JPS6284A - イミダゾキノリン抗血栓性強心薬 - Google Patents
イミダゾキノリン抗血栓性強心薬Info
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- JPS6284A JPS6284A JP61096584A JP9658486A JPS6284A JP S6284 A JPS6284 A JP S6284A JP 61096584 A JP61096584 A JP 61096584A JP 9658486 A JP9658486 A JP 9658486A JP S6284 A JPS6284 A JP S6284A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明はホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板抗凝
集薬および強心薬である一連の新規の1,3−ジヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン誘
導体に関する。
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明はホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板抗凝
集薬および強心薬である一連の新規の1,3−ジヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン誘
導体に関する。
構造上の分類より、出願人の知るところでは1゜3−ジ
ヒドロ−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−
オン類は比較的少なく、次の化学文献が当該技術の例で
ある。
ヒドロ−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−
オン類は比較的少なく、次の化学文献が当該技術の例で
ある。
コザック(Kozak ) ほか、ビルテン・インタ
ーナショナル・ド・ラカデミイ・ポロナイズ・デス0ス
ヤンス(Bull、 Intern、 Acad、 P
o1anaise )1930A、432〜438 〔
ケミカル・アブストラクト(Chem、Abs、) 2
5.54003には式の非置換化合物1,3−ジヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オンが
記載される。
ーナショナル・ド・ラカデミイ・ポロナイズ・デス0ス
ヤンス(Bull、 Intern、 Acad、 P
o1anaise )1930A、432〜438 〔
ケミカル・アブストラクト(Chem、Abs、) 2
5.54003には式の非置換化合物1,3−ジヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オンが
記載される。
ミュジアル(Musial )、ロクツニキ・ケミ−(
Roczniki Chem、)、1951、旦、46
〜52〔ケミカル・アブストラクト(Chem、 Ab
s、)、1953.47.4885f〕は式(2)、に
示された(1)の1,3−誘導体を合成した。
Roczniki Chem、)、1951、旦、46
〜52〔ケミカル・アブストラクト(Chem、 Ab
s、)、1953.47.4885f〕は式(2)、に
示された(1)の1,3−誘導体を合成した。
フライヤー(Fryer)ほか、ジャーナル・オブ・−
)(ルガニフク・ケミストリー(J、[lrg、 Ch
em、)、1977.42.2212〜2219には式
(3)、CH・ h の式(3)の3.7.9−三置換化合物が記載されてい
る。
)(ルガニフク・ケミストリー(J、[lrg、 Ch
em、)、1977.42.2212〜2219には式
(3)、CH・ h の式(3)の3.7.9−三置換化合物が記載されてい
る。
レイド(Reid)ほか、ヘミッシェ・ベリヒテ(Ch
em、Ber、) 1956.89.2684〜268
7 ニは式(4)、 h ■ h の1,3−ジフェニル誘導体の合成が記載されている。
em、Ber、) 1956.89.2684〜268
7 ニは式(4)、 h ■ h の1,3−ジフェニル誘導体の合成が記載されている。
化学的性質に関する前記参照文献に開示された1、3−
ジヒドロ−2H−イミダゾ[:4.5−b:1キノリン
−2−オン構造物に対する薬理学的利用は何ら教示され
ていない。
ジヒドロ−2H−イミダゾ[:4.5−b:1キノリン
−2−オン構造物に対する薬理学的利用は何ら教示され
ていない。
テトラヒドロイミダゾ(2,1−b〕キノゾリン−2−
オン複素環(5)の種々の誘導体がそれらの血小板抑制
および強心特性について研究がなされている: 例えば、ベベルング・ジュニア(Beverung、
Jr、)ほか、米国特許第3.932.407号にはテ
トラヒドロイミダゾ(2,1−b”lキナゾリン−2−
オン類の血小板抗凝集薬および(または)抗高血圧薬並
びに(または)気管支拡張薬として有用な一連の化合物
が開示される。ベベルング・ジュニア(Beverun
g、 Jr、) ほかの系列の殊に好ましい一員のアナ
ブレリド(Anagrelide) (6)は広く研究
されている。例えば、フレミング(J、 S、Flem
ing )ほか、新薬年鑑二心血管薬(New Dru
gs Annual:CardiovascularD
rugs ) 、レイベン・プレス(Raven Pr
ess)、277〜294頁、二ニー・ヨーク(198
3)。
オン複素環(5)の種々の誘導体がそれらの血小板抑制
および強心特性について研究がなされている: 例えば、ベベルング・ジュニア(Beverung、
Jr、)ほか、米国特許第3.932.407号にはテ
トラヒドロイミダゾ(2,1−b”lキナゾリン−2−
オン類の血小板抗凝集薬および(または)抗高血圧薬並
びに(または)気管支拡張薬として有用な一連の化合物
が開示される。ベベルング・ジュニア(Beverun
g、 Jr、) ほかの系列の殊に好ましい一員のアナ
ブレリド(Anagrelide) (6)は広く研究
されている。例えば、フレミング(J、 S、Flem
ing )ほか、新薬年鑑二心血管薬(New Dru
gs Annual:CardiovascularD
rugs ) 、レイベン・プレス(Raven Pr
ess)、277〜294頁、二ニー・ヨーク(198
3)。
コドネカー(Chodnekar)ほか、米国特許第4
、256.748号には式(7)の一連の化合物が血小
板の凝集の抑制薬および強心活性として記載される。
、256.748号には式(7)の一連の化合物が血小
板の凝集の抑制薬および強心活性として記載される。
代表的なコドネカ−(Chodneker)の化合物は
R○14−2525 (R’ =CH3、R’ =H。
R○14−2525 (R’ =CH3、R’ =H。
R2”6 CH3、R’ =7 Br)およびRO
13−6438(R’ =CH3、R3=H。
13−6438(R’ =CH3、R3=H。
R2=6−CH3、R’ =H)である。
発明の概要
最も広い観点において本発明は強心薬および(または)
ホスホジェステラーゼおよび哺乳動物血小板凝集の抑制
薬として殊に有用にする有効な薬理特性を有する新規な
一連の1,3−ジヒドロ−28−イミダゾC4,5−b
)キノリン−2−オン類に関する。式■および式XII
(後記)は本発明の化合物およびこ5に用いた環番号
体系の例示である。
ホスホジェステラーゼおよび哺乳動物血小板凝集の抑制
薬として殊に有用にする有効な薬理特性を有する新規な
一連の1,3−ジヒドロ−28−イミダゾC4,5−b
)キノリン−2−オン類に関する。式■および式XII
(後記)は本発明の化合物およびこ5に用いた環番号
体系の例示である。
上記式において、R1はハロゲン、低級アルキルまたは
低級アルコキシであり、R2は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり、R3は水素、ハロ
ゲン、低級アルキルまたはアルコキシである。本廃明の
他の態様は式1または式Xll (後記)の化合物を少
くとも1種の製剤に許容される賦形剤と組合せて含む製
剤に許容される組成物に関する。さらに本発明の態様は
式Iまたは式XII (後記)の化合物またはその製剤
に許容される塩の治療を動量を処置の必要な哺乳動物に
投与することを含む哺乳動物におけるホスホジェステラ
ーゼおよび血小板凝集を抑制する方法に関する。なおさ
らに本発明の態様は式Iおよび式XII (後記)の化
合物またはその製剤に許容される塩の治療有効量を処置
の必要な哺乳動物に投与することを含む心臓変力活性を
増進する方法に関する。
低級アルコキシであり、R2は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり、R3は水素、ハロ
ゲン、低級アルキルまたはアルコキシである。本廃明の
他の態様は式1または式Xll (後記)の化合物を少
くとも1種の製剤に許容される賦形剤と組合せて含む製
剤に許容される組成物に関する。さらに本発明の態様は
式Iまたは式XII (後記)の化合物またはその製剤
に許容される塩の治療を動量を処置の必要な哺乳動物に
投与することを含む哺乳動物におけるホスホジェステラ
ーゼおよび血小板凝集を抑制する方法に関する。なおさ
らに本発明の態様は式Iおよび式XII (後記)の化
合物またはその製剤に許容される塩の治療有効量を処置
の必要な哺乳動物に投与することを含む心臓変力活性を
増進する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物には式■、
(式中、
R1はハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 R3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである) の化合物またはその製剤に許容される塩が含まれる。
あり、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 R3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである) の化合物またはその製剤に許容される塩が含まれる。
こ\に用いた「ハロゲン」または「ハロ」という用語に
はフッ素、ヨウ素、並びに最も好ましくは臭素および塩
素が包含され、「低級アルキル」という用語には1〜4
個の炭素原子を含む枝分れまたは非枝分れの飽和炭化水
素鎖、例えばメチノペエチル、n−プロビノペイソプロ
ピル、n−ブチル、tert−ブチルなど、を示す。「
1〜4個の炭素原子のアルキル」および「低級アルキル
」という用工吾は通常の記号:すなわちM e = C
H3、Et=C2H5など、により表わされる特定の用
語と同意義に使用される。
はフッ素、ヨウ素、並びに最も好ましくは臭素および塩
素が包含され、「低級アルキル」という用語には1〜4
個の炭素原子を含む枝分れまたは非枝分れの飽和炭化水
素鎖、例えばメチノペエチル、n−プロビノペイソプロ
ピル、n−ブチル、tert−ブチルなど、を示す。「
1〜4個の炭素原子のアルキル」および「低級アルキル
」という用工吾は通常の記号:すなわちM e = C
H3、Et=C2H5など、により表わされる特定の用
語と同意義に使用される。
「低級アルコキシ」という用語には、アルキルに対して
規定した1〜4個の炭素原子を含むエーチル類、例えば
メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、tert−ブト
キシなど、が包含される。
規定した1〜4個の炭素原子を含むエーチル類、例えば
メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、tert−ブト
キシなど、が包含される。
本発明によれば、式11
(式中、R1はハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、R2は水素、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、R1は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシである) を特徴とする化合物は、 (a) 式■、 (式中、aおよびbは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、R11,R2およびR3は前記のとお
りである) ノ置換ヒダントインを還元し、 ら)必要であるときには還元された物質を酸化剤例えば
ヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。
コキシであり、R2は水素、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、R1は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシである) を特徴とする化合物は、 (a) 式■、 (式中、aおよびbは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、R11,R2およびR3は前記のとお
りである) ノ置換ヒダントインを還元し、 ら)必要であるときには還元された物質を酸化剤例えば
ヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。
式■のヒダントイン中間体の還元は通常の化学的または
接触的方法により行なわれる。例えば、式■のヒダント
イン中間体ク(Kozak ) ばか(前掲)の方法
によりヨウ化水素および赤リンで処理することにより化
学的に還元することができる。
接触的方法により行なわれる。例えば、式■のヒダント
イン中間体ク(Kozak ) ばか(前掲)の方法
によりヨウ化水素および赤リンで処理することにより化
学的に還元することができる。
接触水素化が殊に好ましく、遷移金属触媒、好ましくは
炭素上のパラジウム、で適当な反応不活性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で行なわれる。
炭素上のパラジウム、で適当な反応不活性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で行なわれる。
還元は室温で行なわれ、水素の吸収が実質的に終ると、
反応混合物を温ためて濾過し、または場合により濾過前
に約100℃に1〜4時間加熱する。
反応混合物を温ためて濾過し、または場合により濾過前
に約100℃に1〜4時間加熱する。
ある場合には、濾液の濃縮により得られる残存物質は主
に縮合キノリン環系へ容易に環化しまた芳香化により所
望の式Iの生成物が得られる。他の場合には残存物質は
主に式■のニトロヒダントインの還元から生じた環化し
ていない弐mAのアミノヒダントイン(式中、aおよび
す、 R,、R2およびR3は前記のとおりである)、
または弐nBの4,5−ジヒドロキノリン中間体く式中
、R1、R2およびR3は前記のとおりである)からな
る。
に縮合キノリン環系へ容易に環化しまた芳香化により所
望の式Iの生成物が得られる。他の場合には残存物質は
主に式■のニトロヒダントインの還元から生じた環化し
ていない弐mAのアミノヒダントイン(式中、aおよび
す、 R,、R2およびR3は前記のとおりである)、
または弐nBの4,5−ジヒドロキノリン中間体く式中
、R1、R2およびR3は前記のとおりである)からな
る。
他の場合には、残存物質は主に弐mA、IIBの中間体
、並びに所望の式1の生成物の混合物からなる。理論に
より拘束されないが、式■のニトロ−ヒダントインの式
■の生成物への変換にはニトロ基およびオレフィン二重
結合の相当する式IIAアミン(式中、aおよびbは水
素である)への還元が含まれると思われる。式■の生成
物または、脱水素により芳香族化される式nBの1,3
.9゜9a−テトラヒドロキノリン中間体への環化の反
応が続いて起こるかまたは同時にこの反応が起こる。
、並びに所望の式1の生成物の混合物からなる。理論に
より拘束されないが、式■のニトロ−ヒダントインの式
■の生成物への変換にはニトロ基およびオレフィン二重
結合の相当する式IIAアミン(式中、aおよびbは水
素である)への還元が含まれると思われる。式■の生成
物または、脱水素により芳香族化される式nBの1,3
.9゜9a−テトラヒドロキノリン中間体への環化の反
応が続いて起こるかまたは同時にこの反応が起こる。
これらの反応が不完全である場合には、残存物質を酸化
剤例えばヨウ素でアルカノール溶媒例えばメタノールま
たはジメチルホルムアミドなどの中で還流温度において
処理する。これらの条件のもとで、式IIAのアミンを
式■の生成物または弐nBのテトラヒドロキノリン中間
体に環化して後者を式Iの所望1,3−ジヒドロ−2H
−イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オンに酸化す
ることが行なわれる。式IIAおよびuBの化合物は本
発明の一部とみなされる。ヨウ素を用いるときには、式
Iの生成物は反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムおよ
びアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムで順次処理
することにより塩基形態で分離される。塩基形態の製剤
に許容される酸付加塩への転化は常法により行なわれる
。
剤例えばヨウ素でアルカノール溶媒例えばメタノールま
たはジメチルホルムアミドなどの中で還流温度において
処理する。これらの条件のもとで、式IIAのアミンを
式■の生成物または弐nBのテトラヒドロキノリン中間
体に環化して後者を式Iの所望1,3−ジヒドロ−2H
−イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オンに酸化す
ることが行なわれる。式IIAおよびuBの化合物は本
発明の一部とみなされる。ヨウ素を用いるときには、式
Iの生成物は反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムおよ
びアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムで順次処理
することにより塩基形態で分離される。塩基形態の製剤
に許容される酸付加塩への転化は常法により行なわれる
。
本発明の製剤に許容される酸付加塩はアニオンが有意に
塩の毒性または薬理活性に対する原因とならないもので
あり、従・って、それらは式■および式H1(後記)と
薬理学的に等価な塩基である。
塩の毒性または薬理活性に対する原因とならないもので
あり、従・って、それらは式■および式H1(後記)と
薬理学的に等価な塩基である。
それらは一般に医療用に好ましい。ある場合には、それ
らはそれらを製剤処方目的に一層望ましくする物理的性
質、例えば溶解度、吸湿性の欠如、錠剤形成に関する圧
縮性および物質を製剤目的に一緒に使用できる他の成分
との相容性、を有する。
らはそれらを製剤処方目的に一層望ましくする物理的性
質、例えば溶解度、吸湿性の欠如、錠剤形成に関する圧
縮性および物質を製剤目的に一緒に使用できる他の成分
との相容性、を有する。
上記のように、塩は、例えば式Iまたは式XII(後記
)の塩基を選んだ酸で、好ましくは溶液において処理す
ることにより便宜に製造される。それらはまた、所望種
を分離させる条件下に、式■の物質の1つの塩のアニオ
ンを他のアニオンにより置換させる条件のもとて複分解
またはイオン交換樹脂で処理することにより、例えば溶
液からの沈殿、溶媒中への抽出あるいはイオン交換樹脂
からの溶離または樹脂上の保持により行なうことができ
る。式Iの物質の塩を形成するための製剤に許容される
酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、マンデル酸、硫酸、リン
酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン酸、パルミチ
ン酸、ヘプタン酸などが含まれる。
)の塩基を選んだ酸で、好ましくは溶液において処理す
ることにより便宜に製造される。それらはまた、所望種
を分離させる条件下に、式■の物質の1つの塩のアニオ
ンを他のアニオンにより置換させる条件のもとて複分解
またはイオン交換樹脂で処理することにより、例えば溶
液からの沈殿、溶媒中への抽出あるいはイオン交換樹脂
からの溶離または樹脂上の保持により行なうことができ
る。式Iの物質の塩を形成するための製剤に許容される
酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、マンデル酸、硫酸、リン
酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン酸、パルミチ
ン酸、ヘプタン酸などが含まれる。
本化合物を製造する工程に用いるaおよびbが水素であ
る式■のヒダントインは、次の反応図式に例示されるコ
ナーズ(Conners )ほかによりジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J、Chem、So
c、) 、2994〜3007 (1960)に記載さ
れた手順に従って製造することができる。
る式■のヒダントインは、次の反応図式に例示されるコ
ナーズ(Conners )ほかによりジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J、Chem、So
c、) 、2994〜3007 (1960)に記載さ
れた手順に従って製造することができる。
方法A
方法Aにおいて、式■の中間体中の記号rXJは適当な
脱離基例えばメジラード、トシラート、ホスフI−ト、
スルフアートおよびハロゲン、好ましくは塩素または臭
素、を表わす。そのような化合物は市販され、あるいは
該技術に知られた方法により得ることができる。例えば
、式■の中間体、2.3−’;メチル−6−二トロペン
ジルクロリドは次の図式に従って常法により2.3−ジ
メチル−6−ニトロアニリンから製造することができる
。
脱離基例えばメジラード、トシラート、ホスフI−ト、
スルフアートおよびハロゲン、好ましくは塩素または臭
素、を表わす。そのような化合物は市販され、あるいは
該技術に知られた方法により得ることができる。例えば
、式■の中間体、2.3−’;メチル−6−二トロペン
ジルクロリドは次の図式に従って常法により2.3−ジ
メチル−6−ニトロアニリンから製造することができる
。
λ= しzノ
塩化ベンジル([)に対する前駆物質である2゜3−ジ
メチル−6−二トロベンジルアルコールは容易にエステ
ル化してさらに式(III)の中間体となるメジラード
、トシラート、ホスフI−ト、スルフ7−トなどを与え
ることができる。方法Aの段階1において、ベンジル−
X出発物質([[)、例えばオルトニトロ−R+ 、R
2、R3K換ベンジルクロリド、は反応不活性溶媒例え
ばエタノール、メタノール、n−プロパツール、アセト
ニトリノペジメチルホルムアミド、中で適当なアルカリ
金属塩基例えばナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムなど、の存在下に、50〜150℃
の範囲内の温度でアセトアミドマロン酸ジエチルと縮合
させると式(rV)のα−アセトアミド−2−二トロベ
ンジルマロン酸ジエチル中間体が得られる。反応時間は
選んだ溶媒、アルカリ金属塩および温度により多少変動
する。エタノール中のナトリウムエトキシドの場合に、
反応は還流温度で1〜24時間行なわれる。段階2にお
いて、ベンジルマロン酸エステル(IV) ヲ強酸例え
ば50%塩酸中で還流することにより式■のフェニルア
ラニンが得られる。段階3において、フェニルアラニン
(V)を約100℃でシアン酸カリウムで処理し、混合
物を酸性にするとアミノカルボニルフェニルアラニン、
式■中間体、が得られる。段階4において、式■中間体
をaおよびbが水素である式■の置換ヒダントインに環
化する。ヒダントイン中間体への環化は酸条件のもとて
例えば50%塩酸で100℃において、あるいはエタノ
ール中で塩化水素とともに還流することにより行なわれ
る。
メチル−6−二トロベンジルアルコールは容易にエステ
ル化してさらに式(III)の中間体となるメジラード
、トシラート、ホスフI−ト、スルフ7−トなどを与え
ることができる。方法Aの段階1において、ベンジル−
X出発物質([[)、例えばオルトニトロ−R+ 、R
2、R3K換ベンジルクロリド、は反応不活性溶媒例え
ばエタノール、メタノール、n−プロパツール、アセト
ニトリノペジメチルホルムアミド、中で適当なアルカリ
金属塩基例えばナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムなど、の存在下に、50〜150℃
の範囲内の温度でアセトアミドマロン酸ジエチルと縮合
させると式(rV)のα−アセトアミド−2−二トロベ
ンジルマロン酸ジエチル中間体が得られる。反応時間は
選んだ溶媒、アルカリ金属塩および温度により多少変動
する。エタノール中のナトリウムエトキシドの場合に、
反応は還流温度で1〜24時間行なわれる。段階2にお
いて、ベンジルマロン酸エステル(IV) ヲ強酸例え
ば50%塩酸中で還流することにより式■のフェニルア
ラニンが得られる。段階3において、フェニルアラニン
(V)を約100℃でシアン酸カリウムで処理し、混合
物を酸性にするとアミノカルボニルフェニルアラニン、
式■中間体、が得られる。段階4において、式■中間体
をaおよびbが水素である式■の置換ヒダントインに環
化する。ヒダントイン中間体への環化は酸条件のもとて
例えば50%塩酸で100℃において、あるいはエタノ
ール中で塩化水素とともに還流することにより行なわれ
る。
式■(式中aおよびbは水素である)のヒダントインは
また次の反応図式に示される方法により得ることができ
る。
また次の反応図式に示される方法により得ることができ
る。
方法B
0zBt
III
方法Bにはヒダントイン−5−カルボン酸エチルのす)
+7ウム塩を式■のベンジル中間体でアルキル化し、次
にアルキル化中間体を加水分解的に脱炭酸することが含
まれる。段階1において、式■のベンジル中間体をラジ
オヒダントイン−5−カルボン酸エチル(■)と不活性
溶媒中で反応させる。適当な溶媒にはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツールなど、並びにアルキル化反応に一般に使用される
他の溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
など、が含まれる。好ましいヒダントインエステルのナ
トリウム塩に加えて、他の強アルカリ塩、例えばカリウ
ムおよびリチウム、を作用させることができる。式■の
ヒダントイン−5−カルボキシラード中間体の式■のヒ
ダントインへの転化は普通の加水分解および脱炭酸条件
下に行なわれ、例えば式■のヒダントインを50%塩酸
とともに加熱する。
+7ウム塩を式■のベンジル中間体でアルキル化し、次
にアルキル化中間体を加水分解的に脱炭酸することが含
まれる。段階1において、式■のベンジル中間体をラジ
オヒダントイン−5−カルボン酸エチル(■)と不活性
溶媒中で反応させる。適当な溶媒にはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツールなど、並びにアルキル化反応に一般に使用される
他の溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
など、が含まれる。好ましいヒダントインエステルのナ
トリウム塩に加えて、他の強アルカリ塩、例えばカリウ
ムおよびリチウム、を作用させることができる。式■の
ヒダントイン−5−カルボキシラード中間体の式■のヒ
ダントインへの転化は普通の加水分解および脱炭酸条件
下に行なわれ、例えば式■のヒダントインを50%塩酸
とともに加熱する。
aおよびbが一緒に共有結合を表わす式■のヒダントイ
ンは、次の反応図式に例示されるビレツク(Bille
k)によりモナーチ(Monatsh) 〕 961,
92.352〜360 (ケミカル・アブストラクッ(
Chem、 Abs、)、1962.56.394 b
〕に記載された手順に従って製造することができる。
ンは、次の反応図式に例示されるビレツク(Bille
k)によりモナーチ(Monatsh) 〕 961,
92.352〜360 (ケミカル・アブストラクッ(
Chem、 Abs、)、1962.56.394 b
〕に記載された手順に従って製造することができる。
方法C
■X
方法Cには式■の置換ベンズアルデヒドとヒダントイン
(X>との高温(例えば100〜160℃)における無
水酢酸中の溶融酢酸ナトリウムの存在下の縮合が含まれ
る。段階1で得られたN−アセチル中間体(Xl)の加
水分解は通常アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、で行なわれ、aおよびbが一緒に共有結合を形
成する式■のベンジリデンヒダントインが得られる。
(X>との高温(例えば100〜160℃)における無
水酢酸中の溶融酢酸ナトリウムの存在下の縮合が含まれ
る。段階1で得られたN−アセチル中間体(Xl)の加
水分解は通常アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、で行なわれ、aおよびbが一緒に共有結合を形
成する式■のベンジリデンヒダントインが得られる。
上記のように、式Iの化合物またはその製剤に許容され
る塩は、それらをホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板
凝集傾向 として殊に有用にする薬理特性を有する。後者に関して
は、本発明の化合物は心室が血液を末梢に送る心筋収縮
力を選択的に強める。従って本化合物は心臓状態、例え
ば正変力活性の増進が望まれる心筋不完全症の治療また
は予防処置に有用である。好ましい化合物は心拍数を不
当に増加することなく収縮力を増進する。
る塩は、それらをホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板
凝集傾向 として殊に有用にする薬理特性を有する。後者に関して
は、本発明の化合物は心室が血液を末梢に送る心筋収縮
力を選択的に強める。従って本化合物は心臓状態、例え
ば正変力活性の増進が望まれる心筋不完全症の治療また
は予防処置に有用である。好ましい化合物は心拍数を不
当に増加することなく収縮力を増進する。
血小板凝集は脈管系中の血栓の形成に対する複雑な生理
学的機構の一部と思われる。血栓塞栓症現象、すなわち
血栓の形成、は止血並びに血栓静脈症、静脈血栓症、脳
血栓症、冠動脈血栓症および網膜脈管血栓症を含む哺乳
動物における多くの疾患状態に含まれる。ときには血小
板粘着能として示される血小板凝集傾向の増加は分娩、
外科手術例えば、多少列挙すれば冠状動脈バイパス外科
、臓器移植、血管形成術、補綴心臓弁移植、後に、並び
に虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化
症、頭蓋的腫瘍、血栓塞栓症、および脂肪過剰症におい
て認められる:ボブロウスキー(A、 Poplaws
ki)ほか、ジャーナル・オブ・アテロスクレロシスー
リサーチ(J、 AtherosclerosisRe
search) 、3.72°1 (1968)参照。
学的機構の一部と思われる。血栓塞栓症現象、すなわち
血栓の形成、は止血並びに血栓静脈症、静脈血栓症、脳
血栓症、冠動脈血栓症および網膜脈管血栓症を含む哺乳
動物における多くの疾患状態に含まれる。ときには血小
板粘着能として示される血小板凝集傾向の増加は分娩、
外科手術例えば、多少列挙すれば冠状動脈バイパス外科
、臓器移植、血管形成術、補綴心臓弁移植、後に、並び
に虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化
症、頭蓋的腫瘍、血栓塞栓症、および脂肪過剰症におい
て認められる:ボブロウスキー(A、 Poplaws
ki)ほか、ジャーナル・オブ・アテロスクレロシスー
リサーチ(J、 AtherosclerosisRe
search) 、3.72°1 (1968)参照。
従って、抗凝塊形成(血小板凝集の抑制)およびホスホ
ジェステラーゼ抑制特性を有する本発明の化合物は血小
板凝集および上記のような血栓症を含む状態の予防また
は治療に有用である。ホスホジェステラーゼ抑制化合物
の予防および治療活性に関する文献には次のものが含ま
れるニアマー(S9M。
ジェステラーゼ抑制特性を有する本発明の化合物は血小
板凝集および上記のような血栓症を含む状態の予防また
は治療に有用である。ホスホジェステラーゼ抑制化合物
の予防および治療活性に関する文献には次のものが含ま
れるニアマー(S9M。
Amer) 、「薬物設計のためのターゲットとしての
環状ヌクレオチド」、アトパンシス・イン・ドラグ・リ
サーチ(Advances in Drug Re5e
arch)、vol。
環状ヌクレオチド」、アトパンシス・イン・ドラグ・リ
サーチ(Advances in Drug Re5e
arch)、vol。
12.1977、アカデミツク・プレス、ロンドン、p
pl 〜38;ワインリー(1,Weinryh)ほか
、ジャーナル オブ ファーマンシニーチカル サイx
7 ス(J、 Pharm、 Sci、 )、p13
. 1556〜1567(1972);ア7−(S、M
、 Amer) ほか、ジャーナルオフファーマンシュ
ーチカル サイエンス(J、 pharm。
pl 〜38;ワインリー(1,Weinryh)ほか
、ジャーナル オブ ファーマンシニーチカル サイx
7 ス(J、 Pharm、 Sci、 )、p13
. 1556〜1567(1972);ア7−(S、M
、 Amer) ほか、ジャーナルオフファーマンシュ
ーチカル サイエンス(J、 pharm。
Sci、)、vol、64、pp、 1〜37 (1
975) ;およびハリス(D、 )1, )tar
ries )ほか、エンザイム・インヒビターズ・アズ
・ドラグズ(EnzymeInhibitors As
Drugs)、マクミラン・アンド・カンパニー、ス
タントラ−(M、5tandler) 絹、pp。
975) ;およびハリス(D、 )1, )tar
ries )ほか、エンザイム・インヒビターズ・アズ
・ドラグズ(EnzymeInhibitors As
Drugs)、マクミラン・アンド・カンパニー、ス
タントラ−(M、5tandler) 絹、pp。
127〜146 (1980)。本化合物はそれらの血
小板抑制特性に照らして抗転移潜在性を有すると思われ
る。
小板抑制特性に照らして抗転移潜在性を有すると思われ
る。
本化合物の薬理特性は次のような常用の試験管内および
生体内生物学的試験により示すことができる。
生体内生物学的試験により示すことができる。
血小板凝集の試験管内抑制
マスタード(Mustard ) はか(2)により
改良されたボーン(Born) (1)の凝集検出計法
を用いてアデノシンニリン酸(ADP)およびコラーゲ
ン誘発血小板凝集の抑制について種々の化合物の試験管
内活性を評価した。血小板粘着能(PPP)をクエン酸
添加(3,8%)ウサギ血液から遠心分離により分離し
た。0.5mcg/−の最終濃度におけるADP、また
はエバンズ(Evans)ほか(3)により記載された
方法に従って調製したコラーゲン%3濁液0.051n
lを凝集の誘発に用いた。試験した種々の化合物は、血
小板富血漿に加えた5mciが所望の試験濃度を生ずる
ようにジメチルスルホキシド(DMS○)に溶解した。
改良されたボーン(Born) (1)の凝集検出計法
を用いてアデノシンニリン酸(ADP)およびコラーゲ
ン誘発血小板凝集の抑制について種々の化合物の試験管
内活性を評価した。血小板粘着能(PPP)をクエン酸
添加(3,8%)ウサギ血液から遠心分離により分離し
た。0.5mcg/−の最終濃度におけるADP、また
はエバンズ(Evans)ほか(3)により記載された
方法に従って調製したコラーゲン%3濁液0.051n
lを凝集の誘発に用いた。試験した種々の化合物は、血
小板富血漿に加えた5mciが所望の試験濃度を生ずる
ようにジメチルスルホキシド(DMS○)に溶解した。
ビヒクル対照試験を行ない種々の濃度の試験化合物を含
む血小板富血漿中に誘発された凝集と比較した。用量反
応曲線を得、有効濃度(EC,。)値を計算した。この
試験において、臨床的に有用な抗凝塊形成薬のジピリダ
モー/l/(dipyridamole )に対するE
C5oは〉512mCg /d対ADPおよび245m
cg /m1対コラーゲンである。結果は種々の式Iお
よびXII (後記)化合物に対して表1に示される。
む血小板富血漿中に誘発された凝集と比較した。用量反
応曲線を得、有効濃度(EC,。)値を計算した。この
試験において、臨床的に有用な抗凝塊形成薬のジピリダ
モー/l/(dipyridamole )に対するE
C5oは〉512mCg /d対ADPおよび245m
cg /m1対コラーゲンである。結果は種々の式Iお
よびXII (後記)化合物に対して表1に示される。
(1)ボーン(BornSG、 V、R,)、ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー、ロンドン(J、Physi
ol、。
ル・オブ・フィジオロジー、ロンドン(J、Physi
ol、。
London )、162.67P(1962)。
(2)マスタードほか(Mustard、 J、F、
、 Hegardt。
、 Hegardt。
B、、 Rowsell、 H,C0,and Mac
Millan、 R,L、)、ジャーナル・オブ・ラ
ボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン(J、
Lab、CIiCllno、)、64.548 (19
64)。
Millan、 R,L、)、ジャーナル・オブ・ラ
ボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン(J、
Lab、CIiCllno、)、64.548 (19
64)。
(3)エバンズほか(Bvans、 G、、 Mari
an M、C,。
an M、C,。
Packham、 M、 A、、 NiN15h
iza、 IE、 巳、、 Mustard。
iza、 IE、 巳、、 Mustard。
J、F、、 and Murphy、 B、 A、)
、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシ
ン(J。
、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシ
ン(J。
ExplMed、 ) 、128.877 (1968
)。
)。
経口投与後の血小板凝集の抑制
この試験はときに該技術においてエクスビボ(ax v
ivo)法として示され、初めにフレミング(Flem
ing)ほか、アルシーブ・エンタナショナル・ファル
マコディナミ・工・デ・セラピ(Arch。
ivo)法として示され、初めにフレミング(Flem
ing)ほか、アルシーブ・エンタナショナル・ファル
マコディナミ・工・デ・セラピ(Arch。
Int、Pharmacodyn、Ther、)、19
9.164(1972)により記載された。略示すれば
、この検定は実質的に次のとおり行なわれる。
9.164(1972)により記載された。略示すれば
、この検定は実質的に次のとおり行なわれる。
凝集検出法は試験化合物またはビヒクルを投与したラッ
トから得られた血小板富血漿試料について前記のように
試験管内で行なわれる。すべての場合に、活性は薬物を
、0.9%水中のツイーン(Tween) 20を数
滴加えた懸濁液として摂食により種々の用量で経口的に
投与した2時間後に測定する。薬物活性は種々の用量の
試験化合物で処置した10動物の群から得られた結果か
ら別の対照群と比較して計算したEDso(誘発凝集を
50%抑制するために要する用量)として示される。
トから得られた血小板富血漿試料について前記のように
試験管内で行なわれる。すべての場合に、活性は薬物を
、0.9%水中のツイーン(Tween) 20を数
滴加えた懸濁液として摂食により種々の用量で経口的に
投与した2時間後に測定する。薬物活性は種々の用量の
試験化合物で処置した10動物の群から得られた結果か
ら別の対照群と比較して計算したEDso(誘発凝集を
50%抑制するために要する用量)として示される。
この試験において、ジピリダモールのED、。は100
mg/kgより大きく、アナブレリド(anagrel
ide)は4.9 mg / kgである。結果は式I
および式XII(後記)化合物に対して表Iに示される
。
mg/kgより大きく、アナブレリド(anagrel
ide)は4.9 mg / kgである。結果は式I
および式XII(後記)化合物に対して表Iに示される
。
環状AMPホスホジェステラーゼの抑制この検定は実質
的にトンプソン(Thompson)ほか、メソーズ・
イン・エンチモロジ−(Methods inεnzy
mology )、38.205〜212(1974)
により記載されたとおり行なわれる。略示すれば、トリ
チウム標識環状アデノシン−リン酸(cAMP)を、c
AMPの一部を培養管中で5’AMPに転化するヒト血
小板から得られたホスホジェステラーゼ(PDE)酵素
とともに保温する。この反応は管を沸騰浴中に浸すこと
により終わらせ、その後それらを氷上に置き、ヘビ毒の
整数倍量を容管に加える。これは第2保温中に5’AM
Pをアデノシンに転化する。イオン交換樹脂を加えて残
存AMPを結合させる。管を遠心分離機にかけて樹脂を
沈降させ、透明上澄み(放射性アデノシンを含む)の一
部を液体シンチレーションカウンター中で計数する。試
験薬物のc A M Pホスホジェステラーゼ抑制活性
は、PDE酵素配合物を試験薬物とともに前保温するこ
とにより測定される。用量反応値が得られ、試験薬物の
活性はPDE活性の50%を抑制する試験薬物のモル(
M)濃度(ICso)として報告される。この試験にお
いて、公知の変力薬ミルリノ7(m1lrinone
)のIC5o値は2×10″″7モルである。結果は種
々の式Iおよび式XI[(後記)化合物に対して表工に
示される。
的にトンプソン(Thompson)ほか、メソーズ・
イン・エンチモロジ−(Methods inεnzy
mology )、38.205〜212(1974)
により記載されたとおり行なわれる。略示すれば、トリ
チウム標識環状アデノシン−リン酸(cAMP)を、c
AMPの一部を培養管中で5’AMPに転化するヒト血
小板から得られたホスホジェステラーゼ(PDE)酵素
とともに保温する。この反応は管を沸騰浴中に浸すこと
により終わらせ、その後それらを氷上に置き、ヘビ毒の
整数倍量を容管に加える。これは第2保温中に5’AM
Pをアデノシンに転化する。イオン交換樹脂を加えて残
存AMPを結合させる。管を遠心分離機にかけて樹脂を
沈降させ、透明上澄み(放射性アデノシンを含む)の一
部を液体シンチレーションカウンター中で計数する。試
験薬物のc A M Pホスホジェステラーゼ抑制活性
は、PDE酵素配合物を試験薬物とともに前保温するこ
とにより測定される。用量反応値が得られ、試験薬物の
活性はPDE活性の50%を抑制する試験薬物のモル(
M)濃度(ICso)として報告される。この試験にお
いて、公知の変力薬ミルリノ7(m1lrinone
)のIC5o値は2×10″″7モルである。結果は種
々の式Iおよび式XI[(後記)化合物に対して表工に
示される。
試験管内変力活性
基礎検定はアンダーソン(Anderson ) 、ド
ラグ・デベロープメント替リサーチ(Drug Dev
elopmentResearch ) 、3.443
〜457 (1983)により記載されたものの変形で
ある。略示すると、モルモットを頚椎脱臼により剥膜に
し、心臓を速やかに露出する。絹糸結び目を左心房に置
き、これらを動物から取り出し、組織浴中に装備しそれ
らを電気的に駆動する。初期平衡期間後、心房を10−
5モル(M)の濃度においてプロパノロール(prop
anolol)で処理する。これがその自然収縮力を低
下するが、しかしまたそれらをホスホジェステラーゼ抑
制薬の正変力効果に対し一層鋭敏にする。心房の収縮力
を増進する薬物の能力を評価する。試験化合物の用量反
応曲線が得られ、プロパノロール対照の値の百分率とし
て報告される。望むときには自然に拍動する右心房の変
時性反応もまた評価することができる。結果は種々の式
■および式Xll (後記)化合物に対して表■に示さ
れる。
ラグ・デベロープメント替リサーチ(Drug Dev
elopmentResearch ) 、3.443
〜457 (1983)により記載されたものの変形で
ある。略示すると、モルモットを頚椎脱臼により剥膜に
し、心臓を速やかに露出する。絹糸結び目を左心房に置
き、これらを動物から取り出し、組織浴中に装備しそれ
らを電気的に駆動する。初期平衡期間後、心房を10−
5モル(M)の濃度においてプロパノロール(prop
anolol)で処理する。これがその自然収縮力を低
下するが、しかしまたそれらをホスホジェステラーゼ抑
制薬の正変力効果に対し一層鋭敏にする。心房の収縮力
を増進する薬物の能力を評価する。試験化合物の用量反
応曲線が得られ、プロパノロール対照の値の百分率とし
て報告される。望むときには自然に拍動する右心房の変
時性反応もまた評価することができる。結果は種々の式
■および式Xll (後記)化合物に対して表■に示さ
れる。
生体内変力活性
この試験はフエレフトを用いて次のように行なわれる。
絶食し、摩酔をかけたフエレフトを器械にとりつけ、ウ
オルトン−プロディ(Walton−Brodie)オ
ープンストレインゲージアーチを用いて血行力学パラメ
ーター並びに右心室収縮力(RVCF)を調べる。薬物
をDMSO(lrrLlまたはそれ未満)中の溶液とし
て十二指腸内に投与し、心筋収縮力および他のパラメー
ターに対する効果を投与後60分間モニターする。薬物
処理に応答する収縮力における変化は前投薬対照からの
変化率に関して示される。
オルトン−プロディ(Walton−Brodie)オ
ープンストレインゲージアーチを用いて血行力学パラメ
ーター並びに右心室収縮力(RVCF)を調べる。薬物
をDMSO(lrrLlまたはそれ未満)中の溶液とし
て十二指腸内に投与し、心筋収縮力および他のパラメー
ターに対する効果を投与後60分間モニターする。薬物
処理に応答する収縮力における変化は前投薬対照からの
変化率に関して示される。
この試験においてミルリノンは3 mg / kgでR
VCFはおける52%増加する。結果は種々の式Iおよ
び式XII (後記)化合物に対して表■に示される。
VCFはおける52%増加する。結果は種々の式Iおよ
び式XII (後記)化合物に対して表■に示される。
m m m−+−1=1−−m−++t−−+1へe5
クー■へ■トの〜−一の。
クー■へ■トの〜−一の。
一一
Δ △
デ
参
慝
−へ
ロ −
eIJ■マヘ円!リロトヵ■l Ll”l C0−一一
〜〜〜〜N勾へN口のの mA (Jでローm= 上記のように、本発明の1態様は哺乳動物におけるホス
ホジェステラーゼおよび血小板凝集を抑制する治療法に
関し、それには式1または式XII(後記)の化合物あ
るいはその製剤に許容される塩の治療有効量を上記処置
の必要な哺乳動物に投与することが含まれる。前記のよ
うに本発明の他の観点は心臓変力活性を増進する治療法
に関し・、それには人を含め、そのような治療の必要な
温血動物に式Iまたは式XII (後記)の化合物、好
ましくは 7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾC4
,5−b〕キノリン−2−オン、8−メチル−1,3−
ジヒドロ−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2
−オン、1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−28−
イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン、1,3−
ジヒドロ−3−クロロ−7−メチル−2H−イミダゾ〔
4,5=b)キノリン−2−オン、 8−メチル−1,3,9,9a−テトラヒドロ−28−
イミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン、 からなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与する
ことが含まれる。
〜〜〜〜N勾へN口のの mA (Jでローm= 上記のように、本発明の1態様は哺乳動物におけるホス
ホジェステラーゼおよび血小板凝集を抑制する治療法に
関し、それには式1または式XII(後記)の化合物あ
るいはその製剤に許容される塩の治療有効量を上記処置
の必要な哺乳動物に投与することが含まれる。前記のよ
うに本発明の他の観点は心臓変力活性を増進する治療法
に関し・、それには人を含め、そのような治療の必要な
温血動物に式Iまたは式XII (後記)の化合物、好
ましくは 7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾC4
,5−b〕キノリン−2−オン、8−メチル−1,3−
ジヒドロ−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2
−オン、1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−28−
イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン、1,3−
ジヒドロ−3−クロロ−7−メチル−2H−イミダゾ〔
4,5=b)キノリン−2−オン、 8−メチル−1,3,9,9a−テトラヒドロ−28−
イミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン、 からなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与する
ことが含まれる。
本治療法に用いる用量は投薬の形態、選んだ個々の化合
物、試験される被検者および所望効果で変動する。動物
における適当な有効用量は経口的には0.5〜30 m
g/kg一体重および非経口的(一般に皮下、筋肉内お
よび静脈内注射として特徴づけられる)には0.05〜
Lo[I1g/kg一体重の範囲にある。人における有
効単位用量は1日1〜3回投与する0、1〜30mg、
好ましくは0.5〜20mgの範囲内にあることが予期
される。普通の臨床実験によれば、有効量は、有効であ
ると思われる化合物の用量より実質的に少ない投与量で
式1の化合物を投与し、次いで所望の効果が達成される
まで小増分で投与量を増すことにより決定することがで
きる。
物、試験される被検者および所望効果で変動する。動物
における適当な有効用量は経口的には0.5〜30 m
g/kg一体重および非経口的(一般に皮下、筋肉内お
よび静脈内注射として特徴づけられる)には0.05〜
Lo[I1g/kg一体重の範囲にある。人における有
効単位用量は1日1〜3回投与する0、1〜30mg、
好ましくは0.5〜20mgの範囲内にあることが予期
される。普通の臨床実験によれば、有効量は、有効であ
ると思われる化合物の用量より実質的に少ない投与量で
式1の化合物を投与し、次いで所望の効果が達成される
まで小増分で投与量を増すことにより決定することがで
きる。
本治療法の実施において、式Iおよび式XII(後記)
の活性成分並びにその製剤上許容される酸付加塩を、好
ましくは製剤に許容される担体とともに投与され、その
ような組成物は本発明の一部を構成する。経口使用に適
する投薬形態は錠剤、飛散性散剤、顆粒、カプセル、シ
ロップおよびエリキシルである。非経口形態の例は溶液
、%3濁液、分散液、乳濁液などである。経口使用組成
物は1種またはより以上の補助剤例えば甘味剤、香味剤
、着色剤ふよび保存剤を適当な薬剤気品の組成物を与え
るために含むことができる。錠剤は活性成分を不活性希
釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ースおよびタルク;造粒剤および崩壊剤例えばデンプン
およびアルギン酸;結合剤例えばデンプン、ゼラチンお
よびアカシアゴム、並びに湿潤剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む通常の製
剤に許容される賦形剤との混合物で含むことができる。
の活性成分並びにその製剤上許容される酸付加塩を、好
ましくは製剤に許容される担体とともに投与され、その
ような組成物は本発明の一部を構成する。経口使用に適
する投薬形態は錠剤、飛散性散剤、顆粒、カプセル、シ
ロップおよびエリキシルである。非経口形態の例は溶液
、%3濁液、分散液、乳濁液などである。経口使用組成
物は1種またはより以上の補助剤例えば甘味剤、香味剤
、着色剤ふよび保存剤を適当な薬剤気品の組成物を与え
るために含むことができる。錠剤は活性成分を不活性希
釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ースおよびタルク;造粒剤および崩壊剤例えばデンプン
およびアルギン酸;結合剤例えばデンプン、ゼラチンお
よびアカシアゴム、並びに湿潤剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む通常の製
剤に許容される賦形剤との混合物で含むことができる。
錠剤は非被覆または公知技術により被覆して胃腸管中の
崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持
続作用を与えることができる。同様に、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルは活性成分を、上記組成物の製造に
用いる任意の通常の賦形剤例えば沈殿防止剤(例えば°
メチルセルロース、トラガカントゴム、およびアルギン
酸ナトリウム)、湿潤剤(例えばレシチン、ポリオキシ
エチレンステアラート)および保存剤例えばp−ヒドロ
キシ安息香酸エチルとの混合物で含むことができる。
崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持
続作用を与えることができる。同様に、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルは活性成分を、上記組成物の製造に
用いる任意の通常の賦形剤例えば沈殿防止剤(例えば°
メチルセルロース、トラガカントゴム、およびアルギン
酸ナトリウム)、湿潤剤(例えばレシチン、ポリオキシ
エチレンステアラート)および保存剤例えばp−ヒドロ
キシ安息香酸エチルとの混合物で含むことができる。
カプセルは活性成分を単独で、または不活性固体希釈剤
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリ
ンと混合して含むことができる。注射可能な組成物は該
技術に知られたように配合され、前記のものに一致しま
たは類似する適当な分散または湿潤剤、および沈殿防止
剤を含むことができる。
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリ
ンと混合して含むことができる。注射可能な組成物は該
技術に知られたように配合され、前記のものに一致しま
たは類似する適当な分散または湿潤剤、および沈殿防止
剤を含むことができる。
次の実施例は例示として与えられ、本発明の多くの変形
が本発明の精神内で可能であるので、決して発明の限定
と解すべきではない。温度はすべて摂氏度であり、トー
ツス・ツーバー(Thomas −Hoover )毛
管装置で得られた融点は未補正である。
が本発明の精神内で可能であるので、決して発明の限定
と解すべきではない。温度はすべて摂氏度であり、トー
ツス・ツーバー(Thomas −Hoover )毛
管装置で得られた融点は未補正である。
通常の略号が、テトラメチルシランを内部標準とした核
磁気共鳴(NMR)スペクトルデータおよび百分率にお
ける化学シフトデータ値の報告に用いられる。
磁気共鳴(NMR)スペクトルデータおよび百分率にお
ける化学シフトデータ値の報告に用いられる。
実施例1
8−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(40ml)中の5−((2−ク
ロロ−6−ニトロフェニル)メチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(2g、 7.4ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,2g)上で4.2 kg/ cut
(60flsi) I:−オイテ水1−吸収カ止tj
まで水素化した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し
、ケイソウ土(infusorial earth)の
層を通して濾過し、減圧でIl縮すると固体が得られた
。
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(40ml)中の5−((2−ク
ロロ−6−ニトロフェニル)メチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(2g、 7.4ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,2g)上で4.2 kg/ cut
(60flsi) I:−オイテ水1−吸収カ止tj
まで水素化した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し
、ケイソウ土(infusorial earth)の
層を通して濾過し、減圧でIl縮すると固体が得られた
。
メタノールから結晶化すると水和じた8−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−イミダゾ(4,5−b〕キノリン
−2−オン(1,20g、56%)が得られた、mp>
360℃。
3−ジヒドロ−2H−イミダゾ(4,5−b〕キノリン
−2−オン(1,20g、56%)が得られた、mp>
360℃。
元素分析、計算値(C+ OH[lCl fbO・0.
IH20) :C,52,24,H,2,82; )
1, 1g、98; c*、 16.01;820
、 0.81゜ 測定値: C,54,18; H,2,93; )1,
1g、93;Cf、 15.46; H2O,0,
75゜NMR(DMSO−ds): 7.44〜7.6
5(2,m); 7.69(1,s);7.80(1,
dd、 3Hz、 6Hz); 11,18(1,hs
);11、70(1,bs)。
IH20) :C,52,24,H,2,82; )
1, 1g、98; c*、 16.01;820
、 0.81゜ 測定値: C,54,18; H,2,93; )1,
1g、93;Cf、 15.46; H2O,0,
75゜NMR(DMSO−ds): 7.44〜7.6
5(2,m); 7.69(1,s);7.80(1,
dd、 3Hz、 6Hz); 11,18(1,hs
);11、70(1,bs)。
実施例2
7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ(4
,5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(120d’)中の5−((5−
フルオロ−2−二トロフェニル)メチル〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(6g、23ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,6g)上で4.2 kg/crl(
60psi>において水素吸収が止むまで水素化した。
,5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(120d’)中の5−((5−
フルオロ−2−二トロフェニル)メチル〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(6g、23ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,6g)上で4.2 kg/crl(
60psi>において水素吸収が止むまで水素化した。
反応混合物を蒸気浴上で2.5時間加熱し、ケイソウ土
パッドに通して濾過し、減圧下に濃縮すると固体が得ら
れ、それを沸騰メタノール(750mi’)中に懸濁し
た。18時間後、熱混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる
と固体が残り、それを沸騰メタノール(500−)に溶
解し、ヨウ素(2,0g、 7.9 ミ!Jモル)を2
等部で加えた。
パッドに通して濾過し、減圧下に濃縮すると固体が得ら
れ、それを沸騰メタノール(750mi’)中に懸濁し
た。18時間後、熱混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる
と固体が残り、それを沸騰メタノール(500−)に溶
解し、ヨウ素(2,0g、 7.9 ミ!Jモル)を2
等部で加えた。
15分後溶媒を蒸発させ、残留物にチオ硫酸ナトリウム
(10g>/水(100ml>の溶液および炭酸ナトリ
ウム(5g)/水(50mIりの溶液を加えた。薄茶褐
色固体(2,80g)を濾過し、ジメチルスルホキシド
(30rnl) に溶解した。ジクロロメタンを加える
と7−(フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
(4,5−b〕キノリン−2−オンが水和ジクロロメタ
ン和ジメチルスルホキシド和物(2,18g、45%)
として沈殿した、mp>360℃。
(10g>/水(100ml>の溶液および炭酸ナトリ
ウム(5g)/水(50mIりの溶液を加えた。薄茶褐
色固体(2,80g)を濾過し、ジメチルスルホキシド
(30rnl) に溶解した。ジクロロメタンを加える
と7−(フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
(4,5−b〕キノリン−2−オンが水和ジクロロメタ
ン和ジメチルスルホキシド和物(2,18g、45%)
として沈殿した、mp>360℃。
元素分析、計算値(C,HsF)1,0 ・Q、 2H
,00,05C)12(1: l 20、5C2HgO
3) : C,56,72; H,3,19; )1, 19.
55; )120. 1,68゜測定値: C,57,
01; H,3,09; )1, 19.24;H2O
,1,66゜ NMR(DMSO−ds)’ 2.60(bs、 C
H,5CH2); 5.74(S。
,00,05C)12(1: l 20、5C2HgO
3) : C,56,72; H,3,19; )1, 19.
55; )120. 1,68゜測定値: C,57,
01; H,3,09; )1, 19.24;H2O
,1,66゜ NMR(DMSO−ds)’ 2.60(bs、 C
H,5CH2); 5.74(S。
CH2CH2); 7.20−7.95(4,m);
11,30(2,bs)。
11,30(2,bs)。
実施例3
8−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(200rnIり中の5−C(2
−メチル−6−二トロフエニル)メチルシー2,4−イ
ミダゾリジンジオン(5g、20ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,5g)上で4、2 kg/cnf
(60psi)において水素吸収が止むまで水素化した
。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケイソウ土の
プラグに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留固体を
沸騰メタノール中に懸濁させ、ヨウ素(4g、15ミリ
モル)を4等部で10分間にわたって加えた。混合物を
10分間還流し、減圧下に濃縮し、残留物にチオ硫酸ナ
トリウム(45g)/水(150ml)の溶液および炭
酸ナトリウム(15g)/水(150rnl)の溶液を
加えた。不活性固体(4,75g)を濾過し、メタノー
ル中の10%塩化水素メタノール溶液に溶解した。エー
テルを加えると8−メチル−1゜3−ジヒドロ−2H−
イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オンが塩酸塩水
和物(3,38g。
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(200rnIり中の5−C(2
−メチル−6−二トロフエニル)メチルシー2,4−イ
ミダゾリジンジオン(5g、20ミリモル)を10%パ
ラジウム炭素(0,5g)上で4、2 kg/cnf
(60psi)において水素吸収が止むまで水素化した
。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケイソウ土の
プラグに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留固体を
沸騰メタノール中に懸濁させ、ヨウ素(4g、15ミリ
モル)を4等部で10分間にわたって加えた。混合物を
10分間還流し、減圧下に濃縮し、残留物にチオ硫酸ナ
トリウム(45g)/水(150ml)の溶液および炭
酸ナトリウム(15g)/水(150rnl)の溶液を
加えた。不活性固体(4,75g)を濾過し、メタノー
ル中の10%塩化水素メタノール溶液に溶解した。エー
テルを加えると8−メチル−1゜3−ジヒドロ−2H−
イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オンが塩酸塩水
和物(3,38g。
71%)として沈殿した。mp、350〜355℃(分
解) 元ff分析、計3’Et (C+ IH9N30. )
IC1,0,35H20) :C,54,60; H,
4,46; )1, 17.37; C1,14,61
;H2O,2,61゜ 測定値: C,54,30; I+、 4.15; )
1, 17.49; C1゜14.54; H2O,
0,38 ゜NMR(口M’5O−ds): 2.62(3,s
); 7.35(1,d、 8)1z);7.54
(1,d、 8Hz); 7.80(1,s); 7
.83(1,d。
解) 元ff分析、計3’Et (C+ IH9N30. )
IC1,0,35H20) :C,54,60; H,
4,46; )1, 17.37; C1,14,61
;H2O,2,61゜ 測定値: C,54,30; I+、 4.15; )
1, 17.49; C1゜14.54; H2O,
0,38 ゜NMR(口M’5O−ds): 2.62(3,s
); 7.35(1,d、 8)1z);7.54
(1,d、 8Hz); 7.80(1,s); 7
.83(1,d。
8Hz); 9.72(1,bs); 11,70(1
,bs)。
,bs)。
実施例4
7−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾC4,
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(200m)中の5−C(5−メ
チル−2−二トロフェニル)メチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(5g、、20ミリモル)を10%パラ
ジウム炭素(0,5g)上で4、2 kg/caf (
60psi) !、:おイテ水素吸収−b< 止ムtで
水素化した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケ
イソウ土に通して濾過し減圧下に濃縮した。残留固体に
沸騰メタノール(300rrLl)を加え、ヨウ素(4
g、15ミlJモル)を2等部で10分間にわたって加
えた。還流をさらに25分間続げた後溶媒を蒸発させ、
残留物にチオ硫酸ナトリウム(17g)/水(170m
l)の溶液および炭酸ナトリウム(Log)/水(10
0ml?)の溶液を加えた。淡褐色固体(4,09g)
を濾過し、10%塩化水素メタノール溶液に溶解した。
5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(200m)中の5−C(5−メ
チル−2−二トロフェニル)メチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(5g、、20ミリモル)を10%パラ
ジウム炭素(0,5g)上で4、2 kg/caf (
60psi) !、:おイテ水素吸収−b< 止ムtで
水素化した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケ
イソウ土に通して濾過し減圧下に濃縮した。残留固体に
沸騰メタノール(300rrLl)を加え、ヨウ素(4
g、15ミlJモル)を2等部で10分間にわたって加
えた。還流をさらに25分間続げた後溶媒を蒸発させ、
残留物にチオ硫酸ナトリウム(17g)/水(170m
l)の溶液および炭酸ナトリウム(Log)/水(10
0ml?)の溶液を加えた。淡褐色固体(4,09g)
を濾過し、10%塩化水素メタノール溶液に溶解した。
エーテルを加えると7−メチル−1,3−ジヒドロ−2
H−イミダゾ(4,5−b)キノ、リン−2−オンが塩
酸塩水和物(3,60g、74%)として沈殿した、m
p>360℃。
H−イミダゾ(4,5−b)キノ、リン−2−オンが塩
酸塩水和物(3,60g、74%)として沈殿した、m
p>360℃。
元素分析、計算値(C+ IH9N30− HCl 、
0.3H20) ’C,54,81; H,4,43
,)1, 17.43; cz、 14.71;)+2
0.2.24゜ 測定値: C,55,15; H,4,56; )1,
17.16;CI、 14゜03; I20.0.6
9゜NMR(DMSOJs)=2.45(3,s);7
.44(1,d、 8Hz);7.75(2,s);
7.90(1,d、 8Hz); 11,00(1,b
s); 11,62(1,bs)。
0.3H20) ’C,54,81; H,4,43
,)1, 17.43; cz、 14.71;)+2
0.2.24゜ 測定値: C,55,15; H,4,56; )1,
17.16;CI、 14゜03; I20.0.6
9゜NMR(DMSOJs)=2.45(3,s);7
.44(1,d、 8Hz);7.75(2,s);
7.90(1,d、 8Hz); 11,00(1,b
s); 11,62(1,bs)。
実施例5
7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、
5−b”lキノリン−2−オン 阿 ジメチルホルムアミド(60rnl)中の5−CC5−
クロロ−2−二トロフェニル)メチルツー2,4−イミ
ダゾリジンジオン(3g、11,1ミリモル)を10%
パラジウム炭素(0,3g)上で4.2 kg/ cu
t (60psi)において水素吸収が止む電で水素化
した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケイソウ
土に通して濾過し約10mI!に濃縮した。ジクロロメ
タンを添加すると水和した7−クロロ−1,3−ジヒド
ロ−2H−イミダゾ50%)が得られた、mp>360
℃。
5−b”lキノリン−2−オン 阿 ジメチルホルムアミド(60rnl)中の5−CC5−
クロロ−2−二トロフェニル)メチルツー2,4−イミ
ダゾリジンジオン(3g、11,1ミリモル)を10%
パラジウム炭素(0,3g)上で4.2 kg/ cu
t (60psi)において水素吸収が止む電で水素化
した。反応混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、ケイソウ
土に通して濾過し約10mI!に濃縮した。ジクロロメ
タンを添加すると水和した7−クロロ−1,3−ジヒド
ロ−2H−イミダゾ50%)が得られた、mp>360
℃。
元素分析、計算値(C,oHgc I! )1,0.0
.1820) :C,54,24,)I、 2.82
; )1, 18.98; cj7. 16.01;
I20. 0.81゜ 測定値: C,54,36; H,2,83; )1,
18.88;cl、 15.29; I20. 0
.52゜NMR(DMSO−d6): 7.46(1,
dd、 2Hz、 9Hz);7.59(1,s)
; 7.79(1,d、 9Hz); 7.99(1
,d。
.1820) :C,54,24,)I、 2.82
; )1, 18.98; cj7. 16.01;
I20. 0.81゜ 測定値: C,54,36; H,2,83; )1,
18.88;cl、 15.29; I20. 0
.52゜NMR(DMSO−d6): 7.46(1,
dd、 2Hz、 9Hz);7.59(1,s)
; 7.79(1,d、 9Hz); 7.99(1
,d。
2)1z); 11,IQ(1,bs); 11,
50(1,bs)。
50(1,bs)。
実施例6
1,3−ジヒドロ−6,7−ジメチル−2H−イミダゾ
C4,5−b〕キノリン−2−オンジメチルホルムアミ
ド(100d)中の5−[(4,5−ジメチル−2−二
トロフェニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオ
ン(3g。
C4,5−b〕キノリン−2−オンジメチルホルムアミ
ド(100d)中の5−[(4,5−ジメチル−2−二
トロフェニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオ
ン(3g。
11,4ミリモル)に10%パラジウム炭素(0,3g
)を加えて水素吸収が止むまで水素化した。反応混合物
を蒸気浴上で3時間加熱した後ケイソウ土に通して濾過
した。溶媒を蒸発させると油状物□質が得られ、それを
沸騰メタノール(150m6)に溶解し、ヨウ素(2g
、?、5ミ!Jモル)を2等部で15分間にわたって加
えた。さらに15分間還流した後溶媒を蒸発させ、炭酸
ナトリウム(9g)およびチオ硫酸ナトリウム(9g>
/水(180rnl)の溶液を加えた。淡青色固体を濾
過してメタノール中の10%塩化水素に溶解した。
)を加えて水素吸収が止むまで水素化した。反応混合物
を蒸気浴上で3時間加熱した後ケイソウ土に通して濾過
した。溶媒を蒸発させると油状物□質が得られ、それを
沸騰メタノール(150m6)に溶解し、ヨウ素(2g
、?、5ミ!Jモル)を2等部で15分間にわたって加
えた。さらに15分間還流した後溶媒を蒸発させ、炭酸
ナトリウム(9g)およびチオ硫酸ナトリウム(9g>
/水(180rnl)の溶液を加えた。淡青色固体を濾
過してメタノール中の10%塩化水素に溶解した。
溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化すると
1,3−ジヒドロ−6,7−ジメチル−2H−イミダゾ
〔4、5−b”lキノリン−2−オンが塩酸塩水和物(
1,04g、47%)として得られた、mp>360℃
。
1,3−ジヒドロ−6,7−ジメチル−2H−イミダゾ
〔4、5−b”lキノリン−2−オンが塩酸塩水和物(
1,04g、47%)として得られた、mp>360℃
。
元素分析、計算値(CI281 lN30. IC1,
0,15H20) ’C,57,10,H,4,91;
)1, 16.65; I20.1,07゜測定値:
C,57,04; )l、 5.旧; )1, 16
.57;H,0,1,02゜ NMR(DMSO−d、): 2.36(3,s);
2.39(3,s);7、70 (3,S) 。
0,15H20) ’C,57,10,H,4,91;
)1, 16.65; I20.1,07゜測定値:
C,57,04; )l、 5.旧; )1, 16
.57;H,0,1,02゜ NMR(DMSO−d、): 2.36(3,s);
2.39(3,s);7、70 (3,S) 。
実施例7
1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2H−イミダゾ
C4,5−b〕キノリン−2−オン(a)1,3−ジヒ
ドo−7.8−ジメチ/l/−2H−イミダゾ(4,5
−b〕キノリン−2−オン塩酸塩 ジメチルホルムアミド(30mj2)中の5−C(2,
3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチル)−2,4
−イミダゾリジンジオン(2,15g、8.2ミリモル
)を10%パラジウム炭素(0,2g)上で3.9 k
g/cfl! (55psi)において水素化した。4
時間後、10%0%バラジーラム(0,2g)を加えて
水素化を続けた。
C4,5−b〕キノリン−2−オン(a)1,3−ジヒ
ドo−7.8−ジメチ/l/−2H−イミダゾ(4,5
−b〕キノリン−2−オン塩酸塩 ジメチルホルムアミド(30mj2)中の5−C(2,
3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチル)−2,4
−イミダゾリジンジオン(2,15g、8.2ミリモル
)を10%パラジウム炭素(0,2g)上で3.9 k
g/cfl! (55psi)において水素化した。4
時間後、10%0%バラジーラム(0,2g)を加えて
水素化を続けた。
18時間後反応混合物を蒸気浴上で1,5時間加熱し、
冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた
。残留固体を沸騰メタノール(100ml)に懸濁させ
、ヨウ素(1g)を加えた。30分後反応混合物を約3
0m1に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム(10g)および
炭酸ナトリウム(10g)/水(100ml’)の溶液
を加えた。褐色固体を濾過し、水およびメタノールで洗
浄し、10%塩化水素メタノール溶液で処理した。不溶
性褐色固体を沸騰メタノール中に懸濁させ、濾過すると
1,3−ジヒドロ−7゜8−ジメチル−2H−イミダゾ
C4,5−b)キノリン−2−オンが塩酸塩水和物(1
,0g、49%)として得られた、mp>350℃。
冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた
。残留固体を沸騰メタノール(100ml)に懸濁させ
、ヨウ素(1g)を加えた。30分後反応混合物を約3
0m1に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム(10g)および
炭酸ナトリウム(10g)/水(100ml’)の溶液
を加えた。褐色固体を濾過し、水およびメタノールで洗
浄し、10%塩化水素メタノール溶液で処理した。不溶
性褐色固体を沸騰メタノール中に懸濁させ、濾過すると
1,3−ジヒドロ−7゜8−ジメチル−2H−イミダゾ
C4,5−b)キノリン−2−オンが塩酸塩水和物(1
,0g、49%)として得られた、mp>350℃。
元素分析、計算値(−2H,、)1,0.HCn、0.
2H20) :C,56,90; H,4,93; )
1, 16.59;N20.1,42゜ 測定値: C,57,01; H,4,89; )1,
16.33;H,0,1,07゜ NMR(DMSO−d、/CF3CO□H): 2.
4N3. s); 2.52(3,s); 7.59(
2,AD 四重線、9tlz);7.89(1,s)
; 11150(3,bs)。
2H20) :C,56,90; H,4,93; )
1, 16.59;N20.1,42゜ 測定値: C,57,01; H,4,89; )1,
16.33;H,0,1,07゜ NMR(DMSO−d、/CF3CO□H): 2.
4N3. s); 2.52(3,s); 7.59(
2,AD 四重線、9tlz);7.89(1,s)
; 11150(3,bs)。
ら) 1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2H−イ
ミダゾ〔4,5−blキノリン−2−オン水和物 ジメチルホルムアミド(500d>中の5−((2,3
−ジメチル−6−二トロフエニル)メチル)−2,4−
イミダゾリジンジオン(40,18g、0.15モル)
を10%パラジウム炭素(6g)上で4.2 kg/c
rl(60psi)において水素化した。66時間後混
合物をジメチルホルムアミド(300rn!りで希釈し
、加温して若干の沈殿物質を溶解し、活性で処理し、ケ
イソウ土に通して濾過し、濃縮した。残留物質を沸騰メ
タノール(2j2)中に懸濁させ、ヨウ素(38,7g
、 0.15モル)を1部ずつ30分間にわたって加え
た。さらに10分間還流を続け、混合物を約400mj
!に濃縮し、チオ硫酸すl−’Jウム(60g)および
炭酸ナトリウム(60g)/水(600rd)の溶液を
加えた。沈殿を捕集し、水およびメタノールで洗浄し、
次いで水(500mj’)で砕いた。砕かれた固体を捕
集し、沸騰メタノール(200ml)中に懸濁させ、冷
却し、濾過すると水和した1、3でジヒドロ−7,8−
ジメチル−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2
−オン(29,44g、88%)が得られた、mp>3
10℃。
ミダゾ〔4,5−blキノリン−2−オン水和物 ジメチルホルムアミド(500d>中の5−((2,3
−ジメチル−6−二トロフエニル)メチル)−2,4−
イミダゾリジンジオン(40,18g、0.15モル)
を10%パラジウム炭素(6g)上で4.2 kg/c
rl(60psi)において水素化した。66時間後混
合物をジメチルホルムアミド(300rn!りで希釈し
、加温して若干の沈殿物質を溶解し、活性で処理し、ケ
イソウ土に通して濾過し、濃縮した。残留物質を沸騰メ
タノール(2j2)中に懸濁させ、ヨウ素(38,7g
、 0.15モル)を1部ずつ30分間にわたって加え
た。さらに10分間還流を続け、混合物を約400mj
!に濃縮し、チオ硫酸すl−’Jウム(60g)および
炭酸ナトリウム(60g)/水(600rd)の溶液を
加えた。沈殿を捕集し、水およびメタノールで洗浄し、
次いで水(500mj’)で砕いた。砕かれた固体を捕
集し、沸騰メタノール(200ml)中に懸濁させ、冷
却し、濾過すると水和した1、3でジヒドロ−7,8−
ジメチル−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2
−オン(29,44g、88%)が得られた、mp>3
10℃。
元素分析、計算値(C,□H,、N30.0.2142
0) :C,66,47; H,5,30; )1,
19.38; N20゜1、66゜ 測定値: C,66,14: H,5,12: )1,
19.32:N20.1,0゜ NMR(DMSO−ds)’ 2.4H3,s); 2
.49(3,s);7.45(2,AB四重線、9Hz
); 7.62(1,s);10.90(1,s);
11,30(1,bs)。
0) :C,66,47; H,5,30; )1,
19.38; N20゜1、66゜ 測定値: C,66,14: H,5,12: )1,
19.32:N20.1,0゜ NMR(DMSO−ds)’ 2.4H3,s); 2
.49(3,s);7.45(2,AB四重線、9Hz
); 7.62(1,s);10.90(1,s);
11,30(1,bs)。
実施例8
1,3−ジヒドロ−7−クロロ−6−メチル−2H−イ
ミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(30mg)中の5−C(5−’
70ロー4−メチルー2−二トロフェニル)メチル)−
2,4−イミダゾリジンジオン(2g、7ミリモル)を
5%白金炭素(0,4g)上で3.9 kg/crj
(55psi )において水素吸収が止むまで水素化し
た。混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、減圧下に濃縮し
、残留物に熱(90℃)ジメチルスルホキシドを加えた
。ケイソウ上に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体
が得られ、それをエーテルで洗浄し、沸騰メタノール中
に懸濁させた。濾過すると1,3−ジヒドロ−7−クロ
ロ−6−メチル−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリ
ン−2−オン(1,40g、84%)が得られた、mp
>360℃。
ミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン ジメチルホルムアミド(30mg)中の5−C(5−’
70ロー4−メチルー2−二トロフェニル)メチル)−
2,4−イミダゾリジンジオン(2g、7ミリモル)を
5%白金炭素(0,4g)上で3.9 kg/crj
(55psi )において水素吸収が止むまで水素化し
た。混合物を蒸気浴上で2時間加熱し、減圧下に濃縮し
、残留物に熱(90℃)ジメチルスルホキシドを加えた
。ケイソウ上に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体
が得られ、それをエーテルで洗浄し、沸騰メタノール中
に懸濁させた。濾過すると1,3−ジヒドロ−7−クロ
ロ−6−メチル−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリ
ン−2−オン(1,40g、84%)が得られた、mp
>360℃。
元素分析、計算値(C,、H,Cj7N30): C
,56,55;H,3,45; )1, 17.98;
C1,15,17゜測定値IC,56,34; H,
3,42; )1, 17.71;C1,14,83゜ NMR(DMSO−d、、): 2.45(3,s);
7.55(1,s);7.72(1,s); 7.9
g(1,s)。
,56,55;H,3,45; )1, 17.98;
C1,15,17゜測定値IC,56,34; H,
3,42; )1, 17.71;C1,14,83゜ NMR(DMSO−d、、): 2.45(3,s);
7.55(1,s);7.72(1,s); 7.9
g(1,s)。
実施例9
1,3−ジヒドロ−8−メトキシ−2H−イミダゾ〔4
、5−b〕キノリン−2−オン この化合物は5−C<2−メトキシ−6−ニトロフェニ
ル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例7(b)に類似して製造された。表題化合物は水和物
(91%)として得られた、mp>360℃。 ′ 元素分析、計算値(C1+HgN302. 0.25
H2O):C,60,13,H,4,36; )1,
19.13; )120.2.05゜測定値:C,
s9.a5;H,’4.12; )1, 18.78
;H,0,1,26゜ NMR(DNS[] da ) : 3.97(3,
s); 6.88(1,dd。
、5−b〕キノリン−2−オン この化合物は5−C<2−メトキシ−6−ニトロフェニ
ル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例7(b)に類似して製造された。表題化合物は水和物
(91%)として得られた、mp>360℃。 ′ 元素分析、計算値(C1+HgN302. 0.25
H2O):C,60,13,H,4,36; )1,
19.13; )120.2.05゜測定値:C,
s9.a5;H,’4.12; )1, 18.78
;H,0,1,26゜ NMR(DNS[] da ) : 3.97(3,
s); 6.88(1,dd。
4Hz、 5Hz); 7,35−7.50(2,m
); 7.71(1,s);10.98(1,bs)
; IL、45(1,bs)。
); 7.71(1,s);10.98(1,bs)
; IL、45(1,bs)。
実施例10
1,3−ジヒドロ−8−クロロ−7−メチル−2H−イ
ミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン この化合物は5−〔(2−クロロ−3−メチル−6−ニ
トロフェニル)メチル:]−]2.4−イミダゾリジン
ジオから実施例2に類似して製造された。表題生成物は
水和物(55%)として得られた、mp>360℃。
ミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン この化合物は5−〔(2−クロロ−3−メチル−6−ニ
トロフェニル)メチル:]−]2.4−イミダゾリジン
ジオから実施例2に類似して製造された。表題生成物は
水和物(55%)として得られた、mp>360℃。
元素分析、計算値(CI、t(、Cj7N30.0.2
H,O) :C,55,69: H,3,57;
)1, 17.71; 820.1,52゜測定値
: C,54,61; H,3,47; )1,
17.11;H2O,1,43゜ NMR(DMSOds ) : 2.50(3,s);
7.57(2,AB。
H,O) :C,55,69: H,3,57;
)1, 17.71; 820.1,52゜測定値
: C,54,61; H,3,47; )1,
17.11;H2O,1,43゜ NMR(DMSOds ) : 2.50(3,s);
7.57(2,AB。
四重線、 8)1z>; 7.69(1,s);
11,10(1,bs);11,60(1,bs)。
11,10(1,bs);11,60(1,bs)。
実施例11
7−クロロ−1,3−ジヒドロ−6,8−ジメチル−2
H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2この化合物は
5− [(2,4−ジメチル−3−クロロ−6−二トロ
フエニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンか
ら実施例8に類似して製造された、(70%)、mp>
360℃。
H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2この化合物は
5− [(2,4−ジメチル−3−クロロ−6−二トロ
フエニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンか
ら実施例8に類似して製造された、(70%)、mp>
360℃。
元素分析、計算値(CtJ+oCl1N30) :
C,58,19) ’H,4,07; )1, 16
.97゜測定値: C,57,92; H,4,10
; )1, ’17.03゜NMR(CFtCO2H
): 2.73(3,s); 2.93(3,s)
;7.84(1,s); 8.90(1,s)。
C,58,19) ’H,4,07; )1, 16
.97゜測定値: C,57,92; H,4,10
; )1, ’17.03゜NMR(CFtCO2H
): 2.73(3,s); 2.93(3,s)
;7.84(1,s); 8.90(1,s)。
実施例12
7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダジメチ
ルホルムアミド(120mf)中の5−〔(2−ニトロ
−5−メトキシフェニル)メチレン]−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(4,5g、17ミリモル)の溶液を1
0%パラジウム炭素(0,45g)上で4.2 kg/
cnf (60psi)において水素化した。42時
間後混合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せると褐色固体が残った。この物質とメタノール(15
0−)との混合物を加熱還流し、ヨウ素(3,65g、
14ミ+Jモル)を一部ずつ15分間にわたって加えた
。反応混合物を45分間還流し、冷却し、20m1!に
濃縮した後チオ硫酸ナトリウム(10g)および炭酸ナ
トリウム(10g)/水(200mjりの溶液を加えた
。沈殿を濾過し、熱く80℃)水(200mliり中に
懸濁して濾過した。水性ジメチルホルムアミドから再結
晶すると、7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン(1,61g
、43%)が得られた、mp>360℃。
ルホルムアミド(120mf)中の5−〔(2−ニトロ
−5−メトキシフェニル)メチレン]−2,4−イミダ
ゾリジンジオン(4,5g、17ミリモル)の溶液を1
0%パラジウム炭素(0,45g)上で4.2 kg/
cnf (60psi)において水素化した。42時
間後混合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せると褐色固体が残った。この物質とメタノール(15
0−)との混合物を加熱還流し、ヨウ素(3,65g、
14ミ+Jモル)を一部ずつ15分間にわたって加えた
。反応混合物を45分間還流し、冷却し、20m1!に
濃縮した後チオ硫酸ナトリウム(10g)および炭酸ナ
トリウム(10g)/水(200mjりの溶液を加えた
。沈殿を濾過し、熱く80℃)水(200mliり中に
懸濁して濾過した。水性ジメチルホルムアミドから再結
晶すると、7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン(1,61g
、43%)が得られた、mp>360℃。
元素分析、計算値(C,、H2S、O□): C,6
1,39;H,4,22; )1, 19.53゜測
定値:C,61,21; H,4,27; )1,
19.53゜NMR(DMSO−d6) + 3.7
9(3,s); 7.10(1,dd。
1,39;H,4,22; )1, 19.53゜測
定値:C,61,21; H,4,27; )1,
19.53゜NMR(DMSO−d6) + 3.7
9(3,s); 7.10(1,dd。
3Hz、 9)1z); 7.28(1,d、 3t
lz); 7.48(1,s);7.65(1,d、
9Hz); 10.90(1,bs); 11,3
2(1,bs)。
lz); 7.48(1,s);7.65(1,d、
9Hz); 10.90(1,bs); 11,3
2(1,bs)。
実施例13
1,3−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−28−この化
合物は5−((4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニ
ル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例7ら)と同様な方法で製造された。表題生成物は白色
粉末(34%)として得られた、mp> 320℃。
合物は5−((4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニ
ル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例7ら)と同様な方法で製造された。表題生成物は白色
粉末(34%)として得られた、mp> 320℃。
元素分析、計算値(CI28IIN303): C,
58,77;H,4,52; )1, 17.13゜
測定値:C,58,38; H,4,55; )1
, 17.09゜N)、(R(DMSO−d6) :
3.88(6,s); 7.20(1,s);7.3
0(1,s); 7.49(1,s); 10.50
to 11,50(2,bs)。
58,77;H,4,52; )1, 17.13゜
測定値:C,58,38; H,4,55; )1
, 17.09゜N)、(R(DMSO−d6) :
3.88(6,s); 7.20(1,s);7.3
0(1,s); 7.49(1,s); 10.50
to 11,50(2,bs)。
実施例14
7−ブロモ−1,3−ジヒドロ−6,8−ジメチル−2
H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2この化合物は
5−[:(2,4−ジメチル−3−ブロモ−6−ニトロ
フェニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオンか
ら実施例5と同様に製造された(74%)、mp>30
0℃。
H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2この化合物は
5−[:(2,4−ジメチル−3−ブロモ−6−ニトロ
フェニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオンか
ら実施例5と同様に製造された(74%)、mp>30
0℃。
元素分析、計算値(C+21’l+oBrN30):
’ C,49,34;H,3,45; )1, 14
.3g。
’ C,49,34;H,3,45; )1, 14
.3g。
測定値:C,49,27; H,3,50; )1
, 14.42゜NMR(CF3CO□H): 2.
76(3,s); 2.98(3,s);7.8H1
,s); 8.90(1,s)。
, 14.42゜NMR(CF3CO□H): 2.
76(3,s); 2.98(3,s);7.8H1
,s); 8.90(1,s)。
実施例15
さらに式■の化合物は前記実施例に類似の方法で式■の
適当な置換ヒダントイン(方法AまたはBあるいはCに
より得られた)を還元することにより製造される。
適当な置換ヒダントイン(方法AまたはBあるいはCに
より得られた)を還元することにより製造される。
実施例No、 R+ 玉2
R315−15−CH3HR 15−25−CH30HR 15−35−Cf HR 1547n C4H70HR 15−57−(+:H,)3COHR 15−67−(CH5)2CHOIt、 R
15−7’7−C2H3OHR 15−85−CH37−CH5H 15−95−CH38−C’H3H 実施例16 方法A コナーズ(Conners)ほかの方法(前掲
)の適応によるaおよびbが水素である式■のヒダント
イン中間体の製造 (a)5−〔(2,3−ジメチル−6−ニトロフェニル
)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R1=H
SR2=R3=CH3) 段階12−(アセチルアミ7に2 [:(2,3−ジメ
チル−6−二トロフエニル)メチル〕フロパンニ酸ジエ
チル ナトリウム(3,38g、0.15 g原子)をエタノ
ール(600milりに溶解し、アセトアミドマロン酸
ジエチル(29,04g、 0.13モル)を一度に加
えた。混合物を10分間かくはんし、2.3−ジメチル
−6−ニトロペンジルクロリド(26,70g、 0.
13モル)のエタノール(30mjり中の溶液を加えた
。混合物を還流下に4時間加熱し、室温で12時間かく
はんし、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し
、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸す)
IJウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘性油状物
質が残り、それを、ジエチルエーテルを溶離剤として用
いてシリカゲル6′×1%のプラグに通して濾過した。
R315−15−CH3HR 15−25−CH30HR 15−35−Cf HR 1547n C4H70HR 15−57−(+:H,)3COHR 15−67−(CH5)2CHOIt、 R
15−7’7−C2H3OHR 15−85−CH37−CH5H 15−95−CH38−C’H3H 実施例16 方法A コナーズ(Conners)ほかの方法(前掲
)の適応によるaおよびbが水素である式■のヒダント
イン中間体の製造 (a)5−〔(2,3−ジメチル−6−ニトロフェニル
)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R1=H
SR2=R3=CH3) 段階12−(アセチルアミ7に2 [:(2,3−ジメ
チル−6−二トロフエニル)メチル〕フロパンニ酸ジエ
チル ナトリウム(3,38g、0.15 g原子)をエタノ
ール(600milりに溶解し、アセトアミドマロン酸
ジエチル(29,04g、 0.13モル)を一度に加
えた。混合物を10分間かくはんし、2.3−ジメチル
−6−ニトロペンジルクロリド(26,70g、 0.
13モル)のエタノール(30mjり中の溶液を加えた
。混合物を還流下に4時間加熱し、室温で12時間かく
はんし、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し
、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸す)
IJウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘性油状物
質が残り、それを、ジエチルエーテルを溶離剤として用
いてシリカゲル6′×1%のプラグに通して濾過した。
溶媒を除去した後の残留物をジクロロメタンに溶解し、
ヘキサンで希釈すると2−(アセチルアミノ−2−((
2,3−ジメチル−6−二トロフエニル)メチル〕プロ
パンニ酸ジエチル(28,90g。
ヘキサンで希釈すると2−(アセチルアミノ−2−((
2,3−ジメチル−6−二トロフエニル)メチル〕プロ
パンニ酸ジエチル(28,90g。
56%)が得られた。次に第2収(2,3g、4%)が
捕集された、J1112〜113℃。スペクトルデータ
は帰属構造を支持した。
捕集された、J1112〜113℃。スペクトルデータ
は帰属構造を支持した。
元素分析、計算値(C11H14N204): C,
56,84;H,6,36; )1, 7.36 ゜測定値: C,56,79; H,6,32;
)1, 7.30段階2 DL−2,3−ジメチル−
6−二トロフエニルアラニン塩酸塩 2−(アセチルアミノ)−2−((2,3−ジメチル−
6−二トロフエニル)メチル〕プロパンニ酸ジエチル(
28,75g、75ミリモル)、濃塩酸溶液(150m
ilりおよび水(150d)の混合物を還流下に加熱し
た。19時間後に溶媒を蒸発させ、固体残留物をメタノ
ール(約150mjlりに溶解した。ジエチルエーテル
(約800mN)を添加するとDL−2,3−ジメチル
−6−二トロフエニルアラニン塩酸塩水和物(16,5
0g179%)、mp215〜217℃(分解)が沈殿
し、それは帰属構造を支持するスペクトルデータを示し
た。
56,84;H,6,36; )1, 7.36 ゜測定値: C,56,79; H,6,32;
)1, 7.30段階2 DL−2,3−ジメチル−
6−二トロフエニルアラニン塩酸塩 2−(アセチルアミノ)−2−((2,3−ジメチル−
6−二トロフエニル)メチル〕プロパンニ酸ジエチル(
28,75g、75ミリモル)、濃塩酸溶液(150m
ilりおよび水(150d)の混合物を還流下に加熱し
た。19時間後に溶媒を蒸発させ、固体残留物をメタノ
ール(約150mjlりに溶解した。ジエチルエーテル
(約800mN)を添加するとDL−2,3−ジメチル
−6−二トロフエニルアラニン塩酸塩水和物(16,5
0g179%)、mp215〜217℃(分解)が沈殿
し、それは帰属構造を支持するスペクトルデータを示し
た。
元素分析、計算値(C11H14N204. HCl1
,0.25 R20)二C,47,32,H,5,60
; )1, 10.03:Cf、 12.70;
R20,1,61゜測定値:C,46,98; H,
5,62; )1, 10.28;C1,12,45
,R20,1,52゜段階3 DL−N−(アミノカ
ルボニル)−2゜3−ジメチル−6−二トロフエニルア
ラシアン酸カリウム(17,5g、 0.21モル)を
DL−2,3−ジメチル−6−二トロフエニルアラニン
塩酸塩(15g、0.05モル)の水(125mf)中
のかくはん溶液に加えた。
,0.25 R20)二C,47,32,H,5,60
; )1, 10.03:Cf、 12.70;
R20,1,61゜測定値:C,46,98; H,
5,62; )1, 10.28;C1,12,45
,R20,1,52゜段階3 DL−N−(アミノカ
ルボニル)−2゜3−ジメチル−6−二トロフエニルア
ラシアン酸カリウム(17,5g、 0.21モル)を
DL−2,3−ジメチル−6−二トロフエニルアラニン
塩酸塩(15g、0.05モル)の水(125mf)中
のかくはん溶液に加えた。
混合物を蒸気浴上で30分間加熱し、冷却し、2N塩酸
溶液で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中
で乾燥するとDL−N−(アミノカルボニル)−2,3
−ジメチル−6一二トロフェニルアラニンが水和物(1
6,0g、 100%)として得られた、mp223〜
224℃(分解)。スペクトルデータは帰属構造を支持
した。
溶液で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中
で乾燥するとDL−N−(アミノカルボニル)−2,3
−ジメチル−6一二トロフェニルアラニンが水和物(1
6,0g、 100%)として得られた、mp223〜
224℃(分解)。スペクトルデータは帰属構造を支持
した。
元素分析、計算値(CI2HISN30S O,2N2
0):C,50,60; H,5,45; )1,
14.75; )120.1,27゜測定値:C,
50,45; H,5,31; )1, 15.1
5;N20.1,28゜ 段階4 5−〔(2,3−ジメチル−6−二トロフエニ
ル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン DL−N−(アミノカルボニル)−2,3−ジメチル−
6−ニトロフェニルアラニン水和物(15,5g、50
ミリモル)および10%塩化水素エタノール溶液(20
0m12)の混合物を19時間加熱還流した。反応混合
物をメタノール(100rd)で希釈し、濾過すると5
−((2,3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチル
)−2,4−イミダゾリジンジオン(3,35g)が得
られた。母液を濃縮すると固体が得られ、それをメタノ
ール中に懸濁して濾過すると第2収(3,76g)が得
られた。全収量(7,20g、50%)。試料をメタノ
ールから結晶化すると分析純度の表題中間体が水和物、
mp172〜174℃、として得られ、それは帰属構造
を支持するスペクトルデータを示した。
0):C,50,60; H,5,45; )1,
14.75; )120.1,27゜測定値:C,
50,45; H,5,31; )1, 15.1
5;N20.1,28゜ 段階4 5−〔(2,3−ジメチル−6−二トロフエニ
ル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン DL−N−(アミノカルボニル)−2,3−ジメチル−
6−ニトロフェニルアラニン水和物(15,5g、50
ミリモル)および10%塩化水素エタノール溶液(20
0m12)の混合物を19時間加熱還流した。反応混合
物をメタノール(100rd)で希釈し、濾過すると5
−((2,3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチル
)−2,4−イミダゾリジンジオン(3,35g)が得
られた。母液を濃縮すると固体が得られ、それをメタノ
ール中に懸濁して濾過すると第2収(3,76g)が得
られた。全収量(7,20g、50%)。試料をメタノ
ールから結晶化すると分析純度の表題中間体が水和物、
mp172〜174℃、として得られ、それは帰属構造
を支持するスペクトルデータを示した。
元素分析、計算値(C,□)113N3040.2H2
0):C,54,01; H,5,06; )1,
15.75; N20゜1、35゜ 測定値:C,53,90; H,4,93; )1
, 15.84;N20.1,32゜ (b)5−((2−クロロ−6−二トロフエニル)メチ
ル〕−2,4−イミダゾリジンジオン(R。
0):C,54,01; H,5,06; )1,
15.75; N20゜1、35゜ 測定値:C,53,90; H,4,93; )1
, 15.84;N20.1,32゜ (b)5−((2−クロロ−6−二トロフエニル)メチ
ル〕−2,4−イミダゾリジンジオン(R。
= R2= H,R1= C(1)
2−40ロー6−ニトロベンジルクロリドカら前記段階
1,2および3に従って製造したDL−N−(アミノカ
ルボニル)−2−クロロ−6−二トロフエニルアラニン
(6,15g。
1,2および3に従って製造したDL−N−(アミノカ
ルボニル)−2−クロロ−6−二トロフエニルアラニン
(6,15g。
21ミリモル)、濃塩酸(70rn1,)および水(7
0mf)の混合物を蒸気浴上で加熱した。
0mf)の混合物を蒸気浴上で加熱した。
45分後に混合物を冷却し、濾過し、固体を水で洗浄し
、空気中で乾燥すると5−((2−クロロ−6−二トロ
フエニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(
4,90g、85%)が得られ、それをさらに精製する
ことなく使用した。分析試料は組物質の試料(0,6g
)を沸騰エタノール(30rrLl)に溶解し、エーテ
ルを加えて純物質(0,48g)を沈殿させることによ
り調製した、mp210〜212℃(分解)。
、空気中で乾燥すると5−((2−クロロ−6−二トロ
フエニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(
4,90g、85%)が得られ、それをさらに精製する
ことなく使用した。分析試料は組物質の試料(0,6g
)を沸騰エタノール(30rrLl)に溶解し、エーテ
ルを加えて純物質(0,48g)を沈殿させることによ
り調製した、mp210〜212℃(分解)。
スペクトルデータは帰属構造を支持した。
元素分析、計算値(C,QH8C72N3G4): C
,44,54;H,2,99; )1, 15.58
; cz、 13゜15゜測定値:(’、 44.5
7; I(、3゜07; )1, 15.42;C
f、 13.08゜ (C)5−(:(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)
メチルツー2−イミダゾリジンジオン(R,=R。
,44,54;H,2,99; )1, 15.58
; cz、 13゜15゜測定値:(’、 44.5
7; I(、3゜07; )1, 15.42;C
f、 13.08゜ (C)5−(:(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)
メチルツー2−イミダゾリジンジオン(R,=R。
=HSR2=F)
5−フルオロ−2−二トロペンジルクロリドから方法へ
の手順により製造された、mp186〜188℃、mp
186〜188℃、メタノールから調製。
の手順により製造された、mp186〜188℃、mp
186〜188℃、メタノールから調製。
元素分析、計算値(C,。HaFN*L): C,4
7,44;H,3,19; )1, 16.60゜
測定値:C,47,14; It、 3.20;
)1, 16.90゜(d)5−C(2−メチル−6−
ニトロフェニル)メチル3−2.4−イミダゾリジンジ
オン(R1=R2=HSR3=CH3) 、2−メfルー6−ニドロペンジルクロリドから方法A
の手順により製造された、mp225〜226℃(分解
)、エタノールから調製。
7,44;H,3,19; )1, 16.60゜
測定値:C,47,14; It、 3.20;
)1, 16.90゜(d)5−C(2−メチル−6−
ニトロフェニル)メチル3−2.4−イミダゾリジンジ
オン(R1=R2=HSR3=CH3) 、2−メfルー6−ニドロペンジルクロリドから方法A
の手順により製造された、mp225〜226℃(分解
)、エタノールから調製。
元素分析、計算値(C,、I(、、N30.): C
,53,01;H,4,45; )1, 16.86
゜測定値:C,53,14; H,4,56; )
1, 16.80゜(e)51(5−メチル−2−二ト
ロフェニル)メチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン
(R1=R,=H,R2=CH,) 5−メチル−2−ニトロベンジルクロリドから方法Aの
手順により製造された、mp222〜225℃(分解)
、エタノールから調製。
,53,01;H,4,45; )1, 16.86
゜測定値:C,53,14; H,4,56; )
1, 16.80゜(e)51(5−メチル−2−二ト
ロフェニル)メチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン
(R1=R,=H,R2=CH,) 5−メチル−2−ニトロベンジルクロリドから方法Aの
手順により製造された、mp222〜225℃(分解)
、エタノールから調製。
元素分析、計算値(C,、H,、N30.): C,
53,01;H,4,45; )1, 16.86;
測定値: Cd、 52.69; H,4,54;
)1, 16.78゜(f)5−((5−クロロ−2
−ニトロフェニル)メチル]−2,4−イミダゾリジン
ジオン(R。
53,01;H,4,45; )1, 16.86;
測定値: Cd、 52.69; H,4,54;
)1, 16.78゜(f)5−((5−クロロ−2
−ニトロフェニル)メチル]−2,4−イミダゾリジン
ジオン(R。
= R3= H,、R2= CI )
5−10ロー2−二トロペンジルクロリドから方法Aの
手順により製造された、mp184〜186℃、水性H
(lから調製。。
手順により製造された、mp184〜186℃、水性H
(lから調製。。
元素分析、計算値(C,O)1,(/2)1,D、):
[:、 44.54;H,2,99; )1,
15.58; C1,13,15゜測定値: C,4
4,35; H,3,01; )1, 15.25
;(1!、 13.66゜ (印5−〔(4,5−ジメチル−2−ニトロフェニル)
メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(R3=H,
R,=R1=CH2) 4.5−ジメチル−2−二トロペンジルクロリドから方
法Aの手順により製造された、mp248〜249℃(
分解)、エタノールから調製。。
[:、 44.54;H,2,99; )1,
15.58; C1,13,15゜測定値: C,4
4,35; H,3,01; )1, 15.25
;(1!、 13.66゜ (印5−〔(4,5−ジメチル−2−ニトロフェニル)
メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(R3=H,
R,=R1=CH2) 4.5−ジメチル−2−二トロペンジルクロリドから方
法Aの手順により製造された、mp248〜249℃(
分解)、エタノールから調製。。
元素分析、計算値(C+zH+J*(la) ’ C
,54,75;H,4,98; )1, 15.96
゜測定値: C,54,48; H,5,11;
)1, 15.64゜実施例17 方法Baおよびbが水素である式■のヒダントイン中間
体の製造 (a)5−C(5−クロロ−4−メチル−2−ニトロフ
ェニル)メチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン(R
+ =CH3、R2=Cj’、R3=H)段階1 4
1(5−クロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)メ
チル〕−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カルボ
ン酸エチル ガーナ−(Garner )ほか、ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー(J、Org、 Chem
、)。
,54,75;H,4,98; )1, 15.96
゜測定値: C,54,48; H,5,11;
)1, 15.64゜実施例17 方法Baおよびbが水素である式■のヒダントイン中間
体の製造 (a)5−C(5−クロロ−4−メチル−2−ニトロフ
ェニル)メチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン(R
+ =CH3、R2=Cj’、R3=H)段階1 4
1(5−クロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)メ
チル〕−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カルボ
ン酸エチル ガーナ−(Garner )ほか、ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー(J、Org、 Chem
、)。
20.2003〜2005 (19°64)に従って得
られた2、5−ジオキソイミダゾリジン−4−カルボン
酸エチル、ナトリウム塩(15゜50g180ミリモル
)を、5−クロロ−2−二トロペンジルクロリド(17
,57g、80ミリモル)のエタノール(250−)中
の溶液に加え、混合物をアルゴンの雰囲気下に16時間
還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、固体が得られ、それ
をジクロロメタンに溶解した。ヘキサンを添加すると4
−C<5−クロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)
メチルツー2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カル
ボン酸エチル(12,35g、43%) 、mp176
〜178℃、が沈殿し、それは帰属構造を支持するスペ
クトルデータを示した。
られた2、5−ジオキソイミダゾリジン−4−カルボン
酸エチル、ナトリウム塩(15゜50g180ミリモル
)を、5−クロロ−2−二トロペンジルクロリド(17
,57g、80ミリモル)のエタノール(250−)中
の溶液に加え、混合物をアルゴンの雰囲気下に16時間
還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、固体が得られ、それ
をジクロロメタンに溶解した。ヘキサンを添加すると4
−C<5−クロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)
メチルツー2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カル
ボン酸エチル(12,35g、43%) 、mp176
〜178℃、が沈殿し、それは帰属構造を支持するスペ
クトルデータを示した。
元素分析、計算値(C,、H,〕l!N308):
C,47,27;H,3,97; )1, 11,8
1;C1,9,97゜測定値: C,46,95;
H,3,90; )1, 11,79;C1,10,
38゜ 段階2 5−C(5−クロロ−4−メチル−2−ニトロ
フェニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン 4−((5−クロロ−4−メチル−2−ニトロフェニル
)メチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カ
ルボン酸エチル(11,85g、33ミリモル)、濃塩
酸(175mj2)および水(175mj7)の混合物
を還流下に2時間加熱した。冷却後沈殿を濾過し、水で
洗浄し、減圧下に78℃で乾燥すると5−[:(5−ク
ロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)メチルクー2
.4−イミダゾリジンジオン(8,76g。
C,47,27;H,3,97; )1, 11,8
1;C1,9,97゜測定値: C,46,95;
H,3,90; )1, 11,79;C1,10,
38゜ 段階2 5−C(5−クロロ−4−メチル−2−ニトロ
フェニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン 4−((5−クロロ−4−メチル−2−ニトロフェニル
)メチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−カ
ルボン酸エチル(11,85g、33ミリモル)、濃塩
酸(175mj2)および水(175mj7)の混合物
を還流下に2時間加熱した。冷却後沈殿を濾過し、水で
洗浄し、減圧下に78℃で乾燥すると5−[:(5−ク
ロロ−4−メチル−2−二トロフェニル)メチルクー2
.4−イミダゾリジンジオン(8,76g。
95%)、mp211〜214℃、が得られ、それは帰
属構造を支持するスペクトルデータを示した。
属構造を支持するスペクトルデータを示した。
元素分析、計算値(C,、HIO(1!N30.):
C,46,58;1(、3,55; )1, 1
4.81; cl、 12.5Q。
C,46,58;1(、3,55; )1, 1
4.81; cl、 12.5Q。
測定値: C,46,68; H,3,47;、
)1, 14.88;Cf、 12.72゜ (b)5−〔(2−メトキシ−6−ニトロフェニル)メ
チル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R。
)1, 14.88;Cf、 12.72゜ (b)5−〔(2−メトキシ−6−ニトロフェニル)メ
チル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R。
” R2= HSR3=CH30)
2−メトキシ−6−ニトロベンジルプロミドから方法B
の手順により製造された、mp193〜194℃。
の手順により製造された、mp193〜194℃。
元素分析、計算値(c、、+、、LO5): C,4
9,82;H,4,18; )1, 15.84゜測
定値: C,49,78; H,4,15; )1
, 15.91゜(C)5−((6−クロロ−5−メチ
ル−2−二トロフェニル)メチルクー2.4−イミダゾ
リジンジtン(R,=H,R,=CH3、R3=(1)
2−クロロ−3−メチル−6−ニトロベンジルプロミド
から方法Bの手順により製造された、mp203〜20
5℃。
9,82;H,4,18; )1, 15.84゜測
定値: C,49,78; H,4,15; )1
, 15.91゜(C)5−((6−クロロ−5−メチ
ル−2−二トロフェニル)メチルクー2.4−イミダゾ
リジンジtン(R,=H,R,=CH3、R3=(1)
2−クロロ−3−メチル−6−ニトロベンジルプロミド
から方法Bの手順により製造された、mp203〜20
5℃。
元素分析、計算値(CzH+oCβN304): C
,46,58;H,3,55; )1, 14.81
゜測定値: C,46,31; H,3,53;
)1, 14.80゜(d)5−[(2,4−ジメチル
−3−クロロ−6−二トロフエニル)メチル〕−2,4
−イミダゾリジンジオ:’ (R+ = R3= C
Hs 、R2= Cβ)2.4−ジメチル−°3−クロ
ロ−6−二トロペンジルブロミドから方法Bの手順によ
り製造された、mp200〜201,5℃。
,46,58;H,3,55; )1, 14.81
゜測定値: C,46,31; H,3,53;
)1, 14.80゜(d)5−[(2,4−ジメチル
−3−クロロ−6−二トロフエニル)メチル〕−2,4
−イミダゾリジンジオ:’ (R+ = R3= C
Hs 、R2= Cβ)2.4−ジメチル−°3−クロ
ロ−6−二トロペンジルブロミドから方法Bの手順によ
り製造された、mp200〜201,5℃。
(e)、5−C(4、5−ジメトキシ−2−ニトロフェ
ニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R1
=R2=CH,01R3=H)4.5−ジメトキシ−2
−ニトロベンジルプロミドから方法Bの手順により製造
された、mp207〜208℃。
ニル)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン(R1
=R2=CH,01R3=H)4.5−ジメトキシ−2
−ニトロベンジルプロミドから方法Bの手順により製造
された、mp207〜208℃。
元素分析、計算値(CI2813N30g): C,
4g、82;H,4,44; )1, 14.23゜
測定値: C,48,72; H,4,40; )
1, 14.31゜(f)5−[(2,4−ジメチル−
4−ブロモ−6−二トロフエニル)メチル]−2,4−
イミダゾリジンジオン(R+ =R3=CH3、R2
=Br )2.4−ジメチル−3−クロロ−6−ニト
ロペンジルクロリドから方法Bの手順により製造された
、mp199〜201℃。
4g、82;H,4,44; )1, 14.23゜
測定値: C,48,72; H,4,40; )
1, 14.31゜(f)5−[(2,4−ジメチル−
4−ブロモ−6−二トロフエニル)メチル]−2,4−
イミダゾリジンジオン(R+ =R3=CH3、R2
=Br )2.4−ジメチル−3−クロロ−6−ニト
ロペンジルクロリドから方法Bの手順により製造された
、mp199〜201℃。
実施例18
方法Cビレツク(B111ek )の方法(前掲)の適
応によるaおよびbが一緒に共有結合を形成する式■の
ヒドントイン中間体の製造 (a)5−[”(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)
メチレンツー2.4−イミダゾリジンジオン(R,=R
,=H,R2=CH30) 5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(10,0
g、55ミリモル)、イミダゾリジン−2,4−ジオン
(5,52g、55ミリモル)、溶融した酢酸ナトリウ
ム(4,53g、55ミリモル)および無水酢酸(75
rnl)の混合物を還流下に1時間加熱した。混合物を
冷却し、水(30−)を加えると発熱反応が生じた。混
合物を、さらに水(270mj2>を15分間にわたり
一部ずつ加えて希釈し、次いでジクロロメタン(2X1
00mi7)で抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮するとアシル化した5−〔(2−二
トロー5−メトキシフェニル)メチレンツー2.4−イ
ミダゾリジンジオンが油状物質として得られ、それをさ
らに精製することなく次のように使用した。油状物質を
メタノール(150rd)中に溶解し、4N水酸化す)
IJウム溶液(150mjりを加えた。反応混合物を
1時間かくはんし、2N−HCj!でpH=2まで酸性
にし、黄褐色沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥
した。この物質をメタノール中に懸濁し、濾過すると5
−C(2−二トロー5−メトキシフェニル)メチレン)
−2゜4−イミダゾリジンジオン(8,0g、55%)
、mf)294〜295℃(分解)、が得られ、それは
帰属構造を支持するスペクトルデータを示した。
応によるaおよびbが一緒に共有結合を形成する式■の
ヒドントイン中間体の製造 (a)5−[”(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)
メチレンツー2.4−イミダゾリジンジオン(R,=R
,=H,R2=CH30) 5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(10,0
g、55ミリモル)、イミダゾリジン−2,4−ジオン
(5,52g、55ミリモル)、溶融した酢酸ナトリウ
ム(4,53g、55ミリモル)および無水酢酸(75
rnl)の混合物を還流下に1時間加熱した。混合物を
冷却し、水(30−)を加えると発熱反応が生じた。混
合物を、さらに水(270mj2>を15分間にわたり
一部ずつ加えて希釈し、次いでジクロロメタン(2X1
00mi7)で抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮するとアシル化した5−〔(2−二
トロー5−メトキシフェニル)メチレンツー2.4−イ
ミダゾリジンジオンが油状物質として得られ、それをさ
らに精製することなく次のように使用した。油状物質を
メタノール(150rd)中に溶解し、4N水酸化す)
IJウム溶液(150mjりを加えた。反応混合物を
1時間かくはんし、2N−HCj!でpH=2まで酸性
にし、黄褐色沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥
した。この物質をメタノール中に懸濁し、濾過すると5
−C(2−二トロー5−メトキシフェニル)メチレン)
−2゜4−イミダゾリジンジオン(8,0g、55%)
、mf)294〜295℃(分解)、が得られ、それは
帰属構造を支持するスペクトルデータを示した。
元素分析、計算値(C,、H9N30S): C,5
0,20;H,3,45; )1, 15.96゜
測定値: C,49,94; H,3,51; )
1, 15.64゜実施例19 aおよびbが水素である式mAの化合物の製造一般手順 式IIのニトロ−ヒダントイン(8ミリモル)のジメチ
ルホルムアミド(601dl)中、の溶液を10%パラ
ジウム炭素(0,4g)上で4.2 kg / crl
(60psi)で水素化する。水素吸収が止んだ後、混
合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。残留物質は式IIAのアミノ−ヒダントインか
らなり、それをさらに精製することなく式IIB化合物
の製造に使用することができる。
0,20;H,3,45; )1, 15.96゜
測定値: C,49,94; H,3,51; )
1, 15.64゜実施例19 aおよびbが水素である式mAの化合物の製造一般手順 式IIのニトロ−ヒダントイン(8ミリモル)のジメチ
ルホルムアミド(601dl)中、の溶液を10%パラ
ジウム炭素(0,4g)上で4.2 kg / crl
(60psi)で水素化する。水素吸収が止んだ後、混
合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。残留物質は式IIAのアミノ−ヒダントインか
らなり、それをさらに精製することなく式IIB化合物
の製造に使用することができる。
望むならば、残留物質を常法、例えば適当な溶媒からの
摩砕または結晶化によりさらに精製することができる。
摩砕または結晶化によりさらに精製することができる。
次表に示す化合物はこの手順に従い、相当する式Hのニ
トロ−ヒダントインから製造することができる。
トロ−ヒダントインから製造することができる。
表 ■
実施例 玉l R2ユ。
19−I HH6−i
19−2 H5−F H
19−3HH6−CH3
ジエチルエーテルから摩砕、収率90%、mp308〜
310℃(分解)。NMRスペクトルは部分ジメチルホ
ルムアミド和物を示す。
310℃(分解)。NMRスペクトルは部分ジメチルホ
ルムアミド和物を示す。
元素分析、計算値(CIlH13N30□・0.2 C
J7NO) :C,59,58,弓、 6.21;
)1, 19.17゜測定値: C,59,30;
H,6,17; )1, 18.75゜19−4
H5−CH ,R19−5H5−I R 19−64−CH35−CH,R 19−7H5−CH36−CH3 1984−C)β3 5−CI!H19−9HH
6−CH30 19−10H、5−CH36−Cβ 19−11 4−CH,5−Cn 6−
Cl1319−12 8 5−C)1
,OR19−13H−CH305−CH30R1914
4−CL 5−Br 6−CH3実施
例20 弐nBの1,3.9.9a−テトラヒト0−28−イミ
ダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン−中間体の製造 一般手順 aおよびbが水素である式HAのアミノ−ヒダントイン
(16ミリモル)およびp−)ルエンスルホン酸−水和
物(0,25g)のメタノール(180−)溶液を不活
性=囲気(例えばアルゴン)下に1,25時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を除去する・と式nBのテトラヒド
ロキノリンが得られる。精製は常法例えば、溶媒例えば
メタノール、エーテルなどからの残留物質の結晶化また
は摩砕により行なわれる。望むならば、残留物質を適当
な溶媒中で酸性にすることにより式nBのテトラヒドロ
キノリンの酸付加塩を製造することができる。
J7NO) :C,59,58,弓、 6.21;
)1, 19.17゜測定値: C,59,30;
H,6,17; )1, 18.75゜19−4
H5−CH ,R19−5H5−I R 19−64−CH35−CH,R 19−7H5−CH36−CH3 1984−C)β3 5−CI!H19−9HH
6−CH30 19−10H、5−CH36−Cβ 19−11 4−CH,5−Cn 6−
Cl1319−12 8 5−C)1
,OR19−13H−CH305−CH30R1914
4−CL 5−Br 6−CH3実施
例20 弐nBの1,3.9.9a−テトラヒト0−28−イミ
ダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン−中間体の製造 一般手順 aおよびbが水素である式HAのアミノ−ヒダントイン
(16ミリモル)およびp−)ルエンスルホン酸−水和
物(0,25g)のメタノール(180−)溶液を不活
性=囲気(例えばアルゴン)下に1,25時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を除去する・と式nBのテトラヒド
ロキノリンが得られる。精製は常法例えば、溶媒例えば
メタノール、エーテルなどからの残留物質の結晶化また
は摩砕により行なわれる。望むならば、残留物質を適当
な溶媒中で酸性にすることにより式nBのテトラヒドロ
キノリンの酸付加塩を製造することができる。
次表の化合物はこの手順によりaおよびbが水素である
相当する式mAのアミノヒダントインから製造すること
ができる。
相当する式mAのアミノヒダントインから製造すること
ができる。
表 ■
実施例 −尺1, 玉2 玉。
20−I HH8−CI!20−2
8 7−F H2O−3HH8
−CH3 残留物質をメタノール性塩化水素で酸性にし、ジエチル
エーテルで沈殿させ、水和した8−メチル−1,3,9
,9a−テトラヒト0−28−イミダゾC4,5−bE
キノリン−2−オン塩酸塩が62%収率で得られた、m
p、220〜250℃(分解)。
8 7−F H2O−3HH8
−CH3 残留物質をメタノール性塩化水素で酸性にし、ジエチル
エーテルで沈殿させ、水和した8−メチル−1,3,9
,9a−テトラヒト0−28−イミダゾC4,5−bE
キノリン−2−オン塩酸塩が62%収率で得られた、m
p、220〜250℃(分解)。
元素分析、計算値(CIIHIIN30.H(1! 0
.551(20):C,53,36; H,5,33
; )1,16.97; R20,4,OO。
.551(20):C,53,36; H,5,33
; )1,16.97; R20,4,OO。
測定値: C,53,03; H,5,44; )
1, 16.74;R20,3,49゜ NMR(DESO−d6): 2.29 (3,s)
; 2.78(1,t、 J=15 Hz>、 3
.30(1,dd、 J =15 Hz、 J ’
=8Hz); 4.92(1,dd、 J =15
Hz、 J ’ =8)1z);7.15〜7.6
0(3,m); 9.20(1,bs); 9.80(
2,bs)。
1, 16.74;R20,3,49゜ NMR(DESO−d6): 2.29 (3,s)
; 2.78(1,t、 J=15 Hz>、 3
.30(1,dd、 J =15 Hz、 J ’
=8Hz); 4.92(1,dd、 J =15
Hz、 J ’ =8)1z);7.15〜7.6
0(3,m); 9.20(1,bs); 9.80(
2,bs)。
20−4 8 7−CH,H2O−58
7−CI!H 2O−66−C)13 7−CH3020=7
H7−CL 8−CH320−86−C
H3’7−cz H2O−9HH8−CH30 20−1087−CH3g−Cβ 20−11 6−CH37−Cβ 8−CH。
7−CI!H 2O−66−C)13 7−CH3020=7
H7−CL 8−CH320−86−C
H3’7−cz H2O−9HH8−CH30 20−1087−CH3g−Cβ 20−11 6−CH37−Cβ 8−CH。
20−12 8 7−CH30H2O−
136−CH’、0. 7−CH30H2O−146
−CH37−Br 8−CH3実施例21 式nBの1,3.9.9a−テトラヒト0−28−イミ
ダゾ〔4、5−b〕キノリン−2−オン中間体からの式
■の1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、5−b〕
キノリン−2−オンの製造一般手順 ヨウ素(0,63g、2.5ミリモル)を一部ずつ30
秒にわたり式IIBの1,3,9.9a−テトラヒドロ
−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−オン(
2,5ミリモル)の還流メタノール(20mjり中の懸
濁液に加える。混合物を還流下に15分間加熱し、冷却
し、約5mjl!に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム(1g
)および炭酸ナトリウム(1g)の水(20ml)中の
溶液を激しくかくはんして加える。不溶性生成物を捕集
し、水で洗浄して乾燥する。他の通常の精製法、例えば
反応混合物の減圧下の濃縮そして残留物質の適当な溶媒
例えば水、低級アルカノールなどによる摩砕、する方法
を用いることができる。
136−CH’、0. 7−CH30H2O−146
−CH37−Br 8−CH3実施例21 式nBの1,3.9.9a−テトラヒト0−28−イミ
ダゾ〔4、5−b〕キノリン−2−オン中間体からの式
■の1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、5−b〕
キノリン−2−オンの製造一般手順 ヨウ素(0,63g、2.5ミリモル)を一部ずつ30
秒にわたり式IIBの1,3,9.9a−テトラヒドロ
−2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−オン(
2,5ミリモル)の還流メタノール(20mjり中の懸
濁液に加える。混合物を還流下に15分間加熱し、冷却
し、約5mjl!に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム(1g
)および炭酸ナトリウム(1g)の水(20ml)中の
溶液を激しくかくはんして加える。不溶性生成物を捕集
し、水で洗浄して乾燥する。他の通常の精製法、例えば
反応混合物の減圧下の濃縮そして残留物質の適当な溶媒
例えば水、低級アルカノールなどによる摩砕、する方法
を用いることができる。
望むならば、残留物質を適当な溶媒中で酸性にすること
により式■の生成物の酸付加塩を製造することができる
。例えば8−メチル−1,3,9゜9a−テトラヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オンに
上記のようにヨウ素を加え、不溶性生成物を10%メタ
ノール性塩化水素溶液に溶解し、次いでジエチルエーテ
ルを加えると8−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン塩酸塩が72
%収率で得られた、mp360〜363℃。
により式■の生成物の酸付加塩を製造することができる
。例えば8−メチル−1,3,9゜9a−テトラヒドロ
−2H−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オンに
上記のようにヨウ素を加え、不溶性生成物を10%メタ
ノール性塩化水素溶液に溶解し、次いでジエチルエーテ
ルを加えると8−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン塩酸塩が72
%収率で得られた、mp360〜363℃。
元素分析、計算値(C,+HsNsO,)lc i >
:C,56,06; H,4,28; )1,
17.83゜測定値: C,55,95; H,4
,24; )1, 17.65゜NMR(DESO−
d、):δ:2.63 (3,s); 7.33(1,
d、 J =8 Hz)、 7.50(1,t、
J = tlz); 7.76 (1,s);7.8
2(1,d)、 J =8 Hz); 11,60
(1,s);11,90(2,bs)。
:C,56,06; H,4,28; )1,
17.83゜測定値: C,55,95; H,4
,24; )1, 17.65゜NMR(DESO−
d、):δ:2.63 (3,s); 7.33(1,
d、 J =8 Hz)、 7.50(1,t、
J = tlz); 7.76 (1,s);7.8
2(1,d)、 J =8 Hz); 11,60
(1,s);11,90(2,bs)。
発明のさらに詳細な説明
次に弐XHにより本発明の範囲を再規定して式■の化合
物ホよびそれに類似する追加の化合物を包含させる。詳
しくは、弐XII は、弐■の「イミダゾ−2−オン複
素環」フラグメントが水素に加えてl−位置において低
級アルキル(好ましくはメチル)で置換された化合物を
示す。さらに、R1置換基を拡大してトリフルオロメチ
ルを含ませた。
物ホよびそれに類似する追加の化合物を包含させる。詳
しくは、弐XII は、弐■の「イミダゾ−2−オン複
素環」フラグメントが水素に加えてl−位置において低
級アルキル(好ましくはメチル)で置換された化合物を
示す。さらに、R1置換基を拡大してトリフルオロメチ
ルを含ませた。
従って、本発明には式xrr。
(式中、
Roはハロゲン、低級アルキル、低級アルコシキまたは
トリフルオロメチルであり、R2は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 R1は水素または低級アルキルである)の化合物および
その製剤に許容される塩が包括される。
トリフルオロメチルであり、R2は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 R1は水素または低級アルキルである)の化合物および
その製剤に許容される塩が包括される。
式■に関して前に言及したことはこ\に式Xllの化合
物を含めて読むべきことを理解すべきである。
物を含めて読むべきことを理解すべきである。
化合物の好ましい群はR1、R2およびR3が6.7お
よび8−位置にそれぞれ結合している弐Xllの化合物
群であり、最も好ましい群はR1、R2およびR3が同
様に結合し、R9が水素である群である。
よび8−位置にそれぞれ結合している弐Xllの化合物
群であり、最も好ましい群はR1、R2およびR3が同
様に結合し、R9が水素である群である。
式Xl+ の化合物は弐■の化合物について示した方法
により得られる。従って、式XII(式中、 R,はハロゲン、低級アルキル、低級アルコシキまたは
トリフルオロメチルであり、R2は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、R3は水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキンであり、
R4は水素または低級アルキルである) により示される化合物は、 (a)式XIII (XIIr) (式中、aおよびbは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、R,、R2、R3およびR4は前記の
とおりである) の置換ヒダントインを還元し、 Q)) 必要なときには還元された物質を酸化剤例え
ばヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。
により得られる。従って、式XII(式中、 R,はハロゲン、低級アルキル、低級アルコシキまたは
トリフルオロメチルであり、R2は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、R3は水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキンであり、
R4は水素または低級アルキルである) により示される化合物は、 (a)式XIII (XIIr) (式中、aおよびbは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、R,、R2、R3およびR4は前記の
とおりである) の置換ヒダントインを還元し、 Q)) 必要なときには還元された物質を酸化剤例え
ばヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。
前記方法は、前記式■のヒダントインを還元し、還元さ
れた物質を必要なときに酸化剤例えばヨウ素で処理する
方法に類似する。従って、弐XIIIのヒダントイン中
間体の還元は普通の化学的または触媒的方法により行な
われる。例えば式XIIIのヒダントインはコザック(
Kozak) ほかの方法(前掲)に従いヨウ化水素
および赤リンで処理することにより化学的に還元するこ
とができる。接触水素化が殊に好ましく、遷移金属触媒
、好ましくは炭素上のパラジウムで適当な反応不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で行なわれる。還元は
室温で行なわれ、水素吸収が実質的に終ると反応混合物
を温ためて濾過し、場合により濾過前に約100℃に1
〜4時間加熱する。ある場合には濃縮により得られる残
留物質は主に縮合キノリン環系に容易に環化して芳香化
することにより生じた所望の弐XIIの生成物からなる
。他の場合には残留物質は主に弐XIIIのニトロヒダ
ントインの還元から生じる非環化の式XIIIAのアミ
ノヒダントイン(式中、aおよびす、R,、R2、R3
、R4は前記のとおりである)、または弐X1ll B
(式中、R1、R2、R3およびR1は前記のとおりで
ある)の9,9a−ジヒドロキノリン中間体からなる。
れた物質を必要なときに酸化剤例えばヨウ素で処理する
方法に類似する。従って、弐XIIIのヒダントイン中
間体の還元は普通の化学的または触媒的方法により行な
われる。例えば式XIIIのヒダントインはコザック(
Kozak) ほかの方法(前掲)に従いヨウ化水素
および赤リンで処理することにより化学的に還元するこ
とができる。接触水素化が殊に好ましく、遷移金属触媒
、好ましくは炭素上のパラジウムで適当な反応不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で行なわれる。還元は
室温で行なわれ、水素吸収が実質的に終ると反応混合物
を温ためて濾過し、場合により濾過前に約100℃に1
〜4時間加熱する。ある場合には濃縮により得られる残
留物質は主に縮合キノリン環系に容易に環化して芳香化
することにより生じた所望の弐XIIの生成物からなる
。他の場合には残留物質は主に弐XIIIのニトロヒダ
ントインの還元から生じる非環化の式XIIIAのアミ
ノヒダントイン(式中、aおよびす、R,、R2、R3
、R4は前記のとおりである)、または弐X1ll B
(式中、R1、R2、R3およびR1は前記のとおりで
ある)の9,9a−ジヒドロキノリン中間体からなる。
他の例において、残留物質は主に式XIII A、 X
III B(D中間体並びに所望の弐Xll +1;)
生成物の混合物からなる。理論に拘束されないが、式X
III のニトロ−ヒダントインの弐 X11 の生成
物への変換はニトロ基およびオレフィンニ重結合の相当
する式111rAのアミン(式中、aおよびbは水素で
ある)への還元が含まれると思われる。
III B(D中間体並びに所望の弐Xll +1;)
生成物の混合物からなる。理論に拘束されないが、式X
III のニトロ−ヒダントインの弐 X11 の生成
物への変換はニトロ基およびオレフィンニ重結合の相当
する式111rAのアミン(式中、aおよびbは水素で
ある)への還元が含まれると思われる。
環化反応を続いて行うか又はこの反応が同時に進行して
式Xllの生成物または、脱水素により芳香族化される
弐XIIIBの1,3,9.9a−テトラヒドロキノン
中間体が生成する。
式Xllの生成物または、脱水素により芳香族化される
弐XIIIBの1,3,9.9a−テトラヒドロキノン
中間体が生成する。
IIIB
反応が不完全である場合には、残留物質は酸化剤例えば
ヨウ素で、アルカノール溶媒例えばメタノーノペまたは
ジメチルホルムアミドなどの中で還流温度で処理される
。これらの条件のもとて弐XIIIAのアミンの式Xl
lの生成物または弐XIIIBのテトラヒドロキノン中
間体への環化(後者は酸化により)弐Xllの所望の1
,3−ジヒドロ−2H−イミダゾC4,5−b)キノリ
ン−2−オンに転化する)が効果的に行われる。式XI
IrAおよびXII[Bの化合物は本発明の一部とみな
される。
ヨウ素で、アルカノール溶媒例えばメタノーノペまたは
ジメチルホルムアミドなどの中で還流温度で処理される
。これらの条件のもとて弐XIIIAのアミンの式Xl
lの生成物または弐XIIIBのテトラヒドロキノン中
間体への環化(後者は酸化により)弐Xllの所望の1
,3−ジヒドロ−2H−イミダゾC4,5−b)キノリ
ン−2−オンに転化する)が効果的に行われる。式XI
IrAおよびXII[Bの化合物は本発明の一部とみな
される。
ヨウ素が使用されると式Xll の生成物は次に反応混
合物を水性チオ硫酸ナトリウム続いてアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムで処理することにより塩基形態
で単離される。塩基形態の製剤に許容される酸付加塩へ
の転化は常法により行なわれる。
合物を水性チオ硫酸ナトリウム続いてアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムで処理することにより塩基形態
で単離される。塩基形態の製剤に許容される酸付加塩へ
の転化は常法により行なわれる。
式Xllの化合物を製造する他の方法には、(a)式x
rv。
rv。
(式中、R+ 、R2、R3およびR4は前記のとおり
である) のチオ化合物をR,X (式中、R3は低級アルキルであり、Xは脱離基例えば
メジラード、トシラート、ホスフI−ト、スルフアート
およびハロゲン好ましくは塩素または臭素である) でアルキル化して式KV 。
である) のチオ化合物をR,X (式中、R3は低級アルキルであり、Xは脱離基例えば
メジラード、トシラート、ホスフI−ト、スルフアート
およびハロゲン好ましくは塩素または臭素である) でアルキル化して式KV 。
のアルキル化したチオ化合物を与え、
ら)次いで式×vの化合物を、好ましくは酸条件下に弐
XIIの化合物に加水分解する、ことが含まれる。
XIIの化合物に加水分解する、ことが含まれる。
aおよびbが二重結合を表わす式XII[のヒダントイ
ンの製造に関してはビレツクにより記載された手順(前
掲)を用いることができる。さらに、弐X1llのヒダ
ントインは、次の反応図式に示されるR4が水素または
低級アルキルである式XVIのヒダントイン−5−ホス
ファ−)、:!:式IX’(式中、R,、R2およびR
3は式XIIに規定したとおりである)の2−ニトロベ
ンズアルデヒドとの反応により得ることができる。
ンの製造に関してはビレツクにより記載された手順(前
掲)を用いることができる。さらに、弐X1llのヒダ
ントインは、次の反応図式に示されるR4が水素または
低級アルキルである式XVIのヒダントイン−5−ホス
ファ−)、:!:式IX’(式中、R,、R2およびR
3は式XIIに規定したとおりである)の2−ニトロベ
ンズアルデヒドとの反応により得ることができる。
方法D
(IX′)
番
R6
(XVI)
反応は便宜には室温でホスホネート(XVI)を、アル
カノール溶媒例えばエタノールに溶解したナトリウム等
モル量に加え、次にベンズアルデヒド(R,、R2、R
31! X1ll l、:対シテ規定シタトおりである
IX’)を添加することにより行なわれる。反応の完了
には比較的短時間(例えば0.5〜2時間)必要であり
、反応混合物を濃縮して残留物を水で洗浄することによ
りヒダントイン(XIII。
カノール溶媒例えばエタノールに溶解したナトリウム等
モル量に加え、次にベンズアルデヒド(R,、R2、R
31! X1ll l、:対シテ規定シタトおりである
IX’)を添加することにより行なわれる。反応の完了
には比較的短時間(例えば0.5〜2時間)必要であり
、反応混合物を濃縮して残留物を水で洗浄することによ
りヒダントイン(XIII。
式中、a+b=共有結合)が単離される。得られるヒダ
ントイン誘導体(XIII 、式中、a+b=共有結合
)はしばしば、幾何異性体の混合物からなり、その主異
性体はNMRスペクトル中の低磁場で共鳴するビニルプ
ロトン(存在する場合)を有する。ヒダントイン(XI
II 、式中、a+b=共有結合)から弐XIIの化合
物を製造するこの方法において、その二重結合が還元さ
れるので、どの異性体が使用されるかは重要でない。
ントイン誘導体(XIII 、式中、a+b=共有結合
)はしばしば、幾何異性体の混合物からなり、その主異
性体はNMRスペクトル中の低磁場で共鳴するビニルプ
ロトン(存在する場合)を有する。ヒダントイン(XI
II 、式中、a+b=共有結合)から弐XIIの化合
物を製造するこの方法において、その二重結合が還元さ
れるので、どの異性体が使用されるかは重要でない。
式XIVの1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、5
=b)キノリン−2−チオンの製造に関して次の反応列
が使用される。
=b)キノリン−2−チオンの製造に関して次の反応列
が使用される。
(XIX)
■
方法Eの段階lにおいて、アルデヒド(XVU、式中R
1、R2およびR3はxrvについて規定したとおりで
ある)をR2−2−チオヒダントイン(XVIII 、
式中R4は水素または低級アルキルである)と水性エタ
ノールおよびモルホリンまたはピペリジン中で蒸気浴温
度で縮合させる。段階2において、(XIX)のアミノ
官能基を・、該物質を希釈シナイトリフルオロ酢酸中に
アニソールの存在下に溶解することにより脱保護すると
、アニリン中間体(XX)が生じる。(XIX)の環化
はジフェニルエーテル中のピリジニウムトシラートに1
80℃でさらすことにより行なわれチオン(XIV)が
得られる。
1、R2およびR3はxrvについて規定したとおりで
ある)をR2−2−チオヒダントイン(XVIII 、
式中R4は水素または低級アルキルである)と水性エタ
ノールおよびモルホリンまたはピペリジン中で蒸気浴温
度で縮合させる。段階2において、(XIX)のアミノ
官能基を・、該物質を希釈シナイトリフルオロ酢酸中に
アニソールの存在下に溶解することにより脱保護すると
、アニリン中間体(XX)が生じる。(XIX)の環化
はジフェニルエーテル中のピリジニウムトシラートに1
80℃でさらすことにより行なわれチオン(XIV)が
得られる。
方法Eの変形には段階1中のR4−チオヒダントインの
代わりに適当なヒダントインを用い、ホスホネート(X
VI)と縮合させることが含まれる。
代わりに適当なヒダントインを用い、ホスホネート(X
VI)と縮合させることが含まれる。
次いで加水分解(段階2)して環化(段階3)すると式
Xllの化合物が得られる。例えば、次の反応列により
1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−28−イミダゾ
〔4,5−b)キノリン−2−オンが得られる。
Xllの化合物が得られる。例えば、次の反応列により
1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−28−イミダゾ
〔4,5−b)キノリン−2−オンが得られる。
しH3
実施例22
7−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ〔4、
5−b〕キノリン−2−オン 段階I N−C2−C<2.4−ジオキソ−5−イミ
ダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド水和物 ジメチルホルムアミド(400mi’)中の、2−アセ
トアミドベンズアルデヒドとホスホナート(XVI)と
の縮合により得られたN−1:2− [(2゜4−ジオ
キソイミダゾリジン−5−イリデン)メチル〕フェニル
〕アセトアミド(47g、0.19モル)を10%パラ
ジウム炭素(3g)上で3.5kg / cd<50p
si)で水素化した。7時間後、混合物をケイソウ土(
kieselgehr) に通して濾過し、溶媒を蒸発
させ、残留物を水(100d)で砕いた。5℃で一夜放
置した後、固体を濾過により捕集し、冷水で洗浄し、減
圧下に80℃で乾燥するとN−C2−[: (2,4−
ジオキソ−5−イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕
アセトアミド(47,15g、100%)が得られ、そ
れをさらに精製することなく段階2に用いた。水性エタ
ノールから結晶化することにより精製した水和した分析
試料はmp200〜202℃を有した。
5−b〕キノリン−2−オン 段階I N−C2−C<2.4−ジオキソ−5−イミ
ダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド水和物 ジメチルホルムアミド(400mi’)中の、2−アセ
トアミドベンズアルデヒドとホスホナート(XVI)と
の縮合により得られたN−1:2− [(2゜4−ジオ
キソイミダゾリジン−5−イリデン)メチル〕フェニル
〕アセトアミド(47g、0.19モル)を10%パラ
ジウム炭素(3g)上で3.5kg / cd<50p
si)で水素化した。7時間後、混合物をケイソウ土(
kieselgehr) に通して濾過し、溶媒を蒸発
させ、残留物を水(100d)で砕いた。5℃で一夜放
置した後、固体を濾過により捕集し、冷水で洗浄し、減
圧下に80℃で乾燥するとN−C2−[: (2,4−
ジオキソ−5−イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕
アセトアミド(47,15g、100%)が得られ、そ
れをさらに精製することなく段階2に用いた。水性エタ
ノールから結晶化することにより精製した水和した分析
試料はmp200〜202℃を有した。
元素分析、計算値(c、□H13N303.Q、09
H2O) :C,57,92; H,5,34,)1
, 16.89;H2O,0,65゜ 測定値: C,57,59; H,5,38; )
1, 16.91;H2O,0,63゜ 段階2N−[4−ブロモ−〔(2,4−ジオキソ−5−
イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド 酢酸(10m/)中の臭素(23,26g、 0.14
6モル)を、N−(2−((2,4−ジオキソ−5−イ
ミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド(3
4,24g、0.139モル、)および酢酸ナトリウム
(12,54g、0.153モル)の酢酸(300mi
’)中の65℃に維持したかくはん溶液に滴加した。混
合物を65℃で18時間かくはんし、その間に重質の沈
殿が生じた。混合物を冷却し、水(IJ2)で希釈し、
亜硫酸ナトリウム溶液を(臭素色が消えるまで)加え、
濾過すると白色固体(約17g)が得られた。濾液を減
圧下に濃縮すると白色固体が得られ、それを水(100
mfりで砕き、濾過するとさらに物質17gが得られた
。
H2O) :C,57,92; H,5,34,)1
, 16.89;H2O,0,65゜ 測定値: C,57,59; H,5,38; )
1, 16.91;H2O,0,63゜ 段階2N−[4−ブロモ−〔(2,4−ジオキソ−5−
イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド 酢酸(10m/)中の臭素(23,26g、 0.14
6モル)を、N−(2−((2,4−ジオキソ−5−イ
ミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド(3
4,24g、0.139モル、)および酢酸ナトリウム
(12,54g、0.153モル)の酢酸(300mi
’)中の65℃に維持したかくはん溶液に滴加した。混
合物を65℃で18時間かくはんし、その間に重質の沈
殿が生じた。混合物を冷却し、水(IJ2)で希釈し、
亜硫酸ナトリウム溶液を(臭素色が消えるまで)加え、
濾過すると白色固体(約17g)が得られた。濾液を減
圧下に濃縮すると白色固体が得られ、それを水(100
mfりで砕き、濾過するとさらに物質17gが得られた
。
固体を合せてジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に50
℃で乾燥するとN−〔4−ブロモ−2−C<2.4−ジ
オキソ−5−イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕ア
セトアミド(30,78g。
℃で乾燥するとN−〔4−ブロモ−2−C<2.4−ジ
オキソ−5−イミダゾリジニル)メチル〕フェニル〕ア
セトアミド(30,78g。
94%)が得られ、それをさらに精製することなく段階
3に用いた。エタノールから結晶化することにより調製
した分析試料はmp216〜220℃を有した。
3に用いた。エタノールから結晶化することにより調製
した分析試料はmp216〜220℃を有した。
元素分析、計算値(C+2H+JrN30s) ’C,
44,19,H,3,71,)1, 12.8B。
44,19,H,3,71,)1, 12.8B。
測定値: C,44,30; H,3,79; )
1, 12.84゜1&階3 5−[(2−アミノ−5
−ブロモフェニル)メチルツー2.4−イミダゾリジン
ーーーー乏エヱーーーーーーーーーーーーーーーN−〔
4−ブロモ−2−C(2,4−ジオキソ−5−イミダゾ
リジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド(30,7
8g、94ミリモル)、エタノール(375d)および
10%塩酸溶液(190ml>の混合物を2.5時間還
流した。混合物を5℃に冷却し、固体(18,58g
)を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、エタノール(15m12)および1
0%塩酸溶液(10−)と混合した。1,5時間還流し
た後、混合物を冷却し、濾過するとさらに物質195
gが得られ、それを前に分離した物質に合せると5−[
(2−アミノ−5−ブロモフェニル)メチルツー2,4
−イミダゾリジンジオン(20,53g。
1, 12.84゜1&階3 5−[(2−アミノ−5
−ブロモフェニル)メチルツー2.4−イミダゾリジン
ーーーー乏エヱーーーーーーーーーーーーーーーN−〔
4−ブロモ−2−C(2,4−ジオキソ−5−イミダゾ
リジニル)メチル〕フェニル〕アセトアミド(30,7
8g、94ミリモル)、エタノール(375d)および
10%塩酸溶液(190ml>の混合物を2.5時間還
流した。混合物を5℃に冷却し、固体(18,58g
)を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、エタノール(15m12)および1
0%塩酸溶液(10−)と混合した。1,5時間還流し
た後、混合物を冷却し、濾過するとさらに物質195
gが得られ、それを前に分離した物質に合せると5−[
(2−アミノ−5−ブロモフェニル)メチルツー2,4
−イミダゾリジンジオン(20,53g。
77%)が得られた、mp>
310℃。
元素分析、計算値(C3゜旧。BrN30□):C,4
2,28; H,3,55; )1, 14.79
゜測定値: C,42,10; H,3,57;
)1, 14.70゜段階47−ブロモ−1,3−ジヒ
ドロ−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オ
ン ヨウ素を一度に、5−C(2−アミノ−5−ブロモフェ
ニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(10
,OOg、35ミリモル)のジメチルホルムアミド(1
50miり溶液中に還流しながら加えた。5分後に混合
物を室温に冷却し、水(300ml’)で希釈し、亜硫
酸す) IJウム溶液を無色になるまで加えた。次いで
炭酸すl−IJウム(10%)溶液をpH=9まで加え
、固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下
に78℃で一夜乾燥すると7−ブロモ−1,3−ジヒド
ロ−2H−イミダゾC4,5−bEキノリン−2−オン
(8,45g、90%)が得られた、mp、>310℃
。
2,28; H,3,55; )1, 14.79
゜測定値: C,42,10; H,3,57;
)1, 14.70゜段階47−ブロモ−1,3−ジヒ
ドロ−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オ
ン ヨウ素を一度に、5−C(2−アミノ−5−ブロモフェ
ニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(10
,OOg、35ミリモル)のジメチルホルムアミド(1
50miり溶液中に還流しながら加えた。5分後に混合
物を室温に冷却し、水(300ml’)で希釈し、亜硫
酸す) IJウム溶液を無色になるまで加えた。次いで
炭酸すl−IJウム(10%)溶液をpH=9まで加え
、固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下
に78℃で一夜乾燥すると7−ブロモ−1,3−ジヒド
ロ−2H−イミダゾC4,5−bEキノリン−2−オン
(8,45g、90%)が得られた、mp、>310℃
。
元素分析、計算値(C+oH6BrN30) :C,4
5,49; H,2,30; )1, 15.92
゜測定値: C,45,69; )1,2.42;
)1, 15.85゜NMR(DMSO−ds) :
δ、7.61 (LH,dd、 J=9 Hz、
J ’= 2 )1z、 芳香族H)、 7.6
2 (LH,s);7.71 (IH,d、 J= 9
Hz); 8.15 (IH,d、 J= 2Hz)
。
5,49; H,2,30; )1, 15.92
゜測定値: C,45,69; )1,2.42;
)1, 15.85゜NMR(DMSO−ds) :
δ、7.61 (LH,dd、 J=9 Hz、
J ’= 2 )1z、 芳香族H)、 7.6
2 (LH,s);7.71 (IH,d、 J= 9
Hz); 8.15 (IH,d、 J= 2Hz)
。
実施例23
1,3−ジヒドロ−7−(1−メチルエトキシ)−28
−イミダゾC4,5−b:] ]キノリンー2この化合
物(実施例15−6として前に開示)は5−C(5−(
1−メチルエトキシ)−2−二トロ〕メチレン)−2,
4−イミダゾリジンジオンから実施例12に類似して製
造されたく39%)、mp、>320℃。
−イミダゾC4,5−b:] ]キノリンー2この化合
物(実施例15−6として前に開示)は5−C(5−(
1−メチルエトキシ)−2−二トロ〕メチレン)−2,
4−イミダゾリジンジオンから実施例12に類似して製
造されたく39%)、mp、>320℃。
元素分析、計算値(CI3813N302) :C,6
4,19; H,5,39; )1, 17.27
゜測定値: C,64,31; H,5,40;
)1, 17.11゜NMR(DMSO−ds)’
δ、1,34 (6H,d、 J =5.5し■3 d、 J =9 Hz、 −0−にオルトの芳香族H
)、7.35(IH,s)、 7.59 (LH,s、
芳香族H,NGOにオルト)。
4,19; H,5,39; )1, 17.27
゜測定値: C,64,31; H,5,40;
)1, 17.11゜NMR(DMSO−ds)’
δ、1,34 (6H,d、 J =5.5し■3 d、 J =9 Hz、 −0−にオルトの芳香族H
)、7.35(IH,s)、 7.59 (LH,s、
芳香族H,NGOにオルト)。
7.76 (LH,d、 J =9 Hz、 芳香族
上、−〇−にオルト)。
上、−〇−にオルト)。
11,04 (1)1, bs、 Ni1)、
11,45 (IH,bs、 NH)。
11,45 (IH,bs、 NH)。
実施例24
1,3−ジヒドロ−6,7,8−)リメトキシ−2この
化合物は5− C4,5,6−ドリメトキシー2−ニト
ロフェニル)メチレン〕2.4−イミダゾリジンジオン
から実施例12に類似して製造される(収率61%)
、rnp > 320℃。
化合物は5− C4,5,6−ドリメトキシー2−ニト
ロフェニル)メチレン〕2.4−イミダゾリジンジオン
から実施例12に類似して製造される(収率61%)
、rnp > 320℃。
元素分析、計算値(CI3813N304) :C,5
6,73; H,4,76; )1, 15.27
゜測定値: C,56,90; H,4,73;
)1, 15.20゜NMR(DMSO−d6):
δ、3.83 (3H,s、 0CL)。
6,73; H,4,76; )1, 15.27
゜測定値: C,56,90; H,4,73;
)1, 15.20゜NMR(DMSO−d6):
δ、3.83 (3H,s、 0CL)。
3.90 (3H,s、 0CH3)、 3.95 (
3H,s、 QC)1,)。
3H,s、 QC)1,)。
7.08 (LH,s、 芳香族H,OCH,にオル
ト)。
ト)。
7.51 (IH,s、 芳香族H,NCOにオルト
)。
)。
10.89 (IH,s、 NH)、 11,4
2 (LH,s、 ’NH)。
2 (LH,s、 ’NH)。
実施例25
1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)−28
−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2=(a)2−(
メチルチオ)−6−()リフルオロメチル)−1H−イ
ミダゾ〔4、5−b)キノリン1,3−ジヒドロ−6−
(トリフルオロメチル)−28−イミダゾC4,5−b
)キノリン−2−チオン(0,53g、2ミリモル)の
メタノール(5allり中の懸濁液に50%水性水酸化
ナトリウム(0,18g)を加えると溶液が生じ、それ
を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル(0,3g、0.1
3m1,2.1 ミIJモル)を加え、混合物を90分
間かくはんした後濾過した。固体をメタノールで洗浄し
、空気中で乾燥すると2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)−1H−イミダゾ〔4゜5−b〕キノ
リン(0,34g、61%)が得られた、mp>270
℃。
−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2=(a)2−(
メチルチオ)−6−()リフルオロメチル)−1H−イ
ミダゾ〔4、5−b)キノリン1,3−ジヒドロ−6−
(トリフルオロメチル)−28−イミダゾC4,5−b
)キノリン−2−チオン(0,53g、2ミリモル)の
メタノール(5allり中の懸濁液に50%水性水酸化
ナトリウム(0,18g)を加えると溶液が生じ、それ
を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル(0,3g、0.1
3m1,2.1 ミIJモル)を加え、混合物を90分
間かくはんした後濾過した。固体をメタノールで洗浄し
、空気中で乾燥すると2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)−1H−イミダゾ〔4゜5−b〕キノ
リン(0,34g、61%)が得られた、mp>270
℃。
元素分析、計算値(C,H,F3N3S) :C,50
,88; H,2,85; )1, 14.83゜
測定値: C,50,50; H,2,83; )
1, 15.01゜NMR(DMSO−da) :
δ、2.81 (3H,s、 S−CH5)。
,88; H,2,85; )1, 14.83゜
測定値: C,50,50; H,2,83; )
1, 15.01゜NMR(DMSO−da) :
δ、2.81 (3H,s、 S−CH5)。
7.70 (18,dd、 j=8.5Hz、 J ’
=2Hz、 芳香族H1CF3にオルト)、 8.29
(2H,m、 芳香族H1)。
=2Hz、 芳香族H1CF3にオルト)、 8.29
(2H,m、 芳香族H1)。
8.46(IH,s、 芳香族H,N−C−3Meにオ
ルト)および13.30 (LH,bs、 NH)
。
ルト)および13.30 (LH,bs、 NH)
。
(b)1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)
−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン 2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)−1
H−イミダゾ(4,5−b)キノリン(1,77g、6
ミリモル)、酢酸(25ml)および3N塩酸溶液(2
5ml)の混合物を蒸気浴上で4時間加熱した。溶液を
熱水(250mjりで希釈し、冷却して濾過した。濾液
を濃縮すると第2収が得られた。固体を酢酸(25ml
)および3N塩酸溶液(257L1りと混合し、混合物
を蒸気浴上で一夜加熱した。混合物を熱水(25,0d
)で希釈し、冷却し、固体を捕集して減圧下に乾燥する
と1,3−ジヒドロ−6−()リフルオロメチル)−2
8−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2−オン(1,
38g、83%)が得られた、mp>250℃。
−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−2−オン 2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)−1
H−イミダゾ(4,5−b)キノリン(1,77g、6
ミリモル)、酢酸(25ml)および3N塩酸溶液(2
5ml)の混合物を蒸気浴上で4時間加熱した。溶液を
熱水(250mjりで希釈し、冷却して濾過した。濾液
を濃縮すると第2収が得られた。固体を酢酸(25ml
)および3N塩酸溶液(257L1りと混合し、混合物
を蒸気浴上で一夜加熱した。混合物を熱水(25,0d
)で希釈し、冷却し、固体を捕集して減圧下に乾燥する
と1,3−ジヒドロ−6−()リフルオロメチル)−2
8−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2−オン(1,
38g、83%)が得られた、mp>250℃。
元素分析、計算値(CII86F3N30) ’C,5
2,18; H,2,39; )1, 16.6
0゜測定値: C,52,04; H,2,43;
)1, 16.64゜実施例26 1,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−2H−イミダゾ
(4,5−bEキノリン−2−オン部分水和塩酸塩とし
て得られたこの化合物は1−メチル−5−C(2−メチ
ル−6−ニトロフェニル)メチレンE−2,4−イミダ
ゾリジンジオンから実施例7bに類似して製造された(
収率49%)、mp340〜341℃(分解)。
2,18; H,2,39; )1, 16.6
0゜測定値: C,52,04; H,2,43;
)1, 16.64゜実施例26 1,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−2H−イミダゾ
(4,5−bEキノリン−2−オン部分水和塩酸塩とし
て得られたこの化合物は1−メチル−5−C(2−メチ
ル−6−ニトロフェニル)メチレンE−2,4−イミダ
ゾリジンジオンから実施例7bに類似して製造された(
収率49%)、mp340〜341℃(分解)。
元素分析、測定値(C12HI lN30. HC1,
0,IH2D) ’C,57,31; H,4,89
; )1, 16.71゜測定値: C,57,11
; H,4,75; )1, 16.57゜N&イ
R(DMSO−d6) : δ、2.66 (3H,
s、 芳香族CH3)。
0,IH2D) ’C,57,31; H,4,89
; )1, 16.71゜測定値: C,57,11
; H,4,75; )1, 16.57゜N&イ
R(DMSO−d6) : δ、2.66 (3H,
s、 芳香族CH3)。
3.41 (3)1, s、 N−CH5)、 7.
2’9 (LH,d、 J=7)1z。
2’9 (LH,d、 J=7)1z。
芳香族H,CI(、にオルト)、 7..45 (LH
,t、 J=7Hz。
,t、 J=7Hz。
芳香族H,CH3ニytり)、 7.71(Ift、
d、 J=7Hz。
d、 J=7Hz。
芳香族H,CH3にパラ)、 7.87 (IH,s。
芳香族上、NH−CDにオルト)。
実施例27
1,3−ジヒドロ−1,7−ジメチル−2H−イミダゾ
C4,5−b)キノリン−2−オンこの化合物は1−メ
チル−51(5−メチル−2−二トロフェニル)メチレ
ンツー2.4−イミダゾリジンジオンから実施例7bに
類似して製造される(収率46%)、mp>320℃。
C4,5−b)キノリン−2−オンこの化合物は1−メ
チル−51(5−メチル−2−二トロフェニル)メチレ
ンツー2.4−イミダゾリジンジオンから実施例7bに
類似して製造される(収率46%)、mp>320℃。
元素分析、計算値(C+□H,、)1,0.0.04)
120):C,67,36; H,5,22; )
1, 19.63゜測定値: C,67,04; H
,5,21; )1, 19.64゜NMR(DMS
O−d、) : δ、2.46 (3H,s、 芳香
族CH3)、 3.35 (3H,s、 N−CH5)
、 7.35 (1)1, d、 J=7Hz、 芳
香族H,CH3にオルト)、 7.62 (IH。
120):C,67,36; H,5,22; )
1, 19.63゜測定値: C,67,04; H
,5,21; )1, 19.64゜NMR(DMS
O−d、) : δ、2.46 (3H,s、 芳香
族CH3)、 3.35 (3H,s、 N−CH5)
、 7.35 (1)1, d、 J=7Hz、 芳
香族H,CH3にオルト)、 7.62 (IH。
S、 芳香族上)、 7.65 (IH,s、芳香族上
)、7.70(LH,d、 J=7)1z、 芳香
族上、」3にメタ)。
)、7.70(LH,d、 J=7)1z、 芳香
族上、」3にメタ)。
実施例28
11,3−ジヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−2H
−イミダゾ[:4,5−b]キノリン−2−オン 部分水和物として得られたこの化合物は5−((5−メ
トキシ−2−二トロフェニル)メチレン〕−1−メチル
ー2,4−イミダゾリジンジオンから実施例7bに類似
して製造された(収率54%)、mp>310℃。
−イミダゾ[:4,5−b]キノリン−2−オン 部分水和物として得られたこの化合物は5−((5−メ
トキシ−2−二トロフェニル)メチレン〕−1−メチル
ー2,4−イミダゾリジンジオンから実施例7bに類似
して製造された(収率54%)、mp>310℃。
元素分析、計算値(C32旧、N30□0.02H20
) :C,62,77; H,4,85; )1,
18.30. R20,0,157゜測定値: C,
62,43; H,4,85; )1, 18.1
4. R20゜0、094゜ NMR(DMSO−d8) : δ、3.34 (3
H,s、 NCH3)3.86 (3H,s、 0C
H3)、 7.18 (Ill、 d、 J=9Hz、
芳香族H、OCH3にオルト)、 7.30 (1)1
, s、 芳香族H、OCH,にオルト)、 7.6
6(IH,s、芳香族上、 s、 NHCOにオルト)
、 7.71 (IH,d、 J=9Hz、
芳香族H,0CH5にメタ)。
) :C,62,77; H,4,85; )1,
18.30. R20,0,157゜測定値: C,
62,43; H,4,85; )1, 18.1
4. R20゜0、094゜ NMR(DMSO−d8) : δ、3.34 (3
H,s、 NCH3)3.86 (3H,s、 0C
H3)、 7.18 (Ill、 d、 J=9Hz、
芳香族H、OCH3にオルト)、 7.30 (1)1
, s、 芳香族H、OCH,にオルト)、 7.6
6(IH,s、芳香族上、 s、 NHCOにオルト)
、 7.71 (IH,d、 J=9Hz、
芳香族H,0CH5にメタ)。
実施例29
1,3−ジヒドロ−1,7,8−)、ジメチル−2この
化合物は5−〔(2,3−ジメチル−6−二トロフエニ
ル)メチレン)−2,4−イミダゾリジンジオンから実
施例7bに類似して製造された(収率73%)、mp>
300℃(ジメチルアセトアミドから結晶化した)。
化合物は5−〔(2,3−ジメチル−6−二トロフエニ
ル)メチレン)−2,4−イミダゾリジンジオンから実
施例7bに類似して製造された(収率73%)、mp>
300℃(ジメチルアセトアミドから結晶化した)。
元素分析、計算値(C,3H,3N30) :C,6g
、70; H,5,77; )1, 18.49
゜測定値: C,68,36; H,5,78;
)1, 18.46゜NMR(DMSOJs) :
δ、2.42 (3tl、 s、 CH3) 。
、70; H,5,77; )1, 18.49
゜測定値: C,68,36; H,5,78;
)1, 18.46゜NMR(DMSOJs) :
δ、2.42 (3tl、 s、 CH3) 。
2.55 (3H,s、 Cl43)、 3.39
(3H,S、 N−CH3)。
(3H,S、 N−CH3)。
7.34(LH,d、 J=8.5Hz、 芳香族上
、]3にオルト)、 7.57 (LH,d、
J=8.5Hz、 芳香族H,CLにメタ)、 7.
86(iff、 s、芳香族上、 NCOにオル))、
11,62 (LH,s、 Nμm)。
、]3にオルト)、 7.57 (LH,d、
J=8.5Hz、 芳香族H,CLにメタ)、 7.
86(iff、 s、芳香族上、 NCOにオル))、
11,62 (LH,s、 Nμm)。
実施例30
方法D 式IX’ (IX;4−R,,5−R2,6−
R3)の置換2−ニトロベンズアルデヒドとヒダントイ
ン−5−ホスホネートとの反応によるaおよびbが一緒
に共有結合を形成する式XIIIのヒダントイン中間体
の製造 XIII ’ (X111;6−R,,7−R2,8−
R3、a+b=共有結合) (a)5−[(2,3−ジメチル−6−二トロフエニル
)メチレン]−2,3−イミダゾリジンジオン(R,=
R,=)I、 R2・R,=CH,)ナトリウム(0,
41g、0.018g原子)をエタノール(40−)に
溶解し、2.4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチル(4,21g、18ミリモル)を加えた。
R3)の置換2−ニトロベンズアルデヒドとヒダントイ
ン−5−ホスホネートとの反応によるaおよびbが一緒
に共有結合を形成する式XIIIのヒダントイン中間体
の製造 XIII ’ (X111;6−R,,7−R2,8−
R3、a+b=共有結合) (a)5−[(2,3−ジメチル−6−二トロフエニル
)メチレン]−2,3−イミダゾリジンジオン(R,=
R,=)I、 R2・R,=CH,)ナトリウム(0,
41g、0.018g原子)をエタノール(40−)に
溶解し、2.4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチル(4,21g、18ミリモル)を加えた。
5分後に2.3−ジメチル−6−二トロベンズアルデヒ
ド(2,66g、15ミ’Jモル)を一度に加え、混合
物を室温で90分間かくはんした。混合物を水で希釈し
て濾過し、固体を水で洗浄し、風乾すると5−((2,
3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチレン)−2,
4−イミダゾリジンジオンが単一の幾何異性体として得
られた(3.35g、86%)。
ド(2,66g、15ミ’Jモル)を一度に加え、混合
物を室温で90分間かくはんした。混合物を水で希釈し
て濾過し、固体を水で洗浄し、風乾すると5−((2,
3−ジメチル−6−ニトロフェニル)メチレン)−2,
4−イミダゾリジンジオンが単一の幾何異性体として得
られた(3.35g、86%)。
メタノールから結晶化することにより調製した分析試料
はm11293〜295℃を有した。
はm11293〜295℃を有した。
元素分析、計算値(C1□H1工N304) :C,5
5,17; H,4,24; )1, 16.09
゜測定値: C,54,97; H,4,27;
)1, 16.09゜NMR(DMSO−d6) :
δ、2.20 (3)1, s、 CH3)、
2゜37 (3H,s、 CH3)、 6.62 (
IH,s、ビニルH)、 7゜39(LH,d、 J
・9Hz、 芳香族H)。
5,17; H,4,24; )1, 16.09
゜測定値: C,54,97; H,4,27;
)1, 16.09゜NMR(DMSO−d6) :
δ、2.20 (3)1, s、 CH3)、
2゜37 (3H,s、 CH3)、 6.62 (
IH,s、ビニルH)、 7゜39(LH,d、 J
・9Hz、 芳香族H)。
−夜装置した後、幾何異性体の1,1混合物からなる第
2収が水性層から捕集された(0.5g。
2収が水性層から捕集された(0.5g。
12%収率)、mp267〜270℃(分解)。
NMR(DMSO−d、) : δ、2.20 (6
H,s)、 2.33(3H,s)、 2.37
(3H,s)、 6.45(IH,s、 ビニルH,
C=0 にトランス)、 6.62(LH,s、 ビ
ニルH9C=0にシス)、 7.31 (LH,d、
J=8Hz)、 7.38(LH,d、 J=8Hz
)、 7.73 (IH,d、 J=8Hz)、 7
.81(LH,d、 J=8Hz) 。
H,s)、 2.33(3H,s)、 2.37
(3H,s)、 6.45(IH,s、 ビニルH,
C=0 にトランス)、 6.62(LH,s、 ビ
ニルH9C=0にシス)、 7.31 (LH,d、
J=8Hz)、 7.38(LH,d、 J=8Hz
)、 7.73 (IH,d、 J=8Hz)、 7
.81(LH,d、 J=8Hz) 。
ら)5−((2−メチル−6−ニトロフェニル)メチレ
ン)、−2,4−イミダゾリジンジオン(R1=Rz;
R4:H,L=CL) 2−メチル−6−二トロベンズアルデヒドと2゜4−ジ
オキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエチルとを方
法りの手順に従って反応させると表面類化合物が単一の
幾何異性体、mp・238〜239℃(分解)、として
81%収率で得られた。
ン)、−2,4−イミダゾリジンジオン(R1=Rz;
R4:H,L=CL) 2−メチル−6−二トロベンズアルデヒドと2゜4−ジ
オキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエチルとを方
法りの手順に従って反応させると表面類化合物が単一の
幾何異性体、mp・238〜239℃(分解)、として
81%収率で得られた。
元素分析、計算筒(CILH9N304) ’C,53
,45; H,3,67; )1, 17.00゜
測定値: C,53,44; H,3,66; )
1, 16.92゜(C)5−〔(2,3−ジメチル−
6−二トロフエニル)メチレンクー1−メチル−2,4
−イミダゾリジンジオン(R,=HSR2=R3=R,
=C)+3)2.3−ジメチル−6−二トロベンズアル
デヒドと1−メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン
−5−ホスホン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反
応させると表題化合物(部分水和物)が幾何異性体の混
合物、mp195〜198℃、として88%収率で1尋
られた。
,45; H,3,67; )1, 17.00゜
測定値: C,53,44; H,3,66; )
1, 16.92゜(C)5−〔(2,3−ジメチル−
6−二トロフエニル)メチレンクー1−メチル−2,4
−イミダゾリジンジオン(R,=HSR2=R3=R,
=C)+3)2.3−ジメチル−6−二トロベンズアル
デヒドと1−メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン
−5−ホスホン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反
応させると表題化合物(部分水和物)が幾何異性体の混
合物、mp195〜198℃、として88%収率で1尋
られた。
元素分析、計算値(C,3813N304.0.IH2
0) :C,56,36; H,4,81; )1
, 15.1?、 R20,0,65゜測定値:
C,56,3+3; H,4,87; )1, 1
4.54. R20゜0、16゜ (d)5−[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)メ
チレンクー1−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン
(R,=R3=H,R4=CH3,R4=CH3)3−
メトキシ−6−ニトロベンズアルデヒドと1−メチル−
2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエ
チルとを方法りの手順に従って反応させると表題化合物
が幾何異性体の混合物、mp257〜260℃、として
93%収率で得られた。
0) :C,56,36; H,4,81; )1
, 15.1?、 R20,0,65゜測定値:
C,56,3+3; H,4,87; )1, 1
4.54. R20゜0、16゜ (d)5−[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)メ
チレンクー1−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン
(R,=R3=H,R4=CH3,R4=CH3)3−
メトキシ−6−ニトロベンズアルデヒドと1−メチル−
2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエ
チルとを方法りの手順に従って反応させると表題化合物
が幾何異性体の混合物、mp257〜260℃、として
93%収率で得られた。
元素分析、計算値(C,□H1lN30S) :C,5
1,99; H,4,00; )1, 15.16
゜測定値: C,51,87; H,4,01;
)1, 14.90゜(e)1−メチル−5−C(5−
メチル−2−二トロフェニル)メチレン]−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(R,=R3=H,R2=R4=C
H3)2−メチル−6−二トロベンズアルデヒドとl−
メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反応させると表
題化合物(部分水和物)が幾何異性体の混合物、mp2
61〜262℃、として66%収率で得られた。
1,99; H,4,00; )1, 15.16
゜測定値: C,51,87; H,4,01;
)1, 14.90゜(e)1−メチル−5−C(5−
メチル−2−二トロフェニル)メチレン]−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(R,=R3=H,R2=R4=C
H3)2−メチル−6−二トロベンズアルデヒドとl−
メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反応させると表
題化合物(部分水和物)が幾何異性体の混合物、mp2
61〜262℃、として66%収率で得られた。
元素分析、計算値(C12H11N304.0.LH2
0> ’C,54,97; H,4,29; )1
, 15.97. R20,Q、68゜測定値: C,
54,73; H,4,30; )1, 15.6
2. R20゜0、24゜ (f)5’−〔4、5,6−)ジメトキシ−2−ニトロ
フェニル)メチレン)−2,4−イミダゾリジンジオン
(R+”Rz=Rz=OCH3,R4”H)2.3.4
−トリメトキシ−6−二トロベンズアルデヒドと2,4
−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエチルと
を手順りに従って反応させると表題化合物が単一の幾何
異性体、mp 206〜208℃、として91%収率で
得られる。
0> ’C,54,97; H,4,29; )1
, 15.97. R20,Q、68゜測定値: C,
54,73; H,4,30; )1, 15.6
2. R20゜0、24゜ (f)5’−〔4、5,6−)ジメトキシ−2−ニトロ
フェニル)メチレン)−2,4−イミダゾリジンジオン
(R+”Rz=Rz=OCH3,R4”H)2.3.4
−トリメトキシ−6−二トロベンズアルデヒドと2,4
−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸ジエチルと
を手順りに従って反応させると表題化合物が単一の幾何
異性体、mp 206〜208℃、として91%収率で
得られる。
元素分析、計算値(CI38I3N3[]?) ’C,
4g、30; H,4,05; )1, 13.0
0゜測定値: C,48,38; H,4,02;
)1, 13.00゜(鵠1−メチル−5−C<2−
メチル−6−二トロフエニル)メチレン〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(R1”R2=H,R3”R4二C
H,)2−メチル−6−ニドロベンズアルデヒトト1−
メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチルとを手順りに従って反応させると表題化合
物が幾何異性体の混合物、mp194〜197℃、とし
て80%収率で得られる。
4g、30; H,4,05; )1, 13.0
0゜測定値: C,48,38; H,4,02;
)1, 13.00゜(鵠1−メチル−5−C<2−
メチル−6−二トロフエニル)メチレン〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(R1”R2=H,R3”R4二C
H,)2−メチル−6−ニドロベンズアルデヒトト1−
メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホ
ン酸ジエチルとを手順りに従って反応させると表題化合
物が幾何異性体の混合物、mp194〜197℃、とし
て80%収率で得られる。
元素分析、計算値(C12H11N304) :C,5
5,18; H,4,25; )1, 16.09
゜測定値: C,54,94,)I、 4.24;
)1, 15.82゜実施例31 方法E 弐XIVのイミダゾ〔4、5−b〕キノリン−
2−チオンの製造 (a)1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)
−28−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−チt
7 (XIV SR,=6 CF3、R2=R,=R4
=H)段階1 [2−[(5−オキソ−2−チオキソ
−4−イミダゾリジニリデン〉メチル〕−5−()リフ
ルオロメチル)フェニルツーカルバミン酸1,1−ジ・
メチルエチル〔2−ホルミル−5−()リフルオロメチ
ル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(
20g、60ミリモル)と2−チオヒダントイン(8,
02g、60ミリモル)、エタノール(60mjり 、
水(60mf)およびモルホリン(6rn!りとの混合
物を蒸気浴上で加熱した。
5,18; H,4,25; )1, 16.09
゜測定値: C,54,94,)I、 4.24;
)1, 15.82゜実施例31 方法E 弐XIVのイミダゾ〔4、5−b〕キノリン−
2−チオンの製造 (a)1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)
−28−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−2−チt
7 (XIV SR,=6 CF3、R2=R,=R4
=H)段階1 [2−[(5−オキソ−2−チオキソ
−4−イミダゾリジニリデン〉メチル〕−5−()リフ
ルオロメチル)フェニルツーカルバミン酸1,1−ジ・
メチルエチル〔2−ホルミル−5−()リフルオロメチ
ル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(
20g、60ミリモル)と2−チオヒダントイン(8,
02g、60ミリモル)、エタノール(60mjり 、
水(60mf)およびモルホリン(6rn!りとの混合
物を蒸気浴上で加熱した。
90分後に混合物を冷却し、−夜装置し、沈殿を濾過し
て減圧下に乾燥するとC2−[5−オキソ−2−チオキ
ソ−4−イミダゾリジニリデン)メチル)−5−()’
Jフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジ
メチルエチル(20,65g177%)が得られた、m
9216℃(分解)。
て減圧下に乾燥するとC2−[5−オキソ−2−チオキ
ソ−4−イミダゾリジニリデン)メチル)−5−()’
Jフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジ
メチルエチル(20,65g177%)が得られた、m
9216℃(分解)。
元素分析、計算値(C10)116F3N303S)
’C,49,60; H,4,16; )1,
10.85; s、 8.27゜測定値: C,49
,56; H,4,10; )1, 10.92;
s。
’C,49,60; H,4,16; )1,
10.85; s、 8.27゜測定値: C,49
,56; H,4,10; )1, 10.92;
s。
7、96゜
段階2 5−CC2−アミノ−4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル〕メチレン)−2−チオキソ−4−イミダ
ゾリジノン トリフルオロ酢酸(9Q−)をC2−〔(5−オキソ−
2−チオキソ−4−イミダゾリジニリデン)メチル]
−5−()リフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸
1,1−ジメチルエチル(18g、46ミリモル)とア
ニソール(36g。
ル)フェニル〕メチレン)−2−チオキソ−4−イミダ
ゾリジノン トリフルオロ酢酸(9Q−)をC2−〔(5−オキソ−
2−チオキソ−4−イミダゾリジニリデン)メチル]
−5−()リフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸
1,1−ジメチルエチル(18g、46ミリモル)とア
ニソール(36g。
0.3モル)との混合物に加えた。溶液としたのち溶媒
を蒸発させ、残留物をエタノール(65mN)とクロロ
ホルム(135d)との混合物から結晶化すると5−[
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル〕メ
チレン〕−2−チオキソ−4−イミダゾリジノン(9,
85g、73%)が得られた、mp240℃。
を蒸発させ、残留物をエタノール(65mN)とクロロ
ホルム(135d)との混合物から結晶化すると5−[
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル〕メ
チレン〕−2−チオキソ−4−イミダゾリジノン(9,
85g、73%)が得られた、mp240℃。
元素分析、計算値(CII818F3N30S) :C
245,99; H,2,81; )1, 14.
63゜測定値: C,46,00; )I、 2.8
1; )1, 14.54゜段階31,3−ジヒドロ
−6−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ(4,
5−b〕キノリン−2−チオン 5−CC2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル〕メチレン〕−2−チオキソ−4−イミダゾリジノ
ン(3,63g、12ミリモル)、ピリジニウムトシラ
ート(1,8g)およびフェニルエーテル(5,4g)
の混合物をアルゴンの露囲気下に180℃で加熱した。
245,99; H,2,81; )1, 14.
63゜測定値: C,46,00; )I、 2.8
1; )1, 14.54゜段階31,3−ジヒドロ
−6−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ(4,
5−b〕キノリン−2−チオン 5−CC2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェ
ニル〕メチレン〕−2−チオキソ−4−イミダゾリジノ
ン(3,63g、12ミリモル)、ピリジニウムトシラ
ート(1,8g)およびフェニルエーテル(5,4g)
の混合物をアルゴンの露囲気下に180℃で加熱した。
18分後に混合物を冷却し、クロロホルム(60mf)
を加え、混合物を還流した。30分後に固体を濾過し、
水(80ml’)と10%水酸化ナトリウム溶液(5m
iりとの混合物に温ためて溶解した。酢酸を加えると重
質の沈殿が生じ、それを濾過し、水で洗浄して減圧下に
乾燥すると1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチ
ル) −28’−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2
−チオン(1,79g、52%)が得られた、mp>3
20℃。
を加え、混合物を還流した。30分後に固体を濾過し、
水(80ml’)と10%水酸化ナトリウム溶液(5m
iりとの混合物に温ためて溶解した。酢酸を加えると重
質の沈殿が生じ、それを濾過し、水で洗浄して減圧下に
乾燥すると1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチ
ル) −28’−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2
−チオン(1,79g、52%)が得られた、mp>3
20℃。
元素分析、計算値(CII86F3N3S) :C,4
9,07; H,2,25; )1, 15.61
゜測定値: C,48,92; H,2,23;
)1, 15.58゜(bll、3−ジヒドロ−7,8
−ジメチル−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−
2−チオン(KIV 、 R,=R4=H、R2=7−
CH,、R3=8−cH3)実施例31(a)の製造に
記載した2−アミノ−4−トリフルオロベンズアルデヒ
ドの代りに2−アミノ−5,6−シメチルベンズアルデ
ヒドを用いることにより方法已に従って製造された。
9,07; H,2,25; )1, 15.61
゜測定値: C,48,92; H,2,23;
)1, 15.58゜(bll、3−ジヒドロ−7,8
−ジメチル−28−イミダゾC4,5−b〕キノリン−
2−チオン(KIV 、 R,=R4=H、R2=7−
CH,、R3=8−cH3)実施例31(a)の製造に
記載した2−アミノ−4−トリフルオロベンズアルデヒ
ドの代りに2−アミノ−5,6−シメチルベンズアルデ
ヒドを用いることにより方法已に従って製造された。
実施例32
2.3−ジメチル−6−ニトロベンズアルデヒドjJJ
i 2.3−ジメチル−6−二トロペンジルアミン ボラン−テトラヒドロフラン錯体(94,6g。
i 2.3−ジメチル−6−二トロペンジルアミン ボラン−テトラヒドロフラン錯体(94,6g。
1,1モル)のテトラヒドロフラン(1,100ne)
中の溶液を2.3−ジメチル−6−ニドロペンゾニトリ
ル(96g、0.55モル)の乾燥テトラヒドロフラン
(650rrf)の溶液にアルゴン雰囲気かくはんしな
がら滴加した。−夜かくはんした後、10%塩酸溶液(
1,300rdりを滴加し、混合物を加熱還流した。3
0分後にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を濾過し
て不溶性物質を除去し、濾液を濃水酸化アンモニウム溶
液(350mf)で塩基性にした。混合物をジエチルエ
ーテル(2×500rd)で抽出し、抽出物を合せて水
(2×40M)で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥して濃
縮すると2,3−ジメチル−6−二トロペンジルアミン
(93,85g、95%)が油状物質として得られ、さ
らに精製することなく次のように使用した。
中の溶液を2.3−ジメチル−6−ニドロペンゾニトリ
ル(96g、0.55モル)の乾燥テトラヒドロフラン
(650rrf)の溶液にアルゴン雰囲気かくはんしな
がら滴加した。−夜かくはんした後、10%塩酸溶液(
1,300rdりを滴加し、混合物を加熱還流した。3
0分後にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を濾過し
て不溶性物質を除去し、濾液を濃水酸化アンモニウム溶
液(350mf)で塩基性にした。混合物をジエチルエ
ーテル(2×500rd)で抽出し、抽出物を合せて水
(2×40M)で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥して濃
縮すると2,3−ジメチル−6−二トロペンジルアミン
(93,85g、95%)が油状物質として得られ、さ
らに精製することなく次のように使用した。
段階2 2.3−’;メチル−6−二トロベンゼンメタ
ノール 水(125mjり中の硝酸ナトリウム(36,5g、0
.53モル)を2.3−ジメチル−6−ニトロペンジル
アミン(63,5g、0.35モル)、酢酸(165蔵
)および水(165ml?)の水浴中で冷却したかくは
ん混合物に滴加した。添加が終った後、混合物を10分
間か(はんし、室温に温ためてさらに10分間かくはん
した復水(1,OO0m1)で希釈した。混合物をジク
ロロメタン(3X500−)で抽出し、抽出物を合せて
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が生
じ、それをメタノール(400rd)に溶解した。IN
水酸化ナトリウム溶液(400mi2)を20分間にわ
たって滴加した。メタノールを減圧下に除去し、残留物
を水(1,200at’)で希釈し、ジクロロメタン(
3X700rnIりで抽出した。抽出物を合せて硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると2.3−ジ
メチル−6−二トロベンジルアルコール(59,3g、
93%)が褐色固体として得られ、さらに精製すること
なく段階3に用いた。分析試料はヘキサン/ジエチルエ
ーテルから結晶化することにより調製した、mp48〜
51℃。
ノール 水(125mjり中の硝酸ナトリウム(36,5g、0
.53モル)を2.3−ジメチル−6−ニトロペンジル
アミン(63,5g、0.35モル)、酢酸(165蔵
)および水(165ml?)の水浴中で冷却したかくは
ん混合物に滴加した。添加が終った後、混合物を10分
間か(はんし、室温に温ためてさらに10分間かくはん
した復水(1,OO0m1)で希釈した。混合物をジク
ロロメタン(3X500−)で抽出し、抽出物を合せて
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が生
じ、それをメタノール(400rd)に溶解した。IN
水酸化ナトリウム溶液(400mi2)を20分間にわ
たって滴加した。メタノールを減圧下に除去し、残留物
を水(1,200at’)で希釈し、ジクロロメタン(
3X700rnIりで抽出した。抽出物を合せて硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると2.3−ジ
メチル−6−二トロベンジルアルコール(59,3g、
93%)が褐色固体として得られ、さらに精製すること
なく段階3に用いた。分析試料はヘキサン/ジエチルエ
ーテルから結晶化することにより調製した、mp48〜
51℃。
元素分析、計算値(C,H,、NO,) :C,59,
66; H,6,12; )1, ?、73゜測定
値: C,59,72; H,6,14,)1, 7
.67゜段階42.3−ジメチル−6−二トロベンズア
ルデヒド 2.3−ジメチル−6−二トロベンゼンメタノール(3
4,88g、0.192モル)のジクロロメタン(15
0ml)中の溶液をクロロホルム酸ピリジウム(62,
2g、 0.288モル)のジクロロメタン(250r
dり中のかくはん混合物に加えた。
66; H,6,12; )1, ?、73゜測定
値: C,59,72; H,6,14,)1, 7
.67゜段階42.3−ジメチル−6−二トロベンズア
ルデヒド 2.3−ジメチル−6−二トロベンゼンメタノール(3
4,88g、0.192モル)のジクロロメタン(15
0ml)中の溶液をクロロホルム酸ピリジウム(62,
2g、 0.288モル)のジクロロメタン(250r
dり中のかくはん混合物に加えた。
混合物を4時間激しくかくはんし、ジエチルエーテル(
500rn1)で希釈し、有機層をデカントした。残留
物をジエチルエーテル(500mi’)で洗浄し、有機
溶液を合せてシリカゲル(6’X1%′)のプラグに通
して濾過した。溶媒を蒸発させると2.31メチル−6
−二トロベンズアルデヒド(32,08g、93%)が
得られた。分析試料はジイソプロピルエーテルから結晶
化することにより調製され、mp66〜68℃を有した
。
500rn1)で希釈し、有機層をデカントした。残留
物をジエチルエーテル(500mi’)で洗浄し、有機
溶液を合せてシリカゲル(6’X1%′)のプラグに通
して濾過した。溶媒を蒸発させると2.31メチル−6
−二トロベンズアルデヒド(32,08g、93%)が
得られた。分析試料はジイソプロピルエーテルから結晶
化することにより調製され、mp66〜68℃を有した
。
元素分析、計算値(C11)19NO3) ’C,60
,33; H,5,06; )1, 7.82゜測
定値: C,60,19; H,5,27; )1
, 8.27゜実施例33 5−((6−アミノ−2,3−ジメチルフェニル)メチ
ル]−2,4−イミダゾリジンジオンジメチルホルムア
ミド(40allり中の5−C(2,3−ジメチル−6
−ニトロフェニル)メチレン〕−2,4−イミダゾリジ
ンジオン(2,40g、9.2ミリモル〉をパー(Pa
rr )水素化装置中で10%パラジウム炭素(0,2
4g)上で4.2 kg/am2(6Qpsi)で水素
化した。18時間後、混合物をケイソウ土に通して濾過
し、溶媒を減圧下に40℃で蒸発させると前記(実施例
19−7)の5−[:(6−アミノ−2,3−ジメチル
フェニル)メチル:]−]2.4−イミダゾリジンジオ
が部分水和物として(2,04g、100%)として、
カーキ色固体として得られた、mp>360℃。
,33; H,5,06; )1, 7.82゜測
定値: C,60,19; H,5,27; )1
, 8.27゜実施例33 5−((6−アミノ−2,3−ジメチルフェニル)メチ
ル]−2,4−イミダゾリジンジオンジメチルホルムア
ミド(40allり中の5−C(2,3−ジメチル−6
−ニトロフェニル)メチレン〕−2,4−イミダゾリジ
ンジオン(2,40g、9.2ミリモル〉をパー(Pa
rr )水素化装置中で10%パラジウム炭素(0,2
4g)上で4.2 kg/am2(6Qpsi)で水素
化した。18時間後、混合物をケイソウ土に通して濾過
し、溶媒を減圧下に40℃で蒸発させると前記(実施例
19−7)の5−[:(6−アミノ−2,3−ジメチル
フェニル)メチル:]−]2.4−イミダゾリジンジオ
が部分水和物として(2,04g、100%)として、
カーキ色固体として得られた、mp>360℃。
元素分析、計算値(C,□H,N30□、0.3H20
) :C,60,76; H,6,60; )1,
17.35. H2O,2,82゜測定値: C,6
0,39; H,6,59; )1, 17.61
; H,0゜2、26゜ 実施例34 1−メチル−5−((2−アミノ−6−メチルフェニル
)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン 1−メチル−5−((2−メチル−6−二トロフエニル
)メチレン]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例190手順により製造された。
) :C,60,76; H,6,60; )1,
17.35. H2O,2,82゜測定値: C,6
0,39; H,6,59; )1, 17.61
; H,0゜2、26゜ 実施例34 1−メチル−5−((2−アミノ−6−メチルフェニル
)メチル)−2,4−イミダゾリジンジオン 1−メチル−5−((2−メチル−6−二トロフエニル
)メチレン]−2,4−イミダゾリジンジオンから実施
例190手順により製造された。
実施例35
7.8−ジメチル−1,3,9,9a−テトラヒドロ−
2H−イミダゾC4,5−blキノリン−5−[(6−
アミノ−2,3−ジメチルフェニル)メチル:]−]2
.4−イミダゾリジンジオン2.52g、10ミリモル
)、p−トルエンスルホン酸(0,25g)およびメタ
ノール(50ml)の混合物をアルゴン雲囲気下に1時
間還流した。
2H−イミダゾC4,5−blキノリン−5−[(6−
アミノ−2,3−ジメチルフェニル)メチル:]−]2
.4−イミダゾリジンジオン2.52g、10ミリモル
)、p−トルエンスルホン酸(0,25g)およびメタ
ノール(50ml)の混合物をアルゴン雲囲気下に1時
間還流した。
混合物を冷却し、灰色固体を濾過し、10%塩化水素メ
タノール溶液に温ためて溶解した。エーテルを加えると
前記7,8−ジメチル−1,3,9゜9a−テトラヒド
ロ−2H−イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オン
(実施例20−7>が塩酸塩(1,68g、87%)と
して得られた、mp>230℃。
タノール溶液に温ためて溶解した。エーテルを加えると
前記7,8−ジメチル−1,3,9゜9a−テトラヒド
ロ−2H−イミダゾ(4,5−b〕キノリン−2−オン
(実施例20−7>が塩酸塩(1,68g、87%)と
して得られた、mp>230℃。
元素分析、計算値(C,28,3)1,0−H(1り
:C,57,26; H,5,61; )1, 1
6.70゜測定値: C,56,92; H,5,4
8; )1, 16.44゜NMR(DMSO−d、
’) : δ、2.20 (3)1, s、 CI
(3) 。
:C,57,26; H,5,61; )1, 1
6.70゜測定値: C,56,92; H,5,4
8; )1, 16.44゜NMR(DMSO−d、
’) : δ、2.20 (3)1, s、 CI
(3) 。
2.27 (3)1, s、 CH3)、2.80
(IH,t、 J=14)1z、ベンジル)()、 3
.34(1)1, dd、 J=14Hz、 J’=8
Hz。
(IH,t、 J=14)1z、ベンジル)()、 3
.34(1)1, dd、 J=14Hz、 J’=8
Hz。
ベンジルH)、 4.84 (1)1, dd、 J
=14Hz、 J’=8Hz、CHlCD)、 7.1
8(1)1, d、 J=9Hz、芳香族上)。
=14Hz、 J’=8Hz、CHlCD)、 7.1
8(1)1, d、 J=9Hz、芳香族上)。
7.31(IH,d、 j=8)1z、芳香族上)およ
び9.22 (2H。
び9.22 (2H。
S、 NH)。
実施例36
1,3,9.9a−テトラヒト0−1,8−ジメチル−
2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−1−メチル−
5−[(2−アミノ−6−メチルフェニル)メチル)−
2,4−イミダゾリジンジオンから実施例200手順に
従って製造された、mf)340〜345℃(分解)。
2H−イミダゾ〔4、5−b)キノリン−1−メチル−
5−[(2−アミノ−6−メチルフェニル)メチル)−
2,4−イミダゾリジンジオンから実施例200手順に
従って製造された、mf)340〜345℃(分解)。
元素分析、計算値(Ct2H+JsO,HCl) :C
,57,27; H,5,61; )1, 16.
70゜測定値: C,57,47; H,5,55;
)1, 16.64゜実施例37 1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2H−イジメチ
ルホルムアミド(350m()中の5−C(2,3−ジ
メチル−6−二トロフエニル)メチレン]−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(19,95g、フロミリモル)を
パール水素化装置中、10%パラジウム炭素上で4.2
kg / cm”(60psi)で水素化した。水素
吸収が止んだ後、混合物をケイソウ土(Kieselg
ehr )に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体が
残り、それを還流メタノール(11)中に懸濁させた。
,57,27; H,5,61; )1, 16.
70゜測定値: C,57,47; H,5,55;
)1, 16.64゜実施例37 1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2H−イジメチ
ルホルムアミド(350m()中の5−C(2,3−ジ
メチル−6−二トロフエニル)メチレン]−2,4−イ
ミダゾリジンジオン(19,95g、フロミリモル)を
パール水素化装置中、10%パラジウム炭素上で4.2
kg / cm”(60psi)で水素化した。水素
吸収が止んだ後、混合物をケイソウ土(Kieselg
ehr )に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体が
残り、それを還流メタノール(11)中に懸濁させた。
門つ素(19,4g、フロミリモル)を5分間にわたり
一部ずつ加え、混合物を15分間還流した後減圧下に約
100m1に濃縮した。チオ硫酸ナトリウム(21g)
および炭酸ナトリウム(l1g)の水(300m7’)
中の溶液を激しくかくはんして加えるとベージュ色の沈
殿が生じ、それを捕集し、水で洗浄し、空気中で乾燥す
ると15.7 gが得られた。これを、出発物質40g
および4.16 gで行なった試験からの組物質と合せ
て熱・(80℃)水中に懸濁させ、濾過し、還流メタノ
ール中に懸濁して濾過した。ジメチルアセトアミドから
結晶化すると1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2
H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン(53
,4g、65%)が得られた、mp>300℃。
一部ずつ加え、混合物を15分間還流した後減圧下に約
100m1に濃縮した。チオ硫酸ナトリウム(21g)
および炭酸ナトリウム(l1g)の水(300m7’)
中の溶液を激しくかくはんして加えるとベージュ色の沈
殿が生じ、それを捕集し、水で洗浄し、空気中で乾燥す
ると15.7 gが得られた。これを、出発物質40g
および4.16 gで行なった試験からの組物質と合せ
て熱・(80℃)水中に懸濁させ、濾過し、還流メタノ
ール中に懸濁して濾過した。ジメチルアセトアミドから
結晶化すると1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2
H−イミダゾC4,5−b)キノリン−2−オン(53
,4g、65%)が得られた、mp>300℃。
元素分析、計算値(C12HIIN30) :C,67
,59; H,5,20; )1, 19.71゜
測定値: C,67,28; H,5,20; )
1, 19.51゜NMR(DMSO−d6): δ
、2.41 (3H,s、 CL)。
,59; H,5,20; )1, 19.71゜
測定値: C,67,28; H,5,20; )
1, 19.51゜NMR(DMSO−d6): δ
、2.41 (3H,s、 CL)。
2.48 (3H,s、 CH3)、 7.31 (l
tl、 d、 J=8Hz、芳香族上)、 7.55(
LH,d、 J=3Hz、 芳香族上)オヨび7.6
1 (LH,s、芳香族H)。
tl、 d、 J=8Hz、芳香族上)、 7.55(
LH,d、 J=3Hz、 芳香族上)オヨび7.6
1 (LH,s、芳香族H)。
実施例38
5−C<5−二トキシ−2−ニトロフェニル)メチレン
]−2,4−イミダゾリジンジオン2−ニトロ−5−エ
トキシベンズアルデヒドとイミダゾリジン−2,4−ジ
オンとを方法C(実施例18)の手順に従って反応、さ
せると表題化合物が単一の幾何異性体、mp243〜2
45℃、として51%収率で得られた。
]−2,4−イミダゾリジンジオン2−ニトロ−5−エ
トキシベンズアルデヒドとイミダゾリジン−2,4−ジ
オンとを方法C(実施例18)の手順に従って反応、さ
せると表題化合物が単一の幾何異性体、mp243〜2
45℃、として51%収率で得られた。
元素分析、計算値(C,□H1lN30S) :C,5
1,99; )1,4.00; )1, 15.1
6゜測定値: C,51,78; H,4,05;
)1, 14.91゜実施例39 5− (C5−(1−メチルエトキシ)−2−二トロ〕
メチレン〕−2,4−イミダゾリジンジオン2−ニトロ
−5(1−メチルエトキシ)−2−ベンズアルデヒドを
方法C(実施例18)の手順に従って反応させると表題
の化合物が単一の幾何異性体、mp223〜230℃、
として69%収率で得られた。
1,99; )1,4.00; )1, 15.1
6゜測定値: C,51,78; H,4,05;
)1, 14.91゜実施例39 5− (C5−(1−メチルエトキシ)−2−二トロ〕
メチレン〕−2,4−イミダゾリジンジオン2−ニトロ
−5(1−メチルエトキシ)−2−ベンズアルデヒドを
方法C(実施例18)の手順に従って反応させると表題
の化合物が単一の幾何異性体、mp223〜230℃、
として69%収率で得られた。
元素分析、計算値(C+J+J30s) :C,53,
61; H,4,50; )1, 14.43゜測
定値: C,53,55; H,4,43; )1
, 14.25゜実施例40 1,3−ジヒドロ−7−エトキシ−2H−イミダこの化
合物(前に実施例15−7として開示)は5−[(5−
エトキシ−2−二トロフェニル)メチレン)−2,4−
イミダゾリジンジオンから実施例12に類似して製造さ
れた(43%) 、mp〉320℃。
61; H,4,50; )1, 14.43゜測
定値: C,53,55; H,4,43; )1
, 14.25゜実施例40 1,3−ジヒドロ−7−エトキシ−2H−イミダこの化
合物(前に実施例15−7として開示)は5−[(5−
エトキシ−2−二トロフェニル)メチレン)−2,4−
イミダゾリジンジオンから実施例12に類似して製造さ
れた(43%) 、mp〉320℃。
元素分析、計算値(CI2HIIN30□):C,62
,88; It、 4.84; )1, 18.3
3゜測定値: C,62,68; H,4,92;
)1, 18.16゜NMR(DMSO罰、)二
δ 1,36 (3H,t、 J=7)1z。
,88; It、 4.84; )1, 18.3
3゜測定値: C,62,68; H,4,92;
)1, 18.16゜NMR(DMSO罰、)二
δ 1,36 (3H,t、 J=7)1z。
0CH2CH3)、 4.04 (2+’l、 q、
OCR,C)+3)、 6.97(IH。
OCR,C)+3)、 6.97(IH。
dd、 J=9Hz、 J’=2.6)1z、芳香族比
OEt Lオ/l/))、 7.08 (LH,d、
J=2.6Hz、 芳香族H,OEtにオルト)、
7.26(IH,s、 芳香族H,NGOにオルト)
、 7.64 (LH,d、 J=9Hz、芳香族H,
OEtにメタ)。
OEt Lオ/l/))、 7.08 (LH,d、
J=2.6Hz、 芳香族H,OEtにオルト)、
7.26(IH,s、 芳香族H,NGOにオルト)
、 7.64 (LH,d、 J=9Hz、芳香族H,
OEtにメタ)。
実施例41
〔2−ホルミル−5−()リフルオロメチル)フェニル
〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(a)[5−(
)!Jフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1
−ジメチルエチル 3−アミノベンゾトリフルオリド(16g。
〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(a)[5−(
)!Jフルオロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1
−ジメチルエチル 3−アミノベンゾトリフルオリド(16g。
0、1モル)および二炭酸ジーt−ブチル(32g。
0.15モル)並びにテトラヒドロフラン(THF)(
25ml)の混合物を室温で90分間かくはんし、次い
で90分間還流で加熱した。混合物を水(10ml)で
希釈し、−夜装置し、減圧下に濃縮した。
25ml)の混合物を室温で90分間かくはんし、次い
で90分間還流で加熱した。混合物を水(10ml)で
希釈し、−夜装置し、減圧下に濃縮した。
残留物をヘキサン(100−)中に還流で溶解し、活性
炭を添加し、濾過し、0℃に16時間冷却した。濾過す
ると[:5−()リフルオロメチル)フェニル〕カルバ
ミン酸1, 1−ジメチルエチルが得られた(数試験で
収率75〜80%)、mp75〜76℃。
炭を添加し、濾過し、0℃に16時間冷却した。濾過す
ると[:5−()リフルオロメチル)フェニル〕カルバ
ミン酸1, 1−ジメチルエチルが得られた(数試験で
収率75〜80%)、mp75〜76℃。
元素分析、計算値(C+J+JJO□):C,55,1
7; H,5,40; )1, 5.3(r:測定
値: C,55,13; H,5,45; )1,
5.33゜(b)[2−ホルミル−5−(トリフルオ
ロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエ
チル S−ブチルリチウム15rnlのTHF中の1,45M
溶液(22ミリモル)を〔5−トリフルオロメチル)フ
ェニル〕カルジバミン酸1,1−ジメチルエチル(2,
61g、10ミリモル)の乾燥THF(40rnl)中
の、アルゴン雰囲下に一40℃に維持したかくはん溶液
に滴加した。40分後、N。
7; H,5,40; )1, 5.3(r:測定
値: C,55,13; H,5,45; )1,
5.33゜(b)[2−ホルミル−5−(トリフルオ
ロメチル)フェニル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエ
チル S−ブチルリチウム15rnlのTHF中の1,45M
溶液(22ミリモル)を〔5−トリフルオロメチル)フ
ェニル〕カルジバミン酸1,1−ジメチルエチル(2,
61g、10ミリモル)の乾燥THF(40rnl)中
の、アルゴン雰囲下に一40℃に維持したかくはん溶液
に滴加した。40分後、N。
N−ジメチルホルムアミド(1,15rnl、 15
ミリモル)を加え、混合物を一40℃で10分間かくは
んした後ジエチルエーテル(30−)で希釈した。混合
物を10%酢酸溶液(30mf)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(30mj2)で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカのカラム
上で、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(95:5)を
溶離剤として用いてクロマトグラフを行なうと〔2−ホ
ルミル−5−(トリフルオロメチル)フェニル〕カルバ
ミン酸1,1−ジメチルエチルが得られた、収率70〜
84%。
ミリモル)を加え、混合物を一40℃で10分間かくは
んした後ジエチルエーテル(30−)で希釈した。混合
物を10%酢酸溶液(30mf)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(30mj2)で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカのカラム
上で、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物(95:5)を
溶離剤として用いてクロマトグラフを行なうと〔2−ホ
ルミル−5−(トリフルオロメチル)フェニル〕カルバ
ミン酸1,1−ジメチルエチルが得られた、収率70〜
84%。
元素分析、計算値(C13HI4F3NO5):C,5
3,98; H,4,87; )1, 4.84゜
測定値: C,53,67; H,4,87; )
1, 4゜85゜実施例42 1−メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル 1−メチル−イミダゾリジン−2,4゛−ジオン(20
2,5g、1,8M)と氷酢酸(11)との混合物を油
浴中で90℃に加熱した。滴下漏斗に臭素(311,5
g、100mf、1,95M)を充填し、小量の臭素を
反応混合物に加えた。橙色の色が消えた後、残部の臭素
を直ちに脱色が起るような速さで滴加した。添加が終っ
た後、混合物を90℃で60分間かくはんし、室温に冷
却して一夜かくはんした。酢酸を白色沈殿からデカント
し、減圧下に濃縮し、残留物を沈殿に加え、ジエチルエ
ーテル(約21)中に懸濁した。亜リン酸トリエチル(
295g、320mj!、1,8 M )をかくはんし
て一部ずつ加えた。発熱反応が起り、それは反応容器を
水道水冷却で制御した。生じた溶液はかくはんを続ける
と白色沈殿が生じた。60分間放置した後混合物をジエ
チルエーテル(4β)に注加し、−夜装置した。濾過す
ると2−メチル−2゜4−ジオキソイミダゾリジン−5
−ホスホン酸ジエチル(331,7g、75%)が得ら
れた、mp95〜96℃。分析試料はメタノール−エー
テルより結晶させたものを用いた。融点95℃元素分析
、計算値(CsH+5N20sP) ’C,38,41
; H,6,04; )1, 11,20゜測定値
: C,38,22; H,6,07; )1,
11,04゜次の5−ホスホナートヒダントイン中間体
は上記手順中の1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジ
オンの代りに適当なイミダゾリジン−2,4−ジオンを
用いることにより同様に製造することができる: 2.4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸シエ
チノペmp161〜163℃、エタノールから結晶化、 1−エチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル、 1−プロピル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−
ホスホン酸ジエチル、 1−イソプロピル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−
5−ホスホン酸ジエチル、 1−ブチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル、 ■−イソブチルー2.4−ジオキソイミダゾリジン−5
−ホスホン酸ジエチル、 1−tert−ブチル−2,4−ジオキソイミダゾリジ
ン−5−ホスホン酸ジエチル。
3,98; H,4,87; )1, 4.84゜
測定値: C,53,67; H,4,87; )
1, 4゜85゜実施例42 1−メチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル 1−メチル−イミダゾリジン−2,4゛−ジオン(20
2,5g、1,8M)と氷酢酸(11)との混合物を油
浴中で90℃に加熱した。滴下漏斗に臭素(311,5
g、100mf、1,95M)を充填し、小量の臭素を
反応混合物に加えた。橙色の色が消えた後、残部の臭素
を直ちに脱色が起るような速さで滴加した。添加が終っ
た後、混合物を90℃で60分間かくはんし、室温に冷
却して一夜かくはんした。酢酸を白色沈殿からデカント
し、減圧下に濃縮し、残留物を沈殿に加え、ジエチルエ
ーテル(約21)中に懸濁した。亜リン酸トリエチル(
295g、320mj!、1,8 M )をかくはんし
て一部ずつ加えた。発熱反応が起り、それは反応容器を
水道水冷却で制御した。生じた溶液はかくはんを続ける
と白色沈殿が生じた。60分間放置した後混合物をジエ
チルエーテル(4β)に注加し、−夜装置した。濾過す
ると2−メチル−2゜4−ジオキソイミダゾリジン−5
−ホスホン酸ジエチル(331,7g、75%)が得ら
れた、mp95〜96℃。分析試料はメタノール−エー
テルより結晶させたものを用いた。融点95℃元素分析
、計算値(CsH+5N20sP) ’C,38,41
; H,6,04; )1, 11,20゜測定値
: C,38,22; H,6,07; )1,
11,04゜次の5−ホスホナートヒダントイン中間体
は上記手順中の1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジ
オンの代りに適当なイミダゾリジン−2,4−ジオンを
用いることにより同様に製造することができる: 2.4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホスホン酸シエ
チノペmp161〜163℃、エタノールから結晶化、 1−エチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル、 1−プロピル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−
ホスホン酸ジエチル、 1−イソプロピル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−
5−ホスホン酸ジエチル、 1−ブチル−2,4−ジオキソイミダゾリジン−5−ホ
スホン酸ジエチル、 ■−イソブチルー2.4−ジオキソイミダゾリジン−5
−ホスホン酸ジエチル、 1−tert−ブチル−2,4−ジオキソイミダゾリジ
ン−5−ホスホン酸ジエチル。
手続補正書
昭和 年 月 日
1、事件の表示 昭和61年特許願第96584号2
、発明の名称 イミダゾキノリン抗血栓性強心薬3、
補正をする者 事件との関係 出願人 名称フリストルーマイアーズ コムバニ−4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄
7、補正の内容 (1) 明細豊中下記の個所を各々訂正する。
、発明の名称 イミダゾキノリン抗血栓性強心薬3、
補正をする者 事件との関係 出願人 名称フリストルーマイアーズ コムバニ−4、代理人 5、補正命令の日付 自 発 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄
7、補正の内容 (1) 明細豊中下記の個所を各々訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 2、特許請求の範囲 (1)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) (式中、 R_1はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、 R_2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_4は水素または低級アルキルである) の化合物またはその製剤に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R_1はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、 R_2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシである) の、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物またはその
製剤に許容される塩。 (3)8−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容され
る塩。 (4)7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容さ
れる塩。 (5)8−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容され
る塩。 (6)7−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容され
る塩。 (7)7−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ
〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容され
る塩。 (8)1,3−ジヒドロ−6,7−ジメチル−2H−イ
ミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許
請求の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許
容される塩。 (9)1,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−2H−イ
ミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許
請求の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許
容される塩。 (10)1,3−ジヒドロ−7−クロロ−6−メチル−
2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンであ
る、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物またはその
製剤に許容される塩。 (11)1,3−ジヒドロ−8−メトキシ−2H−イミ
ダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請
求の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容
される塩。 (12)1,3−ジヒドロ−8−クロロ−7−メチル−
2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンであ
る、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物またはその
製剤に許容される塩。 (13)7−クロロ−1,3−ジヒドロ−6,8−ジメ
チル−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オ
ンである、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物また
はその製剤に許容される塩。 (14)7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イミ
ダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請
求の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容
される塩。 (15)1,3−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2H
−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、
特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (16)7−ブロモ−1,3−ジヒドロ−6,8−ジメ
チル−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オ
ンである、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (17)7−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物。 (18)1,3−ジヒドロ−7−(1−メチルエトキシ
)−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オン
である、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (19)1,3−ジヒドロ−6,7,8−トリメトキシ
−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンで
ある、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (20)1,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル
)−2H−イミダゾ〔4、5−b〕キノリン−2−オン
である、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (21)1,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−2H−
イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特
許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (22)1,3−ジヒドロ−1,7−ジメチル−2H−
イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特
許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (23)1,3−ジヒドロ−7−メトキシ−1−メチル
−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンで
ある、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (24)1,3−ジヒドロ−1,7,8−トリメチル−
2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンであ
る、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 (25)1,3−ジヒドロ−7−エトキシ−2H−イミ
ダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンである、特許請
求の範囲第(1)項記載の化合物。 (26)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIIIB) (式中、 R_1はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、 R_2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_4は水素または低級アルキルである) の化合物。 (27)8−メチル−1,3,9,9a−テトラヒドロ
−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−オンで
ある、特許請求の範囲第(26)項記載の化合物。 (28)7,8−ジメチル−1,3,9,9a−テトラ
ヒドロ−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−
オンである、特許請求の範囲第(26)項記載の化合物
。 (29)1,3,9,9a−テトラヒドロ−1,8−ジ
メチル−2H−イミダゾ〔4,5−b〕キノリン−2−
オンである、特許請求の範囲第(26)項記載の化合物
。 (30)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIV) (式中、 R_1はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、 R_2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、 R_4は水素または低級アルキルである) の化合物またはその製剤に許容される塩。 (31)特許請求の範囲第(1)記載の化合物またはそ
の製剤に許容される塩の治療有効量を投与することを含
む、哺乳動物におけるホスホエステラーゼおよび血小板
凝集を抑制する方法。 (32)特許請求の範囲第(1)項記載の化合物または
その製剤に許容される塩の治療有効量を治療の必要な温
血動物に投与することを含む、心臓変力活性を増進する
方法。 (33)特許請求の範囲第(1)項記載の化合物または
その製剤に許容される酸付加塩の治療有効量および製剤
担体を含む薬剤組成物。 (34)式XII、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) (式中、R_1はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり、R_2は水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
R_3は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、R_4は水素または低級アルキルである
)の化合物またはその製剤に許容される塩の製造方法で
あって、 (a)式XIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIII) (式中、aおよびbは水素であるか、または一緒にして
共有結合であり、R_1、R_2、R_3およびR_4
は前記のとおりである)の置換ヒダントインを還元し、 (b)必要なときには還元された物質を酸化剤で処理す
るか、または (c)式XIIIB、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIIIB) (式中、R_1、R_2、R_3およびR_4は前記の
とおりである) の化合物を脱水素するか、あるいは (d)式XIV、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIV) (式中、R_1、R_2、R_3およびR_4は前記の
とおりである) のチオ化合物をR_5X(式中、R_5は低級アルキル
であり、Xは脱離基例えばメシラート、トシラート、ホ
スファート、スルファートおよびハロゲン、を表わす)
でアルキル化して式XV、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XV) (式中、R_1、R_2、R_3、R_4およびR_5
は前記のとおりである) のアルキル化チオ化合物を与え、次いで (e)式XVの化合物を式XIIの化合物に転化する、あ
るいは望むときには (f)式XIIの化合物を製剤に許容される塩に転化する
、 ことを含む方法。 (35)式XIIIのヒダントインを還元して式XIIIA、
▲数式、化学式、表等があります▼(XIIIA) (式中、aおよびbは水素であり、R_1、R_2、R
_3およびR_4は式XIIIに規定したとおりである) の化合物を与え、次いで式XIIIAの化合物を式XIIIB
、 ▲数式、化学式、表等があります▼(XIIIB) (式中R_1、R_2、R_3およびR_4は前記のと
おりである) の化合物に環化することを含む、特許請求の範囲第(3
4)項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72686985A | 1985-04-25 | 1985-04-25 | |
US726869 | 1985-04-25 | ||
US832212 | 1986-02-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6284A true JPS6284A (ja) | 1987-01-06 |
Family
ID=24920345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61096584A Pending JPS6284A (ja) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | イミダゾキノリン抗血栓性強心薬 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6284A (ja) |
ZA (1) | ZA863029B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4881834A (en) * | 1987-05-14 | 1989-11-21 | Brother Kogyo Kabushiki Kaisha | Printing apparatus capable of backlash regulation |
WO2007040272A1 (ja) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Kaneka Corporation | D-(4-アミノメチル)フェニルアラニン誘導体の製造法 |
-
1986
- 1986-04-23 ZA ZA863029A patent/ZA863029B/xx unknown
- 1986-04-25 JP JP61096584A patent/JPS6284A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4881834A (en) * | 1987-05-14 | 1989-11-21 | Brother Kogyo Kabushiki Kaisha | Printing apparatus capable of backlash regulation |
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