

Kristallform F (°C)

179 5

180 5

CH3

h

CH3

I

-CH--CH2-

<1

CH3

-CHCH2-^ j h

H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

189-190

202-204.5

181 6

182 6

183 6

184 6

H

H

H

H

OH

I

-CH2CHCH2 -(CH2)3-

-(CH2)3--(CH2)3-

O

o ch3

OCOCH3 CH3

CH3

C2H5

farblose 188-190

nadeiförmige (Zerset-

Kristalle zung)

farblose Kristalle 187-190

O CH2CH2 o farblose nadeiförmige

Kristalle farblose ' nadeiförmige Kristalle

150.5-153

163.5-164.5

185 6

h

-(CH2)3-

OH

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

255-257

37

Tabelle 12 (Fortsetzung)

636087

Heispiel Stellung der R'

Nr. substituierten

Seitenkette i

K'H:)i( H(( H:)n

Kristallform FCC)

186 6

187 6

188 6

189 6

190 6

191 6

192

193 6

194 6

empi

h h

h h

h

H

-(CH2)3-

-(ch2)3-

-(cm)3-

CH3 -(CHz)3-

-(ch2)3 —

ch3 I

-ch-

-ch2-

-(ch2)3--(ch2)3-

0 -o

01

<3

o o

OH

och3

CH3

CH3

H

ch3

ch2

o o o

CH3

H

o farblose 107.5-

nadelförmige 108.5 Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

199-201

CH2-\/ y nadeiförmige \=y Kristalle farblose Kristalle 202.5-206

farblose 118.5-

nadelförmige 119.5 Kristalle farblose 185.5-187

farblose plattenähnliche

Kristalle

172-176

farblose 192.5-

nadelförmige 193.5 Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

(ch2)3CH3 farblose nadeiförmige Kristalle

180-181.5

159-160

Tabelle 13

R3

0(ÓH2>/»I(CH2)nG01<K5

R4

(1-3)

Beispiel Stellung der Bindung in R1 (R!)m Stel- R>

Nr. substituier- der 3-und lung(en) |

ten 4-Stellung des (CH2)iCH(CH2)n

Seitenkette R2-Substi-

tuenten

R"

Rs

Kristallform F (°C)

195 5

Einfach- h Br bindung

-ch2-

ch'<3

H farblose 212-212.5

nadeiförmige

Kristalle

636087

38

Tabelle 13 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der Rindung in R1 ( R')m Stel- R1 R4

Nr. substituier- der 3- und lung(en) |

ten 4-Stellung des (CH2)lCH(CH2)n

Seitenkette R!-Substi-

tuenten

Krislalll'iirm !'("()

196 5

Einfach- H (I> 6 -(CH2)j-

bindung 8

(CH2)3CHj farblose 109.5-

nadelförmige 110.5 Kristalle

197 8 Einfach- H (Cl)3 5

bindung 6

7

-(CH2)3-

"O

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

131-132.5

198 5

199 5

200 6

201 6

202 6

Einfach- H (Cl> 6 bindung 8

-(CH2>-

f\

Einfach- H OCH2-/3 8 -(CH2)5-bindung

Doppel- H Cl 5 -CH2-

bindung

Doppel- H CI 5 -CH2-

bindung

Doppel- H Cl 5 -(CH2)3-

bindung

-o

CHs -CHCH2-<^ [

CH3

p

0CH3

C2H5

CH3

H

H

CH3

farblose rhombische

Kristalle farblose prismatische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

130-132

106.5-110

225-226

311.5-313 (Zersetzung)

191.5-193

203 6 Doppel- CH3 Cl 5 -(CH2)3-

bindung

204 5 Einzel- H OH 8 -(CH2)3-

bindung

O

<3

CH3

schwach gelbe nadeiförmige

Kristalle

-CH2CH2 CH3 farblose Kristalle

137-138

116-117

Beispiel 205

2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxycarbostyril und 1,2 g N-Methyl-cyclohexylamin werden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid gegeben und zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid gegeben, wobei man rührt und durch äussere Auskühlung die Temperatur auf 10 bis 20°C hält. Anschliessend rührt man 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst und die organische Schicht wird mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 1,9 g 6-[3-N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 184,5 bis 186°C erhält.

Beispiel 206 Zu einer Lösung aus 2,9 g 5-(6-Carboxy-hexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,9 g N-Benzylcyclohexylamin in 100 ml DMF gibt man so allmählich und tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimidin 10ml DMF bei Raumtemperatur und unter Rühren. Nach dem Rühren kühlt man die Mischung weitere 5 Stunden. Anschliessend an die Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert ss und die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und einer Kieselgel-Dünnschicht-chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Metanol [8:1] unterworfen, um den Anteil mit einem Rf-Wert von 0,8 abzustreifen. Der Kieselgel wird mit Chloroform extrahiert und 60 nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 1,1g 5-[6-(N-Cyclohexyl-N -benzylaminocarbonyl)-hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 52°C erhält.

65

Beispiele 207 bis 243 Die in den Tabellen 14 bis 16 gezeigten Verbindungen werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 205 und 206

39

636087

hergestellt. Die jeweiligen Verbindungen in den Tabellen 14, davor gezeigten allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) 15 und 16 werden durch die Symbole ausgedrückt, die in den angegeben sind

Tabelle 14

R-

R4

0 ( CH2 ) ^CH( CH2 )nCON^ 5 K R

N-^0

(1-1)

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R"

R5

Kristallform

F(°C)

207 5

210 5

211 6

213 6

H

-CH 2-

208 5 CH2CH=CH2 CH3

i

-CH-

209 5 H -CH2)3-

H

H

H

CH3

i

-CH2CHCH2--(CH2)3-

-Q-no, h

Cl

-^J>-OCH3

-o-

OCH3

H

H

O

C2H5

212 6 CH3 -(CH2)3-

-(CH2)3-

214 6 CH2CH=CH2 -(CH2)6-

OCH3

.-fv

-CH2CH2-^ V>-OCH3

o

CH3

CH3 H

-o

H

schwach gelbe Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

286-288.5 (Zersetzung)

141.5-142

207-208.5

114-115.5

CH3 farblose Kristalle 31-35

104.5-106.5

211.5-213

104-105.5

215 7

216 6

217 6

H

H

H

C2H5 -CH--(CH2)3-

-(CH2)3-

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

-CH2CH=CH2 farblose nadeiförmige Kristalle

<3 -O

farblose nadeiförmige

Kristalle

182.5-183

105-107

182-184

su:

Se

5

5

8

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

40

Tabelle 15

■ r5 >.

i /r4

0(CH2)iCH(CH2)nCON^

(1-2)

R'

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R5

Kristallform cm

H

H

H

H

CHs i

-CH--CHj-

-CHz-

CHj i

-CH--(CH2)3-

CHz-^^ -(CH2)3-

H

H

-(CH2)3-

-(CH2)3-

<1

CH3 -CHCH2

-CH2

O

H

H

H

CH3

O

CH3

C2H5

CH3

^-OCOCH3 CH3

O'

0CH3

H

farblose nadelförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose Kristalle farblose Kristalle

CHs -(CH2)3-

H

H

H

H

-(CH2)3--(CH2)3-CH3

i

-CH2CHCH2-OH

i

-CH2CHCH2-

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle o

<3

O, farblose CmCm-^ y nadelförmi >=/ Kristalle

O farblose nadeiförmige Kristalle

// laroiose y nadeiförmige Kristalle

CH3 farblose nadeiförmige Kristalle

CH3 farblose nadeiförmige Kristalle

41

Tabelle J 5 (Fortsetzung)

636087

Heispiel Stellung der R' R' R' R> Kristallform F(°C)

Nr. substituierten |

Seiienkette (CH2)lCH(CH2)n

CHJ

231 6 H -(CH2)3- L_\ CHs farblose 143-143.5

{/ _ nadeiförmige

Kristalle

232 6 H -(CH2)3- / \ /TA farblose 180-181.5

\ ) \ / nadeiförmige

\—/ \=/ Kristalle

O

233 6 H -(CH2)4- /—\ -(CH2)3CHs farblose 151-153.5

nadeiförmige Kristalle

Tabelle 16

ß-

Z114

0( CH2 ) ^CH ( CH2 ) nG0N<^

(1-3)

Beispiel Stellung der Bindung in 3- R' (R:)rr

Nr. substi- und 4-Stellung tuierten Seitenkette

Stel- R3

lung(en) |

des (CH2)lCH(CH2)n

R!-Substi-

tenten

R"

R5

Kristallform F (C°)

234 5

235 5

Einfach- H Br bindung

Einfach- H (1)2 bindung

8 -CH2-

6 -(CH2)3-

chiO

/

H

farblose nadeiförmige Kristalle

(CH2)sCH3 farblose nadeiförmige Kristalle

212-212.5

109.5-110.5

236 8

237 5

238 5

239 6

240 6

Einfach- H (Cl)s bindung

Einfach- H (Cl)2 bindung

-(CH2)s-

6 -(CH2)s-

Einfach- H OCH2-/~\ 8 bindung \=/

Doppel- H Cl bindung

Doppel- H Cl bindung

-(CH2)S-

5 -CH2-

5 -CH2-

o

CHs

CH3

C2HS

farblose nadeiförmige Kristalle'

farblose rhombische

Kristalle

(CH2>CH3 farblose plattenähnliche Kristalle

131-132.5

130-132

S-90.5

,-n

-CHCH2- ^|

MCH3

H

H

OCHs farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmi ge Kristalle

225-226

311.5-313

(Zerset zung)

636087

42

Tabelle 7 6 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der Bindung in 3- R (Kim Siel- Rc

Nr substituierten und 4-Stellung lung(en) |

Seitenketle des (('H2)i("H(('H2)n

R'-Suhsti

Kristallform

241 6

242 6

243 5

Doppel- H Cl 5 -(CH2)3-

bindung

Doppel- CHs Cl 5 -(CHi)3-

bindung

Einfach- H OH 8 -(CH2)3-

bindung

./

•o

CHa

CHs

CHs farblose 191.5-193 nadeiförmige Kristalle schwach 137-138 gelbe nadeiförmige Kristalle farblose 119-121 Kristalle

Beispiel 244

2,7g 6-(3-Äthoxycarbonyl-2-methoxypropoxy)-carbostyril, 0,5 gNatriumäthylatund 5 ml N-Methyl-2-methylcyclohexyI-amin werden zu 100 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird in einem Autoklaven unter 110 Atm 6 Stunden bei 140 bis 150°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstandwird in 200 ml Chloroform aufgelöst, mit einer 1%-igen wässrigen K2C03-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatografie über einer Kieselgelsäure (Kieselgel:

Wakogel C-200; Eluiermittel: 20/1 [V/V] Chloroform/

Methanol) gereinigt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1,0 g 6~(3-[N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-me-thylpropoxy)~carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 146 bis 149°C erhält.

Beispiele 245 bis 283 Die Verbindungen der Tabellen 17 bis 19 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in dem Beispiel 244. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 17,18 und 19 werden durch die Symbole in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw (1-3) ausgedrückt.

Tabelle 17

R3 i

0( CH2 ) /III ( CH2 ) nc°<^ 5

N 0

(1-1)

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R5

Kristallform

F(°C)

245 5

246 5

247 5

cmcH = CH2

H

H

CHs i

-CH-CH3

i

-CH-—(CH2>-

-o-

OCH3

h conhchs

-0-

0CH3

H farblose 141.5-142

nadeiförmige Kristalle farblose 211-212

flockenähnliche Kristalle

H farblose 207-208.5

nadeiförmige

Kristalle

St su

S<

5

6

6

6

7

5

5

6

6

5

6

43

Tabelle 17 (Fortsetzung)

RJ

I

(CH2)lCH(CH2)n

R<

Kristallform

H

CH3 -CH2CHCH2-

o

C2H5

farblose nadeiförmige

Kristalle h

-(ch2)3-

/OCHb -CH2CH2-(>CH3

farblose Kristalle

CH3

-(CH2)J-

o

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

CH2CH = CH2 -(CH2)6-

o

H

farblose nadeiförmige

Kristalle h

CH2H5 !

-CH-

h farblose nadeiförmige

Kristalle

H

-(CH2)6

OH ^ farblose CH2-</ y nadeiförmige Kristalle

H

-(CH2)3-

-CH2CH= farblose CH2 nadeiförmige

Kristalle h

-(CH2>

-o ch3

farblose nadeiförmige

Kristalle

H

-(CH2)3-

o o farblose nadeiförmige

Kristalle

H

-(CH2>-

c1

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

H

-(CH2>-

-o 0

farblose nadeiförmige

Kristalle

5

8

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

44

Tabelle 18

R5 .

I .R4

0(CH2)iCH(GH2)nC0N^ \ R5

N 0

(1-2)

R1

R3 R4

I

(CH2)lCH(CH2)n

R5

Kristallform F (°C)

H

H

H

H

ch

H

CHs

H

H

H

H

H

-O

-CH2-

-CH2-

CHs -CH-

-(CH2>3--(CH2>3--(CH2)3--(cm)3--(CH2>3--(CH2)s-OH

I

-CH2CHCH2--(CH2)3-

-(CH2)3-

CH3 -CHCH2

■<]

o

<3

-CH2

ch3

-o

-o

H

H

CH3

C2H5

O C1

o 0CH3 H

o

<3

farblose nadelförmige

Kristalle

202-204.5

farblose 192.5-

nadelförmige 193.5 Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

172-176

150.5-153

farblose 107.5—

nadeiförmige 108.5 Kristalle farblose Kristalle 202.5-206

CHs

CH2_<0

CH2CH2-

CHs

H

CHs farblose

118.5-

nadeiförmige

119.5

Kristalle

farblose

185.5-187

nadeiförmige

Kristalle

farblose

163.5-

1/ nadeiförmige

164.5

Kristalle

farblose

188-190

nadeiförmige

(Zerset

Kristalle zung)

farblose

251-252

nadeiförmige

Kristalle

farblose

184.5-186

nadeiförmige

Kristalle

Beisp

Nr.

271

272

273

Beisp

Nr.

274

275

276

277

278

279

45

Tabelle 18 (Fortsetzung)

636087

Stellung der R1 R3 R4 Rs Kristallform F(°C)

substituierten |

Seitenkette (CH2)lCH(CH2)n

H -(ch2>- / \ -(CH2)3CH3 farblose 159-160

nadeiförmige

■o -o

Kristalle

H -(CHï)j- J/ ^ C2Hs farblose 115.5-117

nadeiförmige Kristalle

CI

H -(CH2)3- )—. H farblose 222.5-224

l! nadeiförmige

Kristalle

Tabelle 19

R3 i

0(CH2)/!H(CH2) COU

nr5

( R ) m R

(1-3)

Stellung Bindung in R1 (R2)m der substi- 3- und tuierten 4-Stellung Seitenkette

R3

Stellung(en)

des R2-

Substituenten (CH2)lCH(CH2)n

R4

Kristallform F (°C)

5 Einfach- H Br bindung

5 Einfach- H (1)2 6

bindung 8

Einfach- H (Cl)3 5 bindung 6

7

Einfach- H (cl> bindung

Einfach- H och2 8 bindung

6 Doppel- H Cl 5

bindung

-ch2

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-(ch2)3-

-(ch2)3-

-ch2-

ch2

o o

-o

-o

0

CH3

1

-chch2-'

h

(ch2)3

ch3

CH3

C2H5

ch3

H

farblose 212-212.5 nadeiförmige Kristalle farblose 109.5— nadelför- 110.5 mige Kristalle farblose 131-132.5 nadeiförmige Kristalle farblose 130-132 rhombische

Kristalle farblose 106.5-110 prismatische

Kristalle farblose 225-226 nadeiförmige Kristalle

636087

46

Tabelle J 9 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung Hindungin R1 (R3)m

Nr. der subisti- 3- und tuierten 4-Stcilung Seiten kette

Stellung(cn) R,

des RJ- I

Substituenten (C'H2)lCH(CH2)n

R4

Kriütiiilfonn NT)

280 6

281

282

283 5

Doppel- H Cl 5

bindung

Doppel- H Cl bindung

Doppel- CHs Cl bindung

Einfach- H OH bindung

-CHz-

-(CH2>—

-(CH2)3—

-(CH2>-

■0

CH3

OCHJ

-o

■o

H farblose 311.5-313

nadelför- (Zerset-

mige zung) Kristalle

CHs farblose 191.5-193 nadeiförmige Kristalle

CH3 schwach 137-138 gelbe nadeiförmige Kristalle

CHj farblose 119-121 Kristalle

Beispiel 284

2,5 g 6-(3-Carboxypropoxy)-carbostyril werden in 200 ml Chloroform suspendiert und dazu gibt man 1,5 ml Triäthylamin und zu der Lösung gibt man unter Rühren unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 0 bis 20°C tropfenweise 1,2 g Thionylchlorid. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann gibt man tropfenweise 2 ml N-Methyl-cyclohexylamin hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer 5%-igen wässrigen KaCCb-Lösung gewaschen, weiterhin gewaschen mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann über wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand durch Chromatografie über einer Kieselgelsäule gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel: 10/1 Chloroform/Methanol [V/V] und dann aus Chloroform-Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-car-bostyril mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 186°C erhält.

Beispiel 285

2,6 g 5-(3-Carboxy-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und anschliessend werden 2 ml Pyridin zugegeben. Dann gibt man zu dieser Mischung unter Aufrechterhaltung einer

Innentemperatur von 0 bis 20°C tropfenweise 1,4 g Thionylchlorid hinzu. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann gibt man tropfenweise 2 ml N-Äthylcyclohexylamin 3s hinzu und rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird gut mit einer wässrigen KîCCb-Lôsung gewaschen und dann mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschliessend über wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert 40 und der Rückstand wird isoliert und gereinigt durch Chro-, matografie über einer Kieselgelsäule (Kieselgel : Wakogel C-200; Eluiermittel: Chloroform/Metanol 20/1 [V/V]und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 5-[3-(N-Cyclohexyl-N-äthylamincarbonyl)-2-me-45 thylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhält.

so Beispiele 286 bis 316

Die Verbindungen in den folgenden Tabellen 20 bis 22 erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 284 bis 285. Die jeweiligen Verbindungen in Tabelle 20,21 bzw. 22 sind ausgedrückt durch die Symbole, 55 wie sie in den allgemeinen Formeln (1-1), (1-2) bzw. (1-3) angegeben sind.

47

Tabelle 20

636087

R3 i

O(CH2)/3H(CII2) CON^

R'1

(1-1)

Beispiel Stellung der R' Nr. substituierten

Seitenkette

RJ

I

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R5

Kristallform F (°C)

286 5

287 5

288 5

289 6

290 5

291 6

292 6

293 7

294 6

295 6

296 6

H

-CH2-

-^>-N02 H

Cl cmcH=cm cm i

-CH-

H -(Cm>-

CmCH=CH2 -(CH2)«-

H

cm

H

H

H

H

H

O

o

-o ocm

OCH3

H

H

H

-(cm)6-

-(CH2)3-

-(CH2)3

c2m i

-CH--(CH2)3-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-O «o

<3

ocm

-CH2cm//~\ocm cm

-o

-T*

H

-o

(cm)3ch3

-o cm schwach gelbe 286-288.5

Kristalle (Zersetzung)

farblose 141.5-142

nadeiförmige

Kristalle farblose 207-208.5

nadeiförmige

Kristalle farblose 104-105.5

nadeiförmige

Kristalle farblose 49-52

nadeiförmige

Kristalle farblose 104.5-

nadelförmige 106.5 Kristalle farblose Kristalle 31-35

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

182.5-183

182-184

108-110

144-146

Beisf

Nr.

297

298

299

300

301

302

303

304

305

306

307

48 Tabelle 21

R5 i

R4

0(CH2)^0H(CH2)nC0rN v R

(1-2)

Stellung der R'

substituierten

Seitenkette

R3 R4

I

(CH2)lCH(CH2)n

Rs

Kristallform

H

H

H

H

H

-CH2-CH3

I

-CH--(CH2)3-

-(CH2)3-

CHj

I

-CH2CHCH2-

-Cm-CeHs -(CH2>3-

H

CHs

H

CHs

H

-(CH2)3-

-(CH2>3--(CH2)3-

ch3 I

-CH--CH2-

CH3

<3

CH3

o -o

0

-o <

CH3

1

-CHCH2

OCH3

H

CH3

C2H5

-CH2CH2

CH3

ch3

H

CH3

CH2

H

H

O

farblose nadeiförmige Kristalle farblose plattenähnliche Kristalle farblose plattenähnliche Kristalle o. farblose ^ plattenähnliche Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

49

Tabelle 22

636087

R3

/

0(CH2)iCH(CH2)nC0Nx

(R2)

R^ R5

(1-3)

Beispiel Stellung der Bindung in R1 (R2)n: Nr. substituierten 3- und

Seitenkette 4-Stellung

Stellung(en) der RJ R4

R2-Substituen- |

ten (CH2)lCH(CH2)n

R5

Kristallform F(°C)

308

Einfach- H Br bindung

-ch2

ch<3

H farblose 212-212.5

nadeiförmige Kristalle

309 5

310

311

Einfach- H (I)z bindung

Einfach- H (Cl)3 bindung

Einfach- H (Cl)2 bindung

312 5 Einfach- H OCH2-/^ \ 8

bindung \=-/

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

<3

-o o

(CHÏ)3 CH3

ch3

C2H5

CH3

farblose 109.5-nadelför- 110.5 mige Kristalle farblose 131-132.5 nadeiförmige Kristalle farblose 130-132 rhombische

Kristalle farblose 106.5-110 prismatische

Kristalle

313 6

314 6

315

Doppel- H Cl 5

bindung

Doppel- H Cl 5

bindung

Doppel- H Cl bindung

-ch2-

-ch2-

-(CH2)3

CH3

i

-CHCH2

-c ch3

■p

OCH3

•0

H farblose 225-226

nadeiförmige Kristalle

H farblose 311.5-313

nadelför- (Zerset-

mige zung) Kristalle

CH3 farblose 191.5-193 nadeiförmige Kristalle

316

Doppel- CHsCl bindung

-(CH2)3-

CH3 schwach 137-138 gelbe nadeiförmige Kristalle

Beispiel 317 3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g Kaliumhydroxid, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g

N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wird 4,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird

636087

50

die Reaktionslösung in 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen rohen Kristalle aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,9 g 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4- s dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C erhält.

Beispiel 318

1,6 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin, 1,8 g io Kaliumjodid und 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclo-hexylamin werden zu 30 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden ab- is filtriert. Die Rohkristalle werden in 50 ml Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit 1 n Natriumhydroxid (50 ml x 2) und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird 20

umkristallisiert aus Äthylacetat, wobei man 0,8 g

5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134°C erhält.

25

Beispiel 319

1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylacetat, 1,6 g Natriumjodid und 2,4 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-anilin werden zu 30 ml Äthanol gegeben und 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung 30 zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,3 g

6-[3-(N-Methylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril in 35

Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 187 bis 189°C erhält.

Beispiel 320

0,5 g metallisches Natrium werden in 50 ml Methanol unter Eiskühlung gelöst und zu dieser Lösung gibt man 3,2 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natriumjodid und 4,6 g N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin. Anschliessend wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung in 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Methanol, wobei man 3,1 g

6-[3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 °C erhält.

Beispiel 321

1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO3,1,6 g Natriumjodid und 2,5 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cycIohexyl-amin werden zu 30 ml DMF gegeben und die Mischung wird 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol, wobei man 155 g 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexyIaminocarbonyl)-pròpoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunktvon 184,5 bis 186°C erhält.

Beispiele 322 bis 384

Die Verbindungen in Tabelle 23 erhält man nach der gleichen Verfahrensweise wie in den Beispielen 317 bis 321.

Tabelle 23

/r4

0<CIl2)n,C0<R5

Beispiel Stellung der Bindung in 3- n' Nr. substituierten und 4-Stellung

Seitenkette

R4

R5

Kristallform

F(°C)

322

323

324

325

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

<3 O

Cl

O

-CH2CH=CH2

farblose

nadeiförmige

Kristalle

-CîHS

farblose

nadeiförmige

Kristalle

H

farblose

nadeiförmige

Kristalle

-CHs farblose

nadeiförmige

Kristalle

116.5-118

179.5-180.5

211-212.5

172.5-174

51

Tabelle 23 (Fortsetzung)

636087

Beispiel Stellung der Bindung in 3- n' Nr. substituierten und 4-Stellung

Seitenkette

R»

Kristallform

FCC)

326 5

Doppelbin- 3 dung

-o

-C2H5

farblose 216.5-

nadelförmige 218.5 Kristalle

327 5

Einfachbin- 4 dung

-o

-(CH2)ÎCH3

farblose nadelförmige

Kristalle

121-123.5

328 6

Einfachbin- 1 dung

-C2H5

farblose rhombische

Kristalle

133-135

329 6

330 6

331

Einfachbin- 1 dung

Einfachbin- 1 dung

Einfachbin- 1 dung

-(CH2)3CH3

o

-O

OCH3

H

H

farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

111-113

197-198

191.5-192.5

332 6

333 6

334 6

335 6

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

-CH2CH=CH2

-o -o

<0

\

H

-CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

105-107

182-184

186-187

186-131.5

336 6

Einfachbin- 3 dung

-(CH2)3CH3

farblose rhombische

Kristalle

108-110

337 6

Einfachbin- 3 dung

farblose nadeiförmige

Kristalle

201-205

338 6

Einfachbin- 3 dung

<1

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

186-187.5

339 6

Einfachbin- 3

dung

H

^^>-NHC0CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

265-266

(Zerset zung)

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

52.

Tabelle 23 (Fortsetzung)

Bindung in 3- n' und 4-Stellung

R4

R>

Krislallform

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 4 dung

Einfachbin- 4 dung

Einfachbin- 4 dung

Doppelbin- 3 dung

OH

<3

CH3\

CH3

r\

c>

H

-(CH2)3CH3

-CHS

H

H

farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

-C2H5

<3

o

-CHs

-CH

^CHs -(CH2)3CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung cHn

CH3-^

-ö

-ö

H

-C2H5

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin dung

CH3

CK.

-G

-(CH2)3CH3

-CH3

H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

6

6

5

5

5

5

5

5

6

6

6

6

6

6

53

Tabelle 23 (Fortsetzung)

Bindung in 3- n' R4 R> Kristallform und 4-Stellung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 4 dung

och3

o h

-(CH2)3CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 3 dung

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 3 dung

OH

h farblose nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 6 dung

C2H5

farblose plattenähnliche

Kristalle

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung r\

o

OCH3

ch3

h

^(CH2)2CH3

h farblose flockenähnliche

Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 1 dung

Doppelbin- 1 dung jT\

C2H5

O

h

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle schwach gelbe nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 3 dung

-tv» ch'

farblose nadeiförmige

Kristalle

Einfachbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3

dung

ch3

V V0CH3 OCH3

C2H5

h

CH2CH2CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

6

6

6

7

8

8

8

8

6

6

6

6

6

6

6

54

Tabelle 23 (Fortsetzung)

Bindung in 3- n' und 4-Stellung

R4

Rs

Krislallform

FCC)

Doppelbin- 4 dung

Einfachbin- 6 dung

Einfachbin- 6 dung

Einfachbin- 3 dung

Doppelbin- 1 dung

Doppelbin- 1 dung

Einfachbin- 3 dung

Einfachbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3 dung

Doppelbin- 3

dung

■o

■o <y

■o

CHÎCL

(CHîJjCEb

C2H5

CH2CH2CH3

CH3

H

CH3

•o o

CH3

CHJ

Cl r\

Cl c-

o o

-o ■o

<3

H

C2H5

C2H5

C2H5

C2H5

(CH2)4CH3

(CH2)5CH3

(CH2)7CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

151-153.5

111-112.5

90.5-92

114.5-117

235-236

176-178

141-142

193-195.5

150-152

158-160

145-147

143-144.5

156.5-157.5

129-132

farblose Kristalle 100-103

55

Tabelle 23 (Fortsetzung)

636087

Beispiel Stellung der Nr. substituierten

Seitenkette

Bindung in 3-und 4-Stellung

R«

R'

Kristallform

FCC)

384

Einfachbin- 3 dung

(CH2)3CH3

farblose rhombische

Kristalle

142-143.5

Beispiel 385

1,6 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyriI, 1,4 g K2CO3,

1,6 g Natriumjodid und 2,7 g N-(4-Clorobutyryl)-2-cyclo-pentyl-l-methyläthylamin werden zu 300 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wird 3,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die 20 Beispiele 386 bis 388

ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser Die Verbindungen der Tabelle 24 werden in gleicher Weise gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden umkristallisiert wie in Beispiel 385 erhalten.

aus Chloroform-Petroläther, wobei man 3,4 g 15 6-{3-[N-(2-Cyclopentyl-1 -methyläthylaminocarbonyl]-pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139,5°C erhält.

Tabelle 24

0(CH2)n.C0NHR4

Beispiel Bindung der 3-

Nr. und 4-Stellung

R4

Kristallform

F(°C)

386

387

Einfachbindung

Einfachbindung farblose nadeiförmige 170-172 Kristalle farblose nadeiförmige 174.5-176 Kristalle

388

Doppelbindung

CH3

I

-CHCH2

-a farblose nadeiförmige 173-175 Kristalle

Beispiel 389

1,75 g 1 -Methyl-6-hydroxycarbostyril, 1,8 g k2co3 und «o mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem NaaSCk 0,5g KJ werden zu 50 ml DMF gegeben und dann gibt man getrocknet. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Stoffe tropfenweise allmählich dieser Lösung bei 60 bis 70°C unter wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird Rühren 2,8 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin aus Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden zu und rührt dann weitere 4 Stunden bei der gleichen umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man 0,6 g

Temperatur. Das Lösungsmittel wird anschliessend durch «s 1 -Methyl-6-[3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-pro-Destillieren entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml poxy]-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen

Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 118,5 bis 119,5°C und dann mit einer 1 %-igen wässrigen NaOH-Lösung und erhält.

636087

56

Beispiel 390 waschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Ligroin

3,4g l-Methyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,9 g umkristallisiert, wobei man 2,9 g l-Methyl-6-[3-(N-cyclo-Kaliumhydroxid, 3,2 g Natriumjodid und 5,0 g hexyl-N-methylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-

N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexylamin werden zu 50 styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit ml Dimethylsulfoxid gegeben und dann rührt man 4,5 s einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 106,5°C erhält.

Stunden bei 70 bis 80°C. Nach Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 400 ml einer gesättigten NaCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Beispiel 393

Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden 1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 0,7 g Natriumäthylat, 1,6 g umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 3,1 g io Natriumjodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methyl-

1 -Methyl-6-[3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)-pro- butyryl)-2-methylcyclohexy lamin werden zu 30 ml Äthanol poxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 5 Stunden nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,5 gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu bis 106,5°C erhält. 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die aus-

ls gefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser geBeispiel 391 waschen. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol-1,6 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,8 g Pyridin, Ligroin umkristallisiert wobei man 1,4 g 6-{3-[N-Methyl-N-1,8 g Kaliumjodid und 3,1 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methyl- (2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-methylpropoxy>-butyryl)-cyclohexylamin werden zu 30 ml Dioxan gegeben carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C erhält, und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. 20 Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegeben und die ausgefallenen Beispiel 394

Kristalle werden abfiltriert. Die Rohkristalle werden in 50 ml 1,6 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,4 g K2CO3,1,6 g Natrium-Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit 1 n jodid und 3,3 g N-Äthyl-N-(4-chloro-3-methylbutyryl)-2-NaOH (50 ml x 2) und dann mit Wasser gewaschen und 25 methylcyclohexylamin werden zu 30 ml DMF gegeben und anschliessend über wasserfreiem NaiSOi getrocknet, worauf 4,5 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach der Umsetzung man dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der wird die Reaktionslösung in 200 ml einer gesättigten NaCl-erhaltene Rückstand wird aus Ligroin-Benzol umkristallisiert, Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden abwobei man 0,9 g 5-[3-(N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- filtriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkri-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von 30 stalle werden umkristallisiert aus Benzol-Ligroin, wobei man farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt 1A g 6-{3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-amino-von 114 bis 115,5°C erhält. carbonyl]-2-methylpropoxy}-carbostyril mit einem Schmelz punkt von 146 bis 149°C erhält.

Beispiel 392

0,5 g metallisches Natrium wurden in 50 ml Methanol '35 unter Eiskühlung gelöst und anschliessend werden dazu 3,4 g l-Methyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 3,2 g Natrium- Beispiele 395 bis 469

jodid und 5,0 g N-Methyl-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexyl- Die Verbindungen in den Tabellen 25 bis 27 erhält man amin gegeben und dann rührt man 4,5 Stunden unter Rück- nach dem Verfahren der Beispiele 389 bis 394. Die jeweiligen fluss. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung zu 40 Verbindungen in diesen Tabellen sind ausgedrückt durch die 400 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen und die aus- Symbole, wie sie in den allgemeinen Formeln (1-), (1-2) bzw. gefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser ge- (1-3) angegeben sind.

Tabelle 25

R A

1 y

0(0H2)iCH(GH2)nC0N<^

(1-1)

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

R3

I

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R5

Kristallform

F(°C)

395 5 H -CH2- -^y-NCh H schwach gelbe 286-288.5

\—/ Kristalle (Zerset-

C1 zung)

Ileisf

Nr.

396

397

398

399

400

401

402

403

404

405

406

407

408

57

Tabelle 25 (Fortsetzung)

Stellung der R1 R' R* R! Kristallform substituierten |

Seitenkette (CH2)iCH(CH2)h

CHs

CHCH2=CH2

H

H

H

H

H

-CH2-CH3

i

-CH-CHs i

-CH-CHs i

-CH-C2H5

i

-CH--(CH2>-

-(CH2)s-

OC2H5

-0-OCH,

COOC2H5

CONHCH3

ch3

-ch,0

o

OCH3

H farblose nadeiförmige Kristalle

H farblose nadeiförmige Kristalle

H farblose nadeiförmige Kristalle

H farblose flockenähnliche Kristalle

C2H5 farblose nadeiförmige Kristalle

H farblose nadeiförmige Kristalle

H farblose nadeiförmige Kristalle

H

-(CH2)3-

-o02nh2

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

H

H

-(CH*)3-

-(CH2)3-

COCH3

O-0h

H

CHs farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

OCHs

C2H5 -(CH2)3- 7—/ H

-CH2CH2 J VoCHs farblose nadeiförmige

Kristalle

C2H5

H

-(CH2)S-

-(CH2)6-

-»O "

ö »o farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

636 087

58

Tabelle 25 (Fortsetzung)

Ileispiel Stellung der R' Nr. substituierten

Seitenkettc

R'

(CH2)lCH(CH2)n

R4

R1

Krislallform FCO

409 5 H

410 6 H

r -Q

-CH2CHCH2- C0NH2

-(CHa)3- -f\N<

„CHs

CH3

H

H

farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

181-182.5

211.5-213

411 6 H

-(CH2)3-

o-

OCOCH3

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

129.5-132.5

412 6

H

-(CH2)3-

OCH3

-CH2CH2-(^OCH3

CH3 farblose Kristalle 31-35

413 6 CH2CH=CH2 -(CH2)6-

<3

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

104-105.5

414 7 H

C2H5

I

-CH-

<3

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

182.5-183

415 5 H -(CH2)3-

CONH2

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

236-239 (Zersetzung)

416 5 H

OH

I

-CH2CHCH2-

-o

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

156-158

417 6 H -(CH2)J-

-o <

OH

farblose nadeiförmige

Kristalle

160-161

418 6 H

-(CH2)3-

C1

1—v farblose CH2V \ nadeiförmige \ / Kristalle

166-168

419 6 H

-(CH»)j-

^NHCOCHa

H

farblose nadeiförmige

Kristalle

298-299 (Zersetzung)

420 6 H

-(CH2)3-

CH3

o<„

H

farblose Kristalle 235-238

Beisp

Nr.

421

422

423

424

425

426

427

428

429

430

431

432

59

Tabelle 26

r3

I .R4

0(CH2)iGIl(CH2)nC0N^ 5

(1-2)

Stellung der R1

substituierten

Seitenkette

R>

I

(CH2)lCH(CH2)n

R"

Rs

Kristall form

H

H

H

cm

H

H

H

H

CH2

H

H

H

-o

-CH2-

-CH2-

-CHz-

CH3

I

-CH--(CHÎ)3-

-(CH2)3-CH3

i

-CH-

-(CH2>3--(CH2)3-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-(CH2>3-

r\

-CH2CHr

H

COCH3 -OCH3 H OCH3

CHs i

-CHCHa

<3

0CH3

r\

-CH2CH2Y/ \>-OCH3

-CH2

O

o

OH

O

o

-OCH3

i)

COOC2H5

H

H

H

H

CH3

H

CH3

CH3

H

H

gelbliche plattenähnliche

Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose flockenähnliche

Kristalle farblose flockenähnliche

Kristalle farblose plattenähnliche

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

636087

60 .

Tabelle 26 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung der R1 Nr. substituierten

Seitenkette

RJ

I

(CH2)ICH(CH:)ii

Kristallform

FCC)

433 6

434 6

H

H

-(cm)3-

-(CH2)Î

185.5-187

O

OCOCH3

fi ^ farblose

CH2-V y nadeiförmige

^==' Kristalle

CH3 farblose Kristalle 187-190

435 6

436 6

H

H

-(CHZ)3-

—(CH2)i—

C2H5

CHs farblose nadeiförmige

Kristalle o

r,—a farblose CH2CH2-V y nadeiförmige \=/ Kristalle

150.5-153

163.5-164.5

437 6

438 8

439 6

H

H

H

CH3

I

-CH2CHCH2--CH2-

-(CH2)3-

CH2CH2CH3 farblose plattenähnliche

-cHiO

H

H

CONH2

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

134.5-137.5

192.5-193.5

122-124

440 6

H

-(CH2)3-

ch3

CH3

farblose nadeiförmige

Kristalle

137-140

441 6

H

-(CH2>- .OCHj

-CH2CH2-/~\OCH3

farblose Kristalle 78-81

442 6

443 6

444 6

445 6

446 6

H

H

H

H

H

-(CH2>-

-(CH2)3-

ch3 I

-CH2CHCH2-OH

I

-CH2CHCH2-

NH2

NHCOCH3

-o o

H

H

CH3

H

"(CH2)3 -CH2CH2-/~\-OCH3CH3

OCH3

schwach gelbe Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle farblose nadeiförmige

Kristalle

157-160

105-109

180-182

201-203

127.5-

129.5

61

Tabelle 26 (Fortsetzung)

636087

Heispiel Stellung der K' Nr. substituierten

Seitenkette

(CH:)iCH(CH2)i.

R4

R>

Krislallform

FCC)

447 6

448 6

449 6

450 6

451 6

H

H

H

H

H

-(CH2)3-

-(CHZ)3-

-(CHZ)3-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

—CHCHÎ

i

CH3

■a

Cl

CH3

OH

C2H5

C2H5

(CH2>CH3

farblose rhombische 105-107 Kristalle farblose 166.5-168

nadeiförmige

Kristalle farblose . 127-128.5

nadeiförmige

Kristalle

(CH2)7CH3 farblose Kristalle 63.5-66.0

(CH2)7CH3 farblose Kristalle 86.0-89.5

Tabelle 27

r3 I

0(CH2)/!H(CH2)uC0N:

R4

XR5

(R2)m RJ

(1-3)

Beispiel Stellung Bindung in R1 (R2)m Stellung des R3 R4

Nr. dersubsti- 3-und R2-Substituen- |

tuierten 4-Stellung ten (CH2)lCH(CH2)n Seitenkette

Rs Kristallform F (°C)

452 5

453 5

454 5

455 5

Einfach- H Br bindung

Einfach- H Br bindung

Einfach- H Br bindung

Einfach- H Br bindung

-CH2-

-CH2-

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-CH2

o

H

-TS-n<fH' H

^CH3

O CH>

rs h

Cl Cl farblose 212.-212.5 nadeiförmige Kristalle farblose 258-259.5 nadeiförmige Kristalle farblose 134-135 nadeiförmige Kristalle farblose 260.5-261

nadelförmi- (Zerset-

ge Kristalle zung)

636087

62

Tabelle 27 (Fortsetzung)

Beispiel Stellung Bindung in K' (K')m Stellung des RJ

Nr. dersubsti- 3-und R!-Substiluen- |

tuicrten 4-Stcllung ten (CH2)lCH(C'H:)n Seitenkette

R' Krislallform K(°C")

456 5

457 5

Einfach- H I bindung

Einfach- H (I)2 bindung

458 5 Einfach- H (Cl)i bindung

8 . -(CH2)3-

-(CH2)3-

6 -(CH2)3-

-CH2CHz-/ V0CH3 ^ocm

H

f\

-(CH2)3 CH3

C2H5

farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose rhombische

Kristalle

190-191

109.5-110.5

130-132

459 5

460 6

461 6

462 6

463 6

464 6

465 6

466 8

467 6

468 5

469 5

Einfach- H (Cl> 6 -(CH2)3-

bindung 8

Doppel- H Cl 5 -CH2-

bindung r\

NHC0CH3

Doppel- H Cl bindung

Doppel- H Cl bindung

Doppel- H Cl bindung

Doppel- CH3 Cl bindung

Einfach- H (Cl)3 bindung

Doppel- H Cl bindung

Einfach- H bindung

5 -cm

5 -(cm>-

5 -(Cm>-

5 -(CH2)3-

Doppel- H Cl 5

bindung

Einfach- H OCH2—8 bindung \='

-(CH2)3-

-(CH2)3-

-(cm>-

8 -(cm)3-

cm i

-cHcm cm

<J

ocm

■o

•0

-o

CH3

-(CH2)3-

<3 O -O -G

H

H

H

CH3

cm cm

C2Hs cm

-(CH2)3

cm cm

-(cm> cm farblose rhombische

Kristalle farblose rhombische

Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle schwach gelbe nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle farblose nadeiförmige Kristalle

- farblose nadeiförmige Kristalle farblose prismatische Kristalle farblose plattenähnliche Kristalle

270-271 (Zersetzung)

225-226

311.5-313 (Zersetzung)

179-180.5

191.5-193

137-138

134.5-136

131-132.5

178.5-179.5

106.5-110

88-90.5

63

636087

Beispiel 470

Das Verfahren des Beispiels 394 wird wiederholt unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials, wobei man 6-{3-[N-Benzyl-N-(2-3 ' ,4' -dimethoxyphenyläthyl)-amino-carbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril erhält. Diese Verbindung wird durch die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften identifiziert.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR)

8CDCL. =1,9-3,1 ppm (1 OH, m), 3,4 ppm (2H, t), 3,7-4,0 ppm (8H, m), 4,4 ppm (2H, d), 6,4-6,7 ppm (6H, m), 6,9-7,3 ppm (7H, m), 9,3 ppm (1H, br.)

Zustand

Diinnschichtchromatografie über Kieselgel

Elementaranalyse farbloses Öl

(Kieselgel: «Silica Gel 60 F-254»hergestellt von Merck & Co., Inc.)

Entwicklungslösungsmittel: 8/1 (V/V) einer Mischung aus Chloroform-Methanol, Rf = 0,65

Berechnet für C30H34N2O5: C 71,69%, H 6,82%, N 5,57% Gefunden C 71,84%, H 6,75%, N 5,29%

to Das 6,9-7,3 ppm-Signal überlappt sich mit dem CHCb-Protonsignal.

Infrarotabsorptionsspektrum (IR)

.film

(CN-

20

') = 3220,3002, 2940,2840, 1670, 1638, 1595, 1500, 1450,1360, 1240,1157, 1013,960,850, 800, 740

B

Claims (18)

1. 636087

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R 3

   ,R4

   o(ch2 )^ch( ch2 )ncotrx d5

   xw

   (1Ì

   oder ein Salz derselben, worin bedeuten:

   R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe, die gebildet ist aus einer Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-gruppe oder eine Phenylalkoxygruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylen-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R4 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylgruppe;

   Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination einer substituierten oder einer unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe, die gebildet ist durch eine Kombination aus einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstofftomen;

   m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;

   1 und n, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten 0

   oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,

   .und die Summe von 1 und n übersteigt nicht 7,

   wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3-

   und 4-Stellungen in dem Carbostyrilskelett entweder eine

   Einfach- oder eine Doppelbindung sind.
2. 2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R4 eine substituierte oder eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. 4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. 5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Phenylgruppe bedeutet.
6. 6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. 7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Phenylalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet ist.
8. 8. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 eine Cycloalkylalkylgruppe ist, die durch eine Kombination einer s Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet ist.
9. 9. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R5 ein Wasserstoffatom ist.

   io 10. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
10. 11. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R2 ein Wasserstoffatom ist.
11. 12. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R3 ein ls Wasserstoffatom ist.
12. 13. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, in welcher die Gruppe der Formel

    20 R3

    0(CH2)iCH(CH2)„C0N<

    .R4

    -R5

    25 in 5- oder 6-Stellung steht.
13. 14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 13, worin die Gruppe der Formel

    R3

    3» |

    0(CH2)iCH(CH2)nC0N

    \RS

    in der 5-Stellung steht.

    35 15. Eine Verbindung gemäss Anspruch 13, worin die Gruppe der Formel

    R3

    40 | R4

    0(CH2)iCH(CH2)nC0N

    \RS

    45

    in der 6-Stellung steht.
14. 16. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin die Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung ist.

    so 17. Eine Verbindung gemäss Anspruch 3, worin die Gruppe der Formel

    R3

    55

    -R4

    0(CH2)iCH(CH2)„C0N

    \r5

    60 in 6-Stellung steht.
15. 18. Eine Verbindung gemäss Anspruch 17, worin R!, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
16. 19. Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst

    65 eine Doppelbindung ist.
17. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbo-styrilverbindung der allgemeinen Formel

    3

    636087

    HO

    worin bedeuten:

    (R2)m R1

    worin R\ R2 und m gleich oder verschieden sind und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

    R3

    X(CH2)iCH(CH2)nCON

    .R4

    \r5

    worin R3, R4 und Rs, 1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt unter, Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel ( 1 ) oder eines Salzes davon.
18. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbo-xyalkoxy-Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel

    R?

    I

    0(CH2)/3H(CH2)nC00H

    (HO

    0

    worin R1, R2, R3,1, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder eine Carboxyalkoxy-Carbostyrilver-bindung, in welcher die Carboxygruppe aktiviert ist, mit einem Amin der Formel

    R4

    HN

    \rs worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unter Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umsetzt.