DE1470354C

DE1470354C - 4H m Dithuno eckige Klammer auf 5,4 d eckige Klammer zu pyrimidine und Verfah ren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470354C
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Woitun Eber hard Dr 7950 Biberach CO7d51 54 Ohnacker
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication date: 1971-04-29

Description

Die Erfindung betrifft neue 4H-m-Dithiino[5,4-d]- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V pyrimidine der allgemeinen Formel I

N CH, Z-

Nt

2CH₂

ν-

(I)

deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In dieser Formel besitzen die einzelnen Reste folgende Bedeutung: R₁ den n-Pröpyl-, Benzyl-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest und R₂ eine Aminogruppe oder den Diäthylamino-, n-Propylamino-, Diäthanolamino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach folgendem Verfahren erhalten: Umsetzung eines 4H-m-Dithiino[5,4-d]pyrimidins der allgemeinen Formelll

R₁

CH₂

(H)

Cl

in der R₁ die oben angeführten Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H —R,

(III)

in der R₂ die oben angeführten Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels und gewünschtenfalls Umwandlung der so erhaltenen Verbindung in ein Säureadditionssalz. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden; es kann aber auch ein mindestens molarer Überschuß des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel III als säurebindendes Mittel dienen. Ein weiterer Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Im allgemeinen verläuft der Austausch des Chloratoms gegen die angegebenen Gruppen in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bereits bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur. Bei Anwendung eines niedrigsiedenden Lösungsmittels oder einer Verbindung der allgemeinen Formel H — R₂ mit einem niederen Siedepunkt wird die Reaktion zweckmäßig im geschlossenen Gefäß durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines m-Dithians der allgemeinen Formel IV

CH₂

(IV)

R₁-C

¹ NH₂

die auch in ihrer tautomeren Form VI

ZH

(VI)

Ii

NH

vorliegen kann und anschließende Halogenierung der dabei entstehenden 8-Hydroxy-Verbindung erhalten werden. In diesen allgemeinen Formeln besitzt R₁ die oben angeführten Bedeutungen, X.bedeutet ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe, Y und Z bedeuten Oxo- oder Iminogruppen, wobei jedoch nicht beide Reste gleichzeitig eine Oxogruppe darstellen können.

Als reaktionsfähige Derivate der 5-Oxo- oder 5-Imino-m-dithiancarbonsäure kommen insbesondere deren Ester oder Amide in Frage. Als Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. VI werden beispielsweise Carbonsäureamide, Amidine und substituierte Guanidine verwendet.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 8 bis 10, zweckmäßig unter Anwendung von äquimolaren Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Äthanol. Die Wahl der Reaktionstemperatur richtet sich nach der Reaktionsfähigkeit der Verbindung der allgemeinen Formel V bzw. VI. So verläuft z. B. die Umsetzung mit Guanidinen bereits bei Raumtemperatur.

Die Chlorierung der so entstandenen 8-Qxy-4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidine erfolgt am zweckmäßigsten mit Phosphoroxychlorid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten m-Dithianderivate der allgemeinen· Formel IV sind teilweise a.us den Arbeiten von Howard und L i η d s e y, J. Am. Chem. Soc., 83, S. 158 bis 164 (1960), und von Lüttringhaus und Prinzbach, Liebigs Ann. Chem., 624, S. 79 bis 97 (1959), bekannt; teilweise sind sie neu und wurden nach den in den genannten Arbeiten beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie sedativ, analgetisch, untiinflammatorisch, antipyretisch und cardiovascular; sie können außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln verwendet werden.

Es wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen

o-Benzyl-S-morpholino^H-m-di- A

thiino[ 5,4-d] pyrimidin
S-Amino-o-morpholintMH-m-di- B

thiino[5,4-d]pyrimidin
o-Morpholino-e-n-propylamino- C

4H-m-dithiinof5,4-d]pyrimidin o^-Dimorpholino-^H-m-di- D

thiino[5,4-d]pyrimidin
o-n-Propyl-S-pyrrolidino^H-m-di- E

thiino [ 5,4-d] pyrimidin
S-Morpholino-o-pyrrolidino- F

4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin S-Diäthylamino-o-pyrrolidino- G

4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin 8-(N-Methyl-piperazino)-6-morpholino- H

4 H-m-dithiino[5,4-d] pyrimidin 8-(N-Methyl-piperazino)-6-pyrrolidino- I

4H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin S-Diäthanblamino-o-morpholino- J

4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin

getestet. Als Vergleichssubstanzen wurden eingesetzt:

l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon

(antipyretische und antiinflammatorische

Wirkung)
p-Äthoxy-acetanilid

(analgetische Wirkung)
2-Methyl-3-o-tolyl-(4)-3H-chinazolinon

(sedative Wirkung)
Papaverin

(cardiovasculäre Wirkung)

1. Antipyretische Wirkung

Die temperatursenkende Wirkung wurde an normothermen Ratten untersucht, wobei die Registrierung der Rektaltemperatur fortlaufend mittels Thermoelementen und Sechsfarbenschreiber erfolgte. Die Verbindungen wurden intraperitoneal an je sechs Ratten verabfolgt. Die in nachfolgender Tabelle angegebene Temperatursenkung stellt das Mittel aus sechs Einzelwerten dar.

Die Untersuchungen wurden jeweils an Gruppen von je zehn Ratten durchgeführt.

Substanz	Temperatursenkung in ° C nach Ver abreichung von 100 mg/kg Ratte i. p.	LD₅₀ mg/kg Maus i. p.
A	2,7	320
- B	3,2	2070
C	4,6	380
D	3,3	1370
l-Phenyl-2,3-di- methyl-4-di- methylamino- 5-pyrazolon	2,8	'248

2. Antiinflammatorische Wirkung

Die antiinflammatorische Wirkung wurde am Formalinödem der Rattenpfote nach der Methode von G. WiI hei mi, »Die Medizinische«, 1952, 1591, ermittelt. Es wurde dabei die Schwellungsreduktion in Prozent am Formalinödem der Rattenpfote nach Verabreichung von 2(M) mg/kg Ratte i. p. ermittelt.

Substanz	% Schwellungsreduktion nach Verabreichung von' 200 mg/kg Ratte I p.
A 1 -Phenyl-^-dimethyl- 4-dimethylamino- 5-pyrazolon	63 ; ■■;- ·■■ 54

3. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wurde nach der Hotr Plate-Methode von Chen und Beckmann, »Science«, 113, 631 (1951), ermittelt. Es wurden Gruppen von je zehn Mäusen auf einer Wärmeplatte von .56° C einem Wärmeschmerz ausgesetzt. Nicht vorbehandelte Tiere reagieren darauf normalerweise innerhalb von 20 Sekunden. Die Substanzen wurden i. p. verabreicht.

Die analgetische Wirkung wird nach dem Prozentsatz eingesetzter Tiere beurteilt, die bei einer bestimmten Dosis innerhalb von 50 Sekunden nicht reagieren. Aus dem jeweiligen Prozentsatz »analgetischer Tiere« bei verschiedenen Dosen läßt sich die ED₅₀, also die Dosis, nach deren Verabreichung :50% der Tiere nicht reagieren, bestimmen.

Substanz	ED₅₀ mg/kg Maus i. p.	LD₅₀ mg/kg Maus Lp.
E p-Äthoxy-acetanilid	50 195	.470 850

4. Sedative Wirkung

Die Bestimmung der sedativen Wirkung erfolgte durch Motilitätsmessungen an Mäusen im rotierenden Drahtzylinder nach der Methode von Young und Lewis, »Science«, 105, 368.(1947). Die Versuchsapparatur besteht aus einem Drahtzylinder, der gegen die Vertikale um 30° geneigt ist und sich 2mal pro Minute um seine Achse dreht. Jeweils zehn Mäuse werden 30 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen in einen solchen Zylinder gebracht und die Anzahl der Mäuse bestimmt, die im Verlaufe einer Stunde in die darunterstehenden Auffanggefäße fallen. Aus den erhaltenen Werten wird die Dosis ED₅₀ errechnet, die die Motilität der Tiere auf die Hälfte herabsetzt.

Substanz	ED₅₀ mg/kg Maus p. 0.	LD₅₀ . mg/kg Maus i. p.
D F 2-Methyl- 3-o-tolyl-(4)- 3 H-chinazolinon	103 63 50	1370 440 175

5. Cardiovasculäre Wirkung

Es wurde die Femoralisdurchblutung an der Beinarterie an Gruppen von je fünf Hunden in Chloralose-Urethan-Narkose mittels Rotameter und Grass-Poly-

graph registriert. Die zu prüfenden Substanzen wurden einheitlich mit 0,25 mg/kg i. v. gegeben.

Es wurde die prozentuale Zunahme der Durchblutung der Arteria femoralis, bedingt durch eine periphere Gefäßerweiterung, bestimmt und zu den bei der Applikation von Papaverin gefundenen Werten (Papaverin = 1) in Beziehung gesetzt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die dabei gefundenen Werte:

IO

Substanz	Femoralisdurchblutung bei 0,25 mg/kg i. v. am Hund, bezogen auf Papaverin = 1	LD₅₀ mg/kg Maus i. p.
G H I J Papaverin	■■ .' ⁵ ' .3 1,5 1,5 Γ	750 ·· 325 .350 600 750

- 6. Akute Toxizität

Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an männlichen NMRI-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von^: 20 g. Die Substanzen wurden intraperitoneal appliziert. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach einmaliger Substänzgabe und 3tätiger Beob'achtungszeit verstarben, wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon die LD₅₀, die Dosis, bei der 50% der Tiere innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet. ■

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Die folgenden "Beispiele A bis H beschreiben die Herstellung von Ausgangsverbindungen:

Bei spie 1 A

o-Morpholino-S-chlor-4 H-m-dithiino [5,4-d] pyrimidin

6,75 g (0,025 Mol) 6-Morpholino-8-oxy-4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidinund 30 ml Phosphoroxychlorid werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es tritt völlige Lösung ein. , ! . ·■

Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, der zähe Rückstand mit Eiswasser zersetzt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. ;

Nach dem Abziehen des Chloroforms erhält man gelbbraune Kristalle, die aus Äthanol umkristallisiert werden. '

Die Verbindung schmilzt bei 129 bis 131°C. Die Ausbeute beträgt 6,0 g (83% der Theorie).

Analyse: C₁₀H₁₂ClN₃ OS₂; Molekulargewicht = 289,82. Berechnet ... C 41,44, H 4,17, Cl 12,24%;
gefunden .... C 41,40, H 4,09, Cl 12,31%.

Nach demselben Verfahren lassen sich z.B. die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellen. ^: '

20

Beispiel	6-Pyrrolidino-8-chlor-4~H-m-di- thiino[ 5,4-d]pyrimidin	R₁	N	_:F,rc)^;	Ausbeute ;(%)·;;.
B	6-n-Propyl-8-chlor-4 H-m-di- thiino[5,4-d]pyrimidin		C₃H₇	90 bis 91 (Benzin)	77 ■
C	6-Benzyl-8-chlor-4 H-m-di- thiino[5,4-d]pyrimidin		undestillierbares öl	64
D	CoH₅CH₂	136 bis 137 (Essigester) ..	..; 78 .

B ei s p ie IE

. .[.■'■''. o-Pyrrolidino-S-hydrpxy-. 4H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin

Eine Lösung von 2,3 g (0,1 g-Atome) Natrium in .501 ml absolutem Äthanol wird mit 15,0 g (0,1 Mol) Ν,Ν-Tetramethylenguanidinhydrochlorid und 20,6 g (0,1 Mol) 4 -. Carbäthoxy - 5 - m - dithianon versetzt, V₂ Stunde bei Raum- und anschließend 5 Stunden bjsi Rückflußtemperatur gerührt.

Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Di- ■ methylformamid umkristallisiert.

Die Verbindung schmilzt bei 286 bis 287°C. Die Ausbeute beträgt 18,1 g (71% der Theorie).

Analyse: C₁₀H₁₃N₃OS₂; Molekulargewicht = 255,37. Berechnet ... C 47,03, H 5,13, N 16,46%;
gefunden .... C 47,17, H 5,21, N 16,42%.

Die folgenden 4H-m-Dithiino[5,4-d]pyrimidine, die in 8-Stellung eine Hydroxylgruppe haben, werden analog dargestellt . .

Beispiel' '	6-n-Propyl-8-hydroxy-4 H-m-di- thiino[5,4-d]pyrimidin	R₁	C₃H₇	F: CQ	Ausbeute .(%)
F	6-Benzyl-8-hydroxy-4 H-m-di- thiino[5,4-d]pyrimidin	CoH₅CH₂	223 bis 227 (Äthanol)	75
G	6-Moφholino-8-hydroxy- 4 H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin	O N	250 bis 252 (Methylglykol)	•43
H	285 (Dimethylformamid)	. 70

Beispiel 1

6,8-Dimorpholino-4 H-m-dithiino[5,4-d] pyrimidin

5,8 g (0,02 Mol) o-Morpholino-S-chlor-^H-m-dithiino[5,4-d]pyrimidin und 15 ml Morpholin werden Stunden unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 150⁰C).

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther versetzt, das ausgefallene Produkt abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und ausÄthanol umkristallisiert.

Die Verbindung schmilzt bei 126° C. Die Ausbeute beträgt 5,4 g (79% der Theorie).

Analyse: C₁₄H₂₀N₄O₂S₂; Molekulargewicht = 340,47.

Berechnet ... C 49,38, H 5,92, N 16,46%; gefunden ..... C 49,30, H 6,04, N 16,56%.

Beispiel2
o-Morpholino-S-amino-4H-rn-dithiino[5,4-d]pyrimidin
5,8 g (0,02MoI) o-MorphoIino-S-chloMH-m-dithiino[5,4-d] pyrimidin und 50 ml kondensiertes Ammoniak werden in einer Bombe 5 Stunden auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man das überschüssige Ammoniak abblasen.

Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 138 bis 139° C. Die Ausbeute beträgt 4,1 g (76% der Theorie).

Analyse: C₁₀Hi₄N₄OS₂; Molekulargewicht = 270,39. Berechnet ... C 44,42, H 5,22, N 20,72%;
gefunden .... C 44,58, H 5,35, N 20,87%.

Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden wurden die folgenden basisch substituierten 4H-m-Dithiino[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen-Formel I hergestellt. " - ■

Beispiel

R, F.

Ausbeute

6-Morpholino-8-(4-methylpiperazino)-4 H-m-dithiino-[5,4-d]pyrimidin

o-Morpholino-S-pyrrolidino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

o-Pyrrolidino-S-morphoiino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

6-Pyrrolidino-8-(4-methylpiperazino)-4 H-m-dithiino-[5,4]pyrimidin

o-Morpholino-S-n-propylamino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

ö-Pyrrolidino-S-amino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidih

o-Pyrrolidino-S-n-propylamino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

ö-Pyrrolidino-S-diäthylamino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

o-n-Propyl-S-morphoIino-4H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

o-n-Propyl-S-pyrrolidino-4H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

S-Diäthanolamino-o-morpholino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin

o-Benzyl-S-morpholino-4 H-m-dithiino[5,4-d]-pyrimidin.

O N

CH₃-N N

_y

O N

C₃H₇

CH₃-N
C₃H₇NH

H₂N
C₃H₇NH

(C₂H₅)₂N

/ O

•N

C₆HXH₂ (HOCH₂CH₂J₂N

O N

bis 125 (Äthanol)

bis 146 (Äthanol)

bis 134 (Aceton)

bis 94 (Aceton)

bis 93 (Äthanol)

bis 207 (Butanol)

bis 60 (Äthanol)

bis 82 (Äthanol)

(Petroläther)

bis 68 (Essigester)

bis 153 (Äthanol)

(Hydrochlorid)
(Äthanol)

Claims

Patentansprüche:

1. 4 H - m - Dithiino[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I

(D

IO

in der R₁ den n-Propyl-, Benzyl-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest und R₂ eine Aminogruppe oder den Diäthylamino-, n-Propylamino-, Diäthanolamino-, Pyrrolidino-, Morpholino-oderN-Methylpiperazinorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze. . .

2. 6,8-Dimorpholino-4H-rn-dithiino[5,4-d]pyr-. imidin und dessen Säurcadditionssalze.

3. 8 - Amino - 6 - morpholino - 4 H - m - dithiino[5,4-d] pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

4. 8 - Diäthylamino - 6 - pyrrolidino - 4 H - m - dithiino[5,4-d] pyrimidin und dessen Säureadditionssalze. ■·■'.·.·■■

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der! allgemeinen Formel II

N CH₂
ν \-
S

N
X

v^CH2

(H)

Cl

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H —R,

(III)

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz umwandelt.