CN111909086B - 阿立哌唑-乙酰水杨酸盐及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿立哌唑‑乙酰水杨酸盐及制备方法。所述盐型的分子式为C32H35N3O6Cl2，相对分子质量628.53；同时提供了悬浮反应结晶法或研磨反应结晶法两种简便的、可重复制备的、适用于工业生产的阿立哌唑与乙酰水杨酸成盐的制备方法。所述盐型相较于阿立哌唑的溶解性和溶出速率有很大提高：阿立哌唑在pH 4.0醋酸缓冲介质中溶出测试的最大平衡浓度为290微克/毫升，达到平衡浓度所需时间为6小时，而成盐后分别为315微克/毫升，1小时。相较于乙酰水杨酸的吸湿稳定性有一定提高：95％相对湿度时，乙酰水杨酸引湿增重2.5％，而成盐后产品引湿增重均小于0.25％。

Description

阿立哌唑-乙酰水杨酸盐及制备方法
技术领域
本发明属于化学合成和药物结晶技术领域，具体涉及一种阿立哌唑-乙酰水杨酸盐及制备方法。
背景技术
难溶性药物的理化性质改善是药物研发过程中的重要步骤。作为晶体工程领域的重要分支，药物多组分晶体(共晶、盐及其溶剂化物)可在不改变药物活性成分(API)的主要化学结构式和药学作用机理的条件下，实现API理化性能的调控。新药研发公司通常会将API通过形成盐型的方式来改善药物的溶解度、溶出速率、吸湿性、稳定性及生物利用度等药学性质。
阿立哌唑是一种新型的抗精神分裂症药物，对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁等都有明显的疗效。于2002年11月通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证，阿立哌唑的抗精神疾病的药效作用与多巴胺D2受体和5-HT1A受体的拮抗和激励的双重作用，及5-HT2A受体的拮抗作用有关，多种受体结合方式使得阿立哌唑具有较少的副作用，也被誉为“第三代抗精神病药”。但是，阿立哌唑属于生物药剂学分类系统中的二类药物(BDDCS-II)，即药物溶解性差(25℃的水中溶解度为0.045mg/L)，严重影响了其生物利用度。相对于固体分散剂、药物新剂型等技术，药物盐型可以更明显地改善药物的溶解和溶出速率，并且新盐型的研制成功能够打破药物专利壁垒。然而，若使用非药用配体与阿立哌唑合成盐型，则真正的临床使用会受限；若使用可药用的配体或其他药物参与形成阿立哌唑的盐型，既要拥有药学意义，又要能够与阿立哌唑分子形成氢键组装，则配体选择和可能潜在的氢键组装方式需要慎重考虑，制备的成功率也会偏低。
发明内容
根据现有技术的问题，本发明根据阿立哌唑分子结构，从氢键合成子角度和药学性能等方面综合考虑，选择了乙酰水杨酸进行盐型制备实验。
乙酰水杨酸又名阿司匹林，就有解热镇痛、消炎等作用，该药物呈酸性，分子中含有乙酰基、羧基等氢键供体基团。而阿立哌唑常见的副作用主要表现为头痛、肠胃炎等。若将乙酰水杨酸作为改善阿立哌唑成盐的药物配体，既可以增强阿立哌唑的溶解性和溶出速率，又可以减缓药物副作用，将具有较大的药学价值。
经过研究和诸多试验；本发明提供了一种新的、结晶性的、稳定的、溶解速率较快的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型产品；同时提供了两种简便的、可重复制备的、适用于工业生产的阿立哌唑与乙酰水杨酸成盐的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；其特征所述盐型的分子式为C32H35N3O6Cl2，相对分子质量628.53，化学结构式如下：
Figure GDA0002699278910000021
所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；所述盐型晶体的X射线粉末衍射在2θ为9.18±0.2°、9.71±0.2°、10.72±0.2°、12.62±0.2°、15.04±0.2°、16.12±0.2°、17.42±0.2°、17.96±0.2°、18.56±0.2°、19.76±0.2°、20.14±0.2°、20.77±0.2°、21.73±0.2°、22.20±0.2°、22.50±0.2°、24.46±0.2°、25.26±0.2°、26.13±0.2°、26.88±0.2°、27.23±0.2°、28.84±0.2°、30.02±0.2°、33.12±0.2°处有特征峰。
所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；其盐型晶体为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，其轴长
Figure GDA0002699278910000022
Figure GDA0002699278910000023
轴角α＝90°，β＝107.26(3)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure GDA0002699278910000024
Z＝4。
所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的差示扫描量热分析在114.23±1℃有特征熔融峰。
本发明的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的制备方法，其采用方法之一为悬浮反应结晶法，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑和乙酰水杨酸以摩尔比1:1-1:2加入到有机溶剂中，制备成悬浮液；
(2)将步骤(1)中得到的悬浮液于15-40℃条件下，形成悬浮反应结晶产物；
(3)将步骤(2)所得产物分离出固相，25-40℃条件下干燥，得阿立哌唑-乙酰水杨酸盐产品。
所述步骤(1)中，有机溶剂使用量为15-40mg固体/1mL。
所述步骤(2)中，悬浮反应24-48小时。
本发明的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的制备方法，其采用方法之二采用研磨反应结晶法，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑和乙酰水杨酸按照摩尔比为1:1固体加入到研钵或球磨机中；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系在研钵中边研磨边滴入有机溶剂，保持样品湿润，研磨10-30min，反应到达终点时；加入有机溶剂的总量与固体量的比例为0.40-0.65mL溶剂/100mg固体；
或在球磨罐中按照0.15-0.50mL有机溶剂/100mg固体的量一次性加入有机溶剂，运行球磨机20-30min；
(3)将步骤(2)所得产物于25-40℃条件下干燥，即得阿立哌唑-乙酰水杨酸盐产品。
本发明所用的有机溶剂为丙酮或乙腈一种或两种的任意比混合溶剂。
结合附图具体说明如下：
本发明的一种阿立哌唑-乙酰水杨酸盐，形成盐型产品的X射线粉末衍射图谱如附图1，在2θ为9.18±0.2°、9.71±0.2°、10.72±0.2°、12.62±0.2°、15.04±0.2°、16.12±0.2°、17.42±0.2°、17.96±0.2°、18.56±0.2°、19.76±0.2°、20.14±0.2°、20.77±0.2°、21.73±0.2°、22.20±0.2°、22.50±0.2°、24.46±0.2°、25.26±0.2°、26.13±0.2°、26.88±0.2°、27.23±0.2°、28.84±0.2°、30.02±0.2°、33.12±0.2°处有特征峰。
所述盐型的晶体学特征：阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的晶体结构图见附图2，晶体结构参数如下：盐型晶体的不对称单元中含有一个阿立哌唑阳离子和一个乙酰水杨酸阴离子。阿立哌唑-乙酰水杨酸的晶体为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，其轴长
Figure GDA0002699278910000031
Figure GDA0002699278910000032
轴角α＝90°，β＝107.26(3)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure GDA0002699278910000033
Z＝4。
所述盐型的差示扫描量热分析如附图3所示，盐型在114.23±1℃有特征熔融峰。
本发明所述盐型的粉末溶出测试曲线图，见附图4，
Figure GDA0002699278910000034
代表阿立哌唑溶出曲线，
Figure GDA0002699278910000035
代表阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的溶出曲线。结果显示阿立哌唑在pH 4.0醋酸缓冲介质中溶出测试的最大平衡浓度为290微克/毫升，达到平衡浓度所需时间为6小时，而成盐后分别为315微克/毫升，1小时。即盐型的最大平衡浓度高于阿立哌唑纯晶型，且达到最大平衡浓度的时间小于原阿立哌唑纯晶型，说明阿立哌唑-乙酰水杨酸盐较纯阿立哌唑具有更高的溶解性，更快的溶出速率。
所述盐型的动态水吸附曲线图(DVS)，见附图5，其中，
Figure GDA0002699278910000041
表示阿立哌唑的DVS趋势，
Figure GDA0002699278910000042
表示乙酰水杨酸的DVS趋势，
Figure GDA0002699278910000043
为阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的DVS趋势。结果显示95％相对湿度时，乙酰水杨酸引湿增重2.5％，而成盐后产品引湿增重小于0.25％，说明盐型维持了原阿立哌唑的低引湿性。
所述盐型的加速稳定性测试：将所述盐型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制条件为温度40℃，湿度75％，在一个月后取样进行粉末X射线衍射分析，并与第0天的结果进行对照，具体图谱如附图6所示，结果显示本申请所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐未发生转变，稳定性较好。
本发明所用的制备方法为悬浮反应结晶法和研磨反应结晶法，工艺简单，重复性好。可选用溶剂丙酮、乙腈、丙酮\乙腈任意比例混合溶剂，可根据实际条件进行溶剂取舍。所得新盐型产品提高了API的溶解性和溶出速率，并且具有良好的稳定性，对于改善难溶性药物的理化性质具有一定的意义。
附图说明
图1阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图2阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的晶体结构(SXRD)图。
图3阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的热失重分析(TG)差示扫描量热分析(DSC)图。
图4阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的粉末溶出曲线(PDE)图。
图5阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的动态蒸汽吸附曲线(DVS)图。
图6阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的加速稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天结晶产和30天的PXRD谱图。
具体实施方式
以下为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将22.4mg阿立哌唑和9.01mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮溶剂中(固体量与液体量的比例为15.7mg固体/1mL溶剂)。在15℃下搅拌，进行悬浮反应结晶，24h后离心，得到白色晶体，在25℃条件下干燥得到白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.14°、9.72°、10.69°、12.63°、15.05°、16.11°、17.41°、17.95°、18.60°、19.75°、20.11°、20.69°、21.73°、22.24°、22.47°、24.49°、25.23°、26.17°、26.92°、27.23°、28.76°、30.03°、33.15°度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.61℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例2
将22.4mg阿立哌唑和18.02mg乙酰水杨酸(摩尔比1:2)置于4mL样品瓶中，加入2mL乙腈溶剂中(固体量与液体量的比例为20.2mg固体/1mL溶剂)。在20℃下搅拌，进行悬浮反应结晶，24h后离心，得到白色晶体，在25℃条件下干燥得到白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.15°、9.73°、10.69°、12.64°、15.06°、16.11°、17.42°、17.97°、18.62°、19.77°、20.13°、20.69°、21.74°、22.26°、22.49°、24.48°、25.25°、26.19°、26.94°、27.25°、28.77°、30.04°、33.16°度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.50℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例3
将448mg阿立哌唑和270.24mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1.5)置于20mL样品瓶中，加入18mL乙腈溶剂中(固体量与液体量的比例为39.9mg固体/1mL溶剂)。在30℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后离心，得到白色晶体，在30℃条件下干燥得到白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.15°、9.71°、10.68°、12.60°、15.01°、16.09°、17.39°、17.93°、18.52°、19.73°、20.11°、20.74°、21.69°、22.18°、22.49°、24.43°、25.23°、26.10°、26.83°、27.21°、28.80°、30.01°、33.09°度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.72℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例4
将448mg阿立哌唑和180.16mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于20mL样品瓶中，加入18mL丙酮溶剂中(固体量与液体量的比例为34.9mg固体/1mL溶剂)。在30℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后离心，得到白色晶体，在30℃条件下干燥得到白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.14°、9.70°、10.67°、12.58°、15.00°、16.08°、17.37°、17.92°、18.51°、19.73°、20.10°、20.73°、21.68°、22.17°、22.48°、24.42°、25.22°、26.11°、26.82°、27.20°、28.79°、30.02°、33.07°度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.25℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例5
将2.24g阿立哌唑和0.901g乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于200mL结晶器中，加入100mL丙酮-乙腈(v:v,5:5)混合溶剂中(固体量与液体量的比例为31.4mg固体/1mL溶剂)。在40℃下搅拌，进行悬浮结晶，48h后离心，得到白色晶体，在40℃条件下干燥得到白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.25°、9.75°、10.69°、12.58°、15.10°、16.12°、17.42°、17.96°、18.56°、19.76°、20.14°、20.77°、21.73°、22.20°、22.50°、24.46°、25.26°、26.13°、26.88°、27.23°、28.84°、30.02°、33.12°度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.15℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例6
将22.4mg阿立哌唑和9.01mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于研钵中，一边研磨一边滴加0.2mL丙酮，以保持颗粒表面湿润(溶剂总量与固体量的比例为0.63mL溶剂/100mg固体)，研磨10min，25℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.15°、9.73°、10.70°、12.64°、15.04°、16.10°、17.41°、17.92°、18.59°、19.78°、20.10°、20.72°、21.75°、22.25°、22.49°、24.48°、25.24°、26.16°、26.90°、27.23°、28.75°、30.05°、33.14°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在113.98℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例7
将44.8mg阿立哌唑和18.02mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于研钵中，一边研磨一边滴加0.3mL丙酮/乙腈(v:v,5:5)混合溶剂，以保持颗粒表面湿润(溶剂总量与固体量的比例为0.47mL溶剂/100mg固体)，研磨20min，30℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.25°、9.75°、10.69°、12.58°、15.10°、16.12°、17.42°、17.96°、18.56°、19.76°、20.14°、20.77°、21.73°、22.20°、22.50°、24.46°、25.26°、26.13°、26.88°、27.23°、28.84°、30.02°、33.12°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.87℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例8
将44.8mg阿立哌唑和18.02mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于研钵中，一边研磨一边滴加0.25mL乙腈溶剂，以保持颗粒表面湿润(溶剂总量与固体量的比例为0.40mL溶剂/100mg固体)，研磨30min，40℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.15°、9.71°、10.68°、12.60°、15.01°、16.09°、17.39°、17.93°、18.52°、19.73°、20.11°、20.74°、21.69°、22.18°、22.49°、24.43°、25.23°、26.10°、26.83°、27.21°、28.80°、30.01°、33.09°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.24℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例9
将224mg阿立哌唑和90.08mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于球磨罐中，加入0.5mL丙酮后研磨20min(液体量与固体量比例为0.15mL溶剂/100mg固体)，25℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.16°、9.74°、10.71°、12.65°、15.05°、16.11°、17.42°、17.93°、18.60°、19.79°、20.11°、20.73°、21.76°、22.26°、22.50°、24.49°、25.25°、26.17°、26.91°、27.24°、28.76°、30.06°、33.15°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.23℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例10
将224mg阿立哌唑和90.08mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于球磨罐中，加入1.0mL丙酮/乙腈(v:v,5:5)混合溶剂后研磨25min(液体量与固体量比例为0.32mL溶剂/100mg固体)，30℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.15°、9.71°、10.68°、12.60°、15.01°、16.09°、17.39°、17.93°、18.52°、19.73°、20.11°、20.74°、21.69°、22.18°、22.49°、24.43°、25.23°、26.10°、26.83°、27.21°、28.80°、30.01°、33.09°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.18℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例11
将224mg阿立哌唑和90.08mg乙酰水杨酸(摩尔比1:1)置于球磨罐中，加入1.5mL乙腈后研磨30min(液体量与固体量比例为0.48mL溶剂/100mg固体)，40℃条件下干燥得白色粉末。产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在9.16°、9.74°、10.71°、12.65°、15.05°、16.11°、17.42°、17.93°、18.60°、19.79°、20.11°、20.73°、21.76°、22.26°、22.50°、24.49°、25.25°、26.17°、26.91°、27.24°、28.76°、30.06°、33.15°处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在114.30℃处有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型晶体。
实施例12
阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的粉末溶出实验
使用RC-6型溶出度测试仪进行溶出测试实验。溶出介质为美国药典推荐的醋酸缓冲溶液(实测pH 4.0)，300mL。控制转速100rpm，温度37℃。其中使用的样品是本发明中的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐型以及阿立哌唑原料，过筛选取75-100μm的样品，防止颗粒大小影响溶出结果。分别在2min,5min,10min,20min,30min,40min,60min,120min,180min,240min,300min,360min后取样2-3ml，并立即补充等体积同温度下的介质，以保证体系的体积保持不变。所取样品通过0.45μm微孔滤膜进行过滤，经过适当稀释后通过高效液相色谱进行阿立哌唑的浓度定量。结果显示阿立哌唑在pH 4.0醋酸缓冲介质中溶出测试的最大平衡浓度为290微克/毫升，达到平衡浓度所需时间为6小时，而成盐后分别为315微克/毫升，1小时。即盐型的最大平衡浓度高于阿立哌唑纯晶型，且达到最大平衡浓度的时间小于原阿立哌唑纯晶型，说明阿立哌唑-乙酰水杨酸盐较纯阿立哌唑具有更高的溶解性，更快的溶出速率。
实施例13
阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的动态蒸汽吸附实验
使用VTI-SA型动态蒸汽吸附仪进行吸湿性测试实验。称量20mg的样品放置于坩埚中，测试温度25℃，湿度范围5-95％RH，梯度5％RH，平衡条件为5min内质量差低于0.02％，最大平衡时间为30min。结果显示95％相对湿度时，乙酰水杨酸引湿增重2.5％，而成盐后产品引湿增重均小于0.25％，说明盐型维持了原阿立哌唑的低引湿性。
实施例14
阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的加速稳定性测试实验
称取1g样品放置于培养皿中，在40℃75％RH条件下的恒温恒湿箱中储存，每隔五天进行一次PXRD表征，实验持续一个月。结果显示本申请所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐未发生晶型转变，说明盐的稳定性较好。
本发明提出和公开的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；其特征是所述盐型的分子式为C32H35N3O6Cl2，相对分子质量628.53，化学结构式如下：
Figure FDA0003520087820000011
所述盐型晶体的X射线粉末衍射在2θ为9.18±0.2°、9.71±0.2°、10.72±0.2°、12.62±0.2°、15.04±0.2°、16.12±0.2°、17.42±0.2°、17.96±0.2°、18.56±0.2°、19.76±0.2°、20.14±0.2°、20.77±0.2°、21.73±0.2°、22.20±0.2°、22.50±0.2°、24.46±0.2°、25.26±0.2°、26.13±0.2°、26.88±0.2°、27.23±0.2°、28.84±0.2°、30.02±0.2°、33.12±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；其特征是盐型晶体为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，其轴长
Figure FDA0003520087820000012
轴角α＝90°，β＝107.26(3)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure FDA0003520087820000013
Z＝4。
3.如权利要求1所述的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐；其特征是所述盐型的差示扫描量热分析在114.23±1℃有特征熔融峰。
4.权利要求1的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的制备方法，其特征是采用方法一悬浮反应结晶法，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑和乙酰水杨酸以摩尔比1:1-1:2加入到有机溶剂中，制备成悬浮液；
(2)将步骤(1)中得到的悬浮液于15-40℃条件下，形成悬浮反应结晶产物；
(3)将步骤(2)所得产物分离出固相，25-40℃条件下干燥，得阿立哌唑-乙酰水杨酸盐产品。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(1)中，有机溶剂使用量为15-40mg固体/1mL。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(2)中，悬浮反应24-48小时。
7.权利要求1的阿立哌唑-乙酰水杨酸盐的制备方法，其特征是采用研磨反应结晶法，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑和乙酰水杨酸按照摩尔比为1:1固体加入到研钵或球磨机中；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系在研钵中边研磨边滴入有机溶剂，保持样品湿润，研磨10-30min，反应到达终点时；加入有机溶剂的总量与固体量的比例为0.40-0.65mL溶剂/100mg固体；
或在球磨罐中按照0.15-0.50mL有机溶剂/100mg固体的量一次性加入有机溶剂，运行球磨机20-30min；
(3)将步骤(2)所得产物于25-40℃条件下干燥，即得阿立哌唑-乙酰水杨酸盐产品。
8.如权利要求4或7所述的制备方法，其特征是所用的有机溶剂为丙酮或乙腈一种或两种的任意比混合溶剂。
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