DE2642930A1 - Substituierte 2-(2-hydroxyaethyl) tetrahydro-1,4-oxazine, ihre quaternaeren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte 2-(2-hydroxyaethyl) tetrahydro-1,4-oxazine, ihre quaternaeren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2642930A1
DE2642930A1 DE19762642930 DE2642930A DE2642930A1 DE 2642930 A1 DE2642930 A1 DE 2642930A1 DE 19762642930 DE19762642930 DE 19762642930 DE 2642930 A DE2642930 A DE 2642930A DE 2642930 A1 DE2642930 A1 DE 2642930A1
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carbon atoms
tetrahydro
lower alkyl
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Withdrawn
Application number
DE19762642930
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English (en)
Inventor
Norbert Busch
Roland Yves Mauvernay
Jacques Moleyre
Andre Monteil
Jacques Simond
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Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Original Assignee
Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
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Publication of DE2642930A1 publication Critical patent/DE2642930A1/de
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
AvK/AX 5 KÖLN 1 23.9.76
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Centre Europeen de Recherches Mauvernay Route de Marsat/ Riom (Frankreich) «
Substituierte 2-(2-Hydroxyäthyl)tetrahydro-1/4-oxazine, ihre quaternären Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-(2-Hydroxyäthyl)tetrahydro-1/4-oxazine sowie ihre quaternären Derivate/ die in der Humanmedizin zur Behandlung spasmodischer Syndrome Anwendung finden. Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung der quaternären Derivate in Arzneimitteln für die Behandlung spasmodischer Syndrome der glatten Muskulatur gerichtet.
Eine große Zahl von Derivaten von Aminoalkoholen ist bekannt/ von denen man weiß, daß sie spasmoIytische Eigenschaften aufweisen (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel II, S. 75 bis 97). Diese spasmolytisehen Eigenschaften stehen mit eineia anticholinergischen oder einem muskulotropen Effekt im Zusammenhang.
Die erfindungsgemäßen quaternären Derivate von 2-(2-Hydroxyäthyl)tetrahydro-1/4-oxazinen weisen gleichzeitig una in erheblichem Maße die anticholinergischen und muskulotropen Bestandteile auf. Sie haben die allgemeine Struktur
709813/101 4
Telefon: (02 21) 234541 -4 · Telex: 8ϊ3 2307 dopa d · Tuk-jrainm. Dompulunl Köln
Civ)
Hierin stehen Ar und Ar.., die gleich oder verschieden sein können, für aromatische Reste, ζ .ts. Phenylreste, die mit einem Ilalogenatora substituiert sein können; R und R-, die gleich oder verschieden sein können, für einen nieueren Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atoraen, und X" für ein Anion des Typs Cl", Br", J" oder CH3SO4".
Die Erfindung umfaßt ferner die substituierten 2-(2-Hydroxyäthyl)tetrahydro-1,4-oxazine selbst, die insbesondere als Zv/ischenprodukte in der Synthese der Verbindungen der Formel (IV) wertvoll sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden aus 2-Cyanmethy1-tetrahydro-1,4-oxazinen hergestellt, aeren Herstellung gegenstand des Patents (Patentanmeldung
P 25 2ü 872.4) der Anmelderin ist. Diese Ausgangsverbindungen haben die allgemeine Formel
(D
in der R die oben genannte Bedeutung hat. Ein Derivat dieser Art läßt sich durc hEinwirkung von HCl in Äthanol, anschließende Hydrolyse und Behandlung mit wasserfreiem NH., leicht in den entsprechenden Ester umwandeln, wobei die Zwischenstufe ues Iminoesters, dessen Isolierung
709813/10U
r-
S'
nicht notwendig ist, durchlaufen wird. Anschließend wird einer dieser Ester mit wenigstens einer ür ganoraagnes iuuaverbindung der Formel Ar-MgX1 oder Ar^-MgX1, worin Ar und Ar1 die oben genannten Bedeutungen haben und X1 ein dalogenatom ist, in einem Lösungsmittel, z.B. Äthyläther, umgesetzt.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen können als Zwischenprodukte für die Synthese dienen. Beispielsweise können sie mit einer Verbindung der Formel R..-X zu den entsprechenden quaternären Ammoniumsalzen, aeren pharmakologische Eigenschaften ihre Verwendung in der Medizin zur Behandlung spasmodischer Syndrome rechtfertigen, umgesetzt werden.
Das Syntheseverfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
HCl
Et OH + H2O
!H2-COOEt
II
COOEt
Ar-MsX
III
709813/101 A
— d —
ΗΟχ Ar
C
RjX
III
JCL / \
ι ι— 2 \ Hy iv
Ar
Ar
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.
Beispiel 1
(Verbindung 1)
In einer ersten Stufe wird 2-Carbäthoxy-Inethyl-4-Inethyltetrahyäro-1,4-oxazin aer Formel
CH0-COOC0Hf 2 O
hergestellt. Zu diesem Zweck werden 70 g 2-Cyaninethy 1-tetrahydro-1,4-oxazin in 1000 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird bei -100C mit wasserfreiem HCl-Gas gesättigt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgetrieben und der Rückstand in 400 ml wasserfreiem Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit strömendem wasser-
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freieia NH3 behandelt. Das ausgefällte NH.Cl wird abfil- i triert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert, wobei 52 g des oben genannten bäters vom Siedepunkt 1O8°C/12 mm
23
erhalten werden, n= 1,4480. ■
Eine Lösung von Pheny lraagne siurnbr omi d in wasserfreiem Äthyläther wird in üblicher rfeise aus 7,2 g Magnesiumspänen, 47,1 g (0,3 Mol) ürombenzol una lüO ml wasserfreiem Äther hergestellt. Unter gutem Rühren werden allmählich 18,7 g (0,1 Mol) 2-Carbäthoxy-methyl-4-methyltetrahydro-1,4-oxazin so zugesetzt, daß der Rückfluß des Lösungsmittels aufrecht erhalten wird, riach erfolgter Zugabe wird noch 3 Stunden am Rückflußkünler erhitzt.
Man hydrolysiert unter üblichen Bedingungen mit einer gesättigten ιίΗ ^Cl-Lösung. Die dekantierte organische Phase wird mit einer wäßrigen 4n-HCl-Lösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und dann mit Ua3CO3 alkalisch gemacht. Das Produkt kristallisiert. Nach ümkristallisation aus wasserfreiem Äther werden 10,5 g der Verbindung 1 vom Schmelzpunkt 11O°C erhalten. · Das Hydrochlorid dieser Verbindung, das durch Behandlung einer Lösung der Base in absolutem Äthanol mit wasserfreiem hCl-Gas erhalten worden ist, hat einen Schmelzpunkt von 212°C und die folgenden Analysenwerte:(M = 333,88)
6 8 C_ 7 H 4 id_. 10 1
Berechnet: 68 ,35 7 ,24 4 ,19 10 ,92
Gefunden: ,14 ,26 ,13 ,91
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■*»
Beispiel 2
(Verbindung 2)
Eine Lösung von 5 g der Verbindung 1 in 50 ml reinem Aceton wird mit 5 g Methylbromid behandelt. Wach einigen Stunden kristallisiert das Produkt, iiach dem Abnutschen wird in absolutem Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 5 g Produkt vom Schmelzpunkt 233°C erhalten.
Eleinentaranalyse für ein Molekulargewicht von 392,35:
C H rt .br
Berechnet: 61,22 6,67 3,57 20,36
Gefunden: 61,31 6,73 3,41 19,33
Beispiel 3
OH
(Verbindung 3)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von n-Butanol anstelle von absolutem Äthanol werden 16 g der Verbindung 3 aus 22,9 g (0,1 Mol) 2-Carbäthoxy-methyl-4-n-butyltetrahydro-1,4-oxazin erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 211°C.
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Elernentaranalyse des Hydrochloric^ (für ein Molekulargewicht von 375,94):
Berechnet:
Gefunden:
C H ti 72 HCl ,70
70,29 8,04 3, 63 9 ,64
71,00 7,97 3, 9
Beispiel 4
(Verbindung 4)
Br^
C4H9^ \CH3
2 g der Verbindung 3 in 50 ral reinem Aceton werden mit 2 g Methylbromid behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden' 2,5 g der Verbindung 4 vom Schmelzpunkt 24 4°C erhalten.
Elementaranalyse (für ein Molekulargewicht von 433,42): ;
C H ti
Berechnet: 63,74 7,21 3,23
Gefunden: 64,01 7,38 3,17
Beispiel 5
(Verbindung 5)
SO Cn.
709813/10U
*1Ö i
5 g der Verbindung 3 in 50 ml Aceton werden mit 2 g frisch destilliertem Methylsulfat behandelt, dach 12 Stunden wird das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand v/ird mit Äthylacetat behandelt. Hierbei werden 4,5 g der Verbindung 5 vom Schmelzpunkt 165°C erhalten. :
Elementaranalyse (für ein Molekulargewicht von 449,62):
C H N
Berechnet: 61,44 7,85 3,11
Gefunden: 61,18 7,63 2,93
Beispiel 6
(Verbindung 6)
Unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen werden aus 7,2 g Magnesium, 52,5 g (0,3 Mol) 4-Fluorbrombenzol, 100 ml wasserfreiem Äther und 18,7 g 2-Carbäthoxy-methyl-4-methyltetrahydro-1,4-oxazin 16,7 g der Verbindung 6 erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 128°C (hygroskopisch) .
Elementaranalyse des Hydrochlorids (Molekulargewicht
369,85): _C_ _H_ _£_ HCl
Berechnet: 61,70 5,99 3,79 9,86
Gefunden: 61,57 5,82 3,75 9,8O
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Beispiel 7
(Verbindung 7)
5 g der Verbindung 6 in 60 ml reinem Aceton werden mit 4,5 g Methylbromid behandelt, dach ürokristallisation aus wasserfreiem Isopropanol werden 4,8 g des Produkts vom Schmelzpunkt 134°C (hygroskopisch) erhalten.
ElernentaranaIyse (Molekulargewicht 428,33)
C ti N ßr
Berechnet: 56,08 5,65 3,27 18,66 Gefunden: 56,15 5,62 3,13 19,00
Pharmakologische Versuche
Die pharmakologischen Untersuchungen der Verbindungen gemäß der Erfindung erstreckten sich im wesentlichen auf ' den Nachweis der antispasmodischen Wirkungen der Kationen insbesondere auf Spasmen der glatten Muskulatur, die durch Acetylcholin, Histamin und Ba -Ionen ausgelöst werden. Diese Versuche wurden in vitro nach der Methode von Magnus (Pflug.Arch.Ges. Physiol. 102 (1904) 349 und 103 (1904) 515 und 525), wobei als biologische Versuchs- ' Objekte das Jejunum der Ratte für den ersten Antagonisten und das IIeum des Meerschweinchens für die beiden anderen Antagonisten verwendet wurden. Die isolierten Organe wurden in einer sauerstoffangereicherten und mit einem ■ Thermostaten bei 30°C gehaltenen Tyrode-Lösung lebend erhalten. Ihre Kontraktionen wurden registriert.
Die Schar der Kurven, die das Ansprechen in Abhängigkeit
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von der Dosis graphisch darstellten/ ermöglichte die Berechnung der Af finitätsparameter (pÄ2 und pD*2) der Verbindungen gemäß der Erfindung für die verschiedenen Typen von Empfängern (J.M. van Rossum, Arch. Int. Phariuacodyn. 143 (1963) 299-330).
Die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung und zwei ■ als Vergleichsprodukte verwendeten klassischen Verbindungen/sinü in der folgenden Tabelle genannt.
erhaltenen Ergebnisse Antagonist Acetylcholin Histamin
pD'2
pD'
Art des ausgeübten Antagonismus
Verbindung
2 6,7 - 5,20 - 4,90
7 5,46 3,21 5 3,70 5,87 4,O4
Tieinonium 7 - 5,21 - 4,95
Papaverin - 5,03 - 4,98 - 4,78
kompetitiv dualistisch kompetitiv nicht
kompetitiv
Diese Ergebnisse, die nach den Grundsätzen der molekularen Pharmakologie ausgewertet wurden (Ariens u.Mitarb., Medicinal Chemistry (Molecular Pharmacology) Λ_, 119-286), lassen eine große Ähnlichkeit des tfirkungsmechanismus und der Wirkungsintensität zwischen der Verbindung Wr. 2 ; und Tiemonium und für die Verbindung Wr. 7 einen Wirkungsmechanismus erkennen, bei dem gleichzeitig der kompetiti- ve Mechanismus von Tiemonium und der nicht kompetitive
mus
Mechams von Papaverin eine Rolle spielen.
Soweit der Anmelderin bekannt ist, ist diese Doppelwirkung bei keinem anderen Spasmolytikum bekannt.
Aufgrund dieser Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen kann somit die Anwendung dieser Verbindungen in der Humanmedizin für die Behandlung aller spasmodischen Syndrome der glatten Muskulatur ohne Rücksicht darauf, ob sie vaskulären, digestiven oder bronchialen Ursprungs sind, ins Auge gefaßt v/erden. Die Verbindungen können in Form üblicher Arzneimittel in Tagesdosen
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zwischen 10 und 500 mg je nach Darreichungsart verabreicht werden.
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Claims (7)

Patentansprüche:
1. Slabs ti tuierte 2-(2-Hydr oxy äthyl) tetrahydro-1,4-oxazine
der Formel '
(in)
worin Ar und Ar.., die gleich oder verschieden sein ; können, für gegebenenfalls mit einem Halogenatoia substituierte aromatische Reste stehen und R für einen '
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, und :
ihre quaternären Derivate der Formel '
(IV)
worin Ar, Ar* und R die oben genannten Bedeutungen
haben, während R-, das mit R identisch oder verschieden davon sein kann, ein niederer Alkylrest mit 1 bis |
4 C-Atomen und X" ein Anion der Formel Cl", Br", J~ j oder CH3SO4" ist. ι
2. Verbindungen der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, \ daß Ar und Ar- gleich oder verschieden sind und für \ C6H5 oder CgH.F stehen. j
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R für CH3 oder
C4H9 steht. ;
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (IV), J
worin Ar = Ar1 = C^H1. oder C^H /
16 5 6 4
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ORIGINAL INSPECTED
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R für CHo oder ,
C4H9 steht. j
6. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R.. für CH3 steht.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach ! Anspruch 1 mit der Formel (IV), dadurch gekennzeichnet,! daß man
a) 2-Cyanmethyltetrahydro-1,4-oxazine der Formel ;
CH — CBN
(D
worin R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen
ist, mit iiCl in Äthanol umsetzt, das Produkt hydro- · lysiert und mit wasserfreiem IJH3 behandelt und
hierdurch den entsprechenden Ester bildet, '
b) den erhaltenen Ester mit wenigstens einer Organomagnesiumverbindung der Formel Ar-MgX oder Ar--MgX
umsetzt, worin Ar unä Ar1, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte aromatische Reste sind und X ein i
Halogenatom ist, und
c) das in dieser Weise erhaltene tertiäre Arain mit
einer Verbindung der Formel R^X, worin R-j ein niede- .j rer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und X für
Cl, Br, J oder CH3SO4 steht, umsetzt. !
Arzneimittelzubereitung für die Behandlung spasmodi- '
scher Syndrome insbesondere der glatten Muskulatur, j dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der
Formel (IV) enthält. I
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DE19762642930 1975-09-29 1976-09-24 Substituierte 2-(2-hydroxyaethyl) tetrahydro-1,4-oxazine, ihre quaternaeren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2642930A1 (de)

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BE845629A (fr) 1977-02-28
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