DE1795362A1 - Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1795362A1
DE1795362A1 DE19681795362 DE1795362A DE1795362A1 DE 1795362 A1 DE1795362 A1 DE 1795362A1 DE 19681795362 DE19681795362 DE 19681795362 DE 1795362 A DE1795362 A DE 1795362A DE 1795362 A1 DE1795362 A1 DE 1795362A1
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piperazinyl
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Karl Dr Med Dietmann
Wolfgang Dr Med Vet Juhran
Wolfgang Prof Dr Med Schaumann
Kurt Dr-Ing Stach
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Werner Dr Rer Nat Winter
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Description

Basische Äther und Verfahren zur Herstellung derselben. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basiscne Äther der Formel I
A- . R2 K Q-(CH ) -K V-CH^-CO-NH-/^, (-^
: 2)n
in welcher R1,R9 und R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,
X einen Valenzstrich oder eine Methylengruppe,
η die Zahlen 1 bis 8 und
m die Zahlen 2 und 3 bedeuten,
deren phiir^iakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit w v-'isodilatatorischer Wirkung.
V-.s der DAS 1 209 567 sind zwar strukturell ähnliche basische Äther oekannt, welche in der psychiatrischen Pharmakotherapie als wertvolle /-r'/neimittel eingesetzt werden können und nur gerinre Kreislauf-Sffekte zeigen. '-'Ai wurde nun überraschenderweise gefunden, da;, sich die erfindungsgernäfien Verbindungen I durch eine unerwartet gute coronar-dilatierende Wirkung auszeichnen.
109882/1937
BAD ORIGINAL
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) basische Äther der Formel II,
in der R , X, η und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Halogen-acetaniliden der Formel III
HaI-CH2-CO-NH _( ^ ^ (m)j
in der R_ und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt,
umsetzt, oder
b) Piperazin-Derivate der Formel IV
in der Y eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt
und R' , R, und m die oben angegebene Bedeutung besitzen^
109882/1937
jmiBlftO UA& BAD ORIGINAL
ι1 Verbindungen der Formel V
OH
00 ν
in der R , X und η die oben genannte Bedeutung haben,
zur Reaktion bringt, oder
c) reaktionsfähige Säure-Derivate der Formel VI
(VI),
in der R , X, η und m die oben genannte Bedeutung haben,
mit Anilin-Derivaten der Formel VII
(VII),
in der R„ und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
/umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen I in die r.aläe pharmakologisch unbedenklicher Säuren überführt.
109882/193 7
BADORlGtNAL
Als Piperazinderivate IV mit einer reaktionsfähigen Estergruppe. Y kommen vor nllera llnloKonido infrnffe, ee ist jedoch prinzipiell auch möglich, reaktionsfähigere Gylfoneäureester wie z.B. Tosylate, Meaylate oder Brosylate einzusetzen. Die Verbindungen V können entwedeT direkt oder in Form von aktivierten Derivaten, z.B. Alkoholaten eingesetzt werden. Zu den Alkoholaten gelangt man durch Umsetzung der freien tertiären Alkohole mit Alkalimetallen, oder mit deren stark basischen Verbindungen, wie Alkaliarylen, Alkalialkylen oder Alkaliamiden. Weitere aktivierte Derivate erhält man durch Metallierung der tertiären Alkoholgruppe mit Hilfe von Grignardreagenzien.
Als reaktionsfähige Säurederivate VI kommen vor allem die Säurehalogenide, Ester, Imidazolide etc. infrage.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Piperazin-Derivate IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit Halogen-acetaniliden III, Hydrogenolyse des Benzylrestes und anschließende N-Alkylierung mit einem bivalenten Alkylierungsmittel der Formel VIII
" Y' (VIII),
in welcher Y und m die oben genannte Bedeutung haben und Y1 eine von Y verschiedene reaktionsfähige Estergruppe darstellt.
Um die Reaktion möglichst vollständig in die gewünschte Richtung zu lenken, und Doppelumsetzungen zu vermeiden, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, solche Alkylierungsmittel VIII einzusetzen, deren Estergruppe Y· eine größere Reaktionsfähigkeit aufweist als Y. Tosyl- oder Brosylgruppen reagieren beispielsweise wesentlich schneller mit der sekundären Aminogruppe
109882/1937 ORIGINAL
des Piperazine.,- als der halogenaubstituierte Teil der Verbindungen VIII.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukt verwendeten. Säuren bzw. deren reaktionsfähigen Derivate (Vl) erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen "(II)' mit Chloressigsäure } bzw. mit Chloressigsäureestern und gegebenenfalls nachfolgende Behandlung mit anorganischen Säurechloriden.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren; z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäben neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Fo:rm ent era 1 und parenteral appliziert werden. Als InjektLonamedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslöaungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. T&rtrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges.Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung, Feste Ti^ägerstoffe eind z.B. Stärke, lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren,höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie PolyäthyXenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.
.;■·/.■■ 109882/1937
Beispiel 1
.1- j 1-1 l-(4-l'vi"orphenyl)-cycilol:iexyloxyj-prop,yl-3j -piperazinyl-4-e38igsäure-2-niethylanilid
6,4 g (0,02 Mol) 1- £l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j piperazin werden in 60 ml Dimethylformamid (oder in 150 ml Tetrahydrofuran) nach Zugabe von 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 4,01 g W-Chloracetvl-2-meifhylanilid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtriert man at>, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Aus dieser Lösung wird mit ätherischer Maleinsäure das Maleat des 1- {l-[l-(4-Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j piperazinyl-4-essigsäure-2-methylanilids ausgefällt, welches anschließend aus Methanoi/Äther umgefällt wird.
Ausbeute: 10,9 g (77*5 i° d. Th.). ·
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, welche in der Tabelle 1 zusammengefaßt sind:
109882/1937 BAD ORIGINAL
Tabelle
CD CO OO OO
■■h ' ■■ ■ Pp °C ·; 232 -r 233
Hydrochlorid		 Ausbeute
(# d.Th.)
1- j_ l-[l-(4^Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl^3V-
piperazinyl-4-essigaäure-2,6-dimethylanilid		 236 - 236 .
Hydroohlorid		 266 - 267
Hydrochlorid		 ■ 74
1- ■[ l-[l-(4~Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j·-
piperazinyl-4-essigsäure-2/4-diiDethylanilid		 197 - -19B
Hydrochlorid		 229 - 230
Hydrochlorid		 81
1- ^l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3y~
piperazinyl-4-es3igsäure-2 ,3-dimethylarvilid		 209 - 210
Hydrochlorid		 83
1- ^l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j--
piperazinyl-4-es3igsäure-3»4-dichloranilid		 229 - 230
Hydrochlorid		 76
1- \ l-[l'(4-I'luorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3V"
piperazinyl-4-e3sigsäure-2,6-dimethylan.ilid		 242 - 243
Hydrochlorid		 73
1- [ l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J·- 187 -188
piperazinyl-4-e33igsäure-2,4-dimethylanilid ; Hydrochlorid		 68
ί
1- £l-[l-(4-.Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j--
piperazinyl-4-essigsäure-2,3-dimethylanilid
■		 I
7.1
1- |_l-[l-(4-Pluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j--
piperazinyl-4-essigsäure-3,4-dimethylanilid		 65
1- £ 1- [ 1-(4-J1IuOrPhOUyI)-cyclohexyloxy]-propyl-3^--
piperazinyl-4-essigsäure-3,4-dichloranilid
■		 78
Tabelle 1 (Fortsetzung)
CD CO OO CD
Fp °C Ausbeute
(fo d.Th.)
1- ^l-[l-(3-Methylphenyr)-cyclohexyloxy]-propyl-3j -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 235 - 236
Hydrochlorid		 69
1- £l-[l-(2-Methylphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3j -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 245 - 246
Hydrochlorid		 73
1- £l-[l-(2-Methylphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl~3£ -
piperazinyl-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid		 191 - 192
Hydrochlorid		 80
1- fl-[l-(4-Methylphenyl)-cyclohexyloxy ]-propyl-3r -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 247 - 248
Hydrochlorid		 . 68
1- ■[l-[l-(2-Methoxyphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3|- -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 246
Hydrochlorid		 78
1- { l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3Λ -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 215 - 216
Hydrochlorid		 60
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3f -
piperazinyl-4-essigsäure-2-methyl-6-chloranilid		 162 - 163
Maleat		 59
1- ίl-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3I -
piperazinyl-4-essig8äure-2-iDethyl-3-chloranilid
i '		 I67 - 168
Maleat		 63
Tabelle 1 (Portsetzung)
CD CO CO OO
11 ■ ■ ■ ' - o_ ! Ausbeute
Pp c .|(* d.Th.)		 66
1- |_l-[l-(4-ChlorpheTiyl)-Gyclohexyloxy]-propyl-3j - |
piperasinyl-4'essigsaure-2-methyl-4-ciiloranil id.
'■ . ■. . ' ■. . ι
i		 154 - X55 '
Maleat j		 53
1- |_l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3? -
piperasinyl-4-essigsäure-4-niethyl-3-chloranilid		 161 , i
Maleat !		 64
1- ^l-tl-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyioxy]-propyl-3 £ -
piperaziny1-4-essigsäure-2-methyl-5-chloranilid		 163 - 164 ;
Maleat		 79
1- / l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3c -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dichloranilid		 162
Maleat		 75
1-f l-[l-(4-Chlorphenyl)-Gyclohexyloxy]-propyl-3? -
piperasinyl-4-essigsäure-2,6-dichloranilid		 161
Maleat
Γ 		83 ■
1-£l-[l-(3-Methylphenyl)-cyclohexyloxy1-propyl-3y-
piperazinyl-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid		 ! -134
Maleat		 I 73
1- ^ l-[l-(4-Methylphenyl)-cycloliexyloxy]-propyl-3|·-
piper3'zinyl-4-essigsäure-2,4-<iimethylanilid		 ! 152
Maleat		 58
; '■ ■ ■
1- f_ l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyGlohexyloxy]-propyl-3^ -
piperasiny1-4-essigsäure-2,4-dimethylanilid
■ ■ ■ ■ . · ■ . ■ . 		157
j Hydrochiorid
Tabelle 1 (Fortsetzung)
CD CO CD CO
Fp C j Ausbeute
|(# d.Th.)		 52 i
1- S l-[l-(4-Fl"u.orphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J -
piper*7· zinyl-4-essigsäure~2-methylanilid		 162 i 77,5
Maleat		 81
!-[!-(l-Phenyl-cyclohexyloxy^propyl j-piperazinyl^-
essigsäure^ ,6-dimethylanilid		 247 - 246 63
Hydrochlorid
l-'Ll-(l-Phenyl-cyclohexyloxy)-propyl J-piperazinyl-4-
essigsäure-2,4-dimethylanilid'		 193 - 194 68
Hydrochlorid
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]-propyl-3( -
piperazinyl-4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 161 j 76
Maleat
i
1- ) l-[l-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]-propyl-3^ -
piperazinyl-4-easigsäure-2,4-dimethylanilid		 150
Maleat
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclopentyloxy]-propyl-3j -
pIpera2inyl-4-essig3äure-2,4-<iiniethylaniliä		 163
Maleat
1- \_ !-[!-(A-ChlorphenylJ-cyclopentyloxyJ-propyl-^ ? -
piperazinyl-4^essigsäure-2,6-dimethylanilid		 162
Maleat
CO CT)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
■■■!■■ ' ' ' ' ■ . ■ . ' Fp 0C j Ausbeute
(# d.Th.)
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-oyclohexyloxy]-äthyl-2j -
piperazinyl-il-essigsäure-2 ,6-diraethylanilid		 164
Malest		 71 '
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl~2j -
piperazinyl-4-easigsäure-2,4-dimethylanilid		 170
Maleat		 69 ' ι
1- £l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclododecyloxy]-propyl-3T -
pipera2inyl-4-essigsäure-2, 6r-diniethylanilid		 169
Maleat		 65
■■■■'.. ' !
1- { l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl-2 4 -
piper'*zinylr4-essigsäure-2,6-dimethylanilid		 168
Maleat		 76
1- [ 1-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-äthyl-2t -
piperazinyl~4-essigsäure-2,4-dimetb.ylanilid		 173
Maleat		 68
i
*■■'■■ j
1- |_l-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3!-
piperazinyl-4-es3igsäure-2,6-aiaethylanilid		 236 - 238
Hydrochloric		 68
L
1- fl-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3J -
piperazinyl-4-essigsäure-2,4»dimethylanilid		 202 - 203
Hydrochloric		 70
L ·
CO (Jl
b e 1 1 e
(Fortsetzung)
OO OO KJ
Fp 0C Ausbeute j
(# a.τη.) i
1- £ 1-l1"(4-Fliiorbenzyl)-cyclohexyloxy]-propyl-3 ] -
piperazinyl-4-essigSäure-2, 6-diraethylan.ilid		 151 - 152
Maleat		 63
1- £ l-[l-(4-Fluorbenzyl)-cyclohexyloxy ]-propyl-31 -
piperazinyl~4-essigsäu.re-2,4-dimethylanilid		 132 - 133
Maleat		 61
1- { l-[l-( 3-Fluorbenzyl)-cyclohexy,loxy]-propyl-3 τ -
piperazinyl-4-essigsäure-2j6-dimethylanilid		 137 - 138
Maleat		 67
Die dabei verwendeten Ausgangsprodukte II sind in der folgenden Tabelle 2 ^usaiairiengestellt:
Tabelle 2
Kp 0C mm/Hg
1- [ l-[l-(4-i1luorphenyl)-cyclohexyloxy]-
propyl-3i -piperazin		 175 - 178 0,2
1- f l-{ i-(3-Methylphenyl)~cyclohexyloxy]-
jpropyl-3i -piperazin		 200 - 205 0,7
1- [ 1-[1-(2-Methylphenyl)-eyelohexyloxy]-
propyl-3 ^ -piperazin . ·		 175 - 180 0,05
1- [ l-[i-(4-Mefhylphenyl)-cyclohexyloxy]-
propyl-3y-piperazin		 I68-I72 0,05
1- [ l-[l-(2-Methoxyphenyl)-cyclohpxyloxy]-
propyl-3 { -piperazin		 175 - 179
-		 0,05
l-[l-(l-Phenylcyclohexyloxy)-propyl-3]-
piperazin		 163 - 168 0,1
1- [ l-[l-(2-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-
propyl-5 7 -piperazin		 180 - 185
i		 0,1
1~ £' 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cycloheptyloxy]-
propyl-3 y-piperazin		 205 - 206 j
t
I		 0,4
1- ι l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclopentyloxy]-
propyl-3j -piperazin		 280 - 283 0,3
./-■■
109882/1937
Tabelle
(Portsetzung)
Kp 0C mm/Hg
1- [l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-
äthyl-2 \ -piper~zin		 176 - 178 0,1
1- { l-[l-(4-Chlorphenyl)-cyclododecyloxy]-
propyl-3> -piperazin		 230 - 235 0,2
1- [ l-[l-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyloxy]-
äthyl-2j -piperazin		 170 - 175 0,2
1- I l-[l-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexyloxy]-
propyl-3 \ -piperazin		 240 - 250, 0,6 .
1- [ l-[l-(4-Fluorbenzyl)-cyclohexyloxy]-
propyl-3 \ -piperazin		 180 - 183 0,1
1- \ l-[l-(3-Pliiorbenzyl)-oyclohexyloxy]-
propyl-3 \ -piperazin *
I		 17β - 183
1		 0,1 .
I
109882/1937

Claims (1)

  1. " P a t e η t an s ρ r ü c h e
    1. 'Basische Äther der Formel I
    ^- ' Vp -ΟΌ-ΈΙΙ-// ^S (I)
    χ - 2 m
    in welcher R,, R und R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,
    X einen Valenzstrich oder eine Methylengruppe,
    η die Zahlen 1 bis 8 und πι die Zahlen 2 und 3 bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. 2. Verfahren zur Herstellung basischer Äther der Formel I
    K^ σ.(0Η2)Β.Η^)-0Η2-0Ο.ΗΗ/
    in welcher R , R? und R3. Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,
    X einen Valensstrich oder eine .Methylengruppe,
    η die Zahlen 1 bis B und m die Zahlen 2 und 3 bedeuten,
    109882/193
    und deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dai.. man in an sich bekannter Weise
    a) basische Äther der Formel II
    in der R,, X, η und m die oben angegebene Bedeutung
    hnben,
    mit Halogenacetaniliden der Formel III
    R H-Il-CH2-CO-NH-/ -^
    in der Rr und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt,
    umsetzt, oder
    b) Piperazin-Derivate der Formel IV
    /
    Y-(0H2)m-N
    R 5
    109882/1937
    in der Y eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt und R , R, und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    mit Verbindungen der Formel V
    in der R1, X und η die oben genannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, oder
    C-) reaktionsfähige Säure-Derivate der Formel YI
    0-(CH2) -N CH2 )
    in der R., X, η und m die oben genannte Bedeutung haben,
    mit Anilin-Derivaten der Formel VII
    11^2A=A.
    in-der'R9 und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen I in die Salze pharmakologisch unbedenklicher Säuren überführt.
    1098827*1937
    /■
    5. Verwendung von basischen Äthern der Formel I zur Herateilung von Arzneimitteln mit vasodilatatorischer Wirkung.
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