CH675246A5 - - Google Patents

Description

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CH 675 246 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolinyletherderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Phosphodiesteraseinhibitoren und kardiotonische Wirkstoffe und verhindern die Aggregation von Thrombozyten.

Nach der üblichen Nomenklatur kann der den erfindungsgemässen Verbindungen zugrundeliegende Heterocyclus als 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on bezeichnet werden.

Es sind nur verhältnismässig wenige Verbindungen dieser Strukturklasse, nämlich 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one bekannt. Nachstehend sind einige entsprechende Literaturstellen aufgeführt.

Kozak et al., beschreiben in Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) die unsubstituierte Verbindung 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on der Formel (1):

(1)

Musial berichtet in Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f) über die Synthese von 1,3-Derivaten der Verbindung (1), die der nachstehend gezeigten Formel (2) entsprechen:

(2)

R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br.

Fryer et al. beschreiben in J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219 die 3,7,9-trisubstituierte Verbindung der Formel (3):

(3)

Reid et al. beschreiben in Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 die Synthese des 1,3-Diphenylderivats der Formel (4):

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In den obigen Literaturstellen, die sich mit der chemischen Natur der dort beschriebenen Verbindungen befassen, ist nicht erwähnt, dass 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one pharmazeutische Anwendung finden können.

Verschiedene Derivate des Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Heterocyclus (5) sind auf ihre blutplättcheninhibierende und kardiotonische Eigenschaften untersucht worden.

(5)

So beschreiben beispielsweise Beverung, Jr. et al. in der US-PS 3 932 407 verschiedene Verbindungen der Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Klasse, die als blutplättchenantiaggregative und/oder antihypertensive und/oder bronchodilatorische Wirkstoffe eingesetzt werden können. Anagrelid (6), eine besonders bevorzugte Verbindung der von Beverung, Jr. et al. beschriebenen Verbindungen, wurde beispielsweise von J. S. Fleming et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, Seiten 277-294, New York (1983), intensiv untersucht.

(6)

Chodnekar et al. beschreiben in der US-PS 4 256 748 verschiedene Tetrahydroimidazo[2,1-b]-chinazolin-2-one der Formel (7), welche die Blutplättchenaggregation inhibieren und kardiotonische Aktivität besitzen.

r I I >=o m

Repräsentanten dieser Verbindungen von Chodneker sind RO 15-2041 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = 7-Br) und RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = H).

Jones et al. beschreiben in der US-PS 4 490 371 weitere Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2-on-Derivate, die cyclische-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren darstellen und als thrombogene Wirkstoffe nützlich sind. Zu den dort beschriebenen Verbindungen zählt das Amid der Formel (8), das im Stand der Technik als RS82856 bezeichnet ist.

n-c(ch2)3o

ÌH3

(8)

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Jones et al. beschreiben in der europäischen Patentanmeldung 153152 weitere Tetrahydroimidazo-[2,1-b]chinazoiin-2-one der Formel (9) als cyclische-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren, die als an-tithrombogene Wirkstoffe nützlich sind.

Erfindungsgemäss werden neue 2,3-Dihydro-2-oxo-imidazo[4,5-b]-chinolinylderivate bereitgestellt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, so dass sie insbesondere als kardiotonische Wirkstoffe und/oder als Inhibitoren der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation beim Säugetier (Mensch und Tier) eingesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:

worin

Ri ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet,

Alk für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht,

Y für eine Hydroxygruppe sowie die Ester davon, die mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen gebildet sind,

für eine Alkoxygruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome zusammen mit der Gruppe Alk 2-10 beträgt, für eine Oxogruppe unter Bildung eines Ketons,

für eine Di-(niedrigalkyl)-aminogruppe,

für -CO2 H,

für-C02R3, worin R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

für

° /R4

•CN ,

worin

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyciohexylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nCC>2R6 bedeutet, worin n für eine ganze Zahl von 1-8 steht und die Alkylenkette (CH2)n gerade oder verzweigt ist, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und

Rs ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Adamantylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei der der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, oder

R4 und R5 zusammen eine Morpholinyl- oder eine Piperidinylgruppe, die gewünschtenfalls durch den Rest -CO2R7 substituiert ist, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

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oder eine 4-Phenylpiperazinylgruppe bilden, bei der der Phenylring unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist,

für worin R8 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

für

OH

i

-CHCH2NH-R87

worin R8 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

für worin R9 eine niedrige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für -SCVPhenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, steht,

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Ex-zipienten enthält.

Gegenstand der Erfindung sind auch die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Mittel zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation beim Säugetier (Mensch und Tier). Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die erfindungsgemässen Verbindungen als Mittel zur Steigerung der inotropen Herzaktivität. Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf.

In der oben wiedergegebenen Formel I ist auch die Numerierung des Ringsystems der erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt.

Der hier verwendete Ausdruck «Halogen» oder «Halo» steht für Fluor und Jod, und insbesondere bevorzugt für Brom und Chlor.

Der Ausdruck «niedrige Alkylgruppe» bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen und steht insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Die Ausdrücke «Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen» und «niedrige Alkylgruppe» besitzen die gleiche Bedeutung. Spezifische Gruppen können mit der üblichen Symbolik wiedergegeben sein, i.e. Me = CH3, Et = C2H5, etc.

Mit dem Ausdruck «niedrige Alkoxygruppe» sind Ether mit 1-4 Kohlenstoffatome bezeichnet, wie im Zusammenhang mit Alkyl definiert. Dazu zählen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.

Der Ausdruck «Alk» ist von einer gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1-8 Kohlenstoffatomen abgeleitet, die verzweigt oder unverzweigt ist, wobei, falls ein terminales Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom des Ethers gebunden ist und «Y» für eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe steht, so dass ein Keton vorliegt, ein weiteres terminales Kohlenstoffatom daran gebunden ist. Dies heisst mit anderen Worten, dass der Substituent «Y» an dasselbe Kohlenstoffatom wie das Sauerstoffatom des Ethers gebunden sein kann, sofern «Y» nicht für Hydroxy oder Oxoketon steht.

Der Ausdruck «-(CHs)nC02R6» bezeichnet niedrige Alkylester von Alkylcarbonsäuren, worin die «-(CH2)n-»-Alkylenkette einen divalenten Rest darstellt, der von einem verzweigten oder unverzweigten Alkan mit 1-8 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.

Die Ausdrücke «Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatome» und «Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatome» be5

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zeichnen einen gesättigten aliphatischen Ring, der die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen enthält. Derartige Reste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Der Ausdruck «-SCte-Phenyl» bezeichnet eine Gruppe, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch eine oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy.

Der Ausdruck «Hydroxylgruppe» für den Substituenten «Y» bezeichnet eine Alkoholfunktion, die durch Umsetzung mit einer Carbonsäure in einen Ester überführt werden kann. Bei einer derartigen Säure kann es sich um jede beliebige unverzweigte oder verzweigte aliphatische Säure mit 1-6 Kohlenstoffatomen handeln, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure. Es kann sich auch um jedes Isomer dieser Säuren handeln, das bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist und völlig gesättigt ist. Die Carbonsäure kann ausserdem eine Aryicarbonsäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen sein. Beispielhafte Säuren sind Benzoesäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpro-pionsäure, 4-Phenylbuttersäure, 6-Phenylhexansäure und dergleichen.

Der Ausdruck «Alkoxygruppe» bei den Bedeutungsmöglichkeiten für den Substituenten «Y» bezeichnet zusammen mit dem Ausdruck «Alk» eine Alkyloxyalkylgruppe, bei der die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2-10 beträgt. Diese Gruppe kann gewünschtenfalls verzweigt sein, falls 3 oder mehr Kohlenstoffatome vorhanden sind. Zu derartigen Gruppen zählen beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxy-methyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl, n-Heptyloxyethyl, n-Butoxybutyl, Isobutoxybutyl und dergleichen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(a) ein substituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel II

(II)

Alk-Y

worin Alk, Ri, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, und erforderlichenfalls dann mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Jod, behandelt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Alk-C02H

(III)

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Amid oder einen Ester der allgemeinen Formel I überführt, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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(IV)

Alk-CO2^3

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, worin Y für -CO2H steht (entspricht der Formel III), oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

Alk-OH

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen zu einem Ester davon umsetzt, oder

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für eine Oxogruppe steht und ein Keton bildet, zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder

(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für

-CH.

V

'N-R.

=•0

steht, in den entsprechenden Aminalkohol überführt, worin Y für

(pHCH2NH-Rg steht, und

(g) gewünschtenfalls die freie Base einer Verbindung der allgemeinen Formel l in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Nachstehend sind Reaktionsschemata gezeigt, die das oben beschriebene Verfahren zur Hersteilung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutern.

Schema 1

(a) Reduktion eines substituierten Hydantoins der Formel II und Behandlung des reduzierten Materials mit einem Oxidationsmittel

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» Formel I

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\

'Alk-Y

*1

II

Die Umsetzung führt man nach üblichen chemischen oder katalytischen Verfahren durch. So kann man beispielsweise die Hydantoine der Formel II chemisch durch Behandeln mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor gemäss dem Verfahren von Kozak et al., siehe oben, reduzieren. Vorzugsweise führt man eine katalytische Hydrierung durch und setzt dabei einen Übergangsmetallkatalysator, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), ein. Die Reduktion führt man bei Raumtemperatur durch. Ist die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen vollständig, dann erwärmt man die Reaktionsmischung und filtriert oder erhitzt gewünschten-falls vor dem Filtrieren während eines Zeitraums von 1-4 h auf etwa 100°C. In einigen Fällen besteht das zurückbleibende Material (erhalten durch Konzentrieren des Filtrats) vorwiegend aus der gewünschten Verbindung der Formel I, die durch faciale Cyclisierung und Aromatisierung zum kondensierten Chinolin-ringsystem erhalten wurde. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus dem nicht-cyclisierten Aminoketon der Formel lla:

worin Ri, Rz, Alk und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

oder aus der bei der Cyclisierung der Verbindung lla entstehenden 1,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-Zwi-schenverbindung der Formel llb:

worin Ri, R2, Alk und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus einer Mischung der Verbindungen der Formeln lla, llb mit der gewünschten Verbindung der Formel I. Ohne an die nachstehende Erklärung gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Transformation des Nitrohydantoins der Formel II zur Verbindung der Formel I über die Reduktion der Nitrogruppe und der oiefinischen Doppelbindung zum entsprechenden Amin der Formel lla verläuft. Anschliessend oder gleichzeitig findet eine Ringcycli-sierung zur Verbindung der Formel I oder der Zwischenverbindung 1,3,9,9a-TetrahydrochinoIin der Formel llb statt, die durch Dehydrieren in den aromatischen Zustand überführt wird. Ist die Umsetzung unvollständig, behandelt man das zurückbleibende Material mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, in einem Al-kanollösungsmittel, wie Methanol, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril und dergleichen, bei der Rückflusstemperatur. Unter diesen Bedingungen findet eine Cyclisierung der Amine der Formel lla zu den Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindungen der Formel llb unter Oxidation der letzteren Verbindungen zu den gewünschten 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolinylether-derivaten der Formel I statt. Die Verbindungen der Formeln lla und llb sowie die Nitrohydantoine der Formel II sind Teil der vorliegenden Erfindung. Setzt man Jod ein, dann isoliert man die Verbindung I in

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Form der Base, indem man die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiolsulfat und einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, behandelt.

Steht bei den Verbindungen der Formel II der Rest Y für CO2R3, dann kann eine Umesterung stattfinden, falls man ein Alkanollösungsmittel bei der Oxidation einsetzt. Verwendet man beispielsweise Methanol und steht R3 nicht für einen Methylrest, dann kann die Verbindung I aus einer Mischung der R3- und Methylester bestehen, wobei letzterer Ester im allgemeinen den Hauptteil ausmacht. Die Ester der Formel II (Y steht für CO2R3) überführt man auf übliche Weise in die entsprechenden Säuren durch basische Hydrolyse.

Steht bei den Verbindungen der Formel II der Rest Y für C02H, dann kann eine Veresterung bei den verhältnismässig sauren Bedingungen der Oxidationsstufe stattfinden. So führt beispielsweise die Oxidation des reduzierten Produkts von 4-[3-(2,4-DioxoimidazoIidin-5-yliden)-methyl]-4-nitro-phenoxy]-butansäure mit Jod in Methanol zum Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat.

Steht bei den Verbindungen der Formel II der Rest Y für eine Hydroxygruppe, dann kann man die alkoholische Gruppe gewünschtenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe, wie eine 2-Pyranylgruppe, oder in Form eines Esters einer Carbonsäure, wie Essigsäure u.dgl., schützen. Setzt man ein Alkanollösungsmittel, wie Methanol, bei der Oxidation mit Jod ein, dann wird der Carboxylatester zur Verbindung der Formel I hydrolysiert, worin Y für OH steht. Wünscht man die Beibehaltung des Carboxylatesters, dann verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie Acetonitril.

Steht in den Verbindungen der Formel II der Rest Y für Oxo, dann kann man die Ketongruppe gewünschtenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe, wie 1,2-Dihydroxyethan, unter Bildung eines 1,3-Di-oxolans, schützen.

Schema 2

(b) Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einem Amid (la) oder einem Ester (IV) der Formel l

IV

Diese Umsetzung führt man unter gut bekannten Bedingungen und mit gut bekannten Reagentien durch. So stellt man Amide beispielsweise her, indem man die Säuren der Formel III in das Säurechlorid und dann in das Amid überführt, wie dies von Jones et al. in der US-PS 4 490 371 beschrieben ist, worauf hiermit bezug genommen wird. Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren zur Bildung der Amide besteht darin, dass man die Säuren der Formel III als Substrate und Diphenylphosphorylazid als Kopplungsreagens in Dimethylformamid in dem von S. Yamada et al. in J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 6203-6205, beschriebenen Verfahren einsetzt.

Die Umsetzung des Säurechlorids der Säure der Formel I mit R3OH, wobei R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, führt zum entsprechenden Ester der Formel I (Y steht für CO2R3), den man auch aus den

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Säuren der Formel III mit Hilfe anderer üblicherweise eingesetzter Verfahren, beispielsweise durch säu-rekatalysierte Veresterung, erhalten kann.

Schema 3

(c) Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel I, worin Y für -CO2H steht (charakterisiert durch die Formel III):

"Alk-C02R3

Alk-CO^H

IV

III

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV zur entsprechenden Säure führt man auf übliche Weise unter bekannten Bedingungen und mit Hilfe bekannter Reagentien durch. So kann man beispielsweise den Ester der Formel IV etwa 0,5-24 h bei einer Temperatur von 0-50°C mit einer starken Base behandeln. Als Basen, welche für diese Umsetzung eingesetzt werden können, bringt man vorzugsweise Alka-limetallbasen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.dgl. zur Anwendung. Im allgemeinen setzt man etwa 2 h bei Raumtemperatur um und erhält das Alkalisalz der Säure, die man gewünschtenfalls durch Ansäuern mit einer Säure, wie Salzsäure, neutralisieren kann, wobei man die freie Säure erhält.

Schema 4

(d) Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen, wobei man einen Ester davon erhält (charakterisiert durch die Formel lb, worin R10 dem Carboxylatrest der ausgewählten Säure entspricht):

0. TJ

\ , *1

&1 Rio

Man behandelt eine Verbindung der Formel V auf übliche Weise mit einer Säure und erhält einen Ester. So führt beispielsweise die Umsetzung von 1,3-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on mit Butyrylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen, zum Methyl-3-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidaozo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxo]-propylbutanoat.

Schema 5

(e) Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Y für Oxo steht und ein Keton darstellt (charakterisiert durch die Formel Ie, worin Rh für Oxo steht) zum entsprechenden Alkohol (charakterisiert durch die Formel ld, worin R12 für OH steht):

Alk-OH

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Man führt die Umsetzung mit Hilfe üblicher katalytischer oder chemischer Methoden und vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durch.

Im oben beschriebenen Verfahren ist unter (f) die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin Y für

B-Rc steht, zum entsprechenden Aminoalkohol beschrieben, worin Y für

OH

-CHCK2NH-Rg steht. Diese Umsetzung führt man mit Hilfe einer durch eine Base (z.B. Natriumhydroxid) katalysierten Hydrolyse des cyclisierten Carbamats durch.

In der Stufe (g) des oben beschriebenen Verfahrens überführt man die freie Base einer Verbindung der Formel I nach üblichen Verfahren in ein pharmazeutisch verträgliches Salz. So erhält man beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, indem man eine Base der Formel I mit der gewählten Säure vorzugsweise in Lösung umsetzt. Diese Verbindungen kann man auch durch Metathese oder durch Behandeln mit einem lonenaustauscherharz unter Bedingungen herstellen, bei denen das Anion eines Salzes einer Substanz der Formel I durch ein anderes Anion ersetzt wird. Man arbeitet dabei unter Bedingungen, welche die Abtrennung der gewünschten Spezies (beispielsweise Ausfällen) aus der Lösung oder die Extraktion in ein Lösungsmittel oder die Elution von einem lonenaustauscherharz oder die Retention an einem lonenaustauscherharz ermöglichen. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen handelt es sich um solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder zur pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Es handelt sich somit um die pharmakologischen Äquivalente der Basen der Formel I. Diese werden im allgemeinen für medizinische Zwecke bevorzugt eingesetzt. In einigen Fällen besitzen sie physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit, die fehlende Hydroskopizität, die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann. Zu den pharmazeutisch verträglichen Säuren, die zur Herstellung der Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, zählen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isethionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluonsulfon-säure, Palmitinsäure, Heptansäure und andere Säuren.

Von den Verbindungen der Formel I, worin Y für -CO2H steht, sind die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze, insbesondere die Erdalkali- oder Alkalimetallsalze (vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze) nützlich und können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Einengen einer äquimolaren Mischung aus einer Säure der Formel I und Natriummethylat in Methanol.

Die im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzten Hydantoine der Formel II kann man nach Verfahren herstellen, die beschrieben sind von Billek, Montash, 1961, 92, 352-360

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(Chem. Abs., 1962, 56, 394b). Diese Verfahren sind in den nachstehenden Reaktionsschemata näher erläutert.

Methode A

0 -=r

H

"A

R1

VII

NaOAc, Ac20

Stufe 1

Alk-Y

II

VIII

Bei der Methode A kondensiert man ein substituiertes Benzaldehyd der Formel VI mit einem Hydantoin

VII in Anwesenheit von geschmolzenem Natriumacetat in Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bei 100-160°C). Die Hydrolyse der in Stufe 1 erhaltenen N-Acetyl-Zwischenverbindung

VIII führt man auf übliche Weise mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, durch. Man erhält das Benzylidenhydantoin der Formel II.

Bei einer alternativen und bevorzugten Methode zur Herstellung der Hydantoine der Formel II setzt man ein 2-Nitrobenzaldehyd der Formel VI mit einem Hydantoin-5-phosphonat der Formel IX, worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht, gemäss dem folgenden Reaktionsschema um:

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Man führt die Umsetzung zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durch, indem man das Phospho-nat zu einem molaren Äquivalent von Natrium (gelöst in einem Alkanollösungsmittel, wie Ethanol) gibt und anschliessend das Benzaldehyd VI hinzugibt. In alternativer Weise kann man das Phosphonat IX zu einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei Raumtemperatur geben. Zur Vervollständigung der Reaktion ist ein verhältnismässig kurzer Zeitraum erforderlich, beispielsweise 0,5-2 h. Man isoliert das Hydantoin II, indem man die Reaktionsmischung konzentriert und den Rest mit Wasser wäscht. Die so erhaltenen Benzylidenhydantoinderivate II bestehen häufig aus einer Mischung von geometrischen Isomeren, wobei das Vinylproton (falls vorhanden) des vorwiegend entstandenen Isomeres im NMR-Spektrum bei niedrigerem Feld in Resonanz tritt. Für das erfindungsge-mässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Hydantoinen der Formel II ist es unerheblich, welches Isomer Anwendung findet, da die Doppelbindung reduziert wird.

In der oben erwähnten Literaturstelle von Jones et al., worauf hiermit bezug genommen wird, ist die Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschrieben, bei denen Y für CO2H (Säure), CO2R3 (Ester) und CONR4R5 (Amid) steht. Diese Arbeitsweise umfasst im allgemeinen die Alkylierung des geeigneten Hydroxy-2-nitrobenzaldehyds mit einem Bromalkanoat und die anschliessende Hydrolyse des Esters zur Säure. Die Amide der Formel VI stellt man nach der von Jones et al. wie oben beschriebenen Säurechloridmethode oder vorzugsweise nach der Carbonsäureanhydridmethode her, die von Anderson et al., in J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 5012-5017, beschrieben ist.

Die Phosphonate der Formel IX stellt man her, indem man das geeignete Ri-lmidazo!idin-2,4-dion bro-miert und das Produkt mit Triethylphosphit koppelt, wie dies in der nachstehend beschriebenen typischen Herstellung von Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und analoger Verbindungen beschrieben ist.

Eine Mischung aus 1-Methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g; 1,8 M) und Eisessig (1 I) erhitzt man in einem Ölbad auf 90°C. Einen weiteren Trichter belädt man mit Brom (311,5 g; 100 ml; 1,95 M) und gibt eine geringe Menge des Broms zur Reaktionsmischung. Nach Verschwinden der orangen Farbe tropft man das übrige Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass eine sofortige Entfärbung eintritt. Nachdem alles zugegeben ist, rührt man die Mischung 60 min bei 90°C, kühlt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man dekantiert die Essigsäure von einem weissen Präzipitat, engt im Vakuum ein und vereinigt den Rückstand mit dem Präzipitat und suspendiert in Diethylether (etwa 2 I). Man gibt Triethylphosphit (295 g; 320 ml; 1,8 M) portionsweise unter Rühren zu. Es findet eine exotherme Reaktion statt, die man durch Kühlen des Reaktionsgefässes mit Leitungswasser kontrolliert. Man erhält eine Lösung, aus der nach fortgesetztem Rühren ein weisses Präzipitat ausfällt. Man lässt die Mischung 60 min stehen, giesst anschliessend in 4 I Diethylether und lässt über Nacht stehen. Durch Abfiltrieren erhält man Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g; 75%) mit einem Schmelzpunkt von 95-96°C. Eine aus Me0H/Et20 kristallisierte analytische Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 95-96°C. Analyse für C8H15N2O5P:

ber.; C 38,41, H 6,04, N 11,20 gef.: C 38,22, H 6,07, N 11,04

Die nachstehenden 5-Phosphonathydantoin-Zwischenverbindungen kann man auf analoge Weise herstellen, indem man das 1-Methylimidazolidin-2,4-dion im oben beschriebenen Verfahren durch das geeignete lmidazolidin-2,4-dion ersetzt:

Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, Fp. 161-163°C, kristallisiert aus Ethanol,

Diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-propyI-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1 -isobutyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und

Diethyl-1-tert.-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.

Wie bereits oben ausgeführt ist, besitzen die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon pharmakologische Eigenschaften, aufgrund derer sie insbesondere als Phosphodiesteraseinhibitoren, als Blutplättchenantiaggregatoren und/oder als kardiotonische Wirkstoffe nützlich sind. In letzterer Hinsicht ist festzuhalten, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die myokardiale Kontraktionskraft selektiv stärken, mittels derer die Herzventrikel das Blut gut in die «Umgebung» pumpen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können somit zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, beispielsweise bei einem myokardialen Versagen, eingesetzt werden, bei denen eine Steigerung der positiven inotropen Aktivität wünschenswert ist. Bevorzugte Verbindungen erhöhen die kontraktile Kraft, ohne dabei die Pulszahl ungebührlich zu steigern.

Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus zur Bildung eines Thrombus im vaskulären System betrachtet. Thromboembolische Phänomene, i.e. die Bildung von Thromben, spielen bei der Hämostase und bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen bei Säugern eine Rolle. Dazu zählen Thrombophlebitis, Venenthrombose, zerebrale Thrombose, koronare Thrombose und retinale Gefässthrombose. Eine verstärkte Neigung zur Plättchenaggregation, die manchmal auch als Plättchenklebrigkeit (platelet adhesiveness) bezeichnet wird, wird nach einer Geburt, nach chirurgischen Operationen, wie beispielsweise nach einem chirurgischen Eingriff zum Legen eines Koronararte-rien-Bypasses, Organtransplantationen, Angioplastie und Einsetzen von prothetischen Herzklappen,

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um nur einige zu nennen, und bei ischämischen Herzerkrankungen, Atherosklerose, multiple Sklerose, intrakranialen Tumoren, Thromboembolismus und Hyperlipämie (es wird diesbezüglich verwiesen auf A. Poplawski et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968) verwiesen) beobachtet. Somit können die erfindungsgemässen Verbindungen, die antithrombogene Eigenschaften (sie inhibieren die Aggregation der Thrombozyten) besitzen und Phosphodiesterase inhibieren, zur Prävention oder Behandlung von Zuständen eingesetzt werden, bei denen die Blutplättchenaggregation und die wie oben beschriebenen Thrombosen eine Rolle spielen. Nachstehend sind verschiedene Literaturstellen aufgeführt, die sich mit prophylaktischen und therapeutischen Aktivitäten von Phosphodiesterase inhibierenden Verbindungen beschäftigen.

S. M. Amer. «Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design», Advances in Drug Research, Band 12, 1977, Academic Press, London , S . 1-28;

I. Weinryh et al., J. Pharm. Sci., S. 1556-1567 (1972);

S. M. Amer, et al., J. Pharm. Sei., Band 64, S. 1-37 (1975) und

D. N. Harris et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Standler, S. 127-146 (1980).

Es wird angenommen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen aufgrund ihrer blutplättcheninhi-bierenden Eigenschaften ein antimetastatisches Potential besitzen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen können anhand üblicher biologischer in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden. Zu diesen Tests zählen die nachfolgend beschriebenen:

In vitro-lnhibieruna der Plättchenaggregation

Die Aggregometermethode von Born (1), modifiziert gemäss Mustard et al. (2), wurde eingesetzt, um die in vitro-Aktivität verschiedener Verbindungen bezüglich der Inhibierung der durch Adenosindi-phosphat (ADP) und durch Kollagen induzierten Blutplättchenaggregation zu untersuchen. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren aus Kaninchenblut (mit Zitronensäure behandelt, 3,8%) abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 ng/ml oder 0,05 ml einer Kollagensuspension (hergestellt gemäss dem von Evans et al. (3) beschriebenen Verfahren) wurden zur Induktion der Aggregation eingesetzt. Die verschiedenen untersuchten Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) derart gelöst, dass 5 jxl, die zu dem plättchenreichen Plasma gegeben wurden, die gewünschte Testkonzentration ergaben. Es wurden Kontrollversuche mit dem Träger durchgeführt und mit der Aggregation vergleichen, die in plättchenreichem Plasma induziert wurde, das verschiedene Konzentrationen der getesteten Verbindungen enthielt. Dosis-Ansprechkurven wurden aufgestellt. Die Werte der effektiven Konzentration (EC50) wurden berechnet. In diesem Test betrugen die ECso-Werte für Dipyri-damol (bei dieser Verbindung handelt es sich um einen klinisch nützlichen antithrombogenen Wirkstoff) betrugen >512 ng/ml vs. ADP und 245 ng/ml vs. Kollagen. Die für verschiedene Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.

1. G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P (1962).

2. J.F. Mustard, B. Hegardt, H.C. Rowsell und R.L. MacMillan, J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).

3. G. Evans, M.C. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, J.F. Mustard und E.A. Murphy, J. Exp. Med., 128, 877 (1968).

Inhibieruno der Plättchenaggregation nach oraler Verabreichung

Dieser Test wird in der Literatur zuweilen als Ex vivo-Methode bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming et al. beschrieben in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). Dieser Assay wurde im wesentlichen wie nachstehend beschrieben durchgeführt.

Die Aggregometrie wurde wie zuvor beschrieben mit plättchenreichen Plasmaproben durchgeführt, die von Ratten erhalten wurden, welchen entweder die Testverbindungen oder der Träger gegeben wurden. In allen Fällen wurde der Wirkstoff oral in verschiedenen Dosen durch eine Sonde als Suspension (0,9%) in Wasser plus wenigen Tropfen Tween 20 verabreicht. Die Aktivität wurde 2 h danach bestimmt. Die Aktivität des Wirkstoffs wurde ausgedrückt als EDso-Wert. Dies ist diejenige Dosis, die für eine 50%ige Inhibierung der induzierten Aggregation erforderlich ist. Die EDso-Werte wurden aus den Ergebnissen berechnet, die aus Gruppen mit 10 Tieren erhalten wurden, welche mit verschiedenen Dosen der Testverbindungen behandelt wurden, bezogen auf die getrennten Kontrollgruppen als Vergleich.

In diesem Text war der EDso-Wert für Dipyridamol grösser als 100 mg/kg und für Anagrelid betrug dieser Wert 4,9 mg/kg. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.

Inhibieruno von cvclischem-AMP-Phosphodiesterase

Dieser Assay wurde im wesentlichen so durchgeführt, wie er von Thompson et al. beschrieben ist in Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). Mit Tritium markiertes cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) wurde mit Phosphodiesterase (PDE)-Enzym inkubiert, das aus Humanplättchen erhalten wurde und das einen Teil des cAMP in Kulturröhrchen in 5'AMP überführte. Diese Umsetzung wird durch Ein14

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tauchen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad beendet. Danach wurden sie auf Eis gestellt und ein Aliquot Schlangengift wurde zu jedem Röhrchen hinzugegeben. Dies verwandelte das 5'AMP während einer nur Sekunden dauernden Inkubation in Adenosin. Zum Binden des verbleibenden cyclischen AMP wurde ein lonenaustauscherharz hinzugegeben. Die Röhrchen wurden zentrifugiert, um das Harz absitzen zu lassen. Ein Teil des klaren Überstandes, der das radioaktive Adenosin enthielt, wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler ausgezählt. Die cAMP-Phosphodiesterase inhibierende Aktivität der Testverbindung wurde durch Präinkubieren des PDE-Enzympräparats mit der Testverbindung bestimmt. Es wurden Dosis-Ansprechkurven erhalten und die Aktivität der Testverbindung wurde als molare (M) konzentration der Testverbindung berechnet, welche zu einer 50%igen Inhibierung der PDE-Aktivität (IC50) führt. In diesem Test betrug der ICso-Wert für Milrinon, einem bekannten inotropen Agens, 2 x 107 Mol. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben.

In vivo-inotrooe Aktivität

Dieser Test wurde mit Frettchen wie folgt durchgeführt.

Anästhesierte Frettchen, die fasten mussten, wurden derart mit «Instrumenten ausgestattet», dass es möglich war, die hämodynamischen Parameter sowie die rechte ventrikuläre kontraktile Kraft (RVCF) unter Verwendung einer Walton-Brodie-Vorrichtung (Walton-Brodie open strain guage arch) zu studieren. Die Wirkstoffe wurden intraduodenal in Form von Lösungen in DMSO (1 ml oder weniger) verabreicht. Die Auswirkungen auf die myokardiale kontraktile Kraft und auf andere Parameter wurden während eines Zeitraums von 60 min nach Gabe der Dosis überwacht. Die Veränderungen der kontraktilen Kraft als Ansprechen auf die Behandlung mit dem Wirkstoff wurden ausgedrückt als prozentuale Veränderung, bezogen auf die Kontrolle vor der Dosierung.

Bei diesem Test rief Milrinon eine 52%ige Steigerung der RVCF bei 3 mg/kg hervor. Die mit verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst.

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Tabelle 1

Inhibierung der Plättchenaggregation und der cAMP-Phosphodiesterase

Bei- Plättcheninhibierung In vitro - PRP vom Ex. vivo vs. ADP cAMP Phosphodiesterase spiel* Kaninchen EC50 (ng/ml) ED50 (mg/kg) Humanplättchen IC50 (M)

vs. ADP vs. Kollagen

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0.3

0.1

3.4

5x10"®

6

>32

>32

6 x 10~7

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>32

5 x 10"®

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8x10~7

7

7x10"®

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0.02

0.006

4.4

4x10-7

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0.6

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15.7

7 x 10~®

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0.03

>10

3x10"®

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3

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5x10"®

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2x10"®

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2.4

2 x 10"9

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0.02

0.018

2.1

2 x 10~7

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0.003

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2x10"®

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0.06

0.03

5 x 10~7

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3x10~9

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0.03

0.005

3 x 10"5

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1.7

4x10~10

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0.06

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6x10~7

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0.0025

0.0008

<3

5x10"10

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0.04

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2x10"®

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0.8

2x10"®

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0.05

0.02

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1 X10"9

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0.015

0.0025

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3x10"®

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7 x 10~7

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0.007

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4x10"®

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2X10"9

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0.11

0.02

>10

4x10"®

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0.07

0.03

4.3

1 X10"9

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1.5

0.4

3x10-7

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3.0

7.0

6x10"®

42

6.0

0.4

7x10"®

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3 x 10-7

* Bezüglich der Identifizierung der eingesetzten Verbindungen wird auf die nachstehenden Beispiele verwiesen.

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Tabelle II

Ir vivo-inotrope Aktivität bei Frettchen

Maximale prozentuale Veränderung nach intraduodenaler Verabreichung

Beispiel* Dosis (mg/kg) Ventrikuläre kon- Blutdruck Zahl der Tiere traktile Kraft

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3±5

-3 ±2

3

10

3

-9 + 1

-14 ±8

3

0.3

9.0 ±10

-14 ±9

3

11

3

-10

-4

1

30

3

35 ±2

-30 ±2

2

30

0.3

41 ±5

-27 ±6

3

30

0.03

8±2

—3±0

2

31

3

3±6

-36 + 3

3

31

0.3

0 + 6

-28 ±5

3

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0.3

18±4

-27 ±10

3

27

3

35

-24

1

22

0.3

29 ±5

-26 ±4

3

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3

24

-16

1

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0.3

27 ±8

-34 ±2

3

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3

27

-12

1

21

3

26

-26

1

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-19

1

16

3

6±3

-10 ±4

3

18

3

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1

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3

2

-5

1

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3

11±5

-10 ±8

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* Bezüglich der Identifizierung der eingesetzten Verbindungen wird auf die nachstehenden Beispiele verwiesen.

Wie bereits oben ausgeführt, sind Gegenstand der Erfindung ferner die erfindungsgemässen Verbindungen als Mittel zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation beim Säugetier (Mensch und Tier). Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Mittel zur Steigerung der inotropen Herzaktivität. Dazu verabreicht man an ein warmblütiges Tier einschliesslich des Menschen, das (der) einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel l und vorzugsweise eine der folgenden Verbindungen:

N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid, N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxyj-pentanamid, N-Cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpent-anamid,

N-Cycloheptyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5b]chinolin-7-yl)-oxyJ-butanamid,

N-Cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylbut-

anamid,

N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid,

N-Cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpent-

anamid,

N-Cyclohexyl-N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxybutyl]-glycinmethyl-ester und

1 -[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1 -oxobutyl]-piperidin.

Die zur Anwendung gebrachte Dosierung für die oben genannten Zwecke hängt von der Verabreichungsart, der eingesetzten Verbindung, dem behandelten Tier bzw. Mensch und dem gewünschten Effekt ab. Geeignete effektive Dosen bei Tieren reichen von 0,5-30 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung und von 0,05-10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung (im allgemeinen sub17

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kutan, intramuskulär und intravenöse Injektion). Es wird angenommen, dass die wirksame Dosiseinheit beim Menschen 0,1-30 mg und vorzugsweise 0,5-20 mg beträgt, verabreicht ein- bis dreimal täglich. In Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis kann man die effektive Dosis bestimmten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Dosis verabreicht, die wesentlich niedriger ist als diejenige Dosis der Verbindung, von der angenommen wird, dass sie wirksam ist. Anschliessend steigert man die Dosis in geringen Abständen, bis man den gewünschten Effekt erzielt.

Die Wirkstoffe der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht man vorzugsweise mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Derartige Mittel sind ebenfalls erfin-dungsgemäss umfasst. Geeignete Dosierungsformen für die oralen Anwendungen sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele für parenterale Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen. Die Mittel für die orale Anwendung können einen oder mehrere übliche Adjuvantien, wie Süssungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten, um ein Mittel geeigneter «pharmazeutischer Eleganz» bereitzustellen. Die Tabletten können den Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wozu auch inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk zählen; mit granulierenden und disintegrierenden Mitteln, wie Stärke und Algininsäure; mit Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine und Acacia und mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können ohne Überzug sein oder können auf übliche Weise überzogen sein, um die Disintegration und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, so dass dadurch eine über einen längeren Zeitraum verzögerte Wirkung erzielt wird. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff zusammen mit einem beliebigen üblichen Exzipienten enthalten, der zur Herstellung derartiger Mittel eingesetzt wird. Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel (z.B. Methyl-cellulose, Tragant und Natriumalginat), Benetzungsmittel (z.B. Lecithin, Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-hydroxybenzoat. Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Mittel werden auf bekannte Weise formuliert und können geeignete Dispergier-oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel enthalten, die mit den oben aufgeführten identisch sind oder ihnen ähneln.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf °C. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas Hoover-Kapiilarapparatur gemessen und sind nicht korrigiert. Die bei der Beschreibung der Spektraldaten der kemmagnetischen Resonanz (NMR) verwendeten Abkürzungen sind üblicher Art. Als interner Standard wurde Tetramethylsilan eingesetzt. Die chemischen Verschiebungen sind als parts per million angegeben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1

METHODE A - Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel II durch Kondensation von 2-Nitrobenzaldehyden (VI) mit Hydantoinen (VII) in Anlehnung an die von Billek in Monatsh. Chem. , 92, 352-360 (1961 ) beschriebenen Methode.

(1 -1 ) 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylamino]-carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylenj-imidazolidin-2,4-dion.

Eine Mischung aus N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylbutanamid (20 g; 57 mMol), Hydantoin (5,75 g; 57 mMol), Natriumacetat (4,71 g; 57 mMol) und Essigsäureanhydrid (110 ml) erhitzt man unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss. Nach 45 min kühlt man die Mischung und verdünnt mit 40 ml Wasser, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad und verdünnt weiter mit 150 ml Wasser portionsweise während eines Zeitraums von 5 min. Man extrahiert die Mischung mit 4 x 250 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer Mischung aus 150 ml Methanol und 300 ml 4N Natriumhydroxidlösung. Nach 30 min säuert man die Reaktionsmischung mit einer 6N Salzsäurelösung an und filtriert das braune Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylamino]-carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion (20,55 g; 83%) erhält. Durch Lösen in Ethylacetat und durch Zugabe einer solchen Menge Hexans, dass etwas teerartiges Material ausfällt, erhält man eine gereinigte analytische Probe. Nach Dekantieren und weiterem Verdünnen mit Hexan erhält man reines Material, das teilweise als Hydrat vorliegt, wie dies durch einen unscharfen Schmelzpunkt zum Ausdruck kommt.

Analyse für C21H26N4O6 • 0,1 H2O:

ber.: C 58,35, H 6,11, N 12,96, H20 0,42

gef.: C 58,85, H 6,24, N 12,27, H20 0,57

(1-2) 4-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yIiden)-methyi]-phenyl]-oxy]-butansäure.

Eine Mischung aus Ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]-butanoat (2,00 g; 7,1 mMol), Hydantoin (0,71 g;

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7,1 mMol) und wasserfreiem Natriumacetat (0,58 g; 7,1 mMol) und Essigsäureanhydrid (20 ml) erhitzt man 1 h am Rückfluss. Beim Kühlen gibt man H2O zu und extrahiert die Mischung mit Dichlormethan. Man wäscht den organischen Teil mit Wasser, engt ein und löst den Rückstand in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 30 ml 4N NaOH. Nach 1-stündigem Rühren säuert man die Mischung durch Zugabe von 2N 5 HCl bis zu einem pH-Wert von 2 an. Man sammelt das Präzipitat und verreibt mit MeOH/CH2Cl2, wobei man 4-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-phenyl]-oxy]-butansäure (0,88 g; 37%) erhält. Eine durch Kristallisation aus DMF/H2O hergestellte analytische Probe ergibt Goldplättchen mit einem Schmelzpunkt von 181-184°C.

Analyse für C14H13N3O7:

10 ber.: C 50,15, H 3,91, N 12,53 gef.: C 50,27, H 3,89, N 12,54

(1-3) 5-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-phenyl]-oxy]-pentansäure.

15 Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4-[3-formyl-4-nitro-phenoxy)-pentanoat und Hydantoin gemäss der im Beispiel (1-2) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 191-193°C.

Analyse für C15H15N3O7:

ber.: C 51,58, H 4,33, N 12,03 gef.: C 51,34, H 4,30, N 11,89

20

(1-4) N-Cyclohexyl-N-methyl-5-Y3-[(2,4-dioxoimidazoIidin-5-yliden)-methyI]-4-nitrophenoxy]-pentanamid.

Man stellt diese Verbindung aus N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylpentanamid 25 und Hydantoin gemäss der in Beispiel (1-1) beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit einem Fp. von 104-108°C.

Analyse für C22H28N4O6 • 0.6H20:

ber.: C 58,04, H 6,46, N 12,31, H20 2,37 gef.: C 58,28, H 6,52, N 12,07, H20 2,52

30

(1-5) N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-methylen]-phenoxy]-pentanamid.

Man stellt diese Verbindung aus N-Cycloheptyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylpentanamid 35 und Hydantoin gemäss der in Beispiel (1-1) beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit einem Fp. von 122-126°C.

Analyse für C23H30N4O6 ■ 0,75 H2O:

ber.: C 58,53, H 6,73, N 11,87, H20 2,86 gef.: C 58,18, H 6,79, N 11,59, H20 2,76

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Beispiel 2

METHODE B - Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel II durch Kondensation 45 von 2-Nitro-benzaldehyd (VI) mit Hydantoin-5-phosphonat (IX).

(2-1) Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoat.

Man löst Natrium (4,92 g; 0,21 g-Atom) in 600 ml absolutem Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazoli-50 din-5-phosphonat (50,5 g; 0,21 Mol) zu. Nach 10 min gibt man eine Lösung von Ethyl-4-(3-formyl-4-nitro-phenoxy)-butanoat (50,0 g; 0,18 Mol) in 100 ml Ethanol auf einmal zu. Man rührt die Mischung 2 h, engt im Vakuum auf etwa 250 ml ein und verdünnt mit Wasser. Nach 20 min filtriert man das Präzipitat ab. Zwei weitere Präzipitate erhält man anschliessend aus den Mutterflüssigkeiten. Man trocknet die vereinigten Feststoffe im Vakuum über P2O5 und erhält Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-ni-55 trophenoxy]-butanoat (61,3 g; 95%). Nach dem NMR handelt es sich um eine 4:1-Mischung der geometrischen Isomere. Eine durch Kristallisation aus wässrigem Ethanol erhaltene analytische Probe des Hauptisomers besitzt einen Fp. von 131-134°C.

Analyse für C16H17N3O7:

ber.: C 52,89, H 4,72, N 11,57 60 gef. : C 52,94, H 4,71, N 11,57

(2-2) Ethyl-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-acetat.

Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-65 4-nitrophenoxy)-acetat gemäss der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 268-270°C.

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Analyse für C14H13N3O7:

ber.: C 50,16, H 3,91, N 12,54 gef.: C 50,06, H 3,89, N 12,51

(2-3) EthyI-5-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat.

Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und EthyI-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-pentanoat gemäss der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 127-129°C. Analyse für C17H19N3O7:

ber.: 0 54,11, H 5,08, N 11,14 gef.: C 54,28, H 5,14, N 11,29

(2-4) Ethyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazo!idin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoat.

Man stellt diese Verbindung aus DiethyI-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 4-(3-For-myl-4-nitro-phenoxy)-butanoat gemäss der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 161— 163°C.

Analyse für C17H19N3O7:

ber.: C 54,11, H 5,08, O 11,14 gef.: C 54,01, H 5,08, 011,12

(2-5) Ethyl-5-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat.

Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-1-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitro-phenoxy)-pentanoat gemäss der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 121—123°C.

Analyse für C18H21N3O7:

ber.: C 55,24, H 5,41, N 10,74 gef.: C 55,22, H 5,47, N 10,80

(2-6) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanamid.

Man Löst Natrium (0,079 g; 0,003 g-Atom) in 20 ml Ethanol und gibt DiethyI-1-methyl-2,4-dioxoimidazo-lidin-5-phosphonat (0,86 g; 3,4 mMol) zu. Nach 5 min gibt man N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophe-noxy)-N-methylbutanamid (1g; 2,9 mMol) zu und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Man zieht das Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan, wobei man einen Schaum erhält. Nach Kristallisation aus Hexan/Dichlormethan erhält man N-Cyclohexyl-N-me-thyl-4-[3-[(1 -methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butan-amid (0,96 g; 75%) als 3:1-Mischung der geometrischen Isomere, Fp. 149-154°C.

Analyse für C22H28N4O6:

ber.: C 59,45, H 6,36, N 12,61 gef.: C 59,27, H 6,29, N 12,44

(2-7) 5-[[5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man löst Natrium (1,38 g; 0,06 g-Atom) in 250 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat (14,22 g; 60 mMol) zu. Nach 5 min gibt man eine Lösung von 5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrobenza!dehyd (17,30 g; 46 mMol) (erhalten gemäss T. Nishi et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985)) in 50 ml Ethanol und 50 ml Dichlormethan auf einmal zu. Man rührt diese Mischung 10 min, zieht das Lösungsmittel ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser und einer 2N Salzsäurelösung. Man filtriert das gelbe Präzipitat ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yI)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen-2,4-imidazolidin-dion (18,38 g; 87%) erhält. Eine durch Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe (liegt teilweise als Hydrat vor) besitzt einen unscharfen Schmelzpunkt.

Analyse für C21H25N7O5 • 0,2 H2O:

ber.: C 54,95, H 5,58, N 21,36, H20 0,79 gef.: C 54,78, H 5,74, N 21,08, H20 0,86

(2-8) 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man löst Natrium (0,386 g; 0,017 g-Atom) in 70 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (3,96 g; 17 mMol) zu. Nach 1 h gibt man 2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-botxy]-benzaldehyd

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(4,70 g; 13 mMol) (hergestellt durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 4-Phenylsul-fonylbutylbromid) in Ethanol und Chloroform zu. Nach 20 min zieht man das Lösungsmittel ab und extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wobei man einen schaumartigen Feststoff erhält, den man in Aceto-nitril löst. Man gibt Diethylether zu, um die Ausfällung zu starten, und lässt die Mischung über Nacht stehen. Man sammelt 0,86 g eines Feststoffs und reinigt weiter durch Kristallisation aus Acetoni-tril/Diethylether, wobei man 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenyIsulfonyI)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazoli-din-dion (0,5 g) erhält. Nach Konzentration der vereinigten Mutterlaugen erhält man 4,1 g Material, das man ohne weitere Reinigung einsetzt. Ausbeute (4,6 g; 61%). Das kristallisierte Material besitzt einen Fp. von 150-152°C.

Analyse für C20H19N3O7S:

ber.: S 53,93, H 4,30, N 9,43 gef.: S 54,12, H 4,31, N 9,44

(2-9) 5-[[5-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (10 g; 60 mMol), 2-Diethylaminoethylchlorid-hy-drochlorid (13,4 g; 78 mMol), gepulvertem Kaliumcarbonat (24,8 g; 180 mMol) und 200 mi Dimethylformamid erhitzt man in einem Ölbad auf 100°C. Nach 2 h kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man ein Öl (14,60 g; 92%) erhält, das man auf einmal zu einer ethanolischen Lösung des Natriumsalzes von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gibt (hergestellt durch Lösen von Natrium (1,46 g; 0,06 g-Atom) in 200 ml Ethanol und Zugabe von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,00 g; 49 mMol)). Nach 30 min verdünnt man die Mischung mit Wasser, filtriert, wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-2-nitro-phenyl]-methyIen]-2,4-imidazolidin-dion (11,0 g; 65%) erhält. Eine durch Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. von 208-211 °C (Zers.).

Analyse für C16H20N4O5:

ber.: C 55,17, H 5,79, N 16,09 gef.: C 55,12, H 5,80, N 15,98

(2-10) 5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Stufe 1: 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)-phenyl]-1,3-dioxolan.

Eine Mischung aus 2-(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)-1,3-dioxolan (29,5 g; 0,14 Mol), Epibromhydrin (29,03 g; 18,15 ml; 0,21 Mol), Kaliumcarbonat (48,67 g; 0,35 Mol) und 250 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 100°C. Nach 30 min kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein, wobei man einen kristallinen Feststoff (34,50 g; 92%) erhält, den man ohne weitere Reinigung verwendet. Durch Lösen von 1 g in 15 ml Dichlormethan stellt man eine analytische Probe her. Nach Zugabe von etwa 50 ml Hexan präzipitiert ein gelber Feststoff, den man abfiltriert. Nach weiterer Verdünnung mit Hexan präzipitiert 2-[2-Nitro-5-(oxiranyImethoxy)-phenyl]-1,3-dioxolan (0,8 g), Fp. 78-79,5°C.

Analyse für C12H13NO6:

ber.: C 53,94, H 4,91, N 5,25 gef.: C 53,58, H 4,82, N 5,25

Stufe 2:1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl)-amino]-2-propanol.

Man erhitzt eine Mischung aus 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)-phenyl]-1,3-dioxolan (2 g; 7,5 mMol) und 10 ml Isopropylamin 23 h am Rückfluss. Man entfernt das Isopropylamin im Vakuum und löst den Rückstand in Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man einen Feststoff erhält. Zum Reinigen löst man in Dichlormethan und filtert durch einen Kieselgelstöpsel unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel. Man löst den isolierten Feststoff in Dichlormethan und verdünnt mit Hexan, wobei man 1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl)-amino]-2-propanol (0,8 g; 32%), Fp. 97-99°C, erhält.

Analyse für CisH22N2Ö6:

ber.: C 55,20, H 6,80, N 8,59 gef.: C 54,80, H 6,69, N 8,54

Stufe 3:5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxo]-2-nitrobenzaldehyd.

Man tropft Phosgen (11,12 g; 0,11 Mol) in 50 mIToluol zu einer gerührten Lösung von 1-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methylethyl]-amino]-2-propanol (14,65 g; 0,05 Mol) und Pyridin (8,88 g; 9,1 ml;

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0,11 Mol) in 150 ml Dichlormethan zu, wobei man in einem Eisbad bei 0°C hält. Nach Ende der Zugabe entfernt man das Eisbad und erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt 15 min, bevor man mit Wasser verdünnt. Man extrahiert die Mischung mit Dichlormethan, trocknet den vereinigten Extrakt und engt ein, wobei man ein Öl erhält, das man in 300 ml Tetrahydrofuran löst. Man gibt 75 ml verdünnte Salzsäurelösung zu und erhitzt die Mischung am Rückfluss. Nach 90 min zieht man das Tetrahydrofuran ab und extrahiert den Rückstand mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natrium-suifat und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man ein öl erhält, das kristallisiert und einen gelben Feststoff (12,00 g; 86%) ergibt. Man stellt eine analytische Probe her, indem man einen Teil (1 g) in Dichlormethan löst und Diethylether zugibt, wobei man einen klebrigen Feststoff erhält. Nach Dekantieren verdünnt man die Lösung mit Diethylether und dann mit Hexan, wobei man 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nìtrobenzaldehyd (0,7 g; 74%), Fp. 94-97°C, erhält.

Analyse für C14H16N2O6:

ber.: C 54,54, H 5,23, N 9,09 gef.: C 54,26, H 5,21, N 9,04

Stufe 4:5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methy!]-oxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man löst Natrium (0,9 g; 0,04 g-Atom) in 150 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat (9,19 g; 40 mMol) zu. Nach 30 min gibt man festes 5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-ylj-methyl]-oxy]-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g; 32 mMol) zu und rührt die Mischung heftig. Nach 30 min verdünnt man die Mischung mit 150 ml Wasser, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[[[3-(1-Methylethyl)-2-oxooxazoIidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-me-thylen]-2,4-imidazolidin-dion (9,80 g; 77%) erhält. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Wasser erhält man eine analytische Probe mit einem Fp. = 285-287°C (Zers.).

Analyse für C17H18N4O7:

ber.: C 52,31, H 4,65, N 14,35 gef.: C 51,84, H 4,64, N 14,25

(2-11) 5-[[5-[[3-(1,1 -Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyi]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion.

Diese Verbindung stellt man aus 5-[[[3-(1,1-DimethyIethyI)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyI]-oxo]-2-nitro-benzaldehyd und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss dem in Beispiel (2-11 ) (Stufe 4) beschriebenen Verfahren her, Fp. = 273-275°C (Zers.).

Analyse für C18H20N4O7:

ber.: C 53,46, H 4,99, N 13,86 gef.: C 53,35, H 5,08, N 13,86

(2-12) 5-[[2-Nitro-5-[3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man erhitzt eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (8,18 g; 49 mMol), 1-Brom-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxypropan (11,50 g; 51 mMol), Kaliumcarbonat (7,16 g; 51 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und 800 ml Dimethylformamid 30 min unter Rühren auf 110°C. Man kühlt die Mischung, verdünnt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man ein Ol erhält, das man in 15 ml Ethanol löst und zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,99 g; 58 mMol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,87 g; 58 mMol) in 200 ml Ethanol gibt. Nach 90 min zieht man das Ethanol ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum zu einem Öl ein, das man in Dichlormethan löst und durch einen Kieselgelstopfen unter Verwendung von Diethylether als Eluierungsmitte! filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5-[[2-Nitro-5-[3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen-2,6-imidazolidin-dion als viskoses Ol, das man ohne weitere Reinigung einsetzt. Eine analytische Probe des 2,4-lmidazolidins, das teilweise als Hydrat vorliegt, stellt man her, indem man aus Dichlormethan mit Hexan ausfällt, Fp. = 128-134°C.

Analyse für C18H21N3O7. 0,05 H2O:

ber.: C 55,12, H 5,43, N 10,72, H20 0,23 gef.: C 54,80, H 5,33, N 10,85, H2Ö 0,1

(2-13) 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (1,00 g; 6 mMol), 2-Bromethylethylether (1,00 g; 0,74 ml; 6,5 mMol), gepulvertem Kaliumcarbonat (0,91 g; 6,5 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und 10 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 110°C. Nach 30 min kühlt man die Mischung, ver22

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dünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumthiosulfat und engt im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, das man in 3 ml Ethanol löst und zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid (0,53 g; 78 mMol) und Diethyl-2,4-di-oxoimidazolidin-5-phosphonat (1,83 g; 77 mMol) in 15 ml Ethanol gibt. Nach 10 min verdünnt man die Mischung mit einer 2N Salzsäurelösung und filtriert den Feststoff ab und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (liegt teilweise als Hydrat vor) (1,40 g; 73%) mit Fp. = 228-233°C (Zers.) erhält.

Analyse für C14H15N3O6 -0,12 H2O:

ber.: C 51,99, H 4,75, N 13,00, H20 0,67 gef.: C 51,59, H 4,72, N 12,82, H20 0,25 Eine zweite Charge (0,2 g; 10%) sammelt man anschliessend.

(2-14) 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (20,00 g; 0,12 Mol), 5-Chlor-2-pentanonethylen-ketal (21,7 g; 0,132 Mol), Kaliumcarbonat (20,00 g; 0,14 Mol), Kaliumjodid (0,5 g) und 200 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 120°C. Nach 4 h kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten Etherextrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl enthält 5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrobenzaldehyd (wird ohne weitere Reinigung eingesetzt). Man löst dieses in 200 ml Ethanol und gibt auf einmal zu einer Lösung von Natriumethoxid (10,05 g; 0,15 Mol) und Diethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat (35,00 g; 0,15 Mol) in 300 ml Ethanol. Man rührt die Mischung 90 min bei Raumtemperatur, engt auf ein Volumen von ca. 300 ml ein und verdünnt mit Wasser. Man filtriert das gelbe Präzipitat ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70°C, wobei man 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (38,01 g; 84%) erhält. Eine durch Kristallisation aus Ethanol hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 175-180°C.

Analyse für C17H19N3O7:

ber.: C 54,11, H 5,08, N 11,14 gef.: C 54,34, H 5,08, N 10,85

(2-15) 5-[[2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenylj-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man stellt diese Verbindung aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-benzaldehyd (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Phenylsulfonylpropylbromid) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss der in Beispiel (2-8) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 125—157°C.

Analyse für C19H17N3O7S:

ber.: C 52,90, H 3,97, N 9,74 gef.: C 52,81, H 4,10, N 9,71

(2-16) 1-Methyl-5-[[2-nitro-5-[3-(phenylsuIfonyI)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man stellt diese Verbindung aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-benzaldehyd und Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss der in Beispiel (2-8) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 147-158°C.

Analyse für C20H19N3O7S:

ber.: C 53,93, H 4,30, N 9,43 gef.: C 54,07, H 4,50, N 9,21

(2-17) 2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethyl-acetat.

Man gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat zu Triethylamin (äquimolar) in Acetonitril. Nach 1 h gibt man eine äquimolare Menge 4-[3-Formyl-4-nitrophenoxy]-ethylacetat (erhalten durch Alkylieren von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 2-Bromethylacetat) zu und rührt die Mischung 2 h. Nach Isolation des Produkts gemäss der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 2-[3-[(2,4-Dioxoimi-dazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethylacetat, Fp. ist unscharf.

Analyse für C14H13N3O7:

ber.: C 50,16, H 3,91, N 12,54 gef.: C 49,90, H 3,98, N 12,68

(2-18) 3-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methylj-4-nitrophenoxy]-propylacetat.

Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazo!idin-5-phosphonat und Ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]-propylacetat (erhalten durch Alkylieren von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Bro-mpropylacetat) gemäss der in Beispiel (2-17) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 94-130°C.

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Analyse für C15H15N3O7:

ber.: C 51,58, H 4,33, N 12,03 gef.: C 51,56, H 4,36, N 12,27.

Beispiel 3

Weitere Hydantoin-Zwischenverbindungen der nachstehenden Formel II kann man nach den Verfahren des Beispiels 2 (Methode B) unter Einsatz geeigneter 2-Nitrobenzaldehyde und Hydantoin-5-phos-phonate herstellen.

H

(II)

Alk-Y

R,

O-Alk-Y

Beispiel R

1

Position Rest

Position

Rest

3-1

H

6

CI

5

0{CE2

3C02£t

3-2

B

3

CI

5

0{CE2

3C02Et

3-3

E

4

CI

5

0(ce2

3C02Et

3-4

IT

3

F

5

O (CE„

3C02rt

3-5

H

6

p

5

0{CE2

,C0„£t

3-6

E

6

Me

5

0(CE2

3C02Et

3-7

E

5

F

6

0(ce2

3C02Et

3-8

E

3

Cl

6

O CCH2

3C02Et

3-5

E

4

F

6

O (CE,

3C02Et

3-10

E

-

E

6

0(CE2

3C02Et

3-11

E

4

Me

6

0(CE2

3C02Et

3-12

E

5

F

6

0(ce2

3C02Et

3-13

E

-

E

3

OfCE 2

3C02Et

3-14

H

5

Me

3

°.(CE2

CO Et 3 2

3-15

E

5

F

4

0(ce2

3C02Et

24

CH 675 246 A5

R2 O-Alk-Y

5

Beispiel

R1

Position

Rest

Position

Rest

vo

1—1

t en

H

5

Cl

4

0(CE2)3C02Et

10

3-17

H

-

E

4

0(CB2)3C02Et

3-18

H

6

Me

4

0(CE2)3C02Et

3-19

H

4

p

3

0{CE2)3C02Et

15

3-20

H

4

CI

3

0{CE2)3C02£t

3-21

H

-

E

5

0(CE2)6C02Et

20

3-22

K

6

CI

5

0(CE2)gCCjEt

3-23

H

6

Me

5

0(CE2)6C02£t

25

3-24

H

3

CI

5

0(CE2)gC02Et

3-25

H

-

E

6

0(CE,)gC02Et

30

3-26

H

3

F

6

OfCE2)gC02Et

3-27

H

4

Me

6

0(CE2)gCOjEt

3-28

K

4

CI

6

0(CE2)6C02Et

35

3-29

E

-

E

3

0(CH,),C0^Et

£ 0 i

3-30

E

6

F

3

0(CE2)gC02Et

40

3-31

E

4

Cl

3

0(CH2)6C°2Et

3-32

H

5

Me

3

0(CE2)gC02Et

45

3-33

E

-

E

4

0(CE2)6C02Et

3-34

H

6

Me

4

0{CE2)gC02Et

50

3-35

H

-

E

6

0(CE2)4C02Et

3-36

E

3

CI

6

0(CE2)4C02Et

3-37

E

3

Me

6

0(CE2)4C02Et

55

3-38

E

5

Me

6

0(CE2)4C02Et

3-39

E

3

CI

5

0(CE2)4C02Et

60

3-40

E

6

CI

5

0(CE2)4C02Et

3-41

E

-

E

5 .

0 (CE2)4C02Et

65

25

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Beispiel R<j Position Rest

3-42

H

-

H

3-43

H

6

Me

3-44

H

5

CI

3-45

K

4

CI

3-46

E

-

H

3-47

H

6

Me

3-48

H

4

CI

3-49

H

-

H

3-50

H

3

Cl

3-51

H

5

Cl

3-52

K

-

E

3-53

E

4

Cl

3-54

E

3

Me

3-55

K

-

H

3-56

E

4

F

3-57

E

5

Me

3-58

E

-

E

3-59

E

5

Me

3-60

E

6

Cl

3-61

E

6

Cl

"3-62

E

-

H

3-63

E

3

Cl

3-64

H

4

Cl

3-65

E

3

F

3-66

E

-

E

3-67

E

4

Cl

O-Alk-Y

Position Rest

4

0(CH2)

4C02Et

4

0(CE2)

4C02£t

4

0(ch2)

4C02Zt

5

0{ce2)

4C02Et

3

0(CH2)

4C02Et

3

0{CE2)

4C02Et

3

0{CE2)

4C02Et

6

0(CE2)

5C02Et

6

0(CE2)

5co2st

6

0{CH2)

5C°2Et

5

0(ce2)

5C02Et

5

0(CH2)

5C°2Et

5

0(ce2)

5CC2Et

3

0(CE2)

5C02Et

3

0(CE2)

5C°2Et

3

0(CE2)

Ol o o

NJ

W r»

4

0(CE2)

5C02Et

4

0(CE2)

cCC.Et 5 ^

4

0(CE2)

1 e;C02Et

5

0CE2C02Et

5

0CE2C022t

5

0CE2C02Et

5

0CH2C02Et

5

0CH2C02Et

5

O(cb2

}2C02Et

5

o(ce2

)5C02Et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

R2 O-Alk-Y

Beispiel R-| Position Rest Position Rest

3-68

CHj

—

H

5

0CH2C02Et

3-69

. CH3

-

K

5

0(CH2)

2C02Et

3-70

ch3

-

K

5

o(ch2)

5C02Et

3-71

ch3

-

H

5

o(ch2)

6c°2£t

3-72

CH3

-

H

6

o(ch2)

3-73

CE3

-

H

3

o(ch2)

3C°2Et

3-74

CH3

-

H

e

0(ch2)

3C02Et

3-75

<CH3)2CH

-

H

5

0(ce2)

3C°2Et

3-76

c6h5ck2

-

H

5

0(CH2)

3C02£t

3-77.

H

6

OMe

5

0(CH2)

3C02Et

3-78

H

3

OMe

5

0(ch2)

3C02Et

3-79

H

4

OMe

5

0(ch2)

-CO-Et 3 z

3-80

w

4

och(ch3)2

5

0(ch2)

-C02Et

«—t CO 1

m h

-

K

5

0(CH2)

3S02~"C

Beispiel 4

4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure

\

CH2CH2CH2C02H

Eine Lösung von Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidìn-5-yliden]-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoat (40,0 g; 0,11 Mol) in 300 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (4,0 g) bei 380 kPa (55 psi, 3,8 bar). Nach 42 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und gibt 500 ml Methanol zu. Man erhitzt die Mischung am Rückfluss und gibt Jod (27,9 g; 0,11 Mol) portionsweise zu. Man erhitzt die Mischung 45 min am Rückfluss, kühlt und verdünnt mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7. Man engt die Mischung auf etwa 250 ml im Vakuum ein und filtriert, wobei man einen grauen Feststoff (31,6 g) erhält, den man in einer Mischung aus 500 ml Methanol und 250 ml Wasser suspendiert. Man gibt eine Natriumhydroxidlösung (4N, 72 ml) zu und rührt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur und engt teilweise ein. Nach Ansäuern mit 6N Salzsäurelösung bis pH = 2 fällt 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo-

27

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 246 A5

[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure (26,2 g; 83%) aus. Eine durch Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. von 321-323°C (Zers.).

Analyse für C14H13N3O4:

ber.: C 58,53, H 4,56, N 14,63 gef.: C 58,43, H 4,62, N 14,69

NMR (DMSO-de) 5: 2,08 (2H, m, OCH2CH2); 2,51 (2H, m, CH2C02H); 4,11 (2H, m, OCH2); 7,21 (1H, dd, J = 9Hz, J'= 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,36 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches _H ortho zu -OH); 7,59 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,77 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,05 (1 H, bs, NH) und 11,84 (2H, bs, NH + COOH).

Beispiel 5

4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure

CH2CH3CH2C02H

Man gibt Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat (1,0 g; 3,3 mMol) zu einer 50%igen wässrigen Methanollösung, die 4n NaOH (2 ml) enthält. Nach 1-stündigem Rühren säuert man die Mischung durch Zugabe von 2N HCl bis pH = 3 an. Man wäscht das Präzipitat mit Wasser, Methanol und Diethylether und erhält 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi)-oxy]-buttersäure, die teilweise als Hydrat vorliegt (0,84 g; 88%). Eine durch Kristallisation aus Dimethyl-formamid/H20 hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. > 320°C.

Analyse für C14H13N3O4 • 0,1 H20 ber.: C 58,17, H 4,60, N 14,54, H20 0,62 gef.: C 57,87, H 4,90, N 14,47, H20 0,63

NMR (DMSO-de) 5: 2,15 (2H, m, OCH2CH2); 2,49 (2H, t, J = 7Hz, CH2C02H); 4,11 (2H, t, J = 6Hz, OCH?): 7,19 (1H, dd, J = Jz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,36 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,55 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, bs, NH) und 11,60 (2H, bs, NH + CO2H).

Beispiel 6

4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyI]-4-ni-trophenoxy]-butanoat gemäss Beispiel 4 her, Fp. = 286-288,5°C.

Analyse für C15H15N3O4:

ber.: C 59,80, H 5,02, N 13,95 gef.: C 59,70, H 5,11, N 13,77

NMR (DMSO-de) S: 2,00-2,04 (2H, m, -CH2-); 2,45 (2H, t, J = 7Hz, CH2CO2H); 3,34 (3H, s, N-CH3); 4,08 (2H, t, J = 6Hz, 0-CH2); 7,18 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-);

28

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

7,28 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,62 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NHCO); 7,72 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,00-12,20 (2H, bs, NHCO und CO^H).

Beispiel 7

2-[(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-essigsäure

H

\

CH2C02H

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-y!iden)-meihyl]-4-nitrophenoxy]-acetat gemäss Beispiel 4 her (liegt teilweise als Hydrat vor), Fp. = 340-342°C (Zers.).

Analyse für C12H9N3O4 • 0,15 H2O:

ber.: C 55,03, H 3,58, N 16,05, H20 1,03 gef.: C 54,65, H 3,79, N 15,91, H20 0,67

NMR (DMS0-d6/CF3C02H) S: 4,34 (2H, s, CH2CO2H); 7,14 (2H, m, aromatische H ortho zu -0-); 7,43 (1H, aromatisches H ortho zu -NHCO-); 7,64 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 8

5-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure

\

CH2CH3CH2CH2C02H

Man stellt diese Verbindung aus 5-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-pentyl]-oxy]-pentansäure oder aus Ethyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat gemäss Beispiel 4 her, Fp. = 317-318°C.

Analyse für C15H15N3O4:

ber.: C 59,80, H 5,02, N 13,95 gef.: C 59,46, H 5,34, N 13,95

NMR (DMSO-de) 5: 1,70-1,90 (4H, m, OCHCH2CH2-); 2,39 (2H, m, CH2C02H); 4,08 (2H, bs, -CH2-); 7,21 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,34 (1 H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,60 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO); 7,78 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 11,06 (1H, s, NH.CO) und 11,50-12,10 (1H, bs, CO2H).

Beispiel 9

5-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure

29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

0

\

ch2ch2cr2ch2co2h

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-ni-trophenoxy]-pentanoat gemäss Beispiel 4 her, Fp. = 311-313°C.

Analyse für C16H17N3O4:

ber.: C 60,95, H 5,43, N 13,33 gef.: C 60,72, H 5,42, N 13,20

NMR (DMSO-de) 5: 1,69-1,80 (4H, m, 0CH2CH2CH2); 2,31 (1H, t, J = 7Hz, CH2C02H); 3,34 (3H, s, NCH3): 4,08 (2H, t, J = 6Hz, OCH2); 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,30 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,64 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Eine Lösung von 4-[3-(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyI]-4-nitrophenoxy]-butansäure (12,75 g; 38 mMol) in 85 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (1,28 g) bei (414 kPa (60 psi, 4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 28 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und verdünnt den Rückstand mit 250 ml Methanol. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluss, gibt Jod (9,64 g; 38 mMol) portionsweise zu und erhitzt weitere 30 min am Rückfluss. Man konzentriert die Mischung auf etwa 250 ml und verdünnt mit einer 10%igen Na-triumthiosulfatlösung und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung bis pH = 7. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und Methanol und trocknet es an der Luft, wobei man Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-0x0-1 H-imidazo[4,5-b]chino!in-7-yl)-oxy]-butanoat (8,77 g; 77%) erhält. Eine durch zweimalige Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 299-301 "C. Analyse für C15H15N3O4:

ber.: C 59,80, H 5,02, N 13,95 gef.: C 59,62, H 5,00, N 13,90

NMR (DMSO-de) 5: 2,05 (2H, m, OCH2CH2); 2,53 (2H, t, J = 7Hz, CH2C02CH3); 3,63 (3H, s, C02CH3); 4,08 (2H, t, J = 6Hz, OCH2); 7,15 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,97 (1H, s, NH) und 11,38 (1H, s, NH).

Beispiel 10

Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat

CH2CH2CH2C02Me

Beispiel 11

Methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yl)-oxy]-butanoat

30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

CH2CH3CH2C02Me

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yIiden)-methyl]-4-nitro-phenoxy]-butanoat gemäss Beispiel 10 her, Fp. = 222-224°C.

Analyse für C16H17N3O4:

ber.: C 60,95, H 5,43, N 13,33 gef.: C 61,14, H 5,46, N 13,41

NMR (DMSO-de) 5: 2,05 (1H, q, J = 7Hz, -OCH2CH2); 2,53 (2H, 5, J = 7Hz, -CH2CO2CH2); 3,34 (3H, s, NCH3); 3,63 (3H, s, -CO2CH3); 4,08 (2H, t, J = 7 Hz, -OCH3); 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,7Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,28 (1H, d, J = 2,7Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,63 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO): 7,71 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,58 (1 H, s, NH).

Beispiel 12

Ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-acetat

"CR2C02Et

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-acetat gemäss Beispiel 10 her. Das bei der Umsetzung mit Jod erhaltene Material nimmt man in Ethanol auf, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Nachdem man 2-12 h stehen lässt, engt man die Mischung ein und kristallisiert aus Ethanol/Ether, wobei man ein teilweise als Hydrat vorliegendes Hy-drochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp. = 304-306°C.

Analyse für C14H13N3O4 • HCl • 0,3 H2O:

ber.: C 51,09, H 4,48, N 12,77, H20 1,64 gef.: C 51,29, H 4,52, N 12,81, H20 1,89

NMR (DMSO-de) 6: 1,24 (3H, t, J = 7Hz, OCH2CH3); 4,11 (2H, q, J = 7Hz, O.CH2.CH3); 4,89 (2H, s, 0.CH2.C02Et): 7,32 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,7Hz, aromatisches H ortho zu -O-CH2); 7,47 (1H, d, J = 2,7Hz, aromatisches H ortho zu -O-CH2); 7,77 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO) und 7,93 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-CH2-).

Beispiel 13

Methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanoat

31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

\

CH2CH2CH2CH2C02Me

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(2,4-dioxo-imidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophe-noxy]-pentanoat gemäss Beispiel 11 her, Fp. = 281-282°C.

Analyse für C16H17N3O4:

ber.: C 60,94, H 5,43, N 13,33 gef.: C 60,90, H 5,48, N 13,28

NMR (DMSO-de) 5: 1,73-1,79 (4H, m, -O-CH2.CH2-CH2); 2,41 (2H, t, J = 7Hz, CH2.CO2CH3); 3,61 (3H, s, CO2CH3); 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -O-CH2); 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,6Hz, aromatisches H ortho zu -0-): 7,33 (1H, d, J = 2,6Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,98 (1H, s, NHCO) und 11,40 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 14

Methyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-y!)-oxy]-pentanoat

CH2CH2CH2CH2C02Me

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yIiden)-methyl]-4-ni-trophenoxy]-pentanoat gemäss Beispiel 11 her, Fp. = 223-225°C.

Analyse für C17H19N3O4:

ber.: C 62,00, H 5,82, N 12,76 gef.: C 61,97, H 5,87, N 13,08

NMR (DMSO-de) 5: 1,73-1,79 (4H, m -O-CH2CH2CH2); 3,34 (3H, s, NCH3); 3,60 (3H, s, CO2CH3); 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -O-CH2); 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,29 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,63 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO): 7,71 (1H, d, J = 9,1 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,57 (1 H, s, NH.CO); 2,41 (2 H, t, J = 7 Hz, CH2.CO2CH3).

Beispiel 15

4-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-1-oxobutyl]-morhpolin

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

O

0

^CH,CH,CH-CN

2 3 2 \ /

Eine gerührte Mischung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi)-oxy]-buttersäu-re (2,01 g; 7 mMol), Morpholin (0,68 g; 7,8 mMol) und 60 ml Dimethylformamid kühlt man auf -20°C und gibt Triethylamino (1,53 g; 2,1ml; 15 mMol) und Diphenylphosphorylazid (2,15 g; 1,68 ml; 7,8 mMol) zu. Man hält die Mischung 2 h bei -20°C, erwärmt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man gibt 200 ml Dichlormethan zu und filtriert die Mischung, wobei man 4-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-morpholin (2,08 g; 84%) erhält. Eine durch Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 274-276°C.

Analyse für C18H20N4O4:

ber.: C 60,67, H 5,66, N 15,72 gef.: C 60,73, H 5,70, N 16,03

NMR (DMSO-de) 5: 2,03 (2H, m, OCH2CH2); 2,52 (2H, m, CH2CO); 3,47 (4H, bs, Morpholino-H); 3,56 (4H, bs, Morpholino-H); 4,09 (2H, m- OCH2); 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, d, J = 2Hz, armoatisches H ortho zu -O-); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 11,00 (1 H, s, NH) und 11,42 (1 H, s NH).

4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13.7]-decan-7-yl)-but-

Eine gerührte Mischung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäu-re (2,87 g; 10 mMol), Adamantanamin (1,87 g; 12 mMol), Dimethylformamid (250 ml) und Tetrahydrofuran (65 ml) kühlt man auf-20°C. Man gibt Triethylamin (2,12 g; 2,9 ml; 21 mMol) und Diphenylphosphorylazid (4,16 g; 2,6 ml; 12 mMol) zu, rührt die Mischung 2 h bei -20°C und erwärmt dann auf Raumtemperatur. Nach 18 h zieht man das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan, wäscht mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel, wobei man einen Feststoff erhält, den man in Methanol suspendiert und filtriert, wobei man ein teilweise als Hydrat vorliegendes 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(tricyclo[3.3.1.1 3,7]-decan-7-yl)-butanamid (2,65 g; 63%) erhält, Fp. = 304-306°C.

Analyse für C24H28N4O3:

ber.: C 68,55, H 6,71, N 13,32 gef.: C 68,34, H 6,64, N 13,30

NMR (DMSO-de) 5: 1,61 (11 H, s, Adamantyl H); 1,95-2,05 (6H, m, Adamantyl H + ÇH2CH2O); 2,28 (2H, m, CH2.CO); 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -OCH2-); 7,18 (1H, d, J = 9Hz aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (2H, s aromatische H ortho zu -O- + NH); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,72 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-) und 11,19 (2H, bs, NH).

Beispiel 16

anamid

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Beispiel 17

N-Cyclopentyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

H

H

O

\

O

11

Œ2ca2ca2cBH.

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yi)-oxy]-butter-säure und Cyclopentylamin gemäss Beispiel 15 her, Fp. > 320°C.

Analyse für G19H22N4O3:

ber.: C 64,39, H 6,26, N 15,81 gef.: C 64,01, H 6,18, N 15,73

NMR (DMSO-de) 8:1,45 (2H, m, CHa); 1,48 (2H, m, CHa); 1,59 (2H, m, CHa); 1,78 (2H, m, CHa); 2,00 (2H, m, -O-CHa.CHa); 2,27 (2H, t, J = 7Hz, -CH2.CONH-); 3,98-4,07 (3H, m, 0-CH2 und N-CH); 7,15 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,32 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 7,82 (1H, d, J =7Hz, CO.NH-Cyclopentyl); 10,97 (1H, s, NHCO) und 11,37 (1H, s, NH.CO).

Man stellt diese Verbindung aus 4-[{2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und Cyclohexylamin gemäss Beispiel 15 her, Fp. > 320°C.

Analyse für C2oH24N403:

ber.: C 65,20, H 6,57, N 15,21 gef.: C 65,19, H 6,68, N 15,38

NMR (DMSO-de) 5: 1,00-1,80 (10H, m, CHa); 1,99 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,27 (2H, t, J = 7Hz, CHa.CO.NH); 3,55 (1H, m, CO.NH.CH); 4,04 (2H, t, J = 6Hz, -0-CH2); 7,15 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,31 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,68 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 7,73 (1H, d, J = 7Hz, CO.NH-Cyclohexyl); 10,96 (1H, s, NH.CO) and 11,37 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 18

N-Cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

H

0

Beispiel 19

N-Cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und Cyclohexylamin gemäss Beispiel 15 her, Fp. = 282-284°C.

Analyse für C21H26N4O3:

ber.: C 65,95, H 6,85, N 14,65 gef.: C 65,87, H 6,85, N 14,70

NMR (DMS0-d6/CF3C02H) 5: 1,20-2,00 (10H, m, CH2); 2,30 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,76 (2H, m, CH2CO.NH); 3,57 (3H, s, N-CH3); 3,88 (1 H, m, CO.NH.CH); 4,24 (2H, m, -O-CH2); 7,47 (2H, m, aromatische H ortho zu -O-); 7,94 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-) und 8,07 (2H, s, aromatische H ortho zu NH.Co und NH.CO).

Beispiel 20

N-Cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chino!in-7-yl)-oxy]-butanamid

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und N-Cycloheptylamin gemäss Beispiel 15 her, Fp. = 314-316°C.

Analyse für C2iH26N403:

ber.: C 65,95, H 6,85, N 14,65 gef.: C 66,05, H 6,93, N 14,76

NMR (DMSO-de) 8: 1,35-1,90 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,27 (2H, t, J = 7Hz, CH.CO.NH); 3,75 (1H, m, NH.CH); 4,05 (2H, t, J = 6Hz, -O-CH2); 7,15 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,31 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 7,78 (1H, d, J = 8Hz, CONH-Cycloheptyl); 10,98 (1H, s, NH.CO) und 11,38 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 21

N-Cyclohexyl-N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-glycin-me-thylester

35

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

H

O

O

E

\

O

«

CH2CH2CH2CN.

CH.COCH

Man erhält diese Verbindung teilweise als Hydrat aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]-chinolin-7-yl)-oxy-buttersäure und N-Cyclohexylglycin-methylester gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, Fp. = 215-218°C.

Analyse für C23H28N4O5 - 0,25 H2O:

ber.: C 62,08, H 6,46, N 12,59, H20 1,01 gef.: C 61,98, H 6,24, N 12,68, H20 0,94

NMR (DMSO-de) 5: 1,05-1,80 (10H, m, CHg); 2,06 (2H, bs, -O-CH2.CH2); 2,63 (2H, m, CH2CON); 3,64 (3H, s, CO2CH3); 3,71 und 3,95 (2H, s, N-CH2-C02CH3 Rotationsisomere); 4,12 (2H, m, -O-CH2); 4,19 (1H, s, CO.N-CH); 7,19 (1H, m, aromatisches H ortho zu -0-); 7,35 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,56 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,73 (1H, d, J = 8,4Hz, aromatisches H meta zu -O-); 11,01 (1H, s, NH.CO) und 11,43 (1H, s, NH.CO).

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und N-Methylcycloheptylamin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie als Hydrochloridsalz mit einem Fp. = 180—182°C.

Analys C22H28N4O3 • HCl:

ber.: C 61,03, H 6,75, N 12,94 gef.: C 60,70, H 6,81, N 13,06

NMR (DMSO-de) 6: 1,44-1,65 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,44-2,52 (2H, m, CH2CON); 2,68 und 2,80 (3H, s, N-CH3, Rotationsisomere); 3,81 und 4,46 (1H, s, CO.N-CH, Rotationsisomeres); 4,08 (2H, m, -OCH2); 7,22 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,41 (1H, s, aromatisches H ortho zu -O-); 7,66 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,79 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,30 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 22

N-Cycloheptyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

H

CK,

'3

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 246 A5

Beispiel 23

N-Cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methyIbut-anamid

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-1-methyI-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und N-Methylcycloheptylamin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 234,5-236,5°C.

Analyse für C23H30N4O3:

ber.: C 67,29, H 7,37, N 13,65 gef.: C 66,93, H 7,33, N 13,90

NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,75 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,42-2,54 (2H, m, CH2.CO.N); 2,68 und 2,81 (3H, s, n-CH3 Rotationsisomere); 3,34 (3H, s, NH.CO.NCH3); 3,80 und 4,45 (1H, m, CO.N-CH, Rotationsisomere ); 4,08 (2H, m, -0-CH3); 7,18 (1H, dd, J = 9Hz, J = 2,6Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,29 (1H, d, J = 2,6Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,64 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,58 (1 H, s, NH.CO).

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und Piperidin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 284,5-285,5°C. Analyse für Ci9H22N403:

ber.: C 64,39, H 6,26, N 15,81 gef.: C 64,19, H 6,33, N 16,05

NMR (DMSO-de) S: 1,41-1,56 (6H, m, C]±>); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,49 (2H, t, J = 7Hz, CH2.CO.N); 3,37-3,45 (4H, m, CHa.N-CHa); 4,08 (2H, t, J = 6Hz, -0-CH2); 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 11,38 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 24

1 -[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1 -oxobutyQ-piperidin

Ë

37

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 246 A5

Beispiel 25

•| -[4-[(l,S-B!fiydro-'f -melliyl-2 -oxo-<H-imidâ53[4,£-h]ahin8!in-7-yl)-ow]-l-OïoôuM-pip0ridin b

o

\

CE2CH2CH2Q

O

tt

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und Piperidin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 215-217°C.

Analyse für C20H24N4O3:

ber.: C 65,20, H 6,57, N 15,21 gef.: C 65,19, H 6,57, N 15,18

NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,70 (6H, m, CH2); 2,02 (2H, m, -O-CH2.CH2); 2,49 (2H, t, J = 7Hz, CHü.CO.N); 3,34 (3H, s, N-CH3); 3,42 (4H, bs, CH2.N-CH2); 4,09 (2H, t, J = Hz, -O-CH2); 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,28 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,59 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO): 7,71 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,49 (1H, s, NH.CO).

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und 4-Phenylpiperazin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie als Dimethylformamidsolvat mit Fp. = 277-279°C.

Analyse für C24H25N5O3 -0,15 C3H7NO:

ber.: C 66,37, H 5,93, N 16,30 gef.: C 66,13, H 5,92, N 16,26

NMR (DMSO-de) 5: 2,04 (2H, q, J = 7Hz, -0-CH2.CH2); 2,57 (2H, t, J = 7Hz, CH2.CO.N); 3,09 (4H, bs, CH2.N-CH2); 3,60 (4H, bs, CH2); 4,10 (2H, t, J = 6Hz, -O-CH2); 6,82 (1H, t, J = 7Hz, aromatisches H, para zu N); 6,95 (2H, d, J = 8Hz, aromatische H ortho zu N); 7,15-7,24 (3H, m, 2, aromatische H meta zu N und 1 aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, d, J = 2,7Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 11,35 (1H, s, NH.CO).

N-Cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpent-anamid

Beispiel 26

1 -[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1 -oxobutyl]-4-phenylpiperazin

E

Beispiel 27

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

O

0

CH.

3

0

CH2CH2CH2CH2CN

CH.

'3

Man stellt diese Verbindung aus 5-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure und N-Methylcyclohexylamin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit Fp. = 190-192°C.

Analyse für C23H30N4O3 • 0,1 H2O:

ber.: C 67,00, H 7,38, N 13,59, H2O 0,44 gef.: C 66,60, H 7,37, N 13,58, H20 0,04

NMR (DMSO-de) 8: 1,00-1,90 (14H, m, CH2); 2,35 (2H, m, CH2.CO.N); 2,68 und 2,79 (3H, s, N-CH3, Rotationsisomere); 3,34 (3H, s, NH.CO.NCH3); 3,63 und 4,29 (1H, m, N-CH, Rotationsisomere); 4,07 (2H, m, -O-CH2); 7,16 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2,4Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,28 (1H, d, J = 2,4Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,62 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 16,32 (1H, s, NH.CO).

N-Cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpent-anamid

Man stellt diese Verbindung, die teilweise als Hydrat anfällt, aus 5-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure und N-Methylcycloheptylamin gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 183-185°C.

Analyse für C24H32N4O3 • 0,1 H20:

ber.: C 67,62, H 7,62, N 13,15, H20 0,42 gef.: C 67,48, H 7,52, N 13,22, H20 0,37

NMR (DMSO-de) 8: 1,40-1,95 (16H, m, CH2); 2,32 und 2,43 (2H, t, J = 7Hz, CH2.CO.N, Rotationsisomere); 2,67 und 2,79 (3H, s, N-CH3, Rotationsisomere); 3,35 (3H, s, NH.CO.NCH3); 3,79 und 4,48 (1H, m, N-CH, Rotationsisomere); 4,05 (2H, m, -O-ÇfcU); 7,16 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,25 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,57 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,73 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,61 (1 H, s, NH.CO).

Beispiel 28

39

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 246 A5

Beispiel 29

Ethyl-1-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-1-oxobutyl]-4-piperidincar-boxylat h

O O

ch2ch2ch2'ck Vcoch2ch3

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und EthyI-4-piperidincarboxylat gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 251—253°C.

Analyse für C22H26N4O5:

ber.: C 61,96, H 6,15, N 13,14 gef.: C 61,78, H 6,13, N 13,10

NMR (DMSO-de) 8:1,18 (3H, t, J = 7Hz, O.CH2.CH3); 1,35-1,90 (7H, m, CH2 des Rings); 2,02 (2H, m, 0-CH2.CH2); 2,50 (2H, m, CH2.CO.N); 2,74 und 3,10 (2H, t, J = 12Hz, jeweils ein H von CH2-N.CH2); 3,88 und 4,31 (2H, d, J = 12Hz, jeweils ein H von CHp-N.CHp): 4,03-4,09 (4H, m, OCH?): 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,95 (1H, s, NH.CO) und 11,37 )1 H, s, NH.CO).

Beispiel 30

N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

\

CH2CH2CH2

H-O

CH„

Eine Lösung aus 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylamino]-carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion-hydrat (19,5 g; 45 mMol) in 500 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladi-um-auf-Kohle (2 g) bei einem Druck vo 414 kPa (60 psi, 4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in 400 ml Methanol, das am Rückfluss kocht, und gibt Jod (10g; 39 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 15 min zu. Man erhitzt die Mischung 15 min am Rückfluss, engt im Vakuum auf etwa 75 ml ein und verdünnt mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung (etwa 400 ml), wobei man ein khakifarbenes Präzipitat erhält. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung (5 g; 28%), die man in Methanol mit 10% HCl löst und durch Zugabe von Diethylether präzipitiert, wobei man teilweise als Hydrat vorliegendes N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid-hydrochlorid (4,78 g; 87%) erhält, Fp. = 198-201 °C.

Analyse für C21H26N4O3 ■ HCl • 0.4H20:

ber.: C 59,19, H 6,58, N 13,15, H20 1,69 gef.: C 59,27, H 6,42, N 12,91, H20 1,44

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

NMR (DMSO-de) 8: 0,80-2,30 (12H, m, -CH2-); 2,55 (2H, m, -CH2CO); 2,72 und 2,83 (3H, Singuletts, N-CHs); 3,65 (1H, m, NCH); 4,12 (2H, t, J = 6Hz, OCH2); 7,26 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 3Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,48 (1H, d, J = 3Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,81 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,96 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 10,55 (1 H, bs, NH) und 11,68 (1 H, bs, NH).

Beispiel 31

N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-but-anamid

N. H

CH2CH2CH2

CH_

Eine Lösung aus N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(1 -methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxyj-butanamid (9,5 g; 21 mMol) in 250 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladiumauf-Kohle (1 g) bei einem Druck von 414 kPa (60 psi, 4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h gibt man nocht etwas Katalysator (0,5 g) zu und hydriert weitere 23 h. Man filtriert die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den Rückstand in 200 ml Methanol. Man gibt 5 g Jod in kleinen Portionen während eines Zeitraums von 5 min zu und erhitzt die Mischung 10 min am Rückfluss. Anschliessend engt man auf etwa 50 ml ein. Man verdünnt die Mischung mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung (100 ml) und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung (100 ml) und extrahiert mit Dichlormethan, wobei man einen Feststoff erhält, den man in Dichlormethan löst, filtriert und mit Diethylether verdünnt, wobei teilweise als Hydrat vorliegendes N-(Cyclohexyl)-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid (4,50 g; 53%) ausfällt, Fp. = 218-220°C.

Analyse für C22H2sN403 • 0,4H20:

ber.: C 65,46, H 7,19, N 13,88, H20 1,79 gef.: C 65,07, H 6,87, N 13,74, H20 0,58

DMSO (DMSO-de) 8: 1,00-2,35 (12H, m, -CH2-); 2,55 (2H, m, Chk.CO); 2,80 und 1,86 (3H, Singuletts, NCH3 der Seitenkette); 3,40 (3H, s, NCH3 des Rings); 4,12 (3H, t, J = 6Hz, 0-CH2); 7,06-7,26 (2H, m, aromatische H ortho zu -0-); 7,30 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,81 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 32

N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrat erhält, aus N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanamid gemäss der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 207-210°C.

41

5

10

15

20

25

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35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Analyse für C22H28N4O3 • 0,11 H2O:

ber.: C 66,31, H 7,14, N 14,06, H20 0,50 gef.: C 65,92, H 7,03, N 14,10, H2O 0,13

NMR (DMSO-de) 8:1,29-1,79 (14H, m, CH2); 2,35-2,41 (2H, m, CH2CO); 2,68 und 2,79 (3H, s, N-CH3, Rotationsisomere); 3,60 und 4,27) 1H, m, CO.N-CH, Rotationsisomere); 4,07 (2H, m, -O-CH2); 7,15 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,33 (1H, s, aromatisches H ortho zu -O-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-); 10,95 (1H, s, NH.CO) und 11,36 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 33

N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrat erhält, aus N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-methylen]-phenoxy]-pentanamid gemäss der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 189-191 °C.

Analys für C23H30N4O3 • 0,15 H2O:

ber.: C 66,85, H 7,39, N 13,56, H20 0,65 gef.: C 66,64, H 7,31, N 13,50, H20 0,56

NMR (DMSO-de) 8: 1,30-1,85 (16H, m, CH2); 2,32 und 2,44 (2H, t, CH2CON, Rotationsisomere); 2,65 und 2,79 (3H, s, N-ÇH3, Rotationsisomere); 3,77 und 4,43 (1H, m, N-CH, Rotationsisomere); 4,06 (2H, m, -O-CH2); 7,15 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,32 (1 H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,68 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 11,36 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 34

7-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on cr2- ch2- k-ch2ch3 ch2ch3

Eine Lösung aus 5-[[5-[(2-Diethy!amino)-ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazoIidin-dion (7 g; 20 mMol) in 130 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (0,7 g) bei einem Druck von 414 kPa (60 psi, 4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 22 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 100 ml Methanol, das am Rückfluss kocht. Man gibt Jod portionsweise (5,12 g; 20 mMol) während eines Zeitraums von 5 min zu, erhitzt die Mischung 30 min am Rückfluss und engt dann im Vakuum auf etwa 50 ml ein. Man gibt eine 10%ige Natriumthiosulfatlösung (etwa 200 ml) und eine 10%ige Natriumcarbonatlösung (bis zur Neu42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

tralität) zu und rührt die Mischung 20 min, bevor man filtriert. Man sammelt den Feststoff (2,2 g; 37%) und löst ihn in Methanol mit 10% HCl. Nach Zugabe von Diethylether präzipitiert 7-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-dihydrochlorid-hemihydrat (2,20 g; 79%), Fp. = 250—P55°C fZprs \

Analyse für C16H20N4O2 • 2HC1 • 0,5H20:

ber.: C 50,28, H 6,07, N 14,66, H20 2,36 gef. : C 50,18, H 6,04, N 14,57

NMR (DMSO-de) 0:1,33 (6H, bs, (CHaCHaCHste); 3,28 (4H, bs, N-(CH2CH3)2); 3,60 (2H, bs, N-CH2CH2O); 4,57 (2H, bs, OCHa); 7,29 (1H, d, J = 8Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,75 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,90 (1H, d, J = 8Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 35

7-[4-(Phenylsulfonyl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinoiin-2-on

Eine Lösung von 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (4,12 g; 9,1 mMol) in 125 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (1,25 g) bei einem Druck von 414 kPa (60 psi, 4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 125 ml Dimethylformamid. Anschliessend hydriert man erneut über 10% Palladium-auf-Kohle (1,2 g). Nach 4 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, engt im Vakuum ein und löst den Rückstand in am Rückfluss kochendem Methanol (150 ml). Man gibt Jod (2,35 g; 9 mMol) zu und erhitzt die Mischung 1 h am Rückfluss, kühlt und verdünnt mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10%igen Kaliumcarbonat-lösung. Man rührt die Mischung 10 min, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet ihn bei 90°C im Vakuum. Nach Kristallisation aus Acetonitril/Dimethylformamid/Wasser erhält man 7-[4-(Phenylsulfonyl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on, das teilweise als Hydrat vorliegt (1,90 g; 51%), Fp. =258°C (Zers.).

Analyse für C20H19N3O4S • 0,2H20:

ber.: C 59,90, H 4,88, N 10,48, H20 0,90 gef.: C 59,62, H 4,79, N 10,14, H20 0,61

NMR (DMSO-de) 8: 1,65-2,00 (4H, m, CH2); 3,42 (2H, t, J = 8Hz, CH2.S02Ph); 4,03 (2H, t, J = 5,5Hz, -O-CH2-); 7,09 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,29 (1H, d, J =2 Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,48 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO-); 7,50-8,10 (6H, aromatiseras H); 10,94 (1H, bs, NH) und 11,35 (1H, s, NH).

Beispiel 36

7-[4-(1 -Cyclohexyl-1 H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

43

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15

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25

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40

45

50

55

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CH 675 246 A5

H

0

O

Eine Lösung von 5-[[5-[4-(1-Cyclohexyl-1 H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen-2,4-imi-dazolidindion (12 g; 26 mMol) in 200 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle bei einem Druck von 380 kPa (55 psi, 3,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 40 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und suspendiert den Rückstand in am Rückfluss kochendem Methanol. Man gibt Jod (6,69 g; 26 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 4 min zu, erhitzt 10 min am Rückfluss und konzentriert die Mischung dann im Vakuum auf etwa 70 ml. Man gibt eine 10%ige Natriumthiosulfatlösung und eine 10%ige Natriumcarbonatlösung zu, rührt die Mischung 5 min und filtriert einen Feststoff ab, den man mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Man löst diesen in heissem Dimethylformamid und gibt Wasser zu, um einen Feststoff (4,80 g) zu präzipitieren, den man in Methanol mit 10% HCl löst. Man entfernt das Methanol und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol, wobei man das Hydrochloridsalz von 7-[4-(1-Cyclohexyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (2,16 g; 18% Gesamtausbeute) erhält, Fp. = 288-291 °C. Analyse für C21H25N7O2 • HCl:

ber.: C 56,82, H 5,91, N 22,09 gef.: C 56,81, H 5,85, N 22,06

NMR (DMSO-de) 5: 1,10-2,10 (14H, m, CH2); 3,03 (2H, t, J = 7Hz, CH2-C=N); 4,15 (2H, bs, OCH2); 4,46 (1H, m, N-CH); 7,26 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 3Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,47 (1H, d, J = 3Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,77 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,92 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,59 (3H, m, NH + H+).

Beispiel 37

7-(2-Ethoxyethoxy)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (10,60 g; 33 mMol) in 120 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (1 g) bei einem Druck von 345 kPa (50 psi, 3,45 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 23 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man einen Feststoff erhält, den man in am Rückfluss kochendem Methanol (200 ml) suspendiert und mit Jod (8,38 g; 33 mMol) behandelt, das man portionsweise zugibt. Nach 15 min konzentriert man die Mischung auf etwa 50 ml und verdünnt mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung. Man rührt die Mischung 15 min und filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Anschliessend löst man ihn in einer Lösung von Methanol mit 10% HCl. Durch Zugabe von Diethylether fällt

E

0

44

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

man 7-(2-Ethoxyethoxy)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-hydrochlorid (4,52 g; 56%) aus, Fp. = 290-293°C (Zers.).

Analyse für C14H15N3O3 • HCl:

ber.: C 54,29, H 5,21, N 13,57 gef.: C 54,41, H 5,23, N 13,65

NMR (DMSO-de) 8: 1,16 (3H, t, J = 7Hz, OCH2CH3); 3,54 (2H, q, J = 7Hz, OCH2CH3); 3,77 (2H, bs, OCH2); 4,19 (2H, bs, aromatische -O-CH2); 7,31 (1H, dd, J = 9Hz, J'= 2Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,50 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -O-); 7,86 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,97 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O-).

Beispiel 38

1,3-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[[2-Nitro-5-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (19,14 g; 49 mMol) in 150 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (2 g) bei einem Druck von 380 kPa (55 psi, 3,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 23 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und konzentriert im Vakuum. Den erhaltenen gelben Feststoff löst man in am Rückfluss kochendem Methanol (300 ml) und gibt Jod (11,74 g; 49 mMol) portionsweise zu. Nach 15 min engt man die Mischung zur Trockene ein und verdünnt den Rückstand mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Nach Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 1,3-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (4,22 g; 33%), Fp. = 343-345°C (Zers.).

Analyse für C13H13N3O3:

ber.: C 60,23, H 5,06, N 16,21 gef.: C 60,25, H 5,08, N 15,84

NMR (DMSO-de) 8: 1,96 (2H, Quintett, J = 6Hz, OCH2CH2CH2OH); 3,64 (2H, t, J = 6Hz, CH2OH); 4,15 (2H, t, J = 6Hz, aromatisches 0-CH2); 4,68 (1H, bs, OH); 7,18 (1H, dd, J = 8Hz, J' = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,35 (1H, d, J = 2,5Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,56 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NCO) und 7,71 (1 H, d, J = 8Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 39

1,3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on h

\

cb2ch2ch2c-ch3

0

Eine Lösung von 5-[[5-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imida-zolidindion (34,7 g; 92 mMol) in 500 ml Dimethylformamid hydriert man über 10% Palladium-auf-Kohle (3,5 g) bei einem Druck von 1,38 MPa (200 psi, 13,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen

45

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Druck. Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und engt im Vakuum ein, wobei man einen beigen Feststoff erhält, den man in am Rückfluss kochendem Methanol (500 ml) suspendiert. Man gibt Jod (23,3 g; 92 mMol) portionsweise zu und hält die Mischung weitere 30 min am Rückfluss, bevor man kühlt und mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung (230 ml) und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung (75 ml) verdünnt. Man engt die Mischung auf ein Volumen von etwa 400 ml ein, filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70°C, wobei man 1,3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (22,1 g; 84%) erhält. Eine analytische Probe, die man durch Kristallisieren eines 10g Anteils aus wässrigem Dimethylformamid erhält, ergibt 7,8 g reines Material mit Fp. = 294-196°C (Zers.).

Analyse für C15H15N3O3:

ber.: C 63,15, H 5,30, N 14,73 gef.: C 62,69, H 5,09, N 14,44

NMR (DMSO-de) 5: 1,97 (2H, Quintett, J = 7Hz, -CH2CH2CO); 2,14 (3H, s, CH3.CO); 2,64 (2H, t, J = 7Hz, CH2CO); 4,83 (2H, t, J = 7Hz, OCH2); 7,15 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,31 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 40

1,3-Dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

E

CH2CH2CH2CHCH. OH

Man gibt Natrium-borhydrid (1,00 g; 26 mMol) portionsweise zu einer gerührten Suspension von 1,3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (3,70 g, 13 mMol) in 85 ml Methanol und 85 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man verreibt das zurückbleibende Öl mit 50 ml Wasser und filtriert das feste Material ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Nach Kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid und anschliessendem Verreiben mit Methanol erhält man 1,3-Dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imida-zo[4,5-b]chinolin-2-on (3,20 g; 86%), Fp. = 301-303°C.

Analyse für C15H17N3O3:

ber.: C 62,71, H 5,96, N 14,62 gef.: C 62,76, H 5,67, N 14,67

NMR (DMSO-de) 5: 1,14 (3H, d, J = 6Hz, CHOH.CH3); 1,53 (2H, m, CÜ2); 1,70-2,00 (2H, m, CHa); 3,76 (1H, m, CHOH); 4,05 (2H, t, J = 6Hz, aromatisches -O-CHa); 4,58 (1H, bs, OH); 7,20 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,60 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,75 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -O.).

Beispiel 41

1,3-Dihydro-7-[[3-(1-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

E

O

O

Eine Lösung von 5-[[5-[[[3-(1 -Methylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-methy-len]-2,4-imidazolidindion (8,80 g; 22 mMol) in 150 ml Dimethylformamid hydriert man bei einem Druck von 414 kPa (60 psi, 4,14 bar) über 10% Palladium-auf-Kohle (0,88 g) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 21 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 40°C ab, wobei man einen schaumartigen Feststoff erhält. Man gibt 180 ml Methanol zu, erhitzt die Mischung am Rückfluss und gibt Jod (5,72 g; 22 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 15 min zu. Nachdem man 15 min am Rückfluss erhitzt hat, engt man die Mischung auf etwa 50 ml ein und verdünnt mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung. Man filtriert einen grauen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft, wobei man 4,18 g; 54%) Produkt erhält. Anschliessend sammelt man weiteres Material (3,41g; 46%). Man reinigt eine analytische Probe durch Lösen von 2 g des Materials in Methanol mit 10% HCl. Durch Zugabe von Diethylether erhält man 1,3-Dihydro-7-[[3-(1-methyiethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on-hydrochlorid (1,1 g; 50%), Fp. = 264-266°C. ■

Analyse für C17H18N4O4 • HCl:

ber.: C 53,90, H 5,06, N 14,80 gef.: C 53,60, H 5,12, N 14,68

NMR (DMSO-de) 8: 1,16 und 1,18 (6H, d, J = 7Hz, CH.(CH3)2); 3,44 (1H, dd, J = 8,5Hz, J' = 6Hz eins von N-CH2); 3,72 (1H, t, J = 9Hz, eines von N-CH2); 3,95 (1H, Septett, J = 7Hz, NCH(CH3)2; 4,15-4,40 (2H, m, OCH2); 4,97 (1H, m, CH.OCO); 2,28 (1H, dd, J = 9Hz, J' = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, d, J = 2Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,79 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,94 (1 H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 42

7-[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazoIidin-5-yl]-methoxy]-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-2(3H)-on

H

0

0

47

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrathydrochloridsalz erhält, aus 5-[[5-[[3-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion gemäss der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 257-260°C (Zers.).

Analyse für C18H20N4O4 • HCl • 0,2H20:

ber.: C 54,54, H 5,45, N 14,14, H20 0,91 gef.: C 54,40, H 5,31, N 14,05, H20 1,21

NMR (DMSO-de) 5: 1,37 (9H, s, C(CH3)3); 3,56 (1H, t, J = 7Hz, N-CH2); 3,84 (1H, t, J = 7Hz, N-CH2); 4,28 (2H, m, -O-CH2); 4,85 (1H, bs, C-O-CH); 7,28 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,78 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO-); 7,94 (1H, d, J = 9Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,00 (1H, bs, NH); 11,72 (1H, s, NH); 11,72 (nH, s, NH).

Beispiel 43

1,3-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)-amino]-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

H

B

Eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7-[[3-(1-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chino!in-2-on (3,00 g; 8,8 mMol) und einer 2N Natriumhydroxidlösung (25 ml) erhitzt man 5,5 h am Rückfluss und neutralisiert dann durch Zugabe einer verdünnten Salzsäurelösung. Man filtriert einen grauen Feststoff (2,15 g; 77%) ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 1,3-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)-amino]-propoxy]-2H-imida-zo[4,5-b]-chinolin-2-on, das teilweise als Hydrat vorliegt (1,53 g; 55%), Fp. = 262-264°C.

Analyse für C16H20N4O3 ■ 0,2H20:

ber.: C 60,07, H 6,43, N 17,52, H20 1,13 gef.: C 59,73, H 6,38, N 17,25, H20 1,17

NMR (DMSO-de) 8: 1,15 (6H, d, J = 7Hz, CH.(CH3)2); 2,50-3,00 (3H, m, CH2.N-CH); 4,00-4,20 (3H, m, OCH2.CH.OH); 7,10-7,50 (6H, m, aromatische H, (NH)30H); 7,61 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,79 (1 H, d, J = 6Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 44

Die nachstehend aufgeführten weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel III (entspricht Formel I, worin Y für C02H steht) kann man aus den Hydrantoin-Zwischenverbindungen des Beispiels 3 gemäss dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren herstellen.

48

CH 675 246 A5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiel

Ri

Rs

Position

Rest

O-Alkyl-Y Position

-Alk-

44-1

H

8

Cl

7

(CH2)3

44-2

H

5

Cl

7

(CH2)3

44-3

H

6

Cl

7

(CH2)3

44-4

H

5

F

7

(CH2)3

44-5

H

8

F

7

(CH2)3

44-6

H

8

Me

7

(CH2)s

44-7

H

7

F

8

(CH2)3

44-8

H

5

Cl

8

(CH2)3

44-9

H

6

F

8

(CH2)3

44-10

H

-

H

8

(CH2)s

44-11

H

6

Me

8

(CH2)3

44-12

H

7

F

8

(CH2)3

44-13

H

-

H

5

(CHa)3

44-14

H

7

Me

5

(CH2)S

44-15

H

7

F

6

(CH2)S

44-16

H

7

Cl

6

(CH2)S

44-17

H

-

H

6

(CH2)s

44-18

H

8

Me

6

(CH2)3

44-19

H

6

F

5

<CH2)S

44-20

H

6

Cl

5

<CH2)S

44-21

H

-

H

7

(CH2)6

44-22

H

8

Cl

7

(CH2)s

44-23

H

8

Me

7

(CH2)6

44-24

H

5

Cl

7

(CH2)6

44-25

H

-

H

8

{CH2)6

44-26

H

5

F

8

(CH2)6

44-27

H

6

Me

8

(CH2)6

44-28

H

6

Cl

8

(CH2)6

44-29

H

-

H

5

(CH2)6

44-30

H

8

F

5

(CHg)6

44-31

H

6

Cl

5

(CH2)b

44-32

H

7

Me

5

(CH2)6

44-33

H

-

H

6

(CH2)s

44-34

H

8

Me

6

(CH2)b

44-35

H

-

H

8

(CH2)4

44-36

H

5

CI

8

(CH2)4

44-37

H

5

Me

8

(CH2)4

44-38

H

7

Me

8

(CH2)4

44-39

H

5

CI

7

(ch2)4

44-40

h

8

Cl

7

(CH2)4

44-41

H

-

H

7

(CH2)4

44-42

H

-

h

6

(CH2)4

44-43

H

8

Me

6

<CH2)4

44-44

H

7

Cl

6

(CH2)4

44-45

H

6

Cl

7

(CH2)4

44-46

H

-

h

5

(CH2)4

44-47

H

8

Me

5

(CH2)4

49

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 246 A5

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel

Ri

Ra

Position

Rest

O-Alkyl-Y

Position

-Alk-

44-48

H

6

Cl

5

(CH2)4

44-49

H

-

H

8

(CH2)5

44-50

h

5

Cl

8

(CH2)5

44-51

h

7

Cl

8

(CH2)5

44-52

h

-

H

7

(CH2)5

44-53

h

6

Cl

7

(CH2)5

44-54

H

5

Me

7

(CH2)5

44-55

H

-

h

5

(CH2)5

44-56

H

6

F

5

(CH2)s

44-57

H

7

Me

5

(CH2)s

44-58

H

-

H

6

(CH2)s

44-59

H

7

Me

6

(CH2)s

44-60

h

8

Cl

6

(CH2)5

44-61

H

8

Cl

7

ch2

44-62

h

-

H

7

ch2

44-63

H

5

Cl

7

ch2

44-64

h

6

Cl

7

ch2

44-65

h

5

F

7

CH2

44-66

h

-

H

7

(CH2)2

44-67

H

6

Cl

7

(CH2)5

44-68

ch3

-

h

7

ch2

44-69

ch3

-

H

7

(CH2)2

44-70

ch3

-

h

7

(CH2)5

44-71

ch3

-

H

7

(CH2)6

44-72

ch3

-

H

8

(CH2)3

44-73

ch3

-

h

5

(CH2)s

44-74

CHs

-

H

6

(CH2)3

44-75

(CH3)2CH

-

h

7

(CH2)3

44-76

C6H5CH2

-

h

7

(CH2)s

44-77

h

8

OMe

7

(CH2)3

44-78

h

5

OMe

7

(CH2)3

44-79

H

6

OMe

7

(CH2)s

44-80

H

6

OCH(CH3)2

7

(CH2)s

Beispiel 45

Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yI)-oxy]-butanoat

50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

(CH2)3C02Me

Diese Verbindung stellt man her, indem man 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-6-chlor-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-7-yl)-oxo]-buttersäure in Methanol löst, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Nachdem die Veresterung vollständig ist (im allgemeinen nach 2-12 h) engt man die Mischung ein und isoliert das Produkt als Hydrochloridsalz oder überführt es in die freie Base, indem man mit einer Alkalimetall-base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, behandelt.

Auf ähnliche Weise überführt man die übrigen Säuren des Beispiels 44 in den entsprechenden Methylester.

Beispiel 46

N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-but-anamid

Diese Verbindung kann man aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxo]-buttersäure und N-Methylcyclohexylamin gemäss dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren herstellen.

Auf analoge Weise kann man die übrigen Säuren des Beispiels 44 mit N-Methylcyclohexylamin in das entsprechende N-Cyclohexylamid überführen.

Beispiel 47

1,3-Dihydro-7-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Man stellt diese Verbindung aus 5-[[2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion gemäss der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 284-287°C (Zers.).

51

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Analyse für C19H17N3O4S:

ber.: C 59,52, H 4,47, N 10,96 gef.: C 59,28, H 4,57, N 11,18

1,3-Dihydro-7-[3-[(4-chlorphenyl)-sulfonyI]-propoxy-2H-imidazo[4,5-b]chinoiin-2-on kann man auf analoge Weise aus 5-[[2-Nitro-5-[3-[(4-chIorphenyI)-sulfonyl]-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imida-zolidin-dion herstellen.

Beispiel 48

1,3-Dihydro-1-methyl-7-[3-(phenyIsulfonyl)-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on ch2cb2ch2-s^Q>

0

Diese Verbindung stellt man aus 1-Methyl-5-[[2-nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methy-len]-2,4-imidazolidin-dion gemäss der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 245-247°C (Zers.).

Analyse für C20H19N3O4S:

ber.: C 60,44, H 4,82, N 10,57 gef.: C 60,12, H 4,94, N 10,95

Beispiel 49

4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(1 -ethylpropyl)-butanamid

H

ch œ ch cnhch

/Œ2Œ3

\

CH2CH3

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butter-säure und 1-Ethylpropylamin her, Fp. = 312-314°C.

Analyse für C19H24N4O3:

ber.: C 64,03, H 6,79, N 15,72 gef.: C 64,12, H 6,70, N 15,87

Beispiel 50

N-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-fmidazo[4,5-b]chinolin-7-yf)-oxy]-1-oxobutyl)-glycinethy!ester

52

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

Man stellt diese Verbindung gemäss der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise aus 4-[(2,3-Dihy-dro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und Glycinethylester her, Fp. = 274-276°C.

Analyse für C18H20N4O5:

ber.: C 58,06, H 5,41, N 15,05 gef.: C 58,00, H 5,38, N 15,26

Beispiel 51

2-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazol[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-ethylacetat

\ ° \ H

CH2CE2OCCH3

Man stellt diese Verbindung gemäss der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man Aceto-nitril anstelle von Methanol bei der Behandlung mit Jod zur Anwendung bringt, aus 2-[3-[(2,4-Dioxoimi-dazolidin-5-yIiden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethylacetat her, Fp. = 299-302°C (Zers.).

Analyse für C14H13N3O4:

ber.: C 58,53, H 4,56, N 14,63 gef. : C 58,19, H 4,44, N 14,95

Beispiel 52

3-[(2,3-Dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-propylacetat

Man stellt diese Verbindung gemäss der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man Aceto-nitril anstelle von Methanol bei der Behandlung mit Jod zur Anwendung bringt, aus 3-[3-[(2,4-Dioxoimi-dazoiidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-propylacetat her, Fp. = 301-303°C.

Analyse für C15H15N3O4:

ber.: C 59,80, H 5,02, N 13,95 gef. : C 59,83, H 5,09, N 14,12

53

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

Claims (16)

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: H 0 0 (I) \ R.

1

Alk-Y

worin

Ri ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet,

Alk für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht,

Y für eine Hydroxygruppe sowie die Ester davon, die mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Aryialkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen gebildet sind,

für eine Alkoxygruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome zusammen mit der Gruppe Alk 2-10 beträgt, für eine Oxogruppe unter Bildung eines Ketons,

für eine Di-(niedrigalkyl)-aminogruppe,

für -CO2H,

für -CO2R3, worin R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

für

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nCC>2R6 bedeutet, worin n für eine ganze Zahl von 1-8 steht und die Alkylenkette (CH2)n gerade oder verzweigt ist, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und

R5 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Adamantylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei der der Cycloalkyiring gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, oder

R4 und R5 zusammen eine Morpholinyl- oder eine Piperidinylgruppe, die gewünschtenfalls durch den Rest -CO2R7 substituiert ist, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder eine 4-Phenylpiperazinylgruppe bilden, bei der der Phenylring unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist,

° /E4

-CN

/

worin für

/

worin R8 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, für

OH

-CHCH 2NH-Rg,

X

worin Rb eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, für

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

worin Rg eine niedrige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

oder für -SC>2-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, steht,

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Y für CO2H steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Y für CO2H steht und Ri und R2 Wasserstoffatome bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Y für CO2R3 steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Y für CO2R3 steht und Ri und R2 Wasserstoffatome bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi)-oxy]-butansäure,

4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure, 2-[(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-essigsäure,

5-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure, 5-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure, Methyi-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat, Methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat, Ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-acetat, Methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanoat, Methyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanoat, 4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi-oxy]-1-oxobutyl]-morpholin, 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi)-oxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13.7]decan-7-yl)-but-anamid,

N-Cyclopentyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid,

N-(Cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-]1)-oxy]-butanamid,

N-Cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo-[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid,

N-Gycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid,

N-Cyclohexyi-N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-glycin-

methylester,

N-Cycloheptyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo-[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid,

N-Cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo-[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylbut-

anamid,

1 -[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1 -oxobutyl]-piperidin,

1-[4-[(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-piperidin,

1-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-4-phenylpiperazin,

N-Cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpent-

anamid,

N-Cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yi)-oxy]-N-methylpent-anamid,

Ethyl-1-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-4-piperidincarboxylat, N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid, N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-but-anamid,

N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid,

N-Cycloheptyi-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid,

7-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

7-[4-(Phenylsulfonyl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

7-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

7-(2-Ethoxyethoxy)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

1,3-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

1,3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinoiin-2-on,

1,3-Dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

1,3-Dihydro-7-[[3-(1-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

7-[[3-(1,1 -dimethylethyi)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-2(3H)-on, 1,3-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyI)-amino]-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinoiin-2-on, 1,3-Dihydro-7-[3-(phenylsulfonyi)-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on,

55

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 246 A5

1,3-Dihydro-1-methyl-7-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-2H-îmidazo[4,5-b]chinolin-2-on, 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(1-ethylpropyl)-butanamid, N-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-1-oxobutyl]-glycinethylester,

2-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-ethylacetat und

3-[(2,3-Dihydro-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-propyIacetat,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

7. Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1-6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Mittel zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Mensch und Säugetier.

8. Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1-6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Mittel zur Steigerung der inotropen Herzaktivität bei Warmblütern.

9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1-6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Alk, Ri, R2 und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäss einem der Ansprüche 1-6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein subsituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel II

worin Alk, Ri, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und erforderlichenfalls mit einem Oxidationsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, gemäss Anspruch 1, worin Alk, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die Bedeutung -CO2R3 hat, worin R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

H

Alk-C02H

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechend verestert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, gemäss Anspruch 1, worin Alk, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y

? /R4

-CN ,

\R

5

darstellt, worin R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III gemäss der Definition im Anspruch 11 entsprechend amidiert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

56

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 246 A5

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Alk, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für -CO2H steht oder eines pharmazeutisch annehmaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

H

0 v i

\ Ri

Alk-C02R3

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Alk, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxy-gruppe darstellt oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(IV)

Alk-0H

(V)

worin Alk, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen verestert und die erhaltene Verbindung gegebenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Alk, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine OH-Gruppe steht oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Y eine Oxo-Gruppe darstellt und ein Keton bildet, reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel l gemäss Anspruch 1, worin Alk, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y

-çhch2nh-r8

oh bedeutet oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Y für

-R

-ch.

V

— 0

steht, in den entsprechenden Aminoalkohol überführt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

57