DE2912105A1 - Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo Japan

Neue Carbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue Carbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue Carbostyril-Derivate und deren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel (1) wie folgt:

(D

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- W-

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyny!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylengruppe mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 3,4,5-Trimethoxy-

benzoyloxygruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R eine Cylcoalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pheny!gruppe (die 1 bis 3 Substituentengruppen enthalten kann, die ausgewählt sind unter Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) , eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (die eine Substituentengruppe, wie eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist), eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzoylgruppe bedeutet; X ein Halogenatom ist; η ist O oder eine ganze Zahl von 1 öder 2 darstellt, Q eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, JL und m jeweils eine ganze Zahl von O oder 1, 2,374,5 oder 6 bedeuten, wobei die Summe von _1 und m jedoch 6 nicht überschreiten sollte; die Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung in den 3- und 4-Stellungen in dem Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und die substituierte Stellung der Seitenkette

-O-(CH₂) ^H (CH₂)_mN ^ ,

R⁴

eine beliebige in der 4-, 5-_f 6-, 7- oder 8-Stellung sein

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Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine Antihistaminwirkung und eine Steuerwirkung auf das zentrale Nervensystem auf, weshalb sie als Antihistaminica und Steuerungsmittel für das zentrale Nervensystem nützlich sind.

Wie es in verschiedenen Artikeln der medizinischen und pharmazeutischen Literatur beschrieben ist, beispielsweise in Goodman, Gilman: "Pharmacology" (Band 1); "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Grundlagen und Klinisches der Pharmacotherapie), Seiten 781 - 835 £ herausgegeben durch Hirokawa Shoten Co., (197427; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (Neue angewandte Phannakologie) by Hisashi Uno, Seiten 3o7 bis 319 ^herausgegeben durch Nagai Shoten Co., (1970)/; ¹¹SHIN¹YAKU TO RINSHO" (Zeitschrift für neue Heilmittel & Klinik), Band 2o, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und "KISO TO RINSHO" (Laboratoriom und Klinik) Band 1o, Nr. 1o, Seiten 17-27 (1976), inhibiert im allgemeinen ein Antihistaminmittel die Isolierung eines kombinierten Histamintypus nicht, der durch die Antigen- Antikörperreaktion der Allergie gebildet wird, sondern inhibiert die Kombination (ein kompetitiver Antagonismus) eines aktiven Histamintypus mit einem Histaminakzeptor, wordurch sich die Antihistaminwirkung ergibt. Daher sind die Antihistaminica gemäss der vorliegenden Erfindung wirksam als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedenartige allergische Erkrankungen und Symptome, die durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor ergeben, wie chronisches Niessen bzw. Schnupfen, Brennen der Augen, Nase und Kehle, allergische Symptome der Atmungswege, Heuschnupfen, Polynosis, akute Uriticarie (Jucken, Ödeme, Schwellungen und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Dermatitis der Berührungstypus,, wie "Urushi Kabure", Zlticarie bei Serumkrankheit, ödemische Störungen, allergische Rhinitis, allergisches Conjuctivitis oder Corneitis. Darüber

hinaus kann das Anithistaminmittel auch als ein Zusatzmittel zur Heilung der allgemeinen Anaphylaxe dienen, wobei Autacoide, die von Histamin verschieden sind, eine wichtige Rolle spielen können. Darüber hinaus kann ein Antihistaminmittel auch als ein Diagnoseagens zur Messung der gastrischen Acidität dienen.

In der pharmazeutischen Literatur ist berichtet worden, dass 5- (3-tert. Butylamino-2-hydroxy) propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid der folgenden Formel

OH ^ CHo

OCH₂CHCH₂NHC

eine Antihistaminwirkung in einem gewissen Ausmass zeigt (pA₂=5,o2), /~0Y0 YAKURI (Angewandte Pharmacologie), Band 11, Nr. 4, Seiten 437-462 (1976χ7· Darüber hinaus beschreibt die DE-OS 23 o2 o27 (die dem US-PS 3,91o,924 entspricht) (2-Hydroxy-3-amino)-propoxy-(3,4-dihydro)-carbostyril-Derivate, die eine ß-adrenergische Blockierungswirkung aufweisen.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung mit Antihistaminwirkungen und Steuerungswirkung auf das zentrale Nervensystem sind jedoch bislang nicht bekannt geworden.

Die Steuerungswirkunopn auf das zentrale Nervensystem der erfindungsgemässen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie starke Steueraktivitäten der Kampfbewegung der Maus ausüben, welche von anderen während eines langen Zeitraumes allein isoliert worden ist. Im Vergleich zu Diazepam_fdas als

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-is-

Verbindung mit starken derartigen Aktivitäten bekannt ist, wiesen die erfindungsgemässen Verbindungen aussergewöhnliche Steuerwirkungen bei der Kampfbewegung der Maus auf, weshalb die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere als Sedativa, Drogen gegen Angst, antimanisch-depressive Psychosedrogen einsetzbar sind. Darüber hinaus besitzen die erfindungegemässen Verbindungen eine starke Wirkung für die zunehmende Anästhesie und den Schlaf, wenn sie in Kombination mit Anästhetika und Hypnoseagentien eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sich auch für die Preanästhesie und als schlafinduzierende Agentien zusätzlich zu den vorstehend erwähnten starken Steuerungsmechanismen bei der Kampfbewegung der Maus nützlich.

Darüber hinaus haben die erfindungsgemässen Verbindungen im Hinblick auf deren Steuerungswirkung des zentralen Nervensystems verschiedenartige pharmakologische Wirkungen, wie eine Muskelentspannungswirkung, eine Apomorphin-Erbrechungs-Inhibitorwirkung, Ptosiswirkung, Hypothermiewirkung, eine Steuerungswirkung auf die Spontanbewegung, eine Steuerungswirkung auf die Überbewegung von Ratten, eine Anti-methanphetaminwirkung, eine Wirkung auf die Absenkung der Toxizität der Methanphetamingruppe, analgetische Wirkung und Anti-Noradrenalinwirkung, wobei jedoch nur schwache Wirkungen bei der Anticholinwirkung, Cardioinhibitorwirkung und der katalepsieinduzierenden Wirkung vorliegen. Daher sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Steuerungsagentien des zentralen Nervensystems wie als zentrale Muskelrelaxierungsagentien, schlafinduzierende Mittel, voroperative Drogen, Antischizophreniemittel, Sedativa, Anti-Angstdrogen, antimanisch-depressiv Psychosemittel, Antipyretica, analgetische Mittel und Depressoren nützlich, ohne dass sie Nebenwirkungen,

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- 2/- ZQ-

wie Durstgefühl, Konstipation, Tachycardie, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dyscinesie zeigen, die durch herkömmliche Steuerungsagentien für das zentrale Nervensystem gezeigt werden.

In der vorliegenden Anmeldung bedeutet die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, wobei die Beispiele Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isobutylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, tert.-Butylgruppen, sec.-Butylpentylgruppen, Hexylgruppen und dergleichen umfassen.

Die Bezeichnung "eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkenylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann,mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele eine Vinylgruppe,Allylgruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Methyl-allylgruppe und dergleichen umfassen. Beispiele für die Bezeichnung "eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfassen Äthynylgruppen, 2-Propynylgruppen, 2-Butynylgruppen, 1-Methyl-2-propynylgruppen'und dergleichen. Die Bezeichnung "eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Phenylgruppe mit einer Alkylengruppe zusammengesetzt ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele die Benzyl-2-phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1,i-Dimethyl-2-phenäthylgruppe und dergleichen umfassen. Die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Besipiele hierfür Methylgruppen, Äthylgruppen,

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Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, tert.-Buty!gruppen und dergleichen umfassen. Die Beispiele für die Bezeichnung "ein Halogenatom" umfassen das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Die Bezeichnung "eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Alkanoyloxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formyloxygruppe, die Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe und dergleichen umfassen. Die Bezeichnung "Cg_g Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgrüppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cyclohepty!gruppe, Cyclooctylgruppe und dergleichen umfassen.

Die Bezeichnung "C, , Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert.-Butoxygruppe und dergleichen umfassen.

Bezüglich der konkreten Beispiele für eine Phenylgruppe, die ein bis drei Substituentengruppen aufweisen kann, die unter Halogengruppen, Cj^Alkylgruppen und Cj_₄Alkoxygruppen ausgewählt sind, können die Phenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe, 2-Äthoxyphenylgruppe, 4-Butoxyphenylgruppe, 3,4-Dimethoxypheny!gruppe, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenylgruppe, 2-Methylpheny!gruppe, 3-Methylphenylgruppe, 4-Methylphenylgruppe, 2-Äthylpheny!gruppe, 4-Butylpheny!gruppe, 3,4-Diäthylphenylgriuppe, 3,4,5-Trimethylphenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Brompheny!gruppe, 4-Fluorpheny!gruppe, 3-Chlorpheny!gruppe,

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-/-it-

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4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 3,4-Dichlorphenylgruppe, 3,4,5-Trichlorpheny!gruppe, 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, ^-Methoxy-S-chlorphenylgruppe, 4-Brompheny!gruppe, 2-Bromphenylgruppe, 4-Jodphenylgruppe und dergleichen erwähnt werden.

Die Bezeichnung " C .,_₄Alkanoy lgruppe¹¹ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe und dergleichen umfassen.

Die konkreten Beispiele für die Cj_₄Alky!gruppe, die eine Substituentengruppe, wie die Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder C, ,Alkonoyloxygruppe aufweisen können, umfassen die Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyäthylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, Acetyloxymethylgruppe, 2-Acetyloxyäthy!gruppe, 2-Propionyloxyäthylgruppe, 3-Acetyloxypropylgruppe, 4-Butyloxybutylgruppe, 2-Acetyloxypropylgruppe, Benzylgruppe, 2-Phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1,1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe und dergleichen.

Nachstehend sind repräsentative Beispiele der Verbindungen der Erfindung angeführt. Die Bezeichnung "3,4-Dehydroverbindung", die in den jeweiligen Verbindungen aufgeführt wird, bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen in dem Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung darstellt. Beispielsweise wird 5-/2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril und 5-/2-Hydroxy-3-{4-phenylpiperazinyl)propoxy_7-carbostyril" hier beschrieben als "5-/ 2- Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril und dessen 3,4-Dehydroverbindung".

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6~[2-Hydroxy-3-(ⁱt-phenylpiperazInyl)propoxy]-3,i|-dlhydrocarbostyril und deren 3 , 4-Dehydroverbindung

7-C2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dIhydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-.[3_Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

•^-.[!{-Hydroxy-S-C^-phenylpiperazinyDpentyloxy]-3,4-dIhydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-C2-hydroxy-3-(¹l-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3_s ⁱt-dihydro-carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung . ·

l-'£thyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril -$ρΛ deren 3,4-Dehydroverbindung

l~Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxyl-Bj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

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propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung l-(3-Metnylbutyl)-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-

piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Hexyl-6-[2-hydroxy-j-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3,ⁱi-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Butenyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-

zinyl)propoxy]-3j't-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-7-[2-hydroxy-3-[4-phenylpiperazinyl)-

propoxyD^^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3_J^l-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(3-Phenylpropoxy)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-

methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(^-Phenylbutyl)-6-[2-hydroxy-3-(²»-phenyl-

piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3/4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3₃i{-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 909841/0686

l-Benzyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3_a4-dihydrocarbostyril and deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-5-brom.-'6-[2-hydroxy-3~(4-phenyl-

piperazinyl)propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Fluor—7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3,4-dihydrocarbosturil und deren'3,4-Hehydroverbindung

i-Benzyl-5-chlor—8-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-

piperazInyl)propoxy]-3₃4-dihydroearbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

r— 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)·

propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril und deren '3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor-T-8-bromⁱ—7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-

piperazinyl)propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

1-Met hyl-5,6-dibr o.m, —8 - [ 2-hydr oxy-3- (4 -

phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorophenyl)-

p±perazlnyl]propoxy}-3_a4-dihydrocarbostyril und deren_ 3,4-Dehydroverbindung

6-{2-Hydroxy-3-[4-(3-bromophenyl)piperazinyl]-·

propozyl-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

?-{2-Hydroxy-3-[4-(4-fluortphenyl)piperazinyl]-Ö09841/0686

propoxy}-3,4-dihydrocarbostyr±l und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]-

propoxy}-3,4-d±hydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-

p±perazinyl]propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-äthylphenyl)-

piperazinyl]propoxy}-3i4-dihydrocarbostyril und deren^ 3,4-Dehydroverbindung

6-{2-Hydroxy-3-[4-(2-propylphenyl)piperazinyl]-

propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyrll und deren 3,4-Dehydrover-' bindung

5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-

propoxy}-3_s4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenyl)-

piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-{2-Hydroxy-3-[4-(2-äthoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3_i4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-Chlor-— 5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-piperazinyljpropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril und deren

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3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-chloro-7-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlor-

phenyl)piperazinyl]propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril und deren, 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-6-chlor— 7-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor. -5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3_i4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6_s8-Dibromr-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-(4-Phenylpiperazinyimethoxy-3,4-dihydrocarbo-

styril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydro-

carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-(4-PhenyIpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydro-

carbostyril «ad deren 3,4-Dehydroverbindung

8-[2-(4-Phenylpiperazinyläthoxy]-3_J4-dihydro-

carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-C3-(4-PhenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro

carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-[7-(4-Phenylpiperazinyl)heptyloxy]-3_a4-

dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-[4-(4-Phenylpiperazinylpropoxy-3,4-dihydro-

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carbostyril ^u^d deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,ⁱl-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-C5-(4-Phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[6-(4-Phenylpiperazinyl)hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,^-dihydrocarbostyril *und„deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-C3-(ⁱ*-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Hexyl-6-[3-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ^ηα. deren 3.,;4-Dehydroverbindung

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(l-Methylallyl)-7-[3-(ij-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril pnd deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Propinyl)-7-[3-(¹i-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)athoxy]-9098A1/0686

2312105

3,4-dihydrocarbostyril &sd deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Phenyläthyl)-6-[3-(¹t-phenylpiperazInyl)-propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

propoxy]-3_siJ-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-T-CS-C^-phenylpiperazinyDpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,i|-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{3-[ⁱt-(3-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-{3-[!{-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-[4-(4-Propylphenyl)piperazinyl] äfchoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{3-[4-(4-Chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-{3-[4-(4-Brom-phenyl)piperazinyl]propoxy}- und deren 3,4-Dehydroverbindung

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbinddng

l-Benzyl-6-{2-[4-(2-brom-phenyl)piperazinyl]-äthoxyl-Bjii-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

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291210S

l-Allyl-T-i^-C^-C^-brom-phenylJpiperazinyl]-butoxyJ-S^-dihydrocarbostyrilund deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3jⁱ}-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-5-{3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]-

propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril mnd deren 3,4-Dehydro-

verjDindung

l-Methyl-T-iS-C^-C^-methyoxyphenyDpiperazinyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril ,und deren 3,4-Dehydro-Verbindung

propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-Bromⁱ--5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-Sjil-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-5-bromⁱ-6-C2-(4-phenylpiperazinyl)-thoxy]-3,i|-dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Fluor—T-CS-C^-phenylpiperazinylJpropoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor—5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor- —S-f^-C^-C^-phenyDpiperazinyl]-butoxy}3,i}-d±hydrocarbostyril .und deren. 3,4-Dehydroverbinduhg

l-Allyl-6-chlor —7-{2-[1-(ⁱi-methoxyphenyl)-909841/0686

piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6j8-Dichlor—5-C2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-Sj^-dihydroearbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

β-Chlor ·—8-brom—T-CS-C^-phenylpiperazinyl)-propoxyj-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydrovernindung

l-Methyl-5,6-dibrom —8-[2-(4-phenylpiperazinyl)-äthoxyj-Ss^-dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

propoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,.4-Dehydroyerbindung

l-Methyl-6-chlor —7-{2-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazinyl] äthoxyJ-Sjii-dihydrocarbostyril nnd deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-6_a8-dichlor^5-{2-[4-(2-brom-phenyl)- ' piperazinyl]äthoxy}-3_J4-dihydrocarbostyril und deren 3,4- Dehydroverbindung

7-i3-C4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-i3-C¹l-C3-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}- und deren 3,4-Dehydroverbijidung

3,4-dihydrocarbostyril . und dem 3,4-Dehydroverbindung 7-(3-C¹J-C 2-Äthoxyphenyl) piperazinyl ]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

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2312105 ■

propoxy}-3,4-d±hydrocarbostyril ^^d deren 3,4-DehydroverBindung

l-Allyl-7-ί 3-C²J-C 2-methyoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril uöä deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Propinyl)-7-i3-C4-(2-methoxyphenyl)-PiPePaZiHyI]PrOpOXy)-S,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-Γ4-(3,^-DimethoxyphenylJpiperazinyl) propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-(3-C²J-(S ,4,5-Tr imethoxyphenyl )piperazinyl]-propoxy >-3,4-dlhydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{3-C²»-(3,²l-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,²»-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

nyl]propoxy}-3,²f-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydrovverbindung

l-Benzyl-7-£3-C²»-(3_J ²»-dichlor-phenyl)piperazinyl] propoxy}-3,^l-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-C²»-(3,ⁱl-Dimethylphenyl)piperazinyl]-PrOpOXy)-S,i}-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 909841/0686

2812105

5-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,,i|-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-Methyl-3-(^-phenylpiperazinyl)propoxy]-Sjil-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l}-Methyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,iJ-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[4-Methyl-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-Äfchyl-3-(ⁱi-phenylpiperazinyl)propoxy]-Sj^-dihydrocarbostyril und deren"3/4-Dehydföverbihdung

l-Methyl-7-[2-methyl-3-(ⁱt-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3_a4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro-/verbindung

l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyD-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindungen

l-Allyl-7-[2-(methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril ^und dsren 3,4-Dehydro- verbindung

l-(2-Propinyl)-7-[2-methyl-3-(¹l-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor— 5-C2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyl-Sjif-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Ghlor"-e-brom —7-C2-methyl-3-(^-phenyl- ' plperazinyl)propoxy]-3_s4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

909841/0686

7-{2-Methyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril . und deren 3,4-Dehydroverbindung

piperazinyl]butoxy}-3j*t-dihydrocarbostyrJLl und deren •3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Methyl-3-C¹i-(3_J ²t-diinethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3j¹f-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-Methyl-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-[2-propionyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,i}-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,i(-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-Acetyloxy-5-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]-pentyloxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-{2-acetyloxy-3-[4-(ⁱi-chlorophenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,¹<-dihydrocarbostyril und deren 3/4-Dehydroverbindung

909841/0686

. 2S121DS

l-Allyl-8-[2-ac-etyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-pr'opoxy]-3_si}-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro verbindung

β-Chlor—5~C2-acetyloxy-3-(ⁱt-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro verbindung

l-^jÄbhyl-7-[2-acetyloxy-3-(ⁱt-phenylpiperazinyl)-propoxyJ-Ss^-dihydrocarbostyril und deren3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Propinyl)-7-[2-aeetyloxy-3~(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3aⁱi-dihydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Isobutyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3_a4-dihydrocarbostyril tiöd deren 3,4-Dehydroverbindung

4-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,.4-Dehydroverbindung

4-Methyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyD-S^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Phenyl-7-[2-acetyloxy-3-(¹t-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-C2-(3,¹i,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(¹i-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,¹i-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-6-C2-(3_Ji},5-trimethoxybenzoyloxy-3-909841/0686

(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-(3,4_J5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindurt"

l-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-pehydroverbindung

7-{2-(3 ₃ 4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-[4-(2-raethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-7-[2-(3,4 ₃ 5-trimethoxybenzoyloxy) -3-

(4-phenylpiperazInyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-

3_(l}_phenylpiperazinyl)propoxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Phenyl-8-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-6-chlor -7-{2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy )-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)ρiperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-C3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy ]-909841/0686

3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

' 7-{3-[3-(Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl] propoxy}-3,¹»-dihydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[3-(l-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroear-bostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-[3-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazinylpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-[3-(3-Ätiiyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3_JI|-.(iihydrocarbostyril und'deren 3,4-Dehydroverbindung

4-[3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril ' und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-C3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-[3-(l-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

i}-Methyl-7-[3-(4-p'henylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Phenyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl] propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

^|l-Äthyl-7-{3-C4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

909841/0686

24T- 291210S

1 ₃ 4-Dimethyl--7-[3-( 4-phenylpiperazinyl )propoxy J 3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-^-phenyl-7-(3-C²^-C 2-chlor-phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3₃ ¹i-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylpiperazinyl) propoxy]-3,ⁱl-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-[2-Acetyloxy-3-(4-cycloheptylpiperazinyl)-propoxy]-3,i{-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-C3-(^zi-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(¹J-cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3,i}-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-C 3-(4-CyClOtIeXy lpiperazinyl)propoxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Methyl-7-[3-(ⁱi-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Phenyl-6-[2-methyl-3-(²*-cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Propinyl)-7-[i|-(4~cyclohexylpiperazinyl)-909841/0686

- 44'- Yh '

und deren 3,4-Dehydroverbindung cyclohexylpiperazinyl)- und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[2-Acetyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3₃4-dihydrocar-bcstyril „und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-[2-Hydroxy-3-(4-benzylpiperazinyr)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

*t-[ 3- (^i-Benzylpiperazinyl) propoxy] -3 ₃ 4-dihydro carbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

ö-CS-i^-BenzylpiperazinylJpropoxyj-Ss 4-dihydroearbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-[2-methyl-3-(4-benzylpiperazinyl)-propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-7-E3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dIhydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

Ji-Methyl-Y-CS-(4-benzylpiperazinyl) propoxy ]-3,4-dihydrooarbostyril ..und deren 3,4-Dehydroverbindung

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-6-[4-benzylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2-Propinyl)-8-[2-(4-benzylpIperazinyl)-Ähoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

909841/0686

6,8-Dichlor— 5-[3-(4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,ii-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)-propoxyj-Sj^-dihydrocarbostyi f\ und deren 3,4-Dehydroverbindung

7_{3_[4_(l_Phenyläthyl)pIperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 7-(3-[²I- C^-Pheny !butyl )piperazinyl]propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxy)piperazinyl]-propoxy}-3_aif-dihydrocarbostyril ,und deren 3,4-Dehydro verbindung

7-(3-[¹J-C 2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]-propoxy}-3,¹i-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-{2-Methyl-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]-propoxy}-3_Ji|-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroyerbindung

¹*-(3-[¹i-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-i3-[4~(ⁱl-Butyloxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-(3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]-propoxy}-3,¹<-dihydrocarbostyril ^und deren 3,4-Dehydro-. verbindung ·

4-Phenyl-7-(3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]-propoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydro_r ..·......

verbindung 909841/0686

ORIGINAL INSPECTED

7-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]-propoxy}-3,¹l-dihydrocarbostyrll und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]· propoxy}-3,4-dihydroearbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-[4-(2-Hydrox;yäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren. 3,4r--Dehydroverbindung

7—ί3—C4-(4-Hydroxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-[4-(l-Hydroxy äthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dIhydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-{2-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrilund deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Methyl-7-{3-[4-(2-hydroxy'äthylpiperazinyl]-propoxy}-3a4-dihydrocarbostyril -und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy äfchyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroearbostyril und deren 3,4-Dehydrοverbindung

7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzoylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-C'3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-909841/0686

dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-[3-(it-benzoylpiperazinyl)propoxy.]-

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 4-Phenyl-7-[3-(i|-benzoylpiperazinyl)propoxy]-

3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-(2~Propinyl)-5-[2-(4-benzoylpiperazinyl)ethoxy]-

3,^-dihydrocarbostyril und deren_3,4-Dehydrove£bindung

6-ChIOrT-S-[Jf- (4-benzoylpiperazinyl) but oxy] 3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-C3-(^-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-[2-Acetyloxy-3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-T-CS-CiJ-acetylpiperazinylipropoxy]-Sjil-dihydrocarbostyril und deren. 3,4-Dehydroverbindung

¹J-Methy 1-7-[ 3-(4-acetylpiperazinyl) propoxy ]-3,^1-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3₃ ⁱtdihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7_ [3_( Ij -Buty lpiperazinyl) propoxy ] -3, H dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-[i|-( i|-propiony lpiperazinyl )but oxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-Brom—5-[3-(4-acetyl piperazinyDpropoxy]-3, ¹^-dihydrocarbostyril land deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[3-(²<-Phenyl-hexahydro-l_Ji|-diazepin-l-yl)-909841/0688

propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-[3-(H-Phenyl-hexahydro-1 ₃ 4-diazepin-l-yl)-propoxy]-3_a4-dihydrocarbostyr±l und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[3-C4-Phenyl-hexahydro-l_s4-diazepin-l-yl)-propoxyl-Sjii-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

i}_[4_(2}_Phenyl-hexahydro-l,ⁱ{-diazepin-l-yl)-butoxyl-S^-dihydrocarbostyril -und deren 3,4-Dehydroverbindung

7„{3_[4_(2-Methoxyphenyl)-hexahydro-l₃4-diazepIn-l-yl]pfopoxy}-3,4-dihydrocarbostyril ^rund deren 3,4-Dehydroverbindung

6-{2-[4-(4-Chlor-phenyl)-hexahydro-1 ₃ 4-dia2epin-i-yl]äthoxy}-3_s4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[3-(i|-Benzyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxyl-Ss^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-[2-HyCLrOXy-S-C 4-phenyD-hexadhydro-l, 4-diazepin-l-yl)propoxy]-3,4-dihydroca'rbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-[2-Methyl-3-(4-phenyl-hexahydro-l,ⁱi-deazepinl-yl)propoxy]-33 4-dihydrocarbostyril und dem 3,4-Dehydroverbindung

l-Methyl-7-[3-C4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepinl-yl)propoxy]-3,l{-dihydrocarbostyril · und deren 3,4-Dehydroverbindung 909841/0686

2312105

l-Benzyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepin-

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-yl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-Chlor—5-[3-(4-phenyl-hexahydro-l,4-diazepinl-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorrphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

6-Chlor— 7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3_J ⁱ*-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril iind deren 3,4-Dehydroverbindung

6-{3-[4-(2-Methyoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydr ο verbindung

l-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-

Sj^-dlhydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5_{2-[i|-(l}-Met hy !phenyl )piperazinyl ]äthoxy}-

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-[4-(4-Methy!phenyl)piperazinyl]propoxy}-909841/0686

3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

SjJl-dihydrocarbostyril und deren 3,4 -Dehydr ο verbindung

6-Chlor —7-[3-(ⁱf-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroearbostyril und deren, 3,4-Dehydroverbindung

6-Brom—7-[3-(4-phenylpiper-azinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-[4-(2-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril -und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{ 3-C¹I-C 3-Chlorfphenyl) piperazinyl]propoxy }-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-i3-C^-(^-Chlor-phenyl)piperazinyl]-propoxy}-SjJj-dihydrocarbostyril "und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-Sj^l-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

l-Benzyl-S-CS-C^-phenylpiperazinyDpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-C¹*-(3-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5-(3-C¹I-(2-Pluor-phenyl )piperazinyl]propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril .und deren 3,4-Dehydroverbindung

7-{3-C¹t-(2-Pluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-Sjii-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung

5_{.3_[2}_(3_Fl_uor_phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung 5-{3-[4-( 3, i|, 5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]-

propoxyl-Ss^-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung»

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Die erfindungsgemassen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren, wie sie z.B. durch die Reaktionsschemen 1 und 2 wiedergegeben werden, hergestellt werden.

Reaktionsschema 1

+ HN

N-R-

'n

(2)

(3)

I /

0(CHp)-CH(CH₉)N.

<£ A C. UX ^v

N-R-

worin R¹, R², R⁴, R⁵, X, 1, m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenkohlenstoffbindung in 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst sowie die Stellung der Seitenkette

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die vorher angegebene Bedeutung haben, R ist ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Stellung der Seitenkette

R⁶ - -

-0(CH₂) ^H (CH₂)_mX¹ die 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilgerüst, und X ist ein Halogenatom oder eine Gruppe, wie eine Methyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe, die eine Substitutionsreaktion in ähnlicher Weise wie ein Halogenatom ermöglicht/ darstellt.

Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (1a) (worin R eine andere Bedeutung als eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe, wie sie in der allgemeinen Formel (1) angegeben wurden,hat) hergestellt, indem man ein Halogenalkoxycarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin-Derivat der allgemeinen Formel (3) , das einfach und in bekannter Weise, oder in zu bekannten Methoden ähnlicher Weise hergestellt werden kann, umsetzt.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis zu 2oo°C, vorzugsweise bei Temperaturbedingungen im Bereich von 6o bis 12o°C im Laufe von mehreren Stunden bis zu 24 h beendet werden. Als inerte Lösungsmittel kann man einen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylen- glycol, Dimethyläther und dergleichen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, einen Niedrigalkohol, wie Methanol, Äthanol, Isppropanol und dergleichen, oder ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen verwenden.

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Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Die bei der Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer grossen Vielzahl bekannter basischer Ver- ·. bindungen ausgwählt werden, z.B. aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, einem tert.-Amin, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines Alkalijodids, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge, der Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (3) bei der obigen Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, die letztere äquimolar oder im Überschuss, vorzugsweise äquimolar bis zu der fünffachen molaren Menge der ersteren Verbindung, insbesondere äquimolar zum 1,2-fachen der molaren Menge der ersteren Verbindung zu verwenden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1c) (worin R in der allgemeinen Formel (1) eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3, 4, 5-Trimethoxybenzoyloxygruppe ist), kann man herstellen durch ein Verfahren, das durch das folgende Reaktionsschema 2 wiedergegeben wird.

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Reakt ions scheraa___2

OH I

O(CH₂)_ÄCH(CH₂)_mN.

N-R-

(Ib) + R⁷X²

or (R )₂0 (5)

OR'

O(CH₂)_ÄCH(CH₂)_mN;

R^£

(lc)

;n-r-

worin R¹, R , R , R⁵, X, S₁, m, η, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der ?- und 4-Stellung des Carbostyrilgerustes und die Stellung der Seitenkette

OR¹

(CH₂)

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^29121OS

die vorherangegebene Bedeutung haben, und X ein Halogenatom und R eine Alkaloyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoy!gruppe ist.

Man kann somit eine Verbindung der allgemeinen Formel (1c) gemäss der Erfindung herstellen, indem man ein Hydroxyalkoxycarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (1b) mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formeln (4) oder (5) umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (4) oder (5) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart oder in Abwesenheit einer geeigneten basischen Verbindung erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.

Als Lösungsmittel kann boi der obigen Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen verwendet werden. Als basische Verbindung kann bei der oben erwähnten Umsetzung ein tert.-Amin, wie Triäthylarain oder Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid und dergleichen verwendet werden.

Das Verhältnis der Menge einer Verbindung der allgemeinen Formeln (4) oder (5) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann so sein, dass die erstere in einer wenigstens äquimolaren Menge der letzteren, vorzugsweise in einer äquimolaren bis zur 5-fach.molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen

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Raumtemperatur bis 15o°C, vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und 1oo°C mehrere Stunden, bis zu 15 Stunden, durchgeführt.

Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsmaterial ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) und schliesst bekannte Verbindungen (ÜS-PS 4 o72 683) oder neue Verbindungen ein und kann nach dem folgenden Reaktionsschema (3) in einfacher Weise hergestellt werden:

Reaktionsschema 3

(6)

Halogenierungsmittel

Hydrolyse

Halogenierungsmittel

(9)

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1 2
Darin haben R , R , X und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung

der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die vorher angegebene Bedeutung und die Hydroxygruppe kann an einer der A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen im Carbostyrilgerüst sub-

stituiert sein, n¹ bedeutet 1 oder 2, R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Im Reaktionsschema 3 erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) durch Umsetzen eines Hydrocarbostyrils der allgemeinen Formel (6) mit einem Halogenierungsmittel oder durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (9), die durch Umsetzen eines Alkoxy- oder Alkanoyloxycarbostyrils der allgemeinen Formel (8) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt wird. Die vorerwähnte Halogenierungsreaktion kann unter Verwendung bekannter Halogenierungsmittel erfolgen. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondifluorid, Sulfurylchlorid, Natriumhypochlorit, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Bleichpulver, Jodchlorid und dergleichen. Die Menge des Halogenierungsmittels wird innerhalb eines breiten Bereiches so ausgewählt, wie die Anteile der Halogenatome, die in die Verbindungen (6) oder (8) eingeführt werden sollen, es erfordern. Falls ein Halogenatom eingeführt werden soll, wird das Halogenierungsmittel im allgemeinen äquimolar oder im Überschuss, vorzugsweise in einer 1- bis 1,5-fachen molaren Menge der Ausgangsverbindung eingesetzt. Werden 2 Halogenatome eingeführt, so wird das Halogenierungsmittel in einer 2-fach molaren Menge bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise in einer 2- bis 3-fachen molaren Menge der jeweiligen Ausgangsverbindung eingesetzt. Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder eine Mischung davon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt

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keiner besonderen Beschränkung und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch liegt sie im allgemeinen bei rund -2o bis 1oo°C, vorzugsweise O⁰C bis Raumtemperatur. Die Reaktions verläuft innerhalb einer Zeit von 3o Minuten bis 2o h vollständig.

Die Hydrolysereaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

(9) variiert je nach der Art von R in der Formel (9). Ist R z.B. eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird die Hydrolyse unter Bedingungen einer üblichen Hydrolysereaktion eines Esters durchgeführt. Genauer gesagt, kann die Hydrolyse in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 15o°C, vorzugsweise bei 5o bis 1oo°C. Nach 1 bis 12h ist

die Reaktion vollständig verlaufen. Wenn andererseits R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, so kann die Hydrolysereaktion unter den üblichen Hydrolysebedingungen für einen Äther durchgeführt werden. Genauer gesagt, kann die Umsetzung durchgeführt werden unter Verwendung von Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortribromid, Bromwasserstoffsäure oder Trimethylsilylchlorid als Katalysator und in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Methylchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 2oo C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 12o°C während mehrerer bis zu 12 Stunden. Bei beiden Hydrolysereaktionen unterliegt die Menge des verwendeten Katalysators keinen besonderen Beschränkungen, und der Katalysator wird im allgemeinen in einer überschussmenge gegenüber der zu

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-ζθ·

hydrolysierenden Verbindung (9) eingesetzt.

Reaktionsschema 4

X^(CH ) CH(CH₀) X¹

(11)

0(CH ).CH(CH-) X¹

» ■ C Xr (? Hl

(2)

1 ? ß 1

Darin haben R , R ,R , X, X , I^ m, η, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrxlgerust und die Stellung,in welcher die Seitenkette

ΙΩ

X substituiert ist, alle die vorher ange-X

gebene Bedeutung, X ist ein Halogenatom und die Hydroxygruppe ist an irgendeiner der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen des Carbostyrxlgerustes substituiert.

Im Reakt ions schema 4 wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 2oo C, vorzugsweise 5o bis 15o°C, während mehrerer bis 15h durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Äther, wie Dioxan, Diäthylenglycoldimethyläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder

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Hexamethylphosphoryltriamid durchgeführt. Beispiele für basische Verbindungen, die als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden können, sind Natriumyhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Natriumhydrid, metallisches Kalium, metallisches Natrium, ein tert.-Amin, wie Pyridin, Chinolin, Tiräthylamin oder Tripropylamin. Bei der obigen Reaktion kann als Reaktionsbeschleuniger ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid verwendet werden. Das Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (1o) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (11) bei der oben erwähnten umsetzung ist nicht besonders beschränkt, aber es ist wünschenswert, dass die letztere in einer äguimolaren Menge oder mehr, im allgemeinen in einer 1- bis 1,5-fachen und vorzugsweise 1- bis 1,2-fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, verwendet wird. Man erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel (2), die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird.

In den Reaktionssehernen 3 und 4 schliessen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (6), (8) und (1o),die als Ausgangsmaterialien in den Reaktionen verwendet werden, solche,die substituierte Gruppen haben, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, neue Verbindungen ein.Diese Verbindungen können einfach hergestellt werden unter Verwendung eines bekannten Hydroxycarbostyrils, bei dem R ein Wasserstoff atom ist, als Ausgangsmaterial und Umsetzen mit einem Alkylhalogenid, einem Alkenylhalogenid, einem Alkynylhalogenid oder einem Phenylalkylhalogenid in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie einem Alkalimetall, z.B. metallischem Natrium oder metallischem Kalium, einem Alkaliamid, wie Natriumamid

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oder Kaliumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsufloxid, dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid, und bei einer Temperatur von O bis 7o°C, vorzugsweise O⁰C bis Raumtemperatur, wobei die Umsetzung in 3o Minuten bis 12h verläuft, worauf man dann die so gebildete Verbindung unter ähnlichen Bedingungen hydrolysiert, wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (9), bei welcher die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und wie dies im Reakt ions schema 3 gezeigt wurde. Bei der obigen Reaktion kann das Verhältnis der Menge der basischen Verbindung, des Alkylhalogenids, Alkenylhalogenids, Alkynylhalogenids oder Phenylalkylhalogenids zu dem Ausgangsmaterial innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, jedoch liegt die Menge im allgemeinen bei der 2- bis 1o-fachen molaren Menge, vorzugsweise 2- bis 4-fachen molaren Menge, der Ausgangsverbindung.

Man kann so die Verbindung der allgemeinen Formel (1) herstellen.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1d) , worin 1_ und m jeweils 1 bedeuten und R eine Hydroxygruppe ist, nach folgendem Reaktionsschema 5 herstellen.

Reaktionsschema 5

Λ OCH₀Y

CHpCH-CHpX (12)

(10)

(13)

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- μ-

HN

(3)

^CGH2>Q,

N-R-

(ld)

Darin haben R¹, R²,R⁴,R⁵, X, η, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrxlgerüst und die Position der Hydroxygruppe alle die vorher angegebene Be-

4
deutung, X ist ein Halogenatom, Y ist

-CH-CH,

OH

oder -CHCH₂X

OH

(CH₂)

und die Seitenketten -OCH₂Y und -

ν.

befinden sich an irgendeiner der 4-,5-,6-,7- oder 8 Stellungen im Carbostyrilgerüst.

Bei dem Reaktionsschema 5 kann die Umsetzung eines Hy.drocarbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1o) mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (12) in Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung, wie beispielsweise einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-" methoxid, Natriumäthoxid, Natriumhydrid, metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumamid, oder einer organischen basischen Verbindung, wie Piperidin, Pyridin, Triäthylamin,

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in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthy!keton, einem Äther, wie Äther, Dioxan, Diäthylenglycolmethylather, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder von Wasser durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion wird die Menge der durch die allgemeine Formel (12) angegebenen Verbindung in einem weiten Bereich gewählt, jedoch liegt sie im allgemeinen bei einer äquimolaren Menge oder darüber, vorzugsweise bei der 5- bis 1o-fachen molaren Menge der durch die allgemeine Formel (1o) beschriebenen Verbindung. Die umsetzung verläuft bei einer Temperatur zwischen O und 15o C, vorzugsweise zwischen 5o und 1oo C. Bei der obigen Umsetzung reagiert ein Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (12) mit einer Hydroxygruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (1o) und man erhält Verbindungen, die eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder 3-Halogeno-2-hydroxypropoxygruppe haben. Im allgemeinen werden die Reaktionsprodukte als Mischung dieser Verbindungen erhalten.

Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann mit einem Amin der Formel (3), so wie es ist, ohne vorherige Abtrennung oder Reinigung, umgesetzt werden. Weiterhin kann das Reaktionsprodukt mit einem Amin der Formel (3) umgesetzt werden, nachdem das Produkt durch übliche Abtrennung, Umkristallisieren oder Säulenchromatografie gereinigt worden ist, wobei man ein gereinigtes Produkt mit einer 2,3-Epoxypropoxygruppe oder 3-Halogeno-2-hydroxypropoxygruppe erhält.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten, üblicherweise verwendeten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis 2oo°C,

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29t2tO5

vorzugsweise 60 bis 12o°C, durchgeführt werden, und die umsetzung verläuft vollständig innerhalb einer Zeit von mehreren Stunden bis 24 h. Bei der obigen umsetzung sind Beispiele für inerte Lösungsmittel Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycol und Dimethylather, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Weiterhin kann man bei der obigen Umsetzung eine basische Verbindung zusetzen. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische, basische Verbindungen, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat und Natriumamid, und tert.-Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin. Das Verhältnis der Mengen der jeweils umgesetzten Verbindungen kann innerhalb eines weiten Bereiches liegen, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einer äquimolaren Menge oder in einer überschüssigen Menge, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge bis zu der 5—fach molaren Menge und insbesondere der 1- bis 1-2,fach molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (13) vorliegt-

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f), in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, an welcher die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome hat bedeutet, hergestel] werden durch Umsetzen einer Verbindung in welcher R ein Wasserstoff a torn bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (14), wie im nachfolgenden Reaktionsschema (6) gezeigt wird:

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Reaktionsschema 6

(CH ) ²

0(CH₀).CH(CH₀) Ν

.N-R-

(Ie)

Ϋ R⁹X⁵ (12*)

0(CH_o)_ÄCH(CH₂)_mN.

R*

N —

(If)

Darin haben R², R³, R⁴, R⁵, X, 1, m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgeriistes und die Position der Seitenkette

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^23t2i05

V /(CH₂) ^₁ CH (CH₂)^N ^ j ^ N-R

R⁴

q
die vorherangegebene Bedeutung, R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und X ist ein Halogenatom.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) wird die letztere in einer äquimolaren Menge bis zu einer 3-fachen molaren Menge gegenüber der ersteren, vorzugsweise in äquimolarer Menge gegenüber der ersteren,verwendet. Die gleichen Reaktionsbedingungen für die Umsetzung einer Verbindung (in welcher R-,wie in den allgemeinen Formeln (6), (8) oder (1o) angegeben, ein Wasserstoffatom bedeutet) mit einem Alkylhalogenid, einem Alkeny!halogenid, einem Alkynylhalogenid oder einem Phenylalkylhalogenid können angewendet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können auch nach dem Reaktionsschema 7 hergestellt werden. Man kann also eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) in bekannter oder analoger Weise umsetzt.

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Reaktionsschema 7

(10)

(CH₂)^CH(CH₂) N.

2972105

Q'

N-R-

N-R-

(Ia)

Darin haben R , R², R⁶, R⁴, R⁵, x, 1., m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Position der Hydroxygruppe und die Position der Seitenkette

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R⁶ /_2Qx -0(CH₀),CH(CH₀) Ν . - N-R

R⁴

alle die vorher angegebene Bedeutung, X ist ein Halogenatom oder eine Gruppe, die ähnlich einem Halogenatom bei einer Substitutionsreaktion reagiert, wie eine Mesityloxy- oder eine Toxyloxygruppe. Wenn 1 = 1, dann können X und R mittels des Sauerstoffatoms einen Epoxyring bilden.

In dem Reaktionsschema 7 kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) hergestellt werden und die Verbindung der allgemeinen Formel (15) kann nach bekannten Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten werden. Zur Durchführung der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) können die Reaktxonsbedingungen, die bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) beim Reaktionsschema 4 gezeigt wurden, gleichfalls angewendet werden. Auch bei der Durchführung der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (15), in welcher X und R mit dem Sauerstoffatom eine Epoxygruppe bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) können die Reaktxonsbedingungen, wie sie im Reaktionsschema 5 für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) gezeigt wurden, angewendet werden. In diesen Fällen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (15) in wenigstens äquimolarer Menge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1o), vorzugsweise in einer äquimolaren bis 3-fach molaren Menge der letzteren, angewendet.

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ORIGINAL INSPECTED

-yf- h-

Reaktionsschema

R¹⁰X⁷ (17)

O(CH₂)_£CH(CH₂)_mN

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y-

2312105

Darin haben R¹, R², R⁴, R⁶/ X, 1, m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3- und 4-Position in dem Carbostyrilgerüst und die Position der Seitenkette alle die vorher ange-

7 8 9
gebene Bedeutung. X / X und X sind jeweils ein Haiagenatom; R ist eine C,₄-Älkylgruppe mit einem Substituenten, wie einer Hydroxygruppen einer Phenylgruppe oder einer C₁ ,,-Alkanoyloxygruppe, C-,_o-Cycloalkylgruppe; R ist eine C,_,-Alkanoyl-

12
gruppe oder eine Benzoy!gruppe; R ist ein Halogenatom, eine C, ,-Alkylgruppe oder eine C ₄~Alkoxygruppe; cj bedeutet O, 1 oder 2.

Bei dem Reaktionsschema 8 kann man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (16) leicht erhalten, indem man eine Verbindung (die der allgemeinen Formel (3) entspricht, in welcher R ein Wasserstoffatom ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) wie beim Reaktionsschema 1 umsetzt. Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (16) hergestellt werden durch katalytische Reduktion und Debenzylierung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (T), in welcher R eine Benzylgruppe bedeutet.

Die Debenzylierungsreaktion kann unter ähnlichen Bedingungen wie bei einer üblichen katalytischen Reduktion durchgeführt werden. So kann die umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, ein Niedrigalkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äthylacetat, Essigsäure, Toluol, Xylol oder dergleichen. Beispiele für bei dieser Reaktion verwendbare Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Palladiumschwars, Platin, Raney-Nickel und dergleichen. Die Debenzylierung wird bei einem Druck zwischen 1 bis 3o Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 3 Atmosphären, bei Raumtemperatur bis 1oo°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 6o°C, während 3o Minuten bis 6 h durchgeführt. Bei der Umsetzung einer Verbindung der

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-1/--R- 23 ·ί 2105

allgemeinen Formel (16) mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel (17) können die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3). Weiterhin können bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden wie bei der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) oder (5), wie dies im Reaktionsschema 2 gezeigt wird.

Die Umsetzung einer Verbindung der'allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (2o) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol und dergleichen; Niedrigalkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen; Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Beispiele für basische Kondensierungsmittel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triäthylamin und dergleichen.

Die Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (2o) wird in wenigstens einer äquimolaren Menge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (16), vorzugsweise in der äquimolaren bis 3-fach molaren Menge der letzteren,verwendet. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis 18o°C, vorzugsweise bei 1oo bis 15o C während 3 bis 3oh vorgenommen werden.

909841/0686 X)Pf

2312105

Reaktionsschema 9

R¹
1

0(CH_p).CH(CH₃)

,(CH₂)_Q-OH Ά-ΟΗ

O.(CH₂)_£CH(CH₂)_mJ

Haloqenierungsmittel oder

Sulfonierungsmittel

(CH₂)_Q-X'

\a-x9

O(CHp).CH(CHp) N

9098A 1/0686

^29Ί2105

Im Reaktionsschema 9 haben R , R , R , R , X, 1, m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrxlgerustes und die Position der Seitenkette alle die vorher angegebene Bedeutung. A ist eine Äthylengruppe, die als Substitutenten eine C₁_₄-Alkylgrupoe tragen kann; X ist ein Halogenatom oder eine Gruppe, wie eine Mesityl- oder Tosylgruppe, die bei einer Substitutionsreaktion ähnlich wie ein Halogenatom regiert; R ist eine C₃_o-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus der.Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, C|_₄-Alkylgruppe und C-^-Alkoxygruppe, oder ist eine C- 4-Alky!gruppe mit einer C, , Alkanoyloxygruppe.

Wie beim Reaktionsschema 9 gezeigt wird, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (22) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenierungsmittel oder einem sulfonierten Veresterungsmittel hergestellt und durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24). Eine Verbindung der allgemeinen Formel (21) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ·

HN

^A-OH (25;

•(■worin Q und A die vorher angegebene Bedeutung haben) . Die Umsetzung einer Verbinding der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (24) oder (25) , die in bekannter oder analoger Weise hergestellt werden, kann durchge- ' führt werden unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3).

909841/0686 GOPY

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenierungsmittel wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Beispiele für Halogenierungsmittel sind N,N-Diäthyl-1,2,2,-trichlorvinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dergleichen.

Die Menge an Halogenierungsmittel beträgt wenigstens die 2-fache molare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (21) und wird im allgemeinen in einer überschüssigen Menge angewendet. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis loo C, vorzugsweise bei 4o bis 7o°C, während 1 bis 6 h durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einem sulfonierten Veresterungsmittel wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder oder Hexamethylphosphoryltriamid. Beispiele für sulfonierte· Veresterungsmittel sind Alkansulfonylhalogenide, wie Mesitylchlorid, Mesitylbromid, Tosylchlorid und dergleichen, oder Alkylsulfonylhalogenide.

Beispiele für Kondensierungsmittel sind tert.-Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat .

S09841/0686

Die Menge des sulfonierten Veresterungsmittels wird in wenigstens der 2-fach molaren Menge einer Verbindung der Formel (21), vorzugsweise der 2- bis 4-fachen molaren Menge angewendet. Die Umsetzung wird bei -3o bis 1oo°C, vorzugsweise bei O bis 5o°C während 1 bis 15 h durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensierungsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel sind ein Niedrigalkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Essigsäure, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und dergleichen. Beispiele für basische Kondensationsmittel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthlyat, Pyridin oder Tr itähylamin.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (23) wird in wenigstens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (22) , vorzugsweise einer äquimolaren bis 5-fach molaren Menge der letzteren, verwendet. Die Umsetzung wird bei 4o bis 12o C, vorzugsweise bei 7o bis 1oo°C, während 1 bis 15h durchgeführt.

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Reaktionsschema 1o

ir

O(CH₂)_£CH(CH₂)_mNH₂ ,2

(25)

χ¹⁰·

X¹⁰-A ■
(26)

N-R

N-R

(U)

R²,

Darin haben R , R , R , R , X, 1., πι, η, Q, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bei der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst und die Position der Seitenkette alle die vorher angegebene Bedeutung. X ° ist ein Halogenatom oder eine Gruppe, wie eine Mesityloxy- oder Tosyloxygruppe, die bei einer Substitutionsreaktion ähnlich wie ein Halogenatom reagiert.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formeln (25) und (26) können nach bekannten Verfahren oder nach Anaiogieverfahren hergestellt werden.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (26) können die Reaktionsbedingungen so angewendet werden wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (22) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (23), wie im Reaktionsschema gezeigt wurde. 909841/0 686

Falls erforderlich können die Verbindungen der allgemeinen Formeln {1a), {1g}/ (1h), (Ii) und (1j), die nach den Reaktionsscheraata 7 bis 1o erhalten werden, in die entsprechenden Ester überführt werden, indem man sie alkanoyliert oder indem man eine Verbindung, bei welcher R eine Hydroxygruppe ist, gemäss einem Verfahren, wie es im Reaktionsschema 2 gezeigt wird, 3,4,5-trimethoxybenzoyliert.

Von den Carbostyril-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, in welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfachbindung ist, in einer Verbindung mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch die Dehydratisierung umgewandelt werden.

Alternativ können Carbosfcyril-Verbindungen der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung ist, in eine Verbindung überführt werden, in welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung eine Einfachbindung ist und keine Halogenatome, Alkylgruppen oder Alkenylgruppen enthält, indem man die erstere katalytisch reduziert.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können leicht in die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt werden. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und dergleichen. Die nach den verschiedenen Reaktionsschemen hergestellten Verbindungen können durch üblicher

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Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Lösuhgsmittelverdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen auch die optischen Isomeren ein.

Als Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle der zentralen Nerven können die Verbindungen der Formel (T) in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Die verwendeten Träger hängen von der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schliessen Verdünnungsmittel und Excipientien, wie Füller, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel·, oberflächenaktive Stoffe und Gleitmittel ein.

Hinsichtlich der Verabreichungseinheiten bestehen keine besonderen Beschränkungen und die Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsform als Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle der zentralen Nerven verwendet werden und typische Einzeldosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen und Suspensionen), und Salben. Für die Formgebung zu Tabletten können Träger, wie sie auf diesem Gebiet gebräuchlich sind, verwendet werden, z.B. Excipientien, wie Lactose, Rohrzucker, Natriumchlorid, Lösungen von Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Caolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfache Sirupe, Glucose, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Schelak, Methylcellulose, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon;

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2312105

Zerfallmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agaragarpulver, Laminalien-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tweens, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie rohrzucker, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes öl; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glycerin oder Stärke; Absorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Caolin, Bentonit, colloidale Kieselsäure; Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol und festes PoIytäyhlenglycol.

Zur Verformung zu Pillen können die hierfür bekannten Träger verwendet werden, z.B. Excipientien wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Caolin und Talk; Bindemittel, wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Äthanol; Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar-agar. Tabletten können mit üblichen überzugsmaterialien, wie Zucker, Gelatineüberzügen oder mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, und die Tabletten können auch mit einfachen, doppelten oder vielschichtigen Überzügen versehen sein.

Suppositorien werden unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Trägern hergestellt, z.B. Polyäthylenglycol, Kokosnussbutter, höheren Alkoholen, Estern von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceriden.

Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen werden sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch zu Blut. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen können alle für solche Zubereitungen bekannten Träger verwendet werden, 2.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, äthoxylierter

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Isostearylalkohol., polyosylierter Xsostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit oder Sorbitanester. In diesem Falle können angemessene Mengen an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin den gewünschten Zubereitungen, um bliese isotonisch zu machen, zugesetzt werden. Ausserdem können die üblichen Lösungsmittel, Puffer, Analgesierungsmittel, Konservierungsmittel und ebenso auch farbgebende Mittel, Parfumes, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel und andere Arzneimittel, den gewünschten Zubereitungen erforderlichenfalls zugesetzt werden.

Für die Herstellung von Pasten oder Cremes werden die für dieses Gebiet bekannten Verdünnungsmittel verwendet, wie weisse Vasiline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivate, Polyäthylenglycol, Silicone und Bentonit.

Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditionssalze, die in den Antihistaminmitteln oder in den Mitteln für die Kontrolle der zentralen Nerven enthalten sind, ist nicht besonders beschränkt und beträgt vorzugsweise 1 bis 7o Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.

Die erwähnten Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle der zentralen Nerven können ohne Beschränkung für den jeweiligen Zweck in den verschiedenen Formen angewendet werden. Z.B. kann man Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreichen und injizierbare Zubereitungen werden intravenös einzeln oder mit Injektionstransfusionen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, verabreicht und falls erforderlich können die Injektionszubereitungen intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperetonial verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht und Salben werden durch Auftragen verabreicht.

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Die Dosierung der vorliegenden Antihistaminmittel und Mittel zum Steuern der zentralen Nerven, wird je nach der Verwendung, dem Zweck und den Bedingungen und Symptomen gewählt, wobei im allgemeinen pharmazeutische Zusammensetzungen die 4O/Ug bis 2 mg/kg-Tag der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditionssalze drei- bis viermal täglich verabreicht werden.

Beispiel zur Herstellung von Tabletten (1)

7-/3- (4-Phenylpiperazinyl) propoxy_7~

3,4-dihydrocarbostyril'Dihydrochlorid 5 mg

Maisstärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

gesamt 2oo mg

Beispiel für eine Zubereitung von Tabletten (2)

7-/3- (4-Phenylpiperazinyl)propoxy_/-

3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid 1o mg

Maisstärke 13o mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 42 mg

gesamt 2oo mg

Die Tabletten werden aus den obigen Formulierungen nach üblichen Verfahren hergestellt.

Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.

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(I) Airtihistaminaktivitätsprüfung

Zur Bestimmung der Antihistaminaktivität einer Verbindung in vitro wird ein Verfahren angewendet, bei dem ein ausgeschältes Ileum eines Meerschweinchens verwendet wird.

Ein männliches Meerschwein mit 3oo bis 5oo g Körpergewicht wird durch Ausbluten .getötet. Ein Ileum einer Länge von 15 cm wird aus der ileozäkalen Region ausgeschält und in Tyrode's Lösung (hergestellt aus ο,8 g NaCl, o,2 g KCl _r o,2 g CaCl₂, 1_ro g Glucose, 1,o g NaHCO₃, 0,065 g NaHPO₄*2H₂O und o,2135 g MgCl₂*6H₂O und Wasser bis zu einer Gesamtmenge von I000 ml) getaucht. Dann wird das Ileumgewebe zu Längen von 2,5 bis 3o, cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 3o ml Tyrode's Lösung gefüllt ist, suspendiert. Das Organbad wird bei einer Temperatur von 36⁰C gehalten und durch das Bad wird ein Mischgas aus 5 % CO, und 95% O₀ ge-

—6 blasen. 1o Minuten nach dem Einblasen gibt man 1o M Histamin zu dem Bad zu, um die Sensitiv!tat des Gewebes zu messen, und man erhält eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosierung von Histamin. Sobald die Dosierung der Hystaminreaktionskurve (Kontrolle) konstant wird, gibt man 1o g/ml der zu prüfenden Verbindung zu dem Bad und weiterhin gibt man 5 Minuten später Histamin zu, um eine Dosierungs-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileum wird mittels eines Schreibers an einem isotonischen Übertragungsgerät (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die Antihistaminaktivität der geprüften Verbindung wird als pA₂~Wert nach der "Van Rossam"-Methode (J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299 (1963)) ausgedrückt und zwar so, dass die maximale Retraktion des Ileums, wie sie durch Histamin bewirkt wird, in der Kontrollkurve I00 % ist.

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2S1210S

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Geprüfte Verbindungen

(Erfindungsgemässe Verbindungen (Nr. 1-39))

Ver- Name der Verbindungen

bindung

5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxyJ 3,4-dihydrocarbostyril- Monohydrochlorid

7-C2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy] 3,4-dihydrocarbostyril* Monohydrochlorid..

8-Chlor -5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyi)-piperazinyljpropoxy}-3 _s 4-dihydrocarbostyril Monohydrochlorid

6,8-Dichlor -S-CS-hydroxy-S-C^pypp propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Monohydro chlorid

dihydrocarbostyril.DihydroChlorid ·

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,ⁱtdihydrocarbostyril-Dihydrochlorid ■

7 l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.Monohydrochlorid

8 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(^zf-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. Monohydrochlorid

1-Methy1-5-C 3-C 4-phenylpiperaziny1)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid

S-C^-C^-Cil-MethylphenyDpiperazinyllbutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

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ORIGINAL INSPECTED

12305-

12 l-Benzyl-7-C3-0-phenylpiperazinyr)propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril

13 Ij-Methyl-T-CS-i^-phenylpiperazinyllpropoxy]-carbostyril

14 7-ΐ3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-di hydro carbo s tyr il

15 7-{ 3-[4-(4-Met hy !phenyl )piperaziny Hpropoxy}-3,4-dihydroc arbo styril

16 7-{3-[4-(4-Chlor-phenyl)piperazinylipropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

17 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril

18 7-{3-[3-Methyl-4-(i}-chlor-phenyl)piperazinyl]-propoxy}-3j¹i-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid

19 S-CS-C^
dihydrocarbostyril

20 5-C 2-Acetyloxy-3-C^-phenylpiperaziny1)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

21 5-C 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril

22 7-{3-C4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-carbostyril-Dihydrochlorid

23 l-(2-Propyl)-7-C3-(¹i-phenylpiperazinyl)-propoxy3-3j^-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid

2*1 7-{ 3-[²J-(3-Fluorophenyl) piper azinyllpropoxy}-3,ί-dihydrοcarbοstyri1

25 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

26 i|-[ 3- (iJ-Phenylpiperazinyl) propoxy ] carbostyril

27 ¹I -Phenyl-7-C 3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy ]-carbostyril

28 6-Chlor -8-brom -7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy ]-3,4-dihydro car bos tyril. EX ihydro chlor id

29 7-{3-[4-(3,ή,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 'Dihydrochlorid

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S-CS-i^, dihydrocarbostyril

5-[3-{4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy3-3,²J-dihydrocarbostyril

32 7-{3-Cⁱf-(2-Acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

33 7-{3-£ⁱ'-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3, il-dihydrocarbos tyril

3¹I T-CS-C^

dihydrocarbostyril

T-CS-C^
dihydrocarbostyril

36 ö-CS-C^-PhenylpiperazinyDpropoxylcarbostyril

37 7-C3-(^-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril

l-Hexyl-7-[3-(ⁱi-phenylpiperazinyl)propoxy)3-3,^-dihydrocarbostyril·öihydrοchloride

7-{3-C¹i-(3-Chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril

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Tabelle 1

Getestete Verbindung Nr.	pA2	Getestete Verbindung Nr.	PA2
1	8,08	21	9,04
2	7,75	22	7,93
3	8,31	23	9,23
4	8,95	24	9,59
5 ·	8,87	25	. 9r21
6	9/34	26	8,66
7	9,88	27	9,01
8	10,80	28	9,64
9	10,58	29'	8,57
10	8,90	30	7,35
11	9 /21	31 - .	9,58
12	8 ,21	32	7,52
13	'9'39	33	7,02
14	9,10	34	7,24
15	9'48	35	8,58
16	9'63	36	7,39
17	9 Ό6	37	9,53
18	8'66	38	8,93
19	7,99	39	9,74
20	8,91

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2912166

(II) Anästhesie-' und schlaferhöhende Aktivität (A) Halothananästhesie-erhöhende Aktivität

Es wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 2o g vom DDY-Stamm verwendet. Eine Versuchsgruppe bestand aus 1o Mäusen. Eine wässrige Gummi arabikum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (80 mg einer zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/100 ml physiologische NaCl-Lösung) wird jeder Maus in einer Dosis von 80 mg : der Prüfverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wird jede Maus in eine Gasrespirationskammer (13 χ 13 χ 24 cm) gegeben und .Sauerstoffgas, enthaltend 4 % Halothan (2-Brom-2-Chlor-1,1,1-trifluoräthan) wird in die Kammer während 3 Minuten in einer Menge von 2 l/Minute geblasen. Die anästhesierte Maus wird aus der Kammer genommen und die Zeit zwischen der Einleitung der Anästhesie bis zum Aufwachen wird gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten oral eine 1%-ige Gummi arabicum wässrige physiologische Lösung in einer Dosis von o,1 ml/1o g Körpergewicht (Referenz: M.J. Turnbull und J.W. Watkins: Br. J. Pharmac. , j>8, 27-35 (1976)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle

Getestete Verbindung Nr.	{Dosisι B mg/kg} Zeit getestete - {Minuten) Verbindung Nr.	Ks	21	Seit (Minuten)	3,5
1	. 9,3 ±.	5,6	22	8fl ±	Ä,l
2	11,7 ±	3,*	23	10;4 ±	4,2
3	1,9 ±	2,7	24	7/6 ±	6,7
4	7,4 ±	1,9	25	11,6 ±	3/3
VJl	16,9 ±	6,2	26	7/8 ±	3/7
6	16,8 ±	2,4	27	8/5 ±	3,2
7	Sf9 ±	3,3	2S	7/8 ±	5,8
8	1,5 ±	3,2	29	10/2 ±	4,4
9	9,5 ±	3,7	30	9/3 ±	3,7
10	7,9 ±	2,2	: 3i *	7'9 ±	3/9
11	6,8 ±	3,5	32	8/2 ±	3,1
12	7,5 ±	2,7	33 -	7/9 +	2,6
13	8,1 ι	4,3	34	7,4 ±	3/4
14	7,5 ±	3,5	35	7,8 ±	3/7
15	12,7 ±	5,6	36	8,2 ±	3/1
.16	11,4 ±	5,2	37	15,3 ±	6,0
17	13,6 ±	2,5	39	13,1 ±	2,9
18	8,4 ±	3»5		5,0 ±
19	9,3 ±	3/Γ
20	9/8 ±

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2312105

(B) Halothananästesie-erhöhende Aktivität

Das gleiche Verfahren wie unter (II) -(A) beschrieben wird angewendet mit der Ausnahme_y dass die Menge <ier

oral verabreichten zu prüfenden Verbindung auf

4 Dosierungsstufen von o,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg

und 4 mg/kg aufgeteilt wird, und die Beziehung zwischen der Dosis und dem Grad der Stärke der anästhesieerhöhenden

erhöhenden Aktivität gemessen wird.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

909 8 4 1/0686

Tabelle 3 Anästhesieerhöhende Aktivität (Minuten)

Getestete Verbindung O mg/kg 0,5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg ,.!,?

Bezugsbeispiel

Haloperidol 5,6 + 3,1 5, 3 ± 2,9 5, X ± 2, 5 9,3 * 3_f X 10, 2 ± 3, 7

Pentobarbital 5,1 ± 3,5 5,3 ± 2,6 i», 9 ± 3,5 6,3^2,3 8,1 + 3, 1

<d Erfindungsgemässe Verbindung

ω Verbindung. 5 1,9 * 2,5 5,2+2,1 8,5 ± 3,5 9, 6 ± \l 12 ,7 + 3/9

^ 6 5' 5 ± 2, I 8,2 + 2_r 6 10, 3 ± 3,3 X2, 1 ± K 2 16, 6 + 5, 1

- ■

7 il,8 + 3,1 5,3 ± 2,5 7,^±3,l 9, 5 ± 3, 8 X3, 7 ± 4, 7

». 29 5,.l ± 2,6 5, 6 ±2, 8 6,6 + 3,1 83*3/7 13,6 + 4,

cn . . ■ , ■ ■ ¹ ,.'·

(C) Hexabarbital-schlaferhöhende Aktivität

Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 2o bis 25 g wurden 24 h fasten gelassen, Eine Gruppe bestand aus 1o Mäusen, eine wässrige Gummi arabicum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (o,o5 g der zu. prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/1oo ml physiologischer NaCL-Lösung) wird oral in der in Tabelle 4 erwähnten Dosis verabreicht. 1 h nach der Verabreichung werden o,7% von Hexabarbital·Na-SaIz intraperitoneal in einer Dosis von 7o mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Zeit zwischen der Schlafeinleitung bis zum Erwachen wird gemessen/ wobei der "Aufricht-Reflex" als Index verwendet wird (Referenz: A.M. Hjort, De E.J. Beer und D.W. Fassett; J. Parmac. Exptl. Ther., 63, 421 (1963)).

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Tabelle-

Dosis Schlafzeit (Minuten)

Geprüfte Verbindung (mg/kg) (Mittel ± SD)

Erfindungsgemässe Erfindung

Physiologische Kochsalzlösung - 36, 52 ± 10,15

Verbindung 6 0,5 43,76 ± 6,09

1,0 51,24 ± 11,75

¹¹ ..2,0 54, 11 ± 7,80

" 4,0 65,13 ± 11,59

¹¹ 8,0 85,83 ± 12,24

Pysiologische lösung	Kochsalz-	O;1125	32,14 ±	6,	25
Verbindung	17	0,25	39,51 ±	8,	45
Il		0,5	45,57 ±	10	-,05
It		1,0	51,77 ±	6.,	60
Il		-56,92 ±	6,	13

Bekannte Vergleichsverbindung

Physiologische Koe-fr—· salzlösung

Haioperidol

It 11

—	4	35,07	± 4,	98
8	43,01	± 19	,22
16	46,83	± 13	,94
66,81	± 14	,32

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(III) Aktivität hinsichtlich der Kampflust einer Maus, die Lange Zeit einzeln isoliert war.

Einzelne, männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit 15 bis 2o g Körpergewicht wurden 1 Monat getrennt in Käfigen gehalten. Eine Testgruppe bestand jeweils aus 1o Paaren von Mäusen. Jedes Mitglied eines Mäusepaares war so ausgewählt, dass, wenn eine Maus in den Käfig einer oder zweier anderer gegeben wurde, diese über 3o Sekunden ständig kämpften. ED₅ Werte wurden berechnet, indem man die jeweilige Testverbindung jeder Gruppe der Mäuse verabreichte. Die Aktivität für die Inhibierung der Kampflust der Testverbindungen wird als positiv bezeichnet, wenn die Maus das Kämpfen nur innerhalb 5 Sekunden in einer Minute fortsetzt. Kämpft die Maus länger als 5 Sekunden, so wurden sie wieder abgetrennt, um eine geringere Anzahl an verletzten Mäusen zu erhalten (Referenz: CY. Yen, R.L. Stanger and N. Millman: Arch. Int. Pharmacodyn. , J_23, 1979 (1959)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

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Tabelle 5

Geprüfte
Verbindung

Erfindungsgemässe Verbindung 5

6 9

37 39 17

Vergleichsverbindung: Diazepam

ED5o	(mg/kg)	2,72)
1,28	(o,63 -	1,12)
o,7o	Co,51 -	3,53)
1,52	(o,78 -	1,38)
o,78	(o,22 -	2,31)
o, 96	(o,52 -	t,59)
o,92	(o,38 -	18,6)
7,29	(4,o4 -

(IV) Analgetische Aktivität

Es wurden männliche Mäuse vom dSy-Stamm mit einem Gewicht von 15 bis 23 g Körpergewicht verwendet. Eine Testgruppe bestand aus Io Mäusen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral nach dem in (II) beschriebenen Verfahren verabreicht.

5o Minuten nach der Verabreichung wurden o,1 ml einer o,6 %-igen essigsauren, wässrigen Lösung/1o g Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Bei den Mäusen, denen oral die Vergleichsverbindung (Haioperidol) verabreicht worden war, wird die Injektion Minuten nach der Verabreichung gegeben. Die Anzahl der Krümmungen nach 1o Minuten werden 1o Minuten aufgezeichnet, und die EDcj_o-Werte der jeweiligen Verbindungen werden im Vergleich zu der Anzahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe verglichen (Referenz: R. Koster, M. Anderson und E.I.Debber: Fed. Proc., ^8_f 412, (1959)).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

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te ²⁹¹

Tabelle 6

Geprüfte

Verbindung ^ED5o (^m9/^k9)

Erfindungsgemasse

Verbindung Nr. 6 2,31 (1,53 - 3,46)

37 1,52 (ο,71 - 3,15)

31 1,92 (1,28 - 4,31)

Bekannte Vergleichsverbindung

Haioperidol 2,31 (1,26 - 5,31)

(V) Akute Toxizität ₅

Mäuse vom ddy-Stamm mit 2o bis 22 g Körpergewicht wurden verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 1o Mäusen. Orale Verabreichung:

Die zu prüfende Verbindung wird in 1 %-iger Gummi arabicum physiologischer NaCL-Lösung (Wasser) suspendiert, Intravenöse Verabreichung:

Die zu prüfende Verbindung wird in 5o %-iger wässriger Propylenglycol-Lösung gelöst.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

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Tabelle 7 (LD₅₀)

	Geprüfte Verbindung	Männliche	Mäuse	Weibliche	Mäuse
		Oral	Intravenös	Oral	Intravenös
	Erfindungsgemässe	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
	Verbindung Nr. 6
	7	92o	24o	89o	25o
CD	39	1 6oo	424	165o	432
O	17	12o6	31o	11 oo	293
CO 00	31	898	218	86o	216
f2		87o	256	923	248
*■>. O	Bekannte Verbindung
tn	Öiazepam
ot	-	59		58

LD_5ö-Werte (orale Verabreichung) der vorliegenden Verbindungen, die nicht die Verbindungen 6, 7, 17, 31 und 39 waren, wurden mit über 800 mg/kg bei Verwendung VOn
männlichen Mäusen vom DDY-Stamm bestimmt.

Im folgenden werden einige Bezugsbeispiele zur Herstellung der Verbindungen angegeben, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der gewünschten Verbindungen der Erfindung dienen.

BEZÜGSBEISPIEL 1

2o,5 g S-Acetyloxy-S^-dihydrocarbostyril werden in 2oo ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Kühlen mit Wasser gerührt und es werden 60 ml Essigsäurelösung, die 16g Brom enthält, tropfenweise während 3o Minuten hinzugegeben, wobei die Reaktion während 2 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 3oo ml Wasser gegossen und während 3 h stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Methanol unter Erhalt von 21 g 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 237 - 239 C umkristallisiert.

Die hierdurch erhaltenen 21 g 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 15o ml 8n Chlorwasserstoff säure dispergiert. Die Dispersion wird unter Rückflussbedingungen während 3 h erhitzt und sodann abgekühlt. Die hierdurch gebildeten Unlöslichkeiten werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Methanol-Wasser unter Erhalt von 14g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkg von 212-213°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIEL 2

16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3oo ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur

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gerührt und es werden 5o ml Essigsäurelösung, welche 7 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 5oo ml Wasser gegossen und während 1 h stehen gelassen, wobei der hierdurch gebildete Niederschlag durch Eiltration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Durch Umkristallisierung aus Äthanol-Wasser werden 13,5 g e-Chlor-S-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o9 - 21o°C erhalten.

BEZÜGSBEISPIEL 3

16.4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3oo ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und es werden 8o ml Essigsäurelösung, die 16,4 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird. Ähnlich zu der Prozedur des BEZÜGSBEISPIELS 2 werden die rohen Kristalle aus Methanol unter Erhalt von 16 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 259-25o°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIEL 4

35,4 g 7-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3oo ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Eiskühlung gerührt, wobei 1oo ml Essigsäurelösung, welche 27 g SuIforylchlorid enthält, tropfenweise hinzugegeben werden und über Nacht stehen gelassen wird. Das Reaktionsgemsich wird

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- s/- AOf)

sodann in 1 1 Eiswasser gegossen und der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 3o g e-Chlor-T-methoxy-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt vn 212°C erhalten.

Die hierdurch erhaltenen 3o g 6-Chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3oo ml 47%-iger wässriger Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und währen 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform werden 25 g 6-Chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 264 - 266°C erhalten.

BEZUGSBEISPIEL 5

35 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 2oo ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter Kühlen gerührt und es werden 1oo ml Essigsäurelösung, die 16g Chlor enthält, hinzugegeben, und es wird über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 1 1 Wasser gegossen und der hierdurch gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform werden 42 gS/e-Dichlor-e-methoxy-S^-dihydrocarbostyril in Form schwach roter, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o1-2o2°C erhalten.

Die hierdurch erhaltenen 42 g 5,6-Dichlor-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 5oo ml 47%-iger wässriger

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Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und während 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol unter Erhalt von 29 g Sje

styril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233-235 C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIEL· 6

Ähnlich zu einem Verfahren gemäss BEZUGSBEISPIEL 5 werden 8-Brom-5-hydroxycarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhalten (Umkristallisationslösungsmittel Methanol). Schmelzpunkt 266-267°C (Zersetzung).

BEZUGSBEISPIEL 7

22,7 g 8-Brom-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 25 g Kupfer(I)chlorid werden mit 1oo ml Dimethylsulfoxid vermischt und bei 135 bis 14o C während 4 h unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 2oo g Eis und 5o ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoff säure und sodann mit Xtfasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von 13 g 8-Chlor-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form schwach orangefarbener, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165°C umkristallisiert.

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-y-m- _2Bum

Die hierdurch erhaltenen 13 g 8-Chlor-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 35 g Aluminiumchlorid werden in 3o ml Benzol dispergiert und während 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, ümkristallisation aus Isopropanol ergab 8g 8-Chlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2o6-2o7°C.

BEZUGSBEISPIEL 8

2o,o g 8-Chlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 18g Kaliumcarbonat werden in 16o ml Isopropylalkohol suspendiert, sodann werden 4o ml Epichlorhydrin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 7o bis 8o°C während 6 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit 1oo ml 2n Natriumhydroxid unter Kühlbedingungen gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle werden aus Isopropanol unter Erhalt von 18,5 g 8-Chlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161-165°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIEL 9

2o,o g ö-Chlor-y-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid werden mit 1oo ml Methanol vermischt und während 3 h gerührt. Sodann werden 15o ml Epichlorhydrin hinzugegeben und es wird während 5 h unter Rückflussbedingungen

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erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit 1oo ml 2n Natriumhydroxid vermischt und gut gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol-Äthanol unter Erhalt von 19,7 g 6-Chlor-7-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 19o-192°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIELE Io bis 13

Ähnlich zu dem Verfahren der BEZUGSBEISPIELE 8 bis 9 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:

BEZUGS- . Kristallform Schmelz-

BEISPIEL Verbindung (Umkristalli- punkt

sierungsmittel ⁰C

10 6-Chlor-5-(2,3-epoxy- farblose Kristalle propoxy)-3,4-dihydro- (Isopropanol) 218-221 carbostyril

11 6,8-Dichlor-5-(2,3- farblose Kristalle epoxypropoxy>-3,4- (Methanol) 117-178 dihydrocarbostyril

12 8-Brom-5-(2,3-epoxy- farblose,nadelarpropoxy)-3,4-ditige Kristalle 22o-222 hydrocarbostyril (Methanol

13 5_r6-Dichlor-8-(2,3- farblose Kristalle

epoxypropoxy)-3,4- (Methanol) 183-184 dihydrocarbostyril

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BEZUGSBEISPIEL 14

24,3 g S-Brom-S-hydroxy-S^-dihydroxy-carbostyril und 9 g Kaliumhydroxid werden mit 15o ml Isopropanol vermischt und bei 7o bis 8o°C während 3o Minuten gerührt. Sodann werden 25 g 1,3-Bromchlorpropan hinzugegeben und während 6 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 2oo ml 2n wässrige Natriumhydroxidlösung eingegossen und sodann das Unlösliche, das hierdurch gebildet wird, durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol unter Erhalt von 21,5 g 8-Brom-5- (3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184-135°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIEL 15

5 g 6-Chlor-8-brom-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Natriumhydroxid werden mit 12o ml Isopropanol vermischt und bei 5o bis 6o C während 1 h gerührt. Sodann werden Io ml 3-Brom-i-chlorpropan hinzugegeben und es wird während 6 h bei 7o bis 8o°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der hierdurch gebildete Rückstand aus Äthanol unter Erhalt von 6,2 g ö-Chlor-e-brom-?-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 87-88°C umkristallisiert.

BEZUGSBEISPIELE 16 bis 19

Ähnlich zu dem Verfahren gemäss BEZUGSBEISPIEL 15 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:

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BEZUGS- Verbindung
BEISPIEL

Kristallform
(Umkristallisierungsmittel)

Schmelzpunkt

4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)carbostyril

4-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)carbostyril

5-U-

propoxy)-3,4-dihydro-

carbostyril

7-(2-Methyl-3-chlor-

propoxy)-3,4-

dihydrocarbostyril

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol-Was s er)

183

169 -

139 -

75 -

BEZUGSBEISPIEL· 2o

18,3 g 3,4,5-Trimethoxyanilin und 31,2 g Bis(ß-bromäthyl)-amino-monohydrobromid werden mit 17o ml Methanol vermischt und unter Erhitzen unter einem Stickstoffgasstrom während Io h am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden sodann 5,3 g wasserfreies Natriumcarbonat zu dem Gemisch hinzugegeben und durch Erhitzen während weiterer 1o h am Rückfluss gehalten. Unter verringertem Druck werden etwa 7o ml Methanoi durch Destillation entfernt und das Gemisch v/ird bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Äthanolmenge gewaschen. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 38 g 4-(3,4,5-TrimethoxyphenyDpiperazin-monohydrobromid in Form farbloser,

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1o5

plättchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227-228 C erhalten.

Sodann wird diese Verbindung in 2o %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, sodann getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Die freie Form von 4-(3,4,5-TrimethoxyphenyDpiperazin wird als einzige Substanz in Form eines farblosen, viskosen,öligen Materials erhalten. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch NMR- und IR-Methode identifiziert.

BEISPIEL 1

4,4 g 5- (2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,4g 4-Phenylpiperazin werden in 6o ml Methanol dispergiert und bei 5o bis 6o°C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 3o ml Äthanol zur gleichmässigen Auflösung der Rückstandes hinzugegeben und es werden weiter 2oo ml Aceton hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Durch ümkrisallisieren aus Wasser werden 6,5 g 5-/2-Hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy/~3, 4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 239-241°C erhalten.

BEISPIEL 2

4,4 g 6-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,4 g

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4-Phenylpiperazin werden in 80 ml Isopropanol aufgelöst und bei 5o bis 60⁰C während 3 h unter Rührbedingungen umgesetzt. Sodann werden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben und unter verringertem Druck wird zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird ausheissem Wasser unter Erhalt von 6,1 g 6-/2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl) -propoxy_7-3, 4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloris · 1/2 Wasser in Form farbloser, nadelartiger Kristalle
umkristallisiert.

artiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 223-224 C

BEISPIEL 3

2,9 g 1-(3-Methylbutyl)-5-(2,3-epoxy-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,7 g 4-Phenylpiperazin werden mit 5o ml Methanol gemischt und bei 5o bis 60 C während 3 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand in 5o ml Aceton aufgelöst. In diese Lösung werden 2o ml einer Acetonlösung, die 1,1 g Oxalsäure enthält, hinzugegeben, sodann wird der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisierung aus Sthanol-Äther werden 2,1 g 1-(3-Methylbutyl)-5-/2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxv/-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat in Form farbloser Kristalle erhalten. Dieses Produkt wird als. einz eine Verbindung durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie bestätigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloform : Methanol =9 j 1)

Elementaranalyse C-_QH_oo0-,N_o

^y jy / j

berechnet (%) - C 64,3o, H 7,26, N 7,76 " gefunden (%) c 64,52, H 7,1o, N 7,48

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IR (Infrarotabsorptionsspektrum) 34oo cm"¹ (OH), 168o cm"¹ (-C0-) NMR³: .Γ = 6,8 - 7,3 ppm (aromatisches Proton 8H)

= ο,92 ppm (methylproton, 6H) (/: Die NMR-Messungen wurden mit d -DMSO durchgeführt)

Die hierdurch erhaltene Verbindung wird nach üblicher Methode neutralisiert und die rohen Kristalle werden aus Äthanol unter Erhalt von 1-(3-Methylbutyl)-5-/hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156-157°C umkristallisiert.

BEISPIEL

3,4 g 1-(3-Phenylpropyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,ο g 4-(4-Methylphenyl)piperazin werden mit 5o ml Methanol vermischt und durch ein Verfahren umgesetzt, das ähnlich zu dem des vorstehenden Beispiels 3 war. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle v/erden aus Methanol-Äther unter Erhalt von 4,2 g 1-(3-Phenylpropyl)-5 -[2 -hydroxy- 3 -/4- (4-me thy !phenyl) piperazinyVpropoxyj -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in ibrm farbloser Kristalle umkristallisiert.

Elementaranalyse: ^C34^H4i°7^N3 berechnet (%) : C 67,64, H 6,85, N 6,96

gefunden (%) : C 67,85, H 6,52, N 6,81

IR (Infrarotabsorptionsspektrum)* 348o cm"¹ (OH, 1675 cm"¹ (C=O) NMR :£ = 6,6 - 7,4 ppm (aromatischer Proton, 12H)

= 2,3o ppm (Methylprotonen, 3H) Die NMR-Messungen wurden mit d⁶.DMSO durchgeführt.)

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BEISPIELE 5 bis 23

Durch Methodiken, die ähnlich zu denjenigen der Beispiele 1 bis 4 waren, wurden Verbindungen wie folgt erhalten:

Bei	Verbindung	Kn stall form	Schmelz
spiel		(ütnkristalli-	punkt
	8-[2-Hydroxy-3-(4-	sierungsmittel	" °C
5	phenylpiperazinyl)-	farblose	263
	propoxy]-3,4-dihydro-	Kristalle
	carbostyril	(Methanol-
	6-{2-Hydroxy-3-[4-	Äther)
6	(4-chlor-phenyl)-	farblose,nadel	212-214
	piperazinyl]propoxy}-	artige Kristalle
	3j"4-dihydrocarbostyril
	monohydrochloride·1/2	(Äthanol)
	Hydrate

7~{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3 j 4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid «Monohydrat

8-Brom— 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-Chlor —"5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrccarbostyril monohydrochlorid · 3/2 Hydrat

farblose,nadelartige Kristalle

(Isopropanol)

farblose Kristalle (Methanol)

farblose Kristalle
(Methanol-Äther )

66-70

174-176

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8-Chlor - 5-{2-hydroxy-3-[3-(4-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid

6-Chlor -5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera- zinyl)propoxy]-3,4-dihydrοcarbοstvri1 dihydrochlorid · Monohydrat

6,8-Dichlor -5-C2-hydroxy-3-(4- phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid

8-Chlor -5-{2-hydroxy-3_[i}_(2-chlor phenyl)-piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril

8-Brom_*-5-{ 2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid

6-Chlor —7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-Chlor —7 - { 2-hydr oxy-3-[4-(2-methoxy- phenyl)piperazinyl]-propoxyi-3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera- zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose,nadel- 228-230 artige Kristalle

(Methanol-Äther)

farblose,nadel- 218-225 artige Kristalle
CVIethanol-Äther)

farblose 251-253 Kristalle
(Wasser)

farblose 156-I58 Kristalle
(Äthanol)

farblose 226-228 Kristalle
(Methanol-Äther)

farblose, na- I7I-I73 delartige Kristalle
(Methanol-Wasser)

farblose 183-184 Kristalle

(Äthanol

farblose, 143-145 nadelartige
Kristalle
(n-Hexan-Benzol)

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l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-( 4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Mono-oxalat

l-AHyl-i-^-hydroxy-3-[4-( 4-methylphenyl) piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3_(l{_phenylpiperazinyl)propoxy]-

3_a4 -dihydro carbostyril

2112105

farblose Kristalle (Äthanol-, Äther)

farblose,nadelartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

farblose, nadelartige Kristalle (Petroläther-Äther)—

201-203

123-124

148-150

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy!carbostyril· 1/2 Hydrat-

8-Brom -5-C2-hydroxy-3-(4-

ί . phenylpiperazinyl)-.propoxy] carbostyril

6,8-Dichlor -5-{2-

chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3₃ 4-dihydrocarbostyril· monohydrochlorid · 1/2 Hydrat

farblose Kristalle (Methanol)

farblose, plättchenartige Kristalle ■ (Methanol)

218-219

179-182

farblose, puder- 158-I6I förmige Kristalle (Methanol)

BEISPIEL

24

2,4 g 4-.Methyl-7-(2,3,epoxypropoxy)-carbostyril und 1,8 g 4-Phenylpiperazin werden mit 3o ml Ethanol vermischt und während 3 h unter "lückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden die hierdurch ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit üther gewaschen.

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2il2105

Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 5o ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und das Gemisch wird sodann unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Äthanol-Äther unter Erhalt von

2.7 g (Ausbeute 63%) 4-Methyl-7-_/2-hydroxy-3-(4-pehnylpiperazinyl)propoxy/carbostyril-monohydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 19o-191°C umkristallisiert·

BEISPIEL 25

Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 24 wird 4-Methyl-6-/2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxv/carbostyril 1/2-hydrat in Form farbloser Kristalle (aus Äthanol umkristallisiert) mit einem Schmelzpunkt von 212-213°C erhalten.

BEISPIEL 26

4.8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4 g Phenylpiperazin werden mit 4o ml Toluol vermischt und während 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 8o ml Chloroform aufgelöst und die Chloroformschicht wird zweimal mit 5,o% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen sodann zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird durch Destillation entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Hexan hinzugegeben und das unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt, sodann das unlösliche Material in 3o ml 5 % HCl-Methanollösung aufgelöst und unter verringerdem Druck zur Trockene'konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand

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- ΛΧΪ -

wird aus Methanol-Äther unter Erhalt von 3,2 g 5-/3-(4-phenyl-piperazinyl) propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 262°C (Zersetzung) umkristallisiert.

BEISPIEL 27

4,5 g 6-(2-Chloräthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,3, g Natriumjodid werden mit 5o ml Aceton vermischt und während 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 4o ml Dimethylformamid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Aceton wird destillativ bei 4o bis 45 C unter vermindertem Druck entfernt. Weiter werden 3,8 g Phenylhydrazin zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Reaktion wird bei 6o bis 7o C während 7 h unter Rührbedingungen durchgeführt. Dar Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 8o ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformschicht wird zweimal mit wässriger 5 %-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Kieselgel : Wakol-Gel C-2oo, Warenzeichen, hergestellt und vertrieben durch Wako Chemical Co., Ltd.; Elutionslösungsmittel Chloroform : Methanol = 2o : 1), und die gewünschte Verbindung wird in das Hydrochlorid unter Verwendung von Äthanol/ das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, übergeführt, wobei das Äthanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äther unter Erhalt von 3,8 g 6-/2-(4-Phenylpiperazinyl) äthoxy_/-3 , 4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · Monohydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196-198°C umkristallisiert.

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BEISPIELE 28 bis

Ähnlich zu der Methodik der Beispiele 26 bis .27 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Verbindung

Kristallform (Umkristallisierungsmittel)

Schmelz-Dunkt

5-C2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3₃4-dihydroc arbo st yril dihydrochlorid

6-{3-CM2-Methoxyphenyl)piperaz inyl]-propoxy}carbostyril dihydr ochlor id·

7-[2-r4-Phenylpiperazinyl) choxy]-3,^-dihydrocarbostyril

7-[3-(^-Phenylpiperazinyl)propoxy]-

3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid -3/4 Hydrat farblose, schuppenartige Kri- r stalle (Methanol-Äther) ·

farblose Kristalle (Methanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther

270 (Zersetzung)

241-242 (Zersetzung)

171-175

213-215

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8-[2-(4-Phenyl- farblose
piperazinyl)äthoxy]- Kristalle 3,4-dihydrocarbostyril (Methanoldihydrochlorid ·1/4 Äther)
Hydrat

farblose Kristalle (Äthanol-Äther)

255 (Zersetzung)

226-228

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydro-Chlorid -1/2 Hydrat-

8-Brom-5-i3-[4-. schwach gelbe, (4-methylphenyl)- nadelartige piperazinyl]prpoxy}- Kristalle 3,4-dihydrocarbostyril (LigroinBenzol)

farblose, plättchenartige Kristalle (Methanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, plättchenartige Kristalle (Äthanol)

farblose, schuppenartige Kristalle (Methanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äther)

I8I-I82

phenyl)piperazinyl]-

butoxy}-3,4-

dihydrocarbostyril

5_{5_[2j_(2-Methoxyphenyl)piperaz inyl] pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril

5_{2-[4-(4-Methyl-•pheny 1) pip er azinyl ] ä>thoxy}-3₃4-aihydrocarbostyril

6-C3-C^-Phenylpiperazinyl )propoxy]-carbostyril

8-{3-[ij-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-carbostyril· Dihydrochlorid 170-172

15^-156

179-I82

226-227

242-245 (Zersetzung)

7-C3-(4-Phenyl- piperazinyl)- propoxy!carbostyril

8-Brorp-5-C3-(4-

phenylpiperazinyl)-propoxy!carbostyril dihydrochlorid · Monohydrat

gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol

237-238

206

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2812105

42

7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl] · propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

5-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]· propoxy)-3₃4-dihydrocarbostyril

7-{3-[4-(2-fibhoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril

6-Chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril· dihydrochlorid · Monohydrat

6-Brom-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

7-(3-[4-(2-ChIOrphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril

phenyl)piperazinyl]

propoxy}-3,4-

dihydrocarbostyril

7-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazinyl] propoxy)-3₃4-dihydrocarbostyril

7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl] propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-{3-[4-(i|-Methoxyphenyl)piperazinyl] propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril

gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol)	149-150
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)	155-156
farblose, nadelartike Kristalle (Äthanol)	140-142
farblose, nadelartige	. 280 (Zersetzung)

(Methanol-Äther)

farblose, . 255-258 Badelartige Kristalle (Methanol-Äther)

schwach gelbli- 146-147 ehe,prismaförmige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

156-158

schwach gelbli- 200-202 ehe,orismaförmige Kristalle (Äthanol)

farblose, pulvrige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

I34-I37

146-149

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6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy] 3,4-dihydrocarbostyril

piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-i3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}carbostyril

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrocniorid

l-Propargyl-7- 3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril· nihydrochlorid

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· nihydrochlorid

l-(3-Phenylpropyl)-7~C3-(4-phenypiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· monohydrochlorid

farblose , l84-l85

plättchenförmige Kristalle (Äthanol)

farblose, 112-114 plättchenförmige Kristalle (Äthanol

farblose, 123-124 nadelartige Kristalle (Isopropanol)

farblose, 194-196 prismaförmige Kristalle (Methanol)

farblose, 229-232 pulverige Kristalle (Äthanol)

schwach gelb-" 125-127 liehe, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 189-192 Kristalle (Äthanol

schwach bräun- 215-216 liehe, nädelartige Kristalle (Methanol

farblose 176-l8l Kristalle (Äthanol-Aceton-Äther) ·

farblose, 201-202 schuppenartige Kristalle (Äthanol)

909841/0686

- \γι -JtP 2012105

i_Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

l-Xfchyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Qihydrochlorid

l-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

' 4-Methyl-7-[3-(4-

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid · Dihydrat

5-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-E3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-Hydrochlorid

5-(3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

5-{3-C4-(2-Hydroxy-Äthyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

4-Phenyl-7~[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy!carbostyril

4-Phenyl-7-[3-(4-

phenylpiperasinyl)-

propoxy]-3,4-dihydro-

carbostyril

gehwach gelbliche nadelartilge Kristalle (Ligroin)	/ 113
farblose Kristalle (Äthanol)	222-224
farblose Kristalle (Äthanol)	204-207
farblose Kristalle (Methanol- Äther)	260-265
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)	143-145
farblose, plättchenför- mige Kristalle (Methanol-Äther)	240 (Zersetzung)
farblose, nadelartige Kristalle (Isopropanol)	I3I-I32
farblose, schuppenartige Kristalle (Wasser)	158-159
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol)	198-199
farblose, nadelartige Kristalle (Rther-Hexan)	138-140

909841/0686

72 4-Phenyl-7- ^3-/4-(2- farblose,

methoxypheny Dpipera- nadelartige 161-162 zinyl7p£opoxy? carbo- Kristalle

styrTl (Isopropanol-

Wasser)

BEISPIEL 73

4,8 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g Natriumjodid werden mit 5o ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 4o ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird durch Destillation bei 4o bis 45°C unter verringertem Druck vertrieben. Weiterhin werden 4,o g 4-(3-Fluorphenyl)-piperazin und 3,ο g Triäthylamin hinzugegeben, wobei die Reaktion bei 7o bis 8o°C während 27 h unter Rühren durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 6o ml eine wässrigen 5 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und es wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird zweimal mit Wasser extrahiert und getrocknet und sodann das Chloroform durch Destillation entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, wobei das unlösliche Material durch Filtration gesammelt und getrocknet wird. Durch Umkristallisierung aus Methanol werden 6,2 g 7- ^3-/4-(3-Fluorphenyl)-piperazinyl7-propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril in Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C erhalten.

BEISPIEL 74

12,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihycrocarbostyril, 1g Pyridin und 2,6 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin werden

909841/0686

410

in 2ό ml Dimethylsulfoxid vermische und sodann bei 8o-9o C während 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 8o ml 2 %-ige wäassrigen Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 3o ml Äthanol aufgelöst und es wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Äthanollösung eingeblasen. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Methanol-Äthanol unter Erhalt von 3,2 g (Ausbeute 61 %) 7-£3-/3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazinyl/-propoxyj -3,4-dihydrocarbostryril-dihydrochlorid in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C umkristallisiert.

BEISPIELE 75 -

Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 74 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Nr. Verbindung

Kristallform
.tümkristalli-"sierungsmittel)

Schmelzpunkt ⁰C

5-^3-/4-(-2-Fluor-_ phenyl)piperazinyl/-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-Ö-/4-(2-Fluorphenyl)piperazinyl7-porpoxyj-3,4-dihydrocarbostyril

5-^3-/4-(3-Fluor-

phenyl) piperazinyV-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril

farblose, nadelartige Kristalle 175-178 (Methanol)

farblose, nadelartige Kristalle 154-156 (Methanol·)

farblose, nadelartige Kristalle 178-18o (Methanol)

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78 5-£3-/4-(3,4,5-Tri- farblose methoxyphenyl)-pipera- Kristalle

zinyl7propoxyj-3,4-di- (Methanol- 2o5-2o8

hydrocarbostyril- Äther) (Zersetzung)

dihydrochlorid

79 5-£3-/4-(3,4-Dimethoxy- schwach gelbliphenyl)-piperaziny_l7-ehe, nadelartige propoxyj- 3,4-dihydro- Kristalle 19o-192 carbostyril (Äthanol)

80 7-£3-/3-(3,4-Dimethoxy- schwach bräunphenyl)-piperazinyl/- liehe, nadelpropoxy^-3,4-dihydrocarartige Kristalle 146-147 bostyril

BEISPIEL 81

2,5 g 7-(3-Chlor-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 3o ml Aceton vermischt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann werden 2o ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Weiter werden 1,5 g Triäthylamin und 1,8 g Phenylpiperazin hinzugegeben und die Reaktion wird bei 7o bis 80 C während 6 h unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 7o ml einer 2 %-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform destillativ entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Petroläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser werden 2,8 g (Ausbeute 74%) 7-/2-Methy 1-3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_7~ 3,4-dihycrocarbostyril in Form farbloser, flöckchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-147°C erhalten.

909841/0686

BEISPIEL 82

Ähnlich zu der in Beispiel 81 beschriebenen Methodik werden 5-/2-Methyl-3- (4-phenyl-piperazinyl)propoxy_7-3 , 4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle (Umkristallisierungsmitte: Äthanol) mit einem Schmelzpunkt von 167-169°C erhalten.

BEISPIEL 83

2,7 g 4-Methyl-7-(3-chlbrpropoxy)-carbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 5o ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rücklfussbedingungen erhitzt. Sodann werden 5o ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Aceton wird destillativ unter verringertem Druck entfernt. Sodann werden 1,5 g Triäthylamin und 1,8 g 4-Phenylpiperazin hinzugegeben und es wird während 3 h bei 8o bis 9o°C gerührt, wobei dann Dimethylformamid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden eine 5 %-ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Bewirkung der Kristallisierung des Produktes hinzugegeben und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Isopropanol gewaschen, weiter mit Äther gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 8o ml Möbhanol dispergiert ung durch Zugabe von 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, wonach unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äther unter Erhalt von 3,6 g (Ausbeute 8o%) 4-Methyl-7-/3-(4-phenylpiperazinyl) propoxv7carbostyril-dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253-254°C (Zersetzung) umkristallisiert.

909841/0686

2312105

BEISPIEL 84

Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 83 wird 4-Methyl-6-/3-(4-phenyl-piperazinyl) propoxy_7carbostyril -Dihydrochloridtrihydrat in Form schwach bräunlicher Kristalle (aus Äthanol) mit einem Schmelzpunkt von 285-29o°C (Zersetzung) erhalten.

BEISPIEL 85

2,4 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,7 g Natriumjodid werden mit 3o ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sodann werden 3o ml Dimethylformamid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Aceton wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Als nächsten werden 1,5 g Triäthylamin, 1,8 g 4-Phenylhomopiperazin hinzugegeben und es wird auf 6o bis 7o°C während 5 h unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 8o ml einer 3 %-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von 3,2 g (Ausbeute 83%) 5-/3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy_73,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122-125°C umkristallisiert.

909 841/0686

- ψ - /0

BEISPIELE 86 bis

Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 85 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel Verbindung

7-/3-(4-Phenylhomopiperazinyl) propoxy_7~3,4-dihydrocarbostyril

5-/3-(4-Cyclohexyl-_ piperazinyl) propoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril

7-/3-{4-Cyclohexyl-_ piperazinyl)propoxy_7~ 3,4-dihydrocarbostyril

Kristallform (Umkristallisierungsmittel)

schwach gelbliche schuppenartige Kristalle
Petroläther)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

Schmelzpunkt

72 -

173-176

115-125

BEISPIEL

89

24 g 5-(3-Chlorporpoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 17 g Natriumjodid werden mit 3oo ml Aceton vermischt und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Dann werden 3oo ml Dimethylformamid, 12 g Trimethylamin und 18 g 4-Benzylpiperazin hinzugegeben und die Reaktion wird bei 6o bis 7o°C während 7 h unter Rührbedingungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Erhalt einer viskosen Flüssigkeit konzentriert und es werden sodann 3oo ml einer 3 %-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Methanol

909841/0686

- 12/- W

umkristallisiert, wobei 32 g (Ausbeute 84) 5-/3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von

157-159°C erhalten werden.

BEISPIELE 9o und 91

Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 89 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel Verbindung Kristallform Schmelz-

(Umkristalli- punkt sierungsmittel) C

90 6-/3-(4-Benzyl-piperaziny.l) - farblose, nadelpropoxy_7-3,4-dihydrocarboartige Kristalle 114-116 styril (Isopropanol)

91 7-/3- (4-Benzyl-piperazinyl) - farblose,, nadelpropoxy_7-3, 4-dihydrocarbo- artige Kristalle 126-127 styril (Äthylacetat-Äther)

BEISPIEL 92

2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihycrocarbostyril und 1,8 g Natriumjodid werden mit 3o ml Aceton vermischt und bei 5o bis 6o°C während 3 h gerührt. Dann werden 3o ml Dimethylformamid hinzugegeben. Nach Entfernung des Acetons durch Destillation unter verringertem Druck werden 1,5 g Triäthylamin und 2,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin damit vermischt und bei 7o bis 8o°C währen 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und es werden 5o ml einer wässrigen 3 %-igen Natriumhydrcgencarbonatlösung zu dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand zugegeben und die organische Schicht wird mit "Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und

90984 1/0686

das Chloroform destillativ entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 5o ml Methanol und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure hinzugegeben, wobei das Gemisch unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 3,1 (Ausbeute 75%) 7- 3-/3-Methy 1-4- (4-chlorphenyl) -piper aziny3.7propoxy -3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 235-242°C umkristallisiert.

BEISPIELE 93 und 94

Ähnlich zu dem Verfahren gemäss Beispiel 92 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel Verbindung Kristallform Schmelz-

(Umkristalli- punkt sierungsmittel) C

93 8-Brom-6-chlor-7-_/3- farblose, nadel-(4-phenylpiperazinyl)proartige Kristalle 229-232 poxy_7-3,4-dihydrocarbo- (Äthanol) (Zersetzung) styril-dihydrochlorid

(3,7 g (Ausbeute 67%))

94 4-/3-(4-Phenylpiperazinyl)-farblose, schuppenpropoxv_7-carbostyril artige Kristalle 2o6-2o8

(Äthanol)

BEISPIEL 95

5,1 g 7-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 8 g 4-Phenylpiperazin werden mit 5o ml Dimethylformamid vermischt und bei 5o bis 6o°C während 5 h unter Rührbedingungen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und der hierdurch erhaltene Rückstand

909841/0686

wird in 80 ml Chloroform aufgelöst. Dann wird die Chloroformschicht dreimal mit 5 %-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschliessend dreimal mit Wasser nachgewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatografie (Kieselgel : Wako C-2oo, Extraktionslösungsmittel : Chloroform : Methanol = 3o : 1 (v/v)) gereinigt. Sodann wird das extrahierte Produkt in sein Hydrochlorid unter Einsatz von Äthanol, das Chlorwasserstoff enthält, übergeführt und das Äthanol wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Wasser unter Erhalt von 5,6 g 7-/2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril'Monohydrochlorid· 1 /2 Hydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122 C (Zersetzung) umkristallisiert.

BEISPIELE 96 bis 115

Ähnlich zu der Methodik gemäss Beispiel 95 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

909841/0686

-Ml·

2312105

Beispiel

Verbindung Kristallform

(Umkristallisierungsmittel)

Schmelzpunkt

96

97

5-[2-Hydroxy-3-(4-

98

99

100

dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· monohydrochloride· 1/2 üydrat '

8-Chlor7 -5-[2-hydroxy-3-( i|-phinylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· monohydrochlorid · 3/2 Hydrat

8-Chlor -5-{2-hydroxy-3-[i|-( il-chlor -phenyl) piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

6-Chlor - 5-[2-hydroxy-3-(^-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· dihydrochlorid · Monohydrat

farblose, nadel- 239-241 artige Kristalle (Wasser)

farblose, nadel- 223-224 artige Kristalle ■-—.-- ~ (Wasser)

farblose, nadel- 226-228 artige Kristalle (Methanol-Äthanol)

farblose, nadel- 228-230 .artige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

218-225

90984 1 /0686

2312105

6,8-Dichlor -5-C2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril' Monohydrochlorid

8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril «Monohydrochlorid

6-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperaziriyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-Monohydrochlorid -1/2 Hydrat

7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperaziriyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril■ Monohydrochlorid

8-Brom - 5-[2-hydroxy-3 _(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,H-dihydrocarbostyril

8-Brom -5-{2-hydroxy-3-[4-(2"-raethoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-Hihydrochlorid

6-Chlor -7-[2-hydroxy-3--(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose 251-253 Kristalle
(Wasser)

farblose 263

Kristalle
(Methanol-Äther)

farblose, nadel- 212-214 artige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadel- 66-70 artige Kristalle

(Isopropanol)

farblose 174-176 Kristalle

(Methanol)

farblose 226-228 Kristalle

^:{Methanol-

Äther)

farblose, nadel- 171-173 artige Kristalle (Methanol-Wasser)

6-Chlor- 7-{2-hydroxy- farblose 3-[4-(2-methoxyphenyl)- Kristalle pipera2inyl]propoxy}- .(Äthanol) 3,4-dihydrocarbostyril

183-184

l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrccarbostyril farblose, nadel- 143-145 artige Kristalle (n-Hexan-Benzol)

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- 1

-/JO.

2312105

l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(*4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monooxalat

8-Chlor - 5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorophenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-5-i2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril farblose · Kristalle (Äthanol-Äther)

farblose , Kristalle (Äthanol)

201-203 (Zersetzung)

156-158

farblose, nadel- 123-124 artige Kristalle (Ligroin-Benzol)

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-

dihydrocarbostyril farblose, nadel- 148-150 artige Kristalle (Petroleum-Benzol-Äther)

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· 1/2 Hydrat

8-Brom- 5-[2-hydroxy-3-(4-prienylpiperazinyl)propoxy]carbostyril

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol)

218-219

farblose, platt- 179-182 chenartige Kristalle (Methanol)

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BEISPIEL 116

ο,55 g Natriumhydrid (etwa 5o % in Öl) werden mit Petroläther gewaschen und dann werden 3o ml Dimethylformamid und 36 g 7-/3- (4-Pnenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril hinzugegeben, wobei bei Raumtemperatur bei 1 h gerührt wird. Zu dem Reaktionsgemisch werden 1,2 g Äthylgromid hinzugegeben und es wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 15o ml Wasser gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser zweimal gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform destillativ vertrieben. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird eine kleine Menge Äthanol zur Ausfällung von Christallen hinzugegeben. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 7o ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, wonach unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 4,1 g (Ausbeute 88%) 1-Äthyl-7-/3-(4-phenylpiperazinyl) ~propoxy_/3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 222-224°C umkristallisiert.

BEISPIEL 117

O,3 g Natriummetall werden in 8o ml Äthanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 3,6 g 5-/3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril und dann 1,5 g Benzylchlorid gegeben, wobei während 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Wasser hinzugegeben und die unlösliche Materie durch Filtration gesammelt, diese mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle werden aus Ligroin unter

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2312105

Erhalt von 3,9 g (Ausbeute 86%) i-Benzoyl-5-73-(4-phenylpiperazinyl)propoxY7-3,4-dihycrocarbostyril in Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113°C urnkristallisiert.

BEISPIELE 118 bis

Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 117 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel)

Schmelzpunkt

118

119

120

.121

122

123

l-Benzyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3j^-dihydrocarbostyril

l-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)

hydrocarbostyril

phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid·

phenylpiperazinyl)-

hydrocarbostyril· Dihydrochlorid

l-(3-Phenylpropyl)-

py

piperazinyl)propoxy]-3,^-dihydrocarbostyril■ Monohydrochlorid schwach gelb- 125-127 liehe K-ris-talle (Äthanol)

farblose 204-207 Kristalle (Äthanol)

farblose 189-192 Kristalle (Äthanol)

schwach gelb- 215-216 liehe Kristalle (Methanol)

farblose 176-I8I Kristalle (Äthanol-Aceton-Äther)

farblose, schup- 201-202 penartige.

Kristalle (Äthanol)·

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BEISPIEL 124

1 ,ο g 4-Methy 1-7-/3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_7-carbostyrildihydrochlorid und o,3 g Palladium-schwarz werden in 2oo ml Äthanol dispergiert und ein Wasserstoffdruck von 2 Atmosphären wird bei Raumtemperatur aufrechterhalten, wobei die katalytische Reduktion bei 7o bis 8o C während 8 h durchgeführt wird. Nach Abkühlung der Reaktionsgemisches wird das Palladium-schwarz durch Filtration entfernt und die Mutterlauge zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch Methanol-Äther unter Erhalt von o,6 g (Ausbeute 6o%) 4-Methyl-7-/~3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_/-3 ,4-dihydrocarbostyril·DihydrochlorideDihydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 26o-265°C umkristallisiert·

BEISPIEL 125

2 g 5-/2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 3o ml Aceton vermischt und es werden weiter 12 ml Acetylchlorid hinzugegeben, wonach während Io h unter Rückflussbedingungen erhitzt wird. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene.Produkt durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden in 8o ml Wasser aufgelöst, mit Ammoniak-Wasser wird basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie unter Erhalt von o,5 g 5-/2-Acetyloxy-3(4-phenylpiperazinyl)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159 -161°C gereinigt.

909841/0686

BEISPIEL 126

Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 125 werden 7-/2-acetyloxy-3-(4-phenyl-piperazinyl) propoxyJ7-3, 4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1 3o-132°C erhalten.

BEISPIEL 127

1,9 g 5-/2-Hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril und o,24 g Natriumhydrid werden in 4o ml Xylol dispergiert und während 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird die Temperatur des Bades auf 13o°C abgesenkt und es werden 1,4o g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid allmählich hinzugegeben, wobei während 8 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wird. Das Xylol wird aus dem Reaktionsgemisch destillativ entfernt, der Rückstand dann in 8o ml
Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das
Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird
aus Äthanol unter Erhalt von 1,5 g 5-/2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) -3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_/-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125-127 C umkristallisiert.

BEISPIEL 128

2o g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 15 ml Essigsäureanhydrid und 1o ml Essigsäure vermischt und es wird 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt

90984 1 /0686

von 5-/3- (4-Acetylpiperazinyl) propoxy_7~3,4-dihydroxycarbostyril in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143-145 C umkristallisiert.

BEISPIEL 129

2,ο g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Benzoylchlorid werden mit 2o ml Pyridin vermischt und bei 5o bis 6o°C während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in ein Chlorwasserstoffsalz übergeführt und anschliessend aus Methanol unter Erhalt von 5-/3-(4-Benzoylpiperazinyl) propoxy_7~3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in Form farbloser,plättchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 24o°C (Zersetzung) umkristallisiert.

BEISPIEL 13o

2o g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3 ml Äthyl-2-bromacetat und 1,5 ml Triäthylamin werden mit 2o ml Dimethylformamid bei 5o bis 6o°C während 8 h unter Rühren vermischt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand werden 3o ml einer wässrigen 2 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und hiernach wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform destillativ entfernt. Der.Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Isopropanol unter Erhalt von 5—"£3-/ 4-(2-Acetyloxyäthyl) piperazinyiy-propoxyj-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131-132°C umkristallisiert.

9 0 9 8 41/0686

ψ-

2312105

BEISPIEL 131

2,ο g 5- 3-/4-(2-Acetyloxyäthyl)-piperaziny_l7propoxy -3,4-dihydrocarbostyril werden mit 3o ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und während 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser unter erhalt von 5-£3-/4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyjL7propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser plättdienartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158-159°C umkristallisiert.

BEISPIEL 132

2,5 g 1-Benzyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und o,48 g 5o %-igen öligen NaH werden mit 3o ml Dimethylformamid vermischt und gerührt, wonach 4 g 1-Chlor-3-(4-phenylpiperazinyl)propan hinzugegeben werden und bei 5o bis 6o°C während 2,5 h erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter veringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms durch Destillation wird der hierdurch erhaltene Rückstand aus Ligroin unter Erhalt von 2_#1 g 1-Benzyl-5-/3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113°C umkristallisiert.

909841/0686

- /37

2^12105

BEISPIELE

133 bis 162

Ähnlich zu den Methodiken des Beispiels 132 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Verbindung

Kristallform
(Umkristallisierungsmittel

Schmelzpunkt

133

pp farblose

zinyl)propoxy]-3,4- Kristalle

dihydrocarbostyril· (Methanol-

MDnohydrochlorid' Äther)

6-[2-(4-Phenylpipera- farblose

zinyl)Äthoxy]-3,4- Kristalle

dihydrocarbostyril· (Methanol-

monohydrochlorid · Äther)-Monohydrat

262
(Zersetzung)

196-198

90984 1 /0686

135

136.

137

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· dihydrochlorid · Hydrat

8-[3-(4-Phenylpipera-

zinyl)propoxy]-3,4-

dihydrocarbostyril

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril

7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3 j 4-dihydrocarbostyril

6-Bromo-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril■ Dihydrochlorid "

2^12105

farblose, na- 213-215 delartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, platt- 112-114 chenartige Kristalle (Äthanol)

gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol)

gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol)

237-238

149-150

farblose, nadel- 225-258 artige Kristalle (Methanol-Ä'ther)

7-{3-f4-(3-ChlorophenyDpiperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-i3-[4-(2-MethoxyphenyDpiperazinyl]-propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril

7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-

3,4-dihydTocarbostyril rarblose, nadel- 156-158 artige Kristalle (Äthanol)

farblose, puderartige Kristalle CÄthanol)

I34-I37

farblose, nadel- 123-124 .artige Kristalle (Isopropanol)

l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril·
flihydrochlorid

l-Benzyl-7-[3-(4-Phenylpiperaz inyl)-propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril

farblose Kristalle (Äthanol)

schwach gelbliche Kristalle (Äthanol)

204-207

125-127

909841/0686

ORIGINAL INSPECTED

2> 12105

y7[3 phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

phenylipiperazinyl) propoxy]-3>4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochloride· Dihydrate

7{3[X3_s,5 Trimethoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid

73CM3,
Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}~ 3j 4-dihydrocarbostyril

7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

e-Brom.-ö-chloro-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

5-C3-(4-Phenylhomopiperaziny1)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

4-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy!carbostyril farblose 189-192 Kristalle (Äthanol

schwach gelb-! 215-216 liehe, nadelartige Kristalle (.Methanol)

farblose 260-265 Kristalle (Methanol-Äther )

farblose, nadel- 225-227 artige Kristelle '_(Zersetzung)

^Methanol-Äthanol)

braune, nadel- i46-l47 artj.ge Kristalle

(Äthanol)

iarblose, schup- 146-147 penartige Kristalle .(Methanol-Wasser)

farblose, nadel- 229-232 artige Kri- (Zersetzung) stalle (Äthanol)

farblose, schuppenartiae kristalle (Ligroin-Benzol)

farblose Kristalle (Methanol-Äther)

122-125

253-254 (Zersetzung)

909841/0686 ORIGINAL INSPECTED

5-[3-(4-Cyclohexylpip_e-

razinyUpropoxy]-

3,4-dihydrocarbostyrii farblose,nadelartige Kristalle (Äthanol)

173-176

7-C3-(4-BenzylpiperazinyDpropoxy]-

3,4-dihydrocarbostyril

5-C3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose, nadel- 126-127 artige Kristalle {Äthylacetat-Äther)

farblose, nadel- 143-145 artige Kristalle (Äthanol)

5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochloride

5-i3-Cⁱ<-(2-AcetyloxyethyDpiperazinyl]- propoxy}-3,ⁱl-dihydrocarbostyril

5-(3-C²J-C 2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]-propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril

7-[2-Acetyloxy-3-(iJ-phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-[2-(3,ⁱ»₃5-Trimethoxy-

benzoyloxy)-3-(4-

phenylpiperazinyl)-

carbostyril

chloropheny1)piperazinylIpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril farblose, platt- " chenartige Kristalle (Methano1-Äther)

farblose, nadel- 13I-132 artige Kristalle
(Isopropanol)

farblose, schup- 158-159 penartige Kristalle (Wasser)

farblose 130-132 Kristalle

farblose 125-127 Kristalle (Äthanol)

farblose 235-242 Kristalle (Äthanol)

farblose, nadel- 198-199 artige Kristalle (Methanoi;

909841/0686

- 14p -

4p

BEISPIEL 164

1,8 g 1-Methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1 g NaH (5o%ig in Öl) werden mit 3o ml Dimethylformamid vermischt. Dann werden 2,6 g 1-Chlor-2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propan bei Raumtemperatur hinzugegeben und es wird 7o bis 8o°C während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms durch Destillation wird der hierdurch erhaltene Rückstand in Aceton aufgelöst, wobei zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung eine acetonische Lösung von Oxalsäure zugefügt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Methanol-Aceton unter Erhalt von 2,8g 1-Methyl-5-/2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_7~ 3,4-dihydrocarbostyriloxalat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 22o-221°C (Zersetzung) umkristallisiert.

BEISPIELE 165 bis 174

Ähnlich zu der Methodik des Beispiels 164 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel Verbindung Kristallform Schmelz-

(Umkristalli- punkt sierungsmittel C

.165 6,8-Dichlor - 5-[2- farblose 251-253

hydroxy-3-( -phenyl- Kristalle

piperazinyl)propoxy]- (Wasser) 3,^-dihydrocarbostyril· Itonohydrochlorid

ΐββ 6-Chlor --7-i2-hydroxy- farblose 183-184

3_[k-(2-methoxypheny1)- Kristalle

piperazinyl]propoxy}- (Äthanol) 3 j 4-dihydr-ocarbostyril

909841/0686

167

168

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperaziny1)-propoxy]-3j 4-dihydrocarbostyril·Monohydrochlorid -1/2 Hydrat

7-{2-Hydroxy-3-[4-

(4-chlorophenyl)-

piperazinyl]propoxy}-

3,^-dihydrocarbostyril

Monohydrochloride·

Monohydrat

8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Monohydrochlorid

l-Allyl-5-{2-hydroxy-3_[ 1|_ (4-methylphenyl) piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril

farblose, na- 1^8-150 delartige Kristalle (Petroläther-Äther)

farblose, nadel- 239-241 artige Kristalle (Wasser)

farblose, nadel- 223-224 artige Kristalle (Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Isopropanol)

farblose Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

farblose Kristalle (Methanol)

66-70

263

123-124

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril •1/2 .Hydrat

4-Methyl-7-[2- farblose

hydroxy-3-(4-phenyl- Kristalle

piperazinyDpropoxy]- (Äthanol-

carbostyril· * Äther) Monohydrochlorid

218-219

190-191

909841/0686

BEISPIEL

175

1,9 g i-Äthyl-S-hydroxy-S^-carbostyril und 2,2 g 3-(4-Phenylpiperazinyl)-1,2-epoxypropan werden in 3o ml Äthanol während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand in 3o ml acetonischer Lösung von Oxalsäure aufgelöst. Der hierdurch gebildete Rückstand wird durch Filtration gesammelt und aus Äthanol unter Erhalt von 3,2 g 1-Äthyl-5-^/2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy_/-3, 4-dihydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o1-2o3°C umkristallisiert.

BEISPIELE 176 bis 186

Ähnlich zu den Methodiken des Beispiels 175 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Verbindung

Kristallform (Umkristallisierungsmittel

Schmelzpunkt

176

177

178

179

5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperaziny1)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Honohydrochlorid

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-piperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid · 1/2 Hydrat

farblose, nadelartige Kristalle (Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Wasser)

farblose, nadelartig« Kristalle

7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-

chlor-phenyl)- uaucj.cu.vj.yc

piperazinyl]propoxy>- Kristalle

3,4-dihydrocarbostyril· (Isopropanol)

Monohydrochlorid ·

Monohydrat

8-[2-Hydroxy-3-(4- farblose

phenylpiperazinyl)- Kristalle

propoxy]-3,4-dihydro- (Methanol-

carbostyril· Äther) Monohydrochlorid

909841/06 8

239-241

223-224

66-70

263

6,8-Dichlor -5-C2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Monohydrochlorld

6-Chlor - 7-{2-hydroxy-3_[i|_(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

fai&lose Kristalle (Wasser)

farblose Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Hexan-Benzol)

251-253

183-184

143-1^5

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

farblose, nadelartige Kristalle (Petroläther-Äther)

148-150

l-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3 j4-dihydrocarbostyril farblose, nädelartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

123-124

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril· 1/2 ..Hydrat

. 4-Methyl-7-[2-hydroxy-

3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy1-carbostyril'Monohydrochlorid

farblose· Kristalle (Methanol)

farblose Kristalle (Äthanol-Äther)

218-219

190-191

909841/0686

BEISPIEL 187

(a) Herstellung von 8-Brom-5-(2-hydroxy-3-pipera2inylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

15g Piperazin werden in 5o ml Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 7o ml Methanollösung, die 4,4 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril enthält, tropfenweise über einen Zeitraum von 3o Minuten unter Rückflussbedingungen hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weiter während 2 h unter Rückfluss gehalten und anschliessend das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und das unumgesetzte Piperazin (welches in einem Überschuss verwendet wird), welches in dem Reaktionsgemisch enthalten ist, wird durch eine Kieselgelsäule entfernt, wobei der Ausfluss aus Äthanol unter Erhalt von 2,4 g der vorstehend erwähnten Verbindung in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-196°C umkristallisiert wird.

(b) Herstellung von 8-Brom-5-£2-hydroxy-3-/4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl7propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

2,5 g 8-Brom-5-(2-hydroxy-3-piperazinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2o,g o-Bromanisol und 2,ο g Triäthylamin werden in 3o ml Dimethylformamid vermischt. Das hierdurch erhaltene Reaktionsgemisch wird unter einem Argongasstrom bei 12o bis 13o°C während 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 3o ml einer 5 %-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, wonach die organische Schicht mit Chloroform

909841/0686

extrahiert wird. Das Chloroform wird destillativ entfernt und zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, anschliessend werden 2o ml Äthanol zugegeben und es wird gerührt. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 2,1 g 8-Brom-5-^2-hydroxy-3-/4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 226-22 8 C erhalten werden.

BEISPIELE

188 bis

Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 187 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel Verbindung

Kristallform Umkristallisierungsmittel

Schmelzpunkt

5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 j4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3 _aä-dihydrocarbostyril· Monohydrochloride· 1/2 Hydrat

7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril Monohydrochloride· Monohydrat

8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,ii-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

farblose, nadelartige Kristalle (Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Wasser)

farblose, nadel-artige Kristalle (Isopropanol.)

farblose Kristalle (Methanol-Äther)

239-241

223-224

66-70

263

909841/0686

6,8-Dichlör- 5-C2-hydroxy-3-(i|-
phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,ljdihydrocarbostyril* Monohydrοchlorld

6-Chlor- 7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperaz inyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-5-[2-hydroxy-

3-(4-phenylpipera-

zinyDpropoxy]-

3, if-dihydrocarbostyril farblose Kristalle (Wasser)

farblose Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Hexan-Benzol

251-253

183-184

143-145

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]proopoxy} 3,4-dihydrocarbostyril farblose, 148-150 nadelartige Kristalle (Petrol'ium- Benzol-Äther) "

farblose, na- 123-124 delartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

6-[2-Hydroxy-3-

(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril·
1/2 Hydrat

4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperasinyl)-propoxy]carbostyril ■ Monohydrochlorid farblose Kristalle (Methanol)

farblose Kristalle (Äthanol-Äther)

218-219

190-191

909841/0686

BEISPIEL 199

(a)-1 3,o g 5-(3-ChIOrPrOpOXy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1o g Piperazin werden mit 2o ml Hexamethylphosphoryltriamid vermische und bei 80 bis 9o C während 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Entfernung von Hexamethylphosphoryltriamid und unumgesetzten Piperazin destilliert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 3o ml einer 5 %-igen wässrigen NaHCOo-Lösung hinzugegeben und es wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und das Chloroform destillativ entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie unter Erhalt von 1,8 g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 192-195°C gereinigt.

(a)-2 5 g 5-/3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy_7~3,4-dihydrocarbostyril und o,8 g 5 % Pd-Kohle werden zu 15o ml Isopropanol gegeben und es wird katalytisch bei 60 C während 5 h unter 3 Amtosphären Wasserstoffgasdruck reduziert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die hierdurch erhaltene Mutterlauge wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von 4,1 g 5-(3-Piperazinyl-propoxy)-3,4,dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-196°C umkristallisiert.

* ' 2,9 g 5-(3-Piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,5 g o-Bromäthoxybenzol und 1,5g Natriumcarbonat werden mit 80 ml n-Butanol vermisch und währen 2o h am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Anschliessend wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand wird

909841/0686

2S12105

aus Äthanol unter Erhalt von 2,2 g 5-£3-/4-(2-Äthoxyphenyl) piperazinyVpropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155-156°C umkristallisiert.

909841/0686

BEISPIELE 2oo bis 222

Ähnlich zu der Methodik des Beipiels 199 werden Verbindungen wie folgt hergestellt:

Beispiel

200

201

202

Verbindung

203

204

205

206

207

7-[3-(4-Phenylpipera-

zinyl)propoxy]-

carbostyril

7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]- propoxy}-3₃4-dihydrocarbostyril

6-Brom- 7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3₃4-dihydrocarbostyril·
dihydrochlοrid

7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-i3-C^-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril

xvristallform

(Umkristallisierungsmittel

gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol)

gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol .

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, puderartige Kristalle (Äthanol)

7_[i!_(2j_Phenyl- farblose, piperazinyl)butoxy]- nadelartige 3,^-dihydrocarbostyril Kristalle

(Isopropanol)

l-Methyl-7-[3-(4-

phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3,4-dihydro-

carbostyril·

Dlhydrochlorid

l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3.4-dihydrocarbostyrii

Schmelzpunkt

237-238

149-150

225-258

I56-I58

farblose Kristalle (Äthanol)

schwach gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol)

123-124

204-207

125-127

909841/0686

- 1

l-Allyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydro carbostyril·
Dihydrochlorid

l-Propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3j4-dihydro carbostyril
Dihydrochlorid

4-Methy1-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 _s 4-dihydrο carbostyril·
Dihydroeh.lorid · Dihydrat

methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril■ Dihydrochlorid

7(3[(3,
methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3, if-'dihydrocarbostyril

7-[3-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-Brom- 6-chlor -7-[3-(4-phenylpipera- zinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

5-C3-(4-Phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

2312105

farblose 189-192 Kristalle (Äthanol)

schwach gelb- 215-216 liehe, nadelartige Kristalle (Methanol)

farblose 260-265 Kristalle (Methanol-Jfcher)

farblose, nadel- 225-227 artige Kristalle (Zersetzung) (Methanol-Äthanol)

braune, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, schuppenartige Kristalle (Methanol-Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

146-147

146-147

229-232 (Zersetzung)

farblose, schuppenartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

122-125

!}»Methyl-7-[3-(4-

phenylpiperaz inyl)-propoxy!carbostyril farblose Kristalle (Methanol-Äther)

253-254 (Zersetzung)

909341/0888

7-{3-C3-Methyl-4-(4-chlorophenyl)-piperazinyljpropoxy}-

3,4-dihydrocarbpstyril· Dihydrochlorid

4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril

5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Monohydrochlorid

6-[2-(4-Phenylpiperazinyl)ethoxy]-3, ii-dihydrocarbostyril'Monohydrochlorid · Monohydrat

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-Dihydrochlorid ·

3/4 Hydrat

8-C3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 291210S_{235 2},₂

farblose 235-242 Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle. !Methanol)

farblose Kristalle (Methanol-Äther).

farblose Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, plättchenförmige Kristalle (Äthanol)

198-199

262 (Zersetzung)

196-198

213-215

112-114

BEISPIEL

223

(a) 2,5 g 1 -Methyl-7-/3- (N,N-diäthanolamio) -propy_l7-3 ,4-dihydrocarbostyril und 4,5 g N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamid werden in 8o ml Tetrahydrofuran, dispergiert und während 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und anschlicssend durch Kieselgelchromatografie unter Erhalt von 1,5 g 1-Methyl-7-£3-/bis-(ß-chloräthyl)amino7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril in
Form einer gelblichen öligen Substanz gereinigt.

909841/0686

(b) 1,5 g i-Methly-7- 3-/~bis(ß-chloräthyl)-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3o ml Dimethylformamid aufgelöst und 1,2 g Anilin und 1,5 g Triäthylamin werden hinzugegeben und auf 8o bis 9o C während 3 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 5o ml einer wässrigen 5 &-igen NaHCOo-Lösung und 5o ml Chloroform hinzugegeben. Nach Schüttelung des Gemisches wird die Chloroformschicht gesammelt. Das Chloroform wird destillativ entfernt und der erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Die gewünschte Verbindung wird in das Hydrochlorid durch Zufügung konzentrierter Salzsäure übergeführt, o, 7 g 1-Methyl-7-/3- (4-phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril'Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o4-2o7 C werden erhalten.

BEISPIELE 224 bis 247

Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 223 werden Verbindungen wie folgt erhalten:

Beispiel

Verbindung

Kristallform

Schmelz-

(Umkristalli	punkt
sier ungsmittel	0C
farblose	262
Kristalle	(Zersetzung)
(Methanol-
Äther
farblose	196-198
Kristalle
(Methanol-
Äther '

224 5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-

3.4-dihydrocarbostyril ·
Monohydrochlorid'

225 6-[2-(Ii-PhenylpiperazinyDethoxy]-3_J4_dihydroearbostyril'
Monohydrochlorid· ·
Monohydrat

909841/0686

- xyi -

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-

3, 4-dihydrocarbostyril ■ Bihydrochlorid · 3/4 tfydrat

8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril

7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

6-Broni -7-[3-C¹*- phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrο-carbostyril·
Dihydrochlorid

7-(3-[4-(3-ChIOrphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril

7-i3-[4-(2-MethoxyphenyDpiperazinyl]- * propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril

7-[4-(4-Phenylpiperaz4ny1)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

l-Benzyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril·
Dihydrochlorid farblose, 213-215 nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, 112-114 plättchenförmige Kristalle (Äthanol)

gelbliche, 237-238 nadelartige Kristalle (Methanol)

gelbliche, 149-150 nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 255-258 nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, 156-I58 nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 134-137 pulverförmige Kristalle (Äthanol)

farblose, 123-124

nadelartige Kristalle

(Isopropanol)

schwach gelb- 125-127 liehe,nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose 189-192 Kristalle (Äthanol)

909341/0686

- ass

l-Propafgyl-7-/3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

4-MetHyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydroearbostyril· Dihydrochlorid · Dihydrat

7-(3-[4-(3,4,5-TrI-methoxyphenyl)-piperazinyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril* Dihydrochlorid

7-(3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-Brom —6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3j4-dihydrοcarbostyril -Dihydrochlorid

5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)- propoxy2-3,4-dihydrocarbostyril

4-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril

5-[3-(4-Cyclohexylpiperaz inyl)propoxy]-3₉4-dihydrocarbostyril schwach gelbli- 215-216 ehe, nadelartige Kristalle t, Methanol)

farblose 260-265 Kristalle (Methanol-Äther),

farblose, 225-227 nadelartige Kristalle (Methanol-Äthanol)

braune, 14 6-14.7

nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 146-147 schuppenartige Kristalle (Methanol-Wasser)

229-232 (Zersetzung)

122-125

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol.¹

farblose, schuppenartige Kristalle (LigrοinBenzol)

farblose 253-254 Kristalle {Methanol-^ Äther)

farblose, 173-176

nadelartige Kristalle (Äthanol)

909841/0686

246

247

7_[3-(i|-Benzylpipera-

zinyl)propoxy]-3,4-

dihydrocarbostyril

7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril· Dlhydrochlorid

4-Phenyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy!carbostyril

farblose, nadelartige Kristalle (Äthylacetat-Äther)

farblose Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol)

126-127

235-242

198-199

BEISPIEL

248

2,3 g 7-/3- (N,N,Diäthanolamino) -propoxy_/-3,4 ,dihydrocarbostyril werden in 3o ml Pyridin aufgelöst, und es werden anschliessend 4,o g p-Tosylchlorid langsam unter Eiskühlung zugegeben und es wird während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird durch Destillation entfernt, der hierdurch erhaltene Rückstand weiter unter verringertem Druck zur Entfernung des in dem Reaktionsgemisch verbliebenen Pyridins destilliert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in 5o ml Äthanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 1,5 g m-Fluoranilin zugegeben, wobei 1o h unter Rückfluss erhitzt wird. Weiter werden o,3 g Na₃CO₃ zugegeben und es wird weiter zusätzliche 1o h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand mit einer wässrigen 5 &-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform

909841/0686

geschüttelt, wobei die Chloroformschicht abgetrennt wird. Das Chloroform wird destillativ vertrieben und der erhaltene Rückstand aus Methanol unter Erhalt von 1,2 g 7- 3-/4-(3-Fluorphenyl) -piperazinyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyril in Form gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C umkristallisiert.

BEISPIELE 249 -

Ähnlich zu den Methodiken des Beispiels 248 werden Verbindungen wie folgt erzeugt:

Beispiel

Verbindung Kristallform (Umkristallisierungsmittel

Schmelzpunkt

249

250

251

252

253

254

5-C3-(4-Phenylipip-

razinyDpropoxy]-

3 _s 4-dihydrocarbostyril■

l&onohydrochlorid

6-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid · Monohydrat

7-C3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 j4-dihydrocarbostyril-D ihydrochlorid -3/4 Hydrat

8-[3-(4-Phenyl-

piperazinyDpropoxy]-

3j4-dihydrocarbo?tyril

7-C3-(4-Phenylpipera-

zinyDpropoxy]-

carbostyril

(y phenyDpiperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril faublose Kristalle '('Methanol-Äther)

farblose Kristalle (Methanol-Äther)

262 (Zersetzung)

196-198

213-215

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äthanol)

farblose,. 112-114 jilättchenförmige Kristalle (Methanol

gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol)

gelbliche, nadelartige Kristalle (Äthanol)

237-238

149-150

909841/0686

2312105

255

256

6-Brom -7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarhostyril· Dlhydrochlorid

7-{3-[4-(3-Chlor-phenyDpiperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-i3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

7-[4-(4-Phenyl-

piperazinyl)butoxy]-

3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid

l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

l-Allyl-7-[3-(4-phenyl piperazinyl)propoxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril Dihydrochlorid

l-Propaglyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril*
Dihydrochlorid

phenyipiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril·
DihydrocMorid Dihydrat

methoxyphsnyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril· Bihydrochlorid farblose, 255-258 nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, 156-158 na.delartige Kristalle .(Äthanol)

farblose, 13^-137 pulverartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 123-124 nadelartige Kristalle (Isopropanol)

farblose 204-207 Kristalle (Äthanol

schwach gelb- 125-127 liehe,nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose 189-192 Kristalle (Äthanol)

schwach gelb- 215-216 liehe, nadelartige Kristalle (Methanol)

farblose 260-265 Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äthanol)

225-227 (Zersetzung)

909841/0686

-.1^e- /15*1'

7i3C(3,

methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril

7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

8-Brom- 6-chloro-7-[3-(4-phenylpiperazinyl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril

piperazinyl)propoxy]-3 j ^-dihydrocarbostyril

piperazinyl)propoxy] ■ 3,4-dihydrocarbostyril

7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor'-phenyl) piperazinyl !ipropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril· Dinydroehlorid

phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril 29Ί2105

braune, hadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, schuppenartige Kristalle (Methanol-Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, schuppenartige Kristalle (Ligroin-Benzol)

farblose Kristalle (Methanol-Äther

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthylacetat-Äther)

farblose Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol)

146-147

146-147

?P9-232 (Versetzung)

122-125

253-254 (Zersetzung)

I73-I76

126-127

235-242

198-199

909841/0S8S

BEISPIEL 274

1,6 g 5-/2*-Hydroxy-3-aminopropoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g bis-N,N-(2-Bromäthyl)-anilin und o,56 g Kaliumhydroxid werden zu 5o ml Butanol hinzugegeben, wobei 3 Tropfen Wasser weiter hinzugegeben werden und 19h unter Rückfluss gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel destillativ unter verringertem Druck zur Trockene entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, wonach das Lösungsmittel destallitiv vertrieben wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), wonach die gewünschte Verbindung anschliessend in deren Hydrochlorid übergeführt wird und aus Wasser unter Erhalt von 5-/2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 239-241⁰C umkristallisiert wird.

909841/0686

BEISPIELE 275-284

Ähnlich zu der Methodik geraäss Beispiel 274 werden Verbindungen wie folgt erzeugt:

Beispiel

Verbindung Kristallform (Umkristallisierunqsmittel

Schmelzpunkt

275

276

277

278

279

280

281

6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril·
Monohydrochlorid ·1/2 Hydrat

7-{2-Hydroxy-3-[4- ·

(4-chlor-phenyl)-

piperazihyl]-

propoxy}-3₃4-dihydro-

carbostyril·

Monohydrochlorid ·

Mohohydrat

8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3j4-dihydrocarbostyril*
ffonohydrochlorid

hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

6-Chlor—7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxypheny)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-5-[2-hydroxy-3_( tj-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,kdihydrocarbostyril

l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperaziny1)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Wasser)

farhlose, nadelartige Kristalle (IsoTjnropanol)

farblose •Kristalle (Methanol-Äther)

farblose Kristalle (Wasser)

farblose Kristalle (Wasser)

farblose, nadelartige Kristalle (Hexan-Benzol)

farblose ■nadelartige Kristalle (Petroläther-Äther)

223-224

66-70

263

251-253

183-184

143-145

148-150

909841/0686

- ψ - fit

282 l-Allyl-5-{2- farblose, 123-124 hydroxy-3-[4-(i}- nadelartige methylphenyl)pipera- Kristalle zinyl]propoxy}-3,4- (Ligroindihydrocarbostyril Benzol)

283 6-[2-Hydroxy-3- farblose 218-219 (4-phenylpiperazinyl)- Kristalle propoxy]carbostyril· (Methanol)

1/2 Hydrat

284 4-Methyl-7-[2-hydroxy- farblose 190-191 3-(4-phenyl- · Kristalle piperazinyl)propoxy]- (Äthanolcarbostyril· Äther) fbnohydrochlorid . ·

BEISPIEL 285

1,5 g 7-/3-AmInOPrOpOXyJ?-^, 4-dihydrocarbostyril, 1,2 g bis-N,N-(2-Bromäthyl)anilin, ο,56 g Kaliumhydroxid werden zu 5o ml Butanol hinzugegeben und anschliessend werden 3 Tropfen Wasser hinzugefügt und es wird während 2o h unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel destillativ unter verringertem Druck entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen und das Chloroform wird destillativ entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt (Elutionsmittel:Chloroform) , wonach die gewünschte Verbindung in deren Hydrochlorid übergeführt und aus Methanol-Äther unter Erhalt von 7-/3-(4-PhenylpiperazinyDpropoxvy-S^-dihydrocarbostyril-Dihydrochlo- rid· 3/4 Hydrat in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C umkristallisiert wird.

Ö09841/0686

BEISPIELE 286 bis 3o9

Ähnlich zu der Methodik des Beispiels 285 werden Verbindungen wie folgt erzeugt:

Beispiel

286

287

Verbindung

288

289

290

291

292

293

SCy

piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Monohydrochlorid

6-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .Monohydrochlorid -Monohydrat Kristallform Schmelz-(Umkristallipunkt sierungsitiittel '" C

farblose _T-Kristalle (Methanol-Äther)

farblose 196-198 Kristalle (Methanol-Äther)

piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroearbostyril

7-C3-(¹l-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril

7-{3-[4-(4-MethylphenyDpiperazinyl]-

propoxy}-3j^- dihydrocarbostyril

6-Brom— 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3j^-dihydrocarbostyri1· Dihydrochlorid

phenyl)piperazinyl]-propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril

7-{3-[ii-(2-MethoxyphenyDpiperazinyl]- farblose, 112-114 plättchenförmige Kristalle (Äthanol)

gelbliche, 237-238 nadelartige Kristalle (Methanol"

gelbliche, 149-150 nadelartige Kristalle (Äthanol)"

farblose, 255-258 nadelartige Kristalle (Methanol-Äther)

158

ppyj dihydrocarbostyril farblose, 156-nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, 134-137 pudArförmige Kristalle (Äthanol)

909841/0686

2812105

294

295

296

7-[4-(4-Phenyl-

piperazinyl)butoxy]-

3,4-dihydrocarbostyril

l-Methyl-7-C3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 ₃ 4-dihydro carbostyril· Dihydrochlorid

l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril· Dihydrochlorid

phenylpiperazinyl)-propoxy]-3 ₃ 4-dihydro carbostyril·
Dihydrochlorid

i|_Methyl-7-C3-(ⁱi-

phenylpiperazinyl)-

propoxy]-3,4-dihydro

carbostyril·

Dihydrochlorid ·

Dihydrat

methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3, Ji-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid

73C(3,

methoxyphenyl)-piperazinyljpropoxy} 3,^-dihydrocarbostyril

phenylpiperazlnyl)-

propoxy]-3,i|-

dihydrocarbostyril Sairblose, 123-124 nadelartige Kristalle (Isopropanol)

farblose 204-207 Kristalle (Äthanol)

schwach gelb- 125-127 liehe, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose 189-192 Kristalle (Äthanol)

schwach gelbli- 215-216 ehe, nadelartige Kristalle (Methanol)

farblQie 260-265 Kristalle (Methanol-Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äthanol)

braune, nadelartige Kristalle (Äthanol)

225-227 (Zersetzung)

146-147

farblose, 146-147

schuppenartige Kristalle' (Methanol-Wasser)

909841/0686

8-Broni'— 6-chlor-7-C3-C4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid·

5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3 ₃ 4-dihydrocarbostyril

4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbo styril

5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

7-[3-(4-Benzylpiperaziny1)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

(4-chlor7phenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydro· carbostyril· Dihydrochlorid

4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy!carbostyril farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

'farblose, schuppenartige Kristalle (LigrοinBenzol)

farfo,l.<9se Kristalle (Methanol-'Äther)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol)

farblose, nadelartige Kristalle (Äthylacetat-Äther)

farblose Kristalle (Äthanol)

229-232

122-125

253-254

I73-I76

126-127

235-242

farblose, nadelartige Kristalle (Methanol)

198-199

909841/0686

Claims (1)

1. 31 9o:4 u/o/fg

   Otsaka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo / Japan

   Neue Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

   Patentansprüche Carbostyril-Derivat der allgemeinen Formel

   R³

   OCCH₂)_£CH(CH₂)_mN^

   90984 1 /0686

   worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;

   R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylguppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy-

   gruppe;

   R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe; X ein Halogenatom;
   η O, 1 oder 2;
   Q 2 oder 3;

   1 und m jeweils O oder ganze Zahlen von 1 bis 6, wobei die Summe von JL und m 6 nicht übersteigt;

   wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in den 3- und 4-Stellungen in den Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, wobei die Seitenkette

   90984 1/06 8 6

   N-R

   in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position sich befindet, sowie deren Säureadditionssalze.

   2. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

   3. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethosybenzoyloxygruppe ist.

   4. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten,ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt.

   5. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe als Substituenten ist.

   6. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   9098 41/0686

   mit einer Hydroxygruppe oder einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten, eine Alkanoy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe ist.

   7. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Phenylgruppe ist,- die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, ist.

   8. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffenatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten ist, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe.

   9. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Position, in welcher die Seitenkette der Formel

   R³ -0(CH₂)_lCH(CH₂ )_mN^

   R⁴

   in dem Carbostyrilgerüstsubstituiert ist in 5- oder 7-Stellung ist.

   909841/0686

   Ίο. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze

   gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Seitenkette der Formel

   "-O (CH₂) j^CH (CH₂)_mN j N-R

   R⁴

   in der 4-, 6- oder 8-Stellung des Carbostyrxlgerustes substituiert ist.

   11. Carbostyril-Derivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 9, dadurch gekennz eichnet , dass die Seitenkette der Formel

   _η /fu ^ cv lev \ μ *""" ^ Μ—Τ}

   ^x a m ι S

   R⁴ in 5-Stellung des Carbostyrilgerüstes substituiert ist.

   12. Carbostyril-iDerivat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die Seitenkette der Formel

   ^ ^(CH2>Q\

   N N-R

   m

   R⁴

   in der 7-Stellung des Carbostyrilgerüstes substituiert ist.

   909841 /0686

   13. 7-/3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril

   14. 7- £3-/2-Methoxyphenyl)piperazinyl7propoxyj 3,4-dihydrocarbostyril.

   15. Ί—(3-/1- (3-Chlorophenyl)piperazinyn.7propoxyJ ■ 3,4-dihydrocarbostyril.

   16. 7-£3-/4- (2-Fluorphenyl)piperaziny_l7propoxyJ 3,4-dihydrocarbostyril.

   17. 7-/3- (4-Phenylpiperazinyl) propoxyJ7carbostyril.

   18. 7- {3-/4- (2-Äthoxyphenyl) piperaziny3.7propoxyj 3,4-dihydrocarbostyril.

   19. 1-Methyl-7-/3- (4-Phenylpiperazinyl)propoxy_7-3,4-dihydrocarbostyril.

   20. 7-/4- (4-Phenylpiperazinyl) butoxy_7~3,4-dihydrocarbostyril.

   21. 5-/3-(phenylpiperazinyl)propox^7~3/4-dihydrocarbostyril.

   22. 6-/3- (4-Phenylpiperazinyl) propoxy_7carbostyril

   23. 7--{3-/4- (2-Chlorphenyl) piperaziny3-7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril.

   24. 7-/2-Hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl) propoxy_7~ 3,4-dihydrocarbostyril.

   90984 1/0686

   -r-

   25. 8-ΒΓΟΙΙΙ-5-/3- (4-phenylpiperazinyl) propoxyycarbostyril.

   26. 7- £3-/4- (2-Methoxyphenyl) piperaz inyl_7propoxyj carbostyril.

   27. 7- £3-/4- (4-Methylphenyl) piperazinyl/propoxyj 3,4-dihydrocarbostyril.

   28. 7-/3- (4-Benzylpiperazinyl) propoxy_7-3 , 4-dihydrocarbostyril.

   29. 1-Benzyl-S-/^—hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy_7~3 / 4-dihydrocarbostyril.

   30. 1 -Benzyl-S-^- (4-Phenylpiperazinyl) propoxy_7~ 3,4-dihydrocarbostyril

   31. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (2)

   909 8 41/0686

   12 6

   worin R , R , R, X/ Ir m, η und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom ist oder eine Gruppe, die eine Substitutionsreaktion in ähnlicher Weise wie ein Halogenatom ermöglicht, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   (CH^)_n
   HN ³

   R⁴

   4 5

   worin R , R und Q die vorher angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, wird.

   32. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   ^0R? tat )

   0(CH₀) ,CH(CH,) N N-R

   R²

   R⁴

   de)

   worin R , R , R , R⁵, X, 1, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebene Bedeutung haben, R eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4-5-Trimethoxybenzoy!gruppe ist, und die Seitenkette der Formel

   90984 1/0686

   OR

   O (CH₂)

   sich in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (CH₂)_Q

   1 2 4 5

   worin R , R ,R , R , X, 1, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst alle die vorher angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁷X²

   (4)

   oder (R )₂0 (5)

   7 2

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, umsetzt.

   33. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   9098A1/0686

   N-R"

   12 4 5

   worin R , R , R , R , X, η, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-

   bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerust die

   vorher angegebene Bedeutung haben und die Seitenkette der Formel

   OH

   -OCH₂CHCH₂N

   (CH

   in einer der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   1 2

   worin R , R , X und η die vorher angegebene Bedeutung haben,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   909841/0686

   CH₂CH-CH₂X

   (12)

   worin X^ ein Halogenatom ist, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   OCH₂Y

   (13)

   1 2
   worin R , R , X und η die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine

   oder eine

   OH

   -CH - CH₂-

   -i:

   ₂X -Gruppe ist , umsetzt und

   dass man die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HN

   (CH₂)

   Q\

   (3)

   4 5
   worin R , R und Q die vorher angegebene Bedeutung haben, unter Ausbildung der Verbindung der allgemeinen Formel (1d) umsetzt.

   34. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   909841/0686

   R^v

   O (CH₂) ^H (CH₂J_nN.
   R²

   (CH₂)_Q.

   N-R"

   (1a)

   worin R , R , R , R,X,1' Hl· £.' Q' ^die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellüng im Carbostyrilgerüst die vorher angegebene Bedeutung haben, und die Seitenkette der
   formel g

   ^R ^ (CH, -0(CH₂J₁C

   N-R

   sich an einer der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befindet, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   1 2
   worin R , R , X und η die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁶

   X⁶ (CH₂) ^H (CH₂)_mN,

   909841/0686

   worin R , R, R , I₁ ΐη# haben, umsetzt.

   ^unc^ ^χ

   ^vorher angegebene Bedeutung

   35. Verfahren zur Herstellung von Carbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel

   0(CH₂)

   N-R¹

   dg)

   worin R , R , R , R , X, 1, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und '4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebene Bedeutung haben, und R eine C-^-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder einer Cj_₄-Alkanoyloxigruppe substituiert sein kann, bedeutet, oder eine C₃_g-Cycloalkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ϊ⁶

   0 (CH₂) j^CH (CH₂ )_mN

   (16)

   _R1 909841/0686

   - /- /Ic₁

   worin R , R , R , R , X, 1, m, η, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹⁰X⁷

   (17)

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, umsetzt.

   36. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   > (CH-J₁CH(CH.,) N. Jl

   N-R¹

   (lh)

   worin R , R , R , R , X, I₇ m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerustes

   11 die vorher angegebene Bedeutung haben und R eineC, ₄-Alkanoylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, und die Seitenkette der Formel

   f /^(CH2^)Qx „ -O(CH₂)CH(CH₂)_mN N-R '

   sich in irgendeiner der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befindet, dadurch gekennzeichnet , dass man eine

   909841/0686

   Verbindung der allgemeinen Formel (16)

   0(CH₂)

   'n

   worin R¹, R², R⁴, R⁶ _f Xr 1, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   118 11

   R¹¹X oder (R )₂ 0

   (18) (19)

   11 8

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, umsetzt.

   37. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   (U)

   worin R , R , R , R , X, 1, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilgerüst

   1 2 die vorher angegebene Bedeutung haben, R ein Halogenatom, eine C- _{Λ A}-AlKylgruppe oder eine C₁ ,,-Alkoxygruppe ist, und q 0, 1 oder 2 bedeutet und sich die Seitenkette der Formel

   -0(CH₂

   909841/0686

   in einer der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befindet, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung

   der allgemeinen Formel (16)
   ,6

   (16)

   1 9 6

   worin R ,R /R , X, i/Πΐ,η und Q die vorher angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   (2o)

   12

   worin R und q die vorher angegebene Bedeutung haben, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

   38. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   O(CH₂J₁CH(CH₂)_mN

   (CH₂)_Q

   N-R

   worin R¹, R², R⁴, R⁶, X, 1, m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffverbindung in 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebene Bedeutung haben, und R eine C₃_g-Cycloalkylgruppe ist oder eine Phenylgruppe, die als Substituenten 1 bis 3 Halogenatome, Cj_4~Alkylgruppen oder Cj_₄~Alkoxygruppen enthält, oder eine C|_4-Alkylgruppe, die als Substituenten eine Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder eine Cj_₄-Alkanoyloxygruppe enthält, darstellt, dadurch gekennzeichnet , dass man

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   - W- /1}

   291210$

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -OH

   (21)

   1 O ß

   worin R , R , R , X 3., m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebene Bedeutung haben, A eine Äthylengruppe ist, die als Substituenten eine C, ^- Alkylgruppe tragen kann, mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R

   (22)

   (X)

   I₇ m, n, Q und A die vorher angegebene

   Bedeutung haben, X ein Halogenatom ist oder eine Gruppe,

   909841/0686

   ι/

   die zu einer ähnlichen Reaktion wie ein Halogen befähigt ist, bedeutet,

   und dass man die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (22) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂N-R

   13

   .13

   worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   39. Verfahren gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (22) auch herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R O (CH₂) ^H (CH₂ )_mX¹

   R²,

   (2)

   worin R , R , R ,X, 1, m, η, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom oder eine Gruppe ist/ die zu einer einem Halogenatom ähnlichen Substitutionsreaktion befähigt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   9098A 1/0686

   HN

   (CH₂)_Q-

   A-X^-

   (24)

   worin A, X und Q die vorherangegebene Bedeutung haben, umsetzt.

   4o. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung eines Carbostyril-Derivates der allgemeinen Formel

   dj)

   worin R_rR_rR_rR,R , X, I₇ m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet ,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   O (CH₂) T^H (CH₂)_mNH₂

   (25)

   (X)

   ^R 909841/0686

   12 6
   worin R , R _t R » X» i» S ^un^ η die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X^1O-(CH₂)_Q

   N-R¹³ (26)

   X^1O-A

   worin R , A und Q die vorher angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist oder eine Gruppe, die zu einer Substitutionsreaktion in ähnlicher Weise wie ein Halogenatom befähigt ist, bedeutet, umsetzt.

   41. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Antihistaminmittel, enthaltend eine geeignete Menge eines Carbostyril-Derivatens gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil neben pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

   42. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Kontrollmittel für die zentralen Nerven, gekennzeichnet durch eine geeignete Menge eines Carbostyril-Derivates gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil neben pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

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