JP5426828B2

JP5426828B2 - アリピプラゾールの塩

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Publication number: JP5426828B2
Application number: JP2007552586A
Authority: JP
Inventors: ルーデシエール，ヨハネス; シユトウルム，フーベルト
Original assignee: Sandoz AG
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Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2014-02-26
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Description

本発明は、新規なアリピプラゾールの酸付加塩、前記新規酸付加塩の調製方法、および遊離塩基の形態または薬学的に許容できる塩の形態におけるアリピプラゾールを調製するためのこれら酸付加塩の使用に関する。

化合物７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよびこの薬学的に許容できる塩は、統合失調症などの精神障害の治療において有用な、国際一般名称（ＩＮＮ）アリピプラゾールとして知られている（例えばメルクインデックス（ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）、第１３版、項目番号７９１を参照）。

アリピプラゾールまたはこの薬学的に許容できる塩の調製方法は、例えばＥＰ−Ａ−３６７１４１に開示されており、この方法は、式ＩＩ：

で表されるカルボスチリル化合物と、式ＩＩＩ：

（式中、ＸおよびＺは同一であるかまたは異なり、各々、ハロゲン原子、または置換反応を受けるのに適したハロゲン基と類似の基を示す。）
の化合物との反応を含み、この結果、式ＩＶ：

のカルボスチリル誘導体が得られ、
次いで、このカルボスチル誘導体は、更に式Ｖ：

のピペラジン化合物と反応させられ、式ＶＩ：

のアリピプラゾールが生じる。

式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、純粋な化合物ＩＶを生成しないが、これは望ましい主反応以外の置換反応から生成するかなりの量の副生成物のためである。特に、式ＶＩＩ：

の二量体不純物の生成が、かなりの量で通常観測され得る。式ＶＩＩの二量体不純物を望ましい最終生成物アリピプラゾールから、または式ＩＶの中間化合物から除去することは、困難である。例えば、式ＩＶの化合物の精製は、ＥＰ−Ａ−３６７１４１に開示されているが、時間がかかり高価で、従って工業的規模における適用が困難であるとして既知の、シリカゲル上でのクロマトグラフィーを用いている。従って、アリピプラゾールを調製でき、式ＶＩＩの化合物などの不純物からより容易に精製できる、改善された方法が必要である。

従って、本発明は、アリピプラゾールまたはこの薬学的に許容できる塩を、アリピプラゾールの酸付加塩を介して高収率および高純度で調製するための方法を提供する。本発明の方法は、容易に適用することができ、および、例えば工業的規模に容易にスケールアップすることができる。

本発明は、１つの態様において、アリピプラゾールまたはこの薬学的に許容できる塩の製造方法を提供し、該方法は、アリピプラゾールの酸付加塩またはこの溶媒和物を調製し単離する段階、および得られた酸付加塩またはこの溶媒和物を遊離型におけるアリピプラゾールに転換する段階を含む。場合により、遊離型におけるアリピプラゾールは、アリピプラゾールの薬学的に許容できる塩に転換され得る。

アリピプラゾールの薬学的に許容できる塩は、アリピプラゾールのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩）などの、ＥＰ−Ａ−３６７１４１において言及されたこれらの塩を含む。

適したアリピプラゾールの酸付加塩は、例えば以下に定義されるような式Ｉの酸付加塩などの、以下に定義されるような式ＶＩＩＩの酸付加塩である。

本発明によるアリピプラゾールの製造方法は、
ａ）式ＩＩ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、各々、ハロゲン原子、または低級アルカンスルホニルオキシ基（例えば、（Ｃ_１−４）アルカンスルホニルオキシ基）、アリールスルホキシ基またはアラルキルスルホニルオキシ基などの、置換反応を受けるのに適したハロゲン置換基に類似した基を示す。）
の化合物と反応させて、式ＩＶ：

（式中、Ｘは、式ＩＩＩ中と類似した基を示す。）
の化合物を得る段階、
ｂ）段階ａ）から得られた式ＩＶの化合物を式Ｖ：

の化合物と反応させて、式ＶＩ：

の化合物を得る段階、
ｃ）段階ｂ）において得られた式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：

（式中、Ａｃは、有機酸または無機酸である。）
の酸付加塩またはこの溶媒和物の形態において単離する段階、および
ｄ）段階ｃ）から得られた式ＶＩＩＩの酸付加塩を式ＶＩの化合物に転換して、薬学的に許容できるアリピプラゾールの塩に場合により更に転換され得る、遊離型におけるアリピプラゾールを単離する段階、
を含むことができる。

本明細書において別に示していなければ、いずれのアルキル基も、例えば低級アルキルなどの（Ｃ_１−８）アルキル（Ｃ（_１−６）アルキルなど）を含む。低級アルキルまたは低級アルカンは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはブチルなどの、各々（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルカンを含む。同様に、低級アルカノールは、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの（Ｃ_１−４）アルカノールを含む。ハロゲンは、フルオロ基、ブロモ基、クロロ基およびヨード基、好ましくはブロモ基またはクロロ基、より好ましくはクロロ基を含む。いずれのアリールも、例えばフェニルまたはナフチルなどの置換されているまたは置換されていない（Ｃ_６−１８）アリールを含む。アラルキルは、上記に定義したアルキル基に連結した、上記に定義したアリール基を含む。

段階ａ）、即ち式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、当分野で公知の方法に従って、例えばこのような反応の形式として公知の条件下で（例えば、ＥＰ−Ａ−３６７１４１に記載されているように）実施することができる。

反応段階ｂ）、即ち式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのアルキル化反応は、例えばＥＰ−Ａ−３６７１４１またはＥＰ−Ａ−２２６４４１に開示されているような当分野で公知の方法に従って同様に実施することができる。しかしながら、好ましくは、式ＩＶの化合物は前精製なしで式Ｖの化合物と反応させる。例えば段階ｂ）のアルキル化方法は、無水条件下、塩基、例えば三級もしくは二級アミン、またはアルカリもしくはアルカリ土類の炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム）の存在下で行うことができる。アルキル化はまた、プロトン性溶媒（例えば、水または低級アルカノール）の存在下、アルカリ炭酸塩またはアルカリ土類炭酸塩の存在下で好都合に実施される。好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物中のＸは臭素、ヨウ素または塩素を表す。例えば塩素または臭素などのヨウ素とは異なるハロゲンをＸが表す式ＩＶの化合物に、ヨウ素源（例えば、ＮａＩまたはヨウ化四級アンモニウム）を添加することによって、ヨウ素は、式ＩＶの化合物中に導入され得る。

段階ｂ）から得られる式ＶＩの化合物は、段階ｃ）を行う前に段階ｂ）の反応混合物から単離されるか、または好ましくは単離されない。例えば、段階ｂ）において得られる式ＶＩの化合物は、以下に定義されるように、水性反応混合物から不活性有機溶媒中に抽出することができ、段階ｃ）の塩形成は、下記段階ｃ）で記述されるように行われる。

段階ｂ）の反応混合物からの式ＶＩの化合物の場合による単離は、例えばろ過によるなどの公知の方法に従って実施され得る。

段階ｃ）における式Ｉの酸付加塩の調製は、不活性溶媒中で段階ｂ）から得られる式ＶＩの化合物の懸濁液または溶液に適した無機酸または有機酸を添加することにより実施することができる。適した無機酸または有機酸は、アリピプラゾールと酸付加塩を形成することができ、アリピプラゾール分子の他の部分と反応しない酸である。特に、適した酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フマル酸、硫酸、シュウ酸、フェニルホスホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、メシチレンスルホン酸、安息香酸およびテトラフルオロホウ酸を含む。好ましくは、Ａｃは、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、メシチレンスルホン酸、シュウ酸、メシチレンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、リン酸またはフェニルホスホン酸を表す。１つのより好ましい実施形態において、Ａｃは、シュウ酸を示す。もう１つのより好ましい実施形態において、Ａｃは、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、メシチレンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸またはフェニルホスホン酸を示す。

適した不活性溶媒は、低級アルカノール、エステル、ニトリル（例えば、アセトニトリルなどの（Ｃ_２−４）アルキルニトリル）、ハロゲン化溶媒、ケトンもしくはエーテル、またはこれらの混合物を含む。低級アルカノールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどの（Ｃ_１−４）アルカノールを含む。エステルは、例えば酢酸（Ｃ_１−４）アルキルエステル（酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルなど）などの（Ｃ_１−４）アルカン酸（Ｃ_１−４）アルキルエステルを含む。ハロゲン化炭化水素は、例えばジクロロメタンなどの塩素化アルカンを含む。エーテルは、環状および非環状エーテルを含む。非環状エーテルは、例えば（Ｃ_１−４）アルキル−（Ｃ_１−４）アルキルエーテル（ジエチルエーテルなど）などの対称または非対称の低級アルキル−低級アルキルエーテルである一方、環状エーテルは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトリオキサンなどの５員から６員の（Ｃ_３−５）シクロアルキルエーテルまたは（Ｃ_３−５）シクロアルケニルエーテルを含む。

塩形成過程におけるアリピプラゾールの量と対応する酸の量との比は、重大でない。対応する酸のアリピプラゾールに対するモル比は、対応する酸の、例えば１から３（例えば１から２、例えば１．１から２）モル等量であり得る。塩形成反応の間の反応温度は重大ではないが、反応条件下で用いられる溶媒の沸点未満であるべきである。塩形成は、例えば０℃から５０℃（例えば、室温）などの−５０℃から１００℃で行うことができる。酸付加塩は、従来の方法（例えば、ろ過による）において単離され得、次いで従来の方法（真空乾燥など）で乾燥される。

式ＶＩＩＩのアリピプラゾールの酸付加塩は、単離された式ＶＩの化合物から、または式ＶＩの化合物と式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物との反応混合物から調製することができる。

遊離型における式ＶＩのアリピプラゾールへの、アリピプラゾールの酸付加塩またはこの溶媒和物の転換から成る段階ｄ）は、段階ｃ）から得られる式ＶＩＩＩの酸付加塩を適切な溶媒中に溶解または懸濁することにより実施することができる。適切な溶媒は、熟練者により日常的試験において特定され得、この適切な溶媒は、水、水とプロトン性溶媒（例えば、低級アルカノール）との混合物、または水と混合できないもしくは水に部分的にだけ溶解する有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）、特に極性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド、または例えばジメチルスルホキシドもしくはスルホラン）を含む。

次いで、ｐＨ値は、塩基の添加により、塩基性ｐＨ値（例えば、反応条件下で測定して、遊離塩基形態における式ＶＩの化合物のｐＫｓ値に対応するｐＨ値を超えるｐＨ値）に、例えばｐＨ７．０を超える（ｐＨ７．５を超えるなど）ｐＨ値に、特にｐＨ８からｐＨ１３までのｐＨ（約ｐＨ９など）に調節される。適した塩基は、例えば三級アミン（例えば、トリ（低級アルキル）アミン）、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）、または炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）であってよい。

ｐＨ値を塩基性ｐＨ値に調節した後、ｉ）場合により溶媒和物（例えば、水和物）の形態におけるアリピプラゾールを沈殿させ、例えば従来の方法（ろ過など）で単離してよい、またはｉｉ）逆溶媒を反応混合物に加えて、遊離型または溶媒和物の形態におけるアリピプラゾールの結晶化を完了または誘発し、続いて従来の方法（例えば、ろ過）で単離してよい、またはｉｉｉ）遊離型における式ＶＩの化合物を抽出するために、有機抽出溶媒を加えて、反応条件下で分離相を形成してよい。適した有機抽出溶媒は、例えばハロゲン化低級アルカン（例えば、ジクロロメタン）などのハロゲン化炭化水素、（Ｃ_１−４）アルカン酸（Ｃ_１−８）アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）などのエステル、または（Ｃ_５−８）ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）などのケトン、またはこれらの溶媒の混合物を含む。次いで、好ましくは二相分離後に、沈殿を開始させ促進させて、その後例えば沈殿物をろ過するために、例えば逆溶媒を添加し、有機溶媒を溜去および／または冷却して温度を下げるなどの従来の方法において、アリピプラゾールは、有機抽出溶媒からまたは有機抽出溶媒混合物から沈殿させ、単離され得る。抽出溶媒は、ｐＨ値を塩基性ｐＨ値に調節する段階の間に既に存在し得る。

アリピプラゾールの単離段階において適した逆溶媒は、式ＶＩの化合物が溶解している溶媒中における、式ＶＩの化合物の遊離型の溶解度を低下させる溶媒である。適した逆溶媒は、熟練者により日常的試験により特定され得、この適した逆溶媒は、例えば低級アルカノール（例えば、メタノールまたはエタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル）、例えば（Ｃ_３−８）ケトン（アセトンまたはメチルイソブチルケトンなど）などのケトン、または例えば（Ｃ_１−４）アルカン酸（Ｃ_１−４）アルキルエステル（酢酸エチルなど）などのエステルを含み、場合により水が存在する。

本発明の１つの方法において、アリピプラゾールは、遊離（例えば、溶媒和していないなどの）型で、またはアリピプラゾールが溶媒和物を形成する溶媒が、沈殿操作の間に存在している場合に、溶媒和の形態において沈殿し得る。例えばアリピプラゾールは、メタノールまたはエタノールの存在下、段階ｄ）の上で言及された別法の１つで沈殿させられる場合、アリピプラゾールは、通常、各々メタノールまたはエタノールとの溶媒和物の形態において単離され得る。例えば、水から、場合により有機溶媒（例えば、エタノールなどの、例えばアルコール）の存在下、例えば約８０％（ｖ／ｖＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ）水などから、アリピプラゾールを沈殿させる場合、水和物の形態におけるアリピプラゾールが得られる。アリピプラゾールの水和物は、公知の方法によりアリピプラゾールの他の形態に転換され得る。

例えばアリピプラゾールを、イソプロパノールの存在下、段階ｄ）の上で言及された別法の１つにおいて沈殿させる場合、アリピプラゾールの型Ｘが得られる。アリピプラゾールの型Ｘは、１０．０、１１．６、１５．７、１６．３、１８．５、２０．４、２１．８、２２．２および２３．３°Θにピークを有するＸ線粉末回折図により特徴付けられる。上述の方法の１つの好ましい実施形態において、遊離型において単離されるアリピプラゾールは、適切な種結晶を用いることにより結晶型（例えば、型Ｘ）に関して実質的に純粋でありおよび式ＶＩＩの化合物を０．１％未満、好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）未満含む、アリピプラゾールである。本方法に従って、型Ｘアリピプラゾールは、他の結晶型または多形型を５％未満、好ましくは１％含む純粋な結晶型である。

場合により、本発明の方法から得られるような遊離型における式ＶＩのアリピプラゾールは、公知の方法に従って、例えばＥＰ−Ａ−３６７１４１の教示に従ってアリピプラゾールの薬学的に許容できる塩に転換される。

本発明に従う方法により調製される、遊離型または薬学的に許容できる塩の形態におけるアリピプラゾールは、高純度で、特に上記で定義した式ＶＩＩの二量体不純物などの不純物の低濃度で単離され得る。従って本発明の方法は、上記で定義されるような式ＶＩＩの化合物の０．１％（ｗ／ｗ）未満、例えば０．０２％から０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば０．０５％（ｗ／ｗ）未満で、遊離型におけるまたは薬学的に許容できる塩の形態におけるアリピプラゾールを生成することができる。遊離型におけるまたは薬学的に許容される塩の形態におけるアリピプラゾール中の式ＶＩＩの化合物の含有量は、ＨＰＬＣによって測定することができる。

アリピプラゾールの調製における式ＶＩＩＩの酸付加塩の調製による本発明の方法の更なる利点は、例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応から得られる式ＩＶの粗製化合物が、クロマトグラフィーなどの事前の精製段階なしで式Ｖの化合物と反応することができることである。

本発明のアリピプラゾールの精製過程において用いられ得る酸付加塩のいくつかは、新規である。

従って本発明は、更なる態様において、式Ｉ：

（式中、Ａｄは、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、シュウ酸、メシチレンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、リン酸またはフェニルホスホン酸を表す。）
の酸付加塩またはこの溶媒和物に関する。酸付加塩は、非晶質型または結晶型で、例えば結晶型で存在してよい。溶媒和物は、有機化合物（例えば、下記で述べるような酸付加塩の形成に対して用いられる不活性溶媒）との溶媒和物、並びに水和物を含む。１つの好ましい実施形態において、Ａｄは、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、メシチレンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸またはフェニルホスホン酸を示す。もう１つの好ましい実施形態において、Ａｄはシュウ酸を示す。

前記で定義した式Ｉの酸付加塩は、アリピプラゾールと対応する酸とを結合させることにより、例えば対応する酸を不活性溶媒中のアリピプラゾールの溶液または懸濁液に添加することにより、または不活性溶媒中のアリピプラゾールの溶液または懸濁液を対応する酸に添加することにより調製され得る。

従って、本発明は、１つの更なる態様において、アリピプラゾールを、式Ｉ中でＡｄと定義されるような酸と不活性溶媒中で反応させることにより、上記で定義されるような式Ｉの酸付加塩またはこの溶媒和物を調製するための方法を提供する。

塩形成過程における、アリピプラゾールと対応する酸との用量の比は、重大でない。対応する酸のアリピプラゾールに対するモル比は、対応する酸の、例えば１対３（例えば１対２、例えば１．１対２）モル等量であってよい。

塩形成過程のための適した不活性溶媒は、低級アルカノール、エステル、例えば（Ｃ_２−４）アルキルニトリル（アセトニトリルなど）などのニトリル、ハロゲン化溶媒、ケトンもしくはエーテル、またはこれらの混合物である。低級アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどの（Ｃ_１−４）アルカノールを含む。エステルは、例えば酢酸（Ｃ_１−４）アルキルエステル（酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルなど）などの（Ｃ_１−４）アルカン酸（Ｃ_１−４）アルキルエステルを含む。ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタンなどの塩素化アルカンを含む。エーテルは、環状および非環状エーテルを含む。非環状エーテルが、例えば（Ｃ_１−４）アルキル−（Ｃ_１−４）アルキルエーテル（ジエチルエーテルなど）などの対称または非対称の低級アルキル−低級アルキルエーテルである一方、環状エーテルは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトリオキサンなどの５員から６員の（Ｃ_３−５）シクロアルキルエーテルまたは（Ｃ_３−５）シクロアルケニルエーテルを含む。

塩形成反応の間の反応温度は重大でないが、反応条件下で用いられる溶媒の沸点未満であるべきである。塩形成は、例えば０℃から５０℃（例えば、室温）などの−５０℃から１００℃で行うことができる。酸付加塩は、従来の方法（例えばろ過による）において単離され得、次に、真空乾燥などの従来の方法によって乾燥される。

本発明による新規なアリピプラゾールの酸付加塩は、効果的な方法にて、十分な純度で、即ち不純物、特に上記で定義した式ＶＩの二量体不純物化合物の低濃度でアリピプラゾールを調製することを可能にする。

本発明の方法および式Ｉの新規な酸付加塩はまた、上記のような式ＩＶの化合物を介するなどの他の製造方法から得ることができたアリピプラゾールの精製に用いることもできる。従って本発明は、もう１つの態様において、上記で定義した式ＶＩＩＩの（例えば、上記で定義した式Ｉの）酸付加塩を調製すること、酸付加塩を単離すること、およびその塩を遊離型におけるアリピプラゾールに転換することによるアリピプラゾールの精製方法を提供する。

上記に示したように、式ＶＩＩＩの酸付加塩、特に式Ｉの酸付加塩は、アリピプラゾールの調製および精製に有用である。従って、１つの更なる態様において本発明は、例えば遊離型におけるアリピプラゾールを精製することによる、特に遊離型におけるアリピプラゾールを式ＶＩＩの化合物などの不純物から除去することによる、アリピプラゾールの調製における式ＶＩＩＩの酸付加塩（例えば、式Ｉの酸付加塩）の使用に関する。

以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、決して本発明を限定することを意図するものではない。温度は、すべて摂氏温度で示され、修正されていない。

略語：
ＡＰＺ＝アリピプラゾール
Ｍｐ＝融点
ＤＣＰ＝ジクロロフェニルピペラジン
ＢｒＤＣＳ＝７−（４−ブロモメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ＣｌＤＣＳ＝７−（４−クロロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン
ＭＥＤ＝ジクロロメタン

アリピプラゾール・シュウ酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、シュウ酸０．２０ｇのＴＨＦ０．５ｍｌ中の溶液を加える。２５℃で１分間撹拌後、結晶化が開始する。懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、得られた生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中５０℃で１５時間行う。
収量：１．０５ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１９５から−２０２℃
アリピプラゾール：８１．３％
シュウ酸：１５．８％
ＴＨＦ：１．７％

アリピプラゾール・シュウ酸塩
ＡＰＺ１．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液に、シュウ酸０．２０ｇのエタノール０．５ｍｌ中の溶液を加える。２５℃で２分間撹拌後、結晶化が開始する。懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物を塩化メチレン１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中５０℃で１５時間行う。
収量：１．００ｇ結晶粉末
Ｍｐ：２０２℃
アリピプラゾール：８０．７％
シュウ酸：１５．１％
ＭＥＤ：４．１％
エタノール：０．３％

アリピプラゾール・メシチレンスルホン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、メシチレンスルホン酸脱水物０．３９ｇのＴＨＦ０．５ｍｌ中の溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：０．９０ｇ結晶粉末
Ｍｐ：２１６℃
アリピプラゾール：６８．７％
メシチレンスルホン酸：２９．７％

アリピプラゾール・メシチレンスルホン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液に、メシチレンスルホン酸脱水物０．３９ｇの溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物を塩化メチレン１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：１．０９０ｇ結晶粉末
Ｍｐ：２１６℃
アリピプラゾール：６９．１％
メシチレンスルホン酸：３１．１％

アリピプラゾール・トルエンスルホン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２８ｇのＴＨＦ０．５ｍｌ中の溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物を、ＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：０．９０ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１５８℃
アリピプラゾール：７２．９％
トルエンスルホン酸：２７．４％

アリピプラゾール・リン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液を３５℃に加温し、次に８５％リン酸０．４４ｇを滴下して加える。形成された懸濁液を３５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を２５℃で１、２時間続ける。その後、生成物をろ過により単離する。生成物を塩化メチレン１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：１．３９ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１７６℃
アリピプラゾール：６５．２％

アリピプラゾール・リン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液を３５℃に加温し、次にリン酸（８５％）０．４４ｇのメタノール１ｍｌ中の溶液を滴下して加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を０℃で２時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物を塩化メチレン１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：１．２８ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１７９℃
アリピプラゾール：７０．３％

アリピプラゾール・ヨウ化水素酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、ヨウ化水素酸（５８％）０．７６ｇの溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：０．９４ｇ結晶粉末
Ｍｐ：２２４℃
アリピプラゾール：７４．８％
ヨウ化水素酸：２５．０％

アリピプラゾール・テトラフルオロホウ酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、テトラフルオロホウ酸０．２９ｇの溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：０．８１ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１９０℃
アリピプラゾール：７２．６％

アリピプラゾール・フェニルホスホン酸塩
ＡＰＺ１．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液に、フェニルホスホン酸０．７０ｇの溶液を加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：１．３７ｇ結晶粉末
Ｍｐ：１８０℃
アリピプラゾール：５８．３％
フェニルホスホン酸：３９．９％

アリピプラゾール・臭化水素酸塩
ＡＰＺ１．００ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液に、臭化水素酸（酢酸中３３％）１．０９ｇを加える。形成された懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次に撹拌を氷浴中で１時間続ける。次いで、生成物をろ過により単離する。生成物をＴＨＦ１０ｍｌで洗浄し、乾燥を真空中６０℃で１５時間行う。
収量：１．１７ｇ結晶粉末
Ｍｐ：２３３℃
アリピプラゾール：７６．１％

アリピプラゾール・シュウ酸塩
粗ＢｒＤＣＳ（調製はＵＳ５，００６，５２８に記載の手順に従うが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いずに調製）１０．００ｇ、ジクロロフェニルピペラジン（ＤＣＰ）７．００ｇおよびジイソプロピルアミン３．４９ｇの混合物を８５℃に加温する。この温度で４時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド３２０ｍｌと水１２５ｍｌとの混合物で希釈する。相分離後、生成物を含む塩化メチレン層に水を加え、１Ｍ硫酸を加えることによりｐＨを６．０に調節する。５分撹拌後、相を分離し、有機相をｐＨ６．０の水１２５ｍｌでもう一度洗浄した。次に水１２５ｍｌを加え、１Ｍ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを９．０に調節する。層分離後に有機層を炭酸ナトリウムで乾燥する。乾燥した塩化メチレン層を塩化メチレン３２０ｍｌで希釈し、３５℃に加温する。この温度で撹拌しながら、シュウ酸７．４６ｇのエタノール１０．５ｍｌ中の溶液を１５分以内で加える。得られた懸濁液を約２０℃で約１時間、その後約０℃で１時間撹拌する。
得られた生成物アリピプラゾール・シュウ酸塩をろ過により単離し、塩化メチレン１００ｍｌで洗浄し、真空中５０℃で１５時間乾燥する。
収量：１５．１５ｇ

アリピプラゾール・シュウ酸塩の調製
ＤＭＡＣ３０ｍｌ、ＤＣＰ７．００ｇおよびＤＩＰＡ３．４９ｇの混合物を、約８５℃に加熱する。この濁った溶液にＢｒＤＣＳ１０ｇを加える。反応混合物を約８５℃に４時間保つ。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＥＤ３２０ｍｌと水１２５ｍｌとの混合物に加える。次に、この混合物を約１５分間撹拌する。層を分離し、有機層を、１Ｍ硫酸でｐＨを注意深く６．０に調節しながら各々水１２５ｍｌで３回洗浄する。有機層に水１２５ｍｌを加え、ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整する。層を分離し、有機層をろ過し、次に炭酸ナトリウム１０ｇで乾燥する。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＭＥＤ４０ｍｌで洗浄する。ろ液を４℃付近で１５時間保存し、ろ過し、ＭＥＤ４２０ｇで希釈する。溶液を３５℃に加熱し、アリピプラゾール・シュウ酸塩の種結晶を加え、次いでシュウ酸４．８３ｇのエタノール７ｍｌ中の溶液を約１０分以内で加える。懸濁液を４時間撹拌し、次にアリピプラゾール・シュウ酸塩をろ過により単離し、ＭＥＤ２００ｍｌで洗浄し、真空中６０℃で１５時間乾燥する。
収量：１１．１ｇ

アリピプラゾール・シュウ酸塩からのアリピプラゾールの調製
アリピプラゾール・シュウ酸塩１０ｇを、ＭＥＤ４６５ｍｌと水２３５ｍｌとの混合物中に懸濁させる。懸濁液のｐＨを、炭酸ナトリウム４．６５ｇでｐＨ９．０に調節する。溶液が得られる。層を分離し、有機層を水２３５ｍｌで洗浄する。有機層を炭酸ナトリウム１０ｇで乾燥する。懸濁液をろ過し、ろ液をＭＥＤ約３０ｍｌで洗浄する。溶液をロータリーエバポレーター（浴温５０℃）で真空中約３５ｇまで濃縮する。残渣にエタノール２００ｍｌを加え、懸濁液を約８５℃に加熱する。この溶液にアリピプラゾールの種結晶を加え、懸濁液を室温まで放冷する。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に約４℃で１５時間保存する。得られたアリピプラゾールの結晶をろ過により単離し、エタノール１５０ｍｌで洗浄し、真空中６０℃で４時間乾燥する。
収量：７．０５ｇ
上記で定義されるような式ＶＩＩの二量体の含有量：＜０．０５％（ＨＰＬＣ）；
単独の他の不純物：＜０．０５％

アリピプラゾール・シュウ酸塩からのアリピプラゾールの調製
シュウ酸を３３．５％含むアリピプラゾール・シュウ酸塩１０ｇをイソプロパノール３００ｍｌに懸濁し、撹拌しながら５０℃に加熱する。１，１，３，３−テトラメチルグアニジン９．８ｍｌ（２．１当量）を滴下漏斗を通して１０分間で加える。透明な溶液が塩基添加の終了時に得られる。Ｘ形アリピプラゾールの種結晶０．２ｇを加え、５０℃で１時間撹拌後、混合物を１時間で０℃まで冷却する。１時間撹拌後、懸濁液を５０℃に再加熱し、この温度で１時間または２時間撹拌し、次に再び０℃に冷却する。０℃で１時間撹拌後、白色結晶沈殿をろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノール約１０ｍＬで２回洗浄し、湿潤生成物を真空中、室温で一晩または６０℃で３時間乾燥し、Ｘ形アリピプラゾール５．９８ｇ（９５．５％）を生成する。

アリピプラゾール・シュウ酸塩からのアリピプラゾールの調製
１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを用いる代わりに、１１．７ｍｌの１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ、２．１当量）を塩基として用いて、実施例１５を繰り返す。収量は、アリピプラゾールの型Ｘ５．９５ｇ（９５．１％）である。

アリピプラゾール・シュウ酸塩からのアリピプラゾールの調製
ａ）
シュウ酸を３３．５％含むアリピプラゾール・シュウ酸塩２０ｇを、８０％（ｖ／ｖＨ_２Ｏ）エタノール３００ｍｌ中に懸濁させ、撹拌しながら７０℃に加熱する。トリエチルアミン２４．２ｍｌ（２．１当量）を滴下漏斗を通して３分間で加える。透明な溶液が塩基添加の終了時に得られる。混合物を１時間で０℃まで冷却し、０℃で１時間撹拌する。白色結晶沈殿をろ過し、ろ過ケーキを８０％エタノール約１０ｍＬで２回洗浄し、湿潤生成物を真空中、５０℃で２時間乾燥し、アリピプラゾール（水和物の形態）１２．６３ｇを生成する。

ｂ）
アリピプラゾール水和物５ｇをイソプロパノール５５ｍｌから、型Ｘの種結晶を用いて再結晶する。型Ｘアリピプラゾール４．５ｇ（９３．６％）が得られる。

上記で定義されるような式ＶＩＩの二量体化合物の含有量：＜０．０５％（ＨＰＬＣ）；
単独の他の不純物：＜０．０５％

Claims

アリピプラゾールまたは薬学的に許容できるこの塩の製造方法であり、
アリピプラゾールのシュウ酸付加塩またはこの溶媒和物を調製し単離する段階、
シュウ酸付加塩またはこの溶媒和物を遊離型のアリピプラゾールに転換し、０．１％（Ｗ／Ｗ）未満の式ＶＩＩの化合物を有して単離する段階、

および遊離型のアリピプラゾールをアリピプラゾールの薬学的に許容できる塩に場合により転換する段階を含む、前記方法。
ａ）式ＩＩ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、ＸおよびＺは、同一であるかまたは異なり、各々、ハロゲン原子、または置換反応を受けるのに適したハロゲン基に類似した基を示す。）
の化合物と反応させて、式ＩＶ：

（式中、Ｘは式ＩＩＩ中と類似した基を示す。）
の化合物を得る段階、
ｂ）段階ａ）から得られた式ＩＶの化合物を式Ｖ：

の化合物を反応させて、式ＶＩ：

の化合物を得る段階、
ｃ）段階ｂ）で得られた式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：

（式中、Ａｃは、シュウ酸である。）
の酸付加塩の形態またはこの溶媒和物の形態で単離する段階、および
ｄ）段階ｃ）において得られた式ＶＩＩＩの酸付加塩を式ＶＩの化合物に転換して、０．１％（Ｗ／Ｗ）未満の式ＶＩＩの化合物を有して遊離型のアリピプラゾールを単離し、薬学的に許容できるアリピプラゾールの塩に場合により更に転換する段階、

を含む、アリピプラゾールまたはこの薬学的に許容できる塩の製造方法。
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させる前に、式ＩＶの化合物のいかなる精製段階も含まない、請求項２に記載の方法。
遊離型のアリピプラゾールが、０．０５％（Ｗ／Ｗ）未満の式ＶＩＩの化合物を有して単離される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
請求項２で定義される式ＶＩＩＩの酸付加塩を調製すること、前記酸付加塩を単離すること、および前記酸付加塩を遊離型のアリピプラゾールに転換することによる、アリピプラゾールの精製方法。
遊離型において単離されるアリピプラゾールが、適切な種結晶を用いることにより結晶型に関して実質的に純粋であり、および式ＶＩＩの化合物を０．１％未満含むアリピプラゾールである、請求項５に記載の方法。
請求項１に記載のアリピプラゾールの製造方法における、請求項２で定義された式ＶＩＩＩの酸付加塩の使用。