JPS6284A - イミダゾキノリン抗血栓性強心薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明はホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板抗凝
集薬および強心薬である一連の新規の１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オン誘
導体に関する。

構造上の分類より、出願人の知るところでは１゜３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ）キノリン−２−
オン類は比較的少なく、次の化学文献が当該技術の例で
ある。

コザック（Ｋｏｚａｋ　）　　ほか、ビルテン・インタ
ーナショナル・ド・ラカデミイ・ポロナイズ・デス０ス
ヤンス（Ｂｕｌｌ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ａｃａｄ、　Ｐ
ｏ１ａｎａｉｓｅ　）１９３０Ａ、４３２〜４３８　〔
ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、）　２
５．５４００３には式の非置換化合物１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オンが
記載される。

ミュジアル（Ｍｕｓｉａｌ　）、ロクツニキ・ケミ−（
Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍ、）、１９５１、旦、４６
〜５２〔ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、　Ａｂ
ｓ、）、１９５３．４７．４８８５ｆ〕は式（２）、に
示された（１）の１，３−誘導体を合成した。

フライヤー（Ｆｒｙｅｒ）ほか、ジャーナル・オブ・−
）（ルガニフク・ケミストリー（Ｊ、［ｌｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、１９７７．４２．２２１２〜２２１９には式
（３）、ＣＨ・ ｈ の式（３）の３．７．９−三置換化合物が記載されてい
る。

レイド（Ｒｅｉｄ）ほか、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、）　１９５６．８９．２６８４〜２６８
７　ニは式（４）、 ｈ ■ ｈ の１，３−ジフェニル誘導体の合成が記載されている。

化学的性質に関する前記参照文献に開示された１、３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｂ：１キノリン
−２−オン構造物に対する薬理学的利用は何ら教示され
ていない。

テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ〕キノゾリン−２−
オン複素環（５）の種々の誘導体がそれらの血小板抑制
および強心特性について研究がなされている： 例えば、ベベルング・ジュニア（Ｂｅｖｅｒｕｎｇ、　
Ｊｒ、）ほか、米国特許第３．９３２．４０７号にはテ
トラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ”ｌキナゾリン−２−
オン類の血小板抗凝集薬および（または）抗高血圧薬並
びに（または）気管支拡張薬として有用な一連の化合物
が開示される。ベベルング・ジュニア（Ｂｅｖｅｒｕｎ
ｇ、　Ｊｒ、）　ほかの系列の殊に好ましい一員のアナ
ブレリド（Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）　（６）は広く研究
されている。例えば、フレミング（Ｊ、　Ｓ、Ｆｌｅｍ
ｉｎｇ　）ほか、新薬年鑑二心血管薬（Ｎｅｗ　Ｄｒｕ
ｇｓ　Ａｎｎｕａｌ：ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤ
ｒｕｇｓ　）　、レイベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ）、２７７〜２９４頁、二ニー・ヨーク（１９８
３）。

コドネカー（Ｃｈｏｄｎｅｋａｒ）ほか、米国特許第４
、２５６．７４８号には式（７）の一連の化合物が血小
板の凝集の抑制薬および強心活性として記載される。

代表的なコドネカ−（Ｃｈｏｄｎｅｋｅｒ）の化合物は
Ｒ○１４−２５２５　（Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ’　＝Ｈ。

Ｒ２”６　　ＣＨ３、Ｒ’　＝７　　Ｂｒ）およびＲＯ
１３−６４３８（Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ。

Ｒ２＝６−ＣＨ３、Ｒ’　＝Ｈ）である。

発明の概要 最も広い観点において本発明は強心薬および（または）
ホスホジェステラーゼおよび哺乳動物血小板凝集の抑制
薬として殊に有用にする有効な薬理特性を有する新規な
一連の１，３−ジヒドロ−２８−イミダゾＣ４，５−ｂ
）キノリン−２−オン類に関する。式■および式ＸＩＩ
　（後記）は本発明の化合物およびこ５に用いた環番号
体系の例示である。

上記式において、Ｒ１はハロゲン、低級アルキルまたは
低級アルコキシであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３は水素、ハロ
ゲン、低級アルキルまたはアルコキシである。本廃明の
他の態様は式１または式Ｘｌｌ　（後記）の化合物を少
くとも１種の製剤に許容される賦形剤と組合せて含む製
剤に許容される組成物に関する。さらに本発明の態様は
式Ｉまたは式ＸＩＩ　（後記）の化合物またはその製剤
に許容される塩の治療を動量を処置の必要な哺乳動物に
投与することを含む哺乳動物におけるホスホジェステラ
ーゼおよび血小板凝集を抑制する方法に関する。なおさ
らに本発明の態様は式Ｉおよび式ＸＩＩ　（後記）の化
合物またはその製剤に許容される塩の治療有効量を処置
の必要な哺乳動物に投与することを含む心臓変力活性を
増進する方法に関する。

発明の詳細な説明 本発明の化合物には式■、 （式中、 Ｒ１はハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、 Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである） の化合物またはその製剤に許容される塩が含まれる。

こ＼に用いた「ハロゲン」または「ハロ」という用語に
はフッ素、ヨウ素、並びに最も好ましくは臭素および塩
素が包含され、「低級アルキル」という用語には１〜４
個の炭素原子を含む枝分れまたは非枝分れの飽和炭化水
素鎖、例えばメチノペエチル、ｎ−プロビノペイソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、を示す。「
１〜４個の炭素原子のアルキル」および「低級アルキル
」という用工吾は通常の記号：すなわちＭ　ｅ　＝　Ｃ
Ｈ３、Ｅｔ＝Ｃ２Ｈ５など、により表わされる特定の用
語と同意義に使用される。

「低級アルコキシ」という用語には、アルキルに対して
規定した１〜４個の炭素原子を含むエーチル類、例えば
メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシなど、が包含される。

本発明によれば、式１１ （式中、Ｒ１はハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、Ｒ１は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシである） を特徴とする化合物は、 （ａ）　　式■、 （式中、ａおよびｂは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、Ｒ１１，Ｒ２およびＲ３は前記のとお
りである） ノ置換ヒダントインを還元し、 ら）必要であるときには還元された物質を酸化剤例えば
ヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。

式■のヒダントイン中間体の還元は通常の化学的または
接触的方法により行なわれる。例えば、式■のヒダント
イン中間体ク（Ｋｏｚａｋ　）　　ばか（前掲）の方法
によりヨウ化水素および赤リンで処理することにより化
学的に還元することができる。

接触水素化が殊に好ましく、遷移金属触媒、好ましくは
炭素上のパラジウム、で適当な反応不活性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で行なわれる。

還元は室温で行なわれ、水素の吸収が実質的に終ると、
反応混合物を温ためて濾過し、または場合により濾過前
に約１００℃に１〜４時間加熱する。

ある場合には、濾液の濃縮により得られる残存物質は主
に縮合キノリン環系へ容易に環化しまた芳香化により所
望の式Ｉの生成物が得られる。他の場合には残存物質は
主に式■のニトロヒダントインの還元から生じた環化し
ていない弐ｍＡのアミノヒダントイン（式中、ａおよび
す、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである）、
または弐ｎＢの４，５−ジヒドロキノリン中間体く式中
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである）からな
る。

他の場合には、残存物質は主に弐ｍＡ、ＩＩＢの中間体
、並びに所望の式１の生成物の混合物からなる。理論に
より拘束されないが、式■のニトロ−ヒダントインの式
■の生成物への変換にはニトロ基およびオレフィン二重
結合の相当する式ＩＩＡアミン（式中、ａおよびｂは水
素である）への還元が含まれると思われる。式■の生成
物または、脱水素により芳香族化される式ｎＢの１，３
．９゜９ａ−テトラヒドロキノリン中間体への環化の反
応が続いて起こるかまたは同時にこの反応が起こる。

これらの反応が不完全である場合には、残存物質を酸化
剤例えばヨウ素でアルカノール溶媒例えばメタノールま
たはジメチルホルムアミドなどの中で還流温度において
処理する。これらの条件のもとで、式ＩＩＡのアミンを
式■の生成物または弐ｎＢのテトラヒドロキノリン中間
体に環化して後者を式Ｉの所望１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｂ〕キノリン−２−オンに酸化す
ることが行なわれる。式ＩＩＡおよびｕＢの化合物は本
発明の一部とみなされる。ヨウ素を用いるときには、式
Ｉの生成物は反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムおよ
びアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムで順次処理
することにより塩基形態で分離される。塩基形態の製剤
に許容される酸付加塩への転化は常法により行なわれる
。

本発明の製剤に許容される酸付加塩はアニオンが有意に
塩の毒性または薬理活性に対する原因とならないもので
あり、従・って、それらは式■および式Ｈ１（後記）と
薬理学的に等価な塩基である。

それらは一般に医療用に好ましい。ある場合には、それ
らはそれらを製剤処方目的に一層望ましくする物理的性
質、例えば溶解度、吸湿性の欠如、錠剤形成に関する圧
縮性および物質を製剤目的に一緒に使用できる他の成分
との相容性、を有する。

上記のように、塩は、例えば式Ｉまたは式ＸＩＩ（後記
）の塩基を選んだ酸で、好ましくは溶液において処理す
ることにより便宜に製造される。それらはまた、所望種
を分離させる条件下に、式■の物質の１つの塩のアニオ
ンを他のアニオンにより置換させる条件のもとて複分解
またはイオン交換樹脂で処理することにより、例えば溶
液からの沈殿、溶媒中への抽出あるいはイオン交換樹脂
からの溶離または樹脂上の保持により行なうことができ
る。式Ｉの物質の塩を形成するための製剤に許容される
酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、マンデル酸、硫酸、リン
酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、パルミチ
ン酸、ヘプタン酸などが含まれる。

本化合物を製造する工程に用いるａおよびｂが水素であ
る式■のヒダントインは、次の反応図式に例示されるコ
ナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ　）ほかによりジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、）　、２９９４〜３００７　（１９６０）に記載さ
れた手順に従って製造することができる。

方法Ａ 方法Ａにおいて、式■の中間体中の記号ｒＸＪは適当な
脱離基例えばメジラード、トシラート、ホスフＩ−ト、
スルフアートおよびハロゲン、好ましくは塩素または臭
素、を表わす。そのような化合物は市販され、あるいは
該技術に知られた方法により得ることができる。例えば
、式■の中間体、２．３−’；メチル−６−二トロペン
ジルクロリドは次の図式に従って常法により２．３−ジ
メチル−６−ニトロアニリンから製造することができる
。

λ＝　しｚノ 塩化ベンジル（［）に対する前駆物質である２゜３−ジ
メチル−６−二トロベンジルアルコールは容易にエステ
ル化してさらに式（ＩＩＩ）の中間体となるメジラード
、トシラート、ホスフＩ−ト、スルフ７−トなどを与え
ることができる。方法Ａの段階１において、ベンジル−
Ｘ出発物質（［［）、例えばオルトニトロ−Ｒ＋　、Ｒ
２、Ｒ３Ｋ換ベンジルクロリド、は反応不活性溶媒例え
ばエタノール、メタノール、ｎ−プロパツール、アセト
ニトリノペジメチルホルムアミド、中で適当なアルカリ
金属塩基例えばナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムなど、の存在下に、５０〜１５０℃
の範囲内の温度でアセトアミドマロン酸ジエチルと縮合
させると式（ｒＶ）のα−アセトアミド−２−二トロベ
ンジルマロン酸ジエチル中間体が得られる。反応時間は
選んだ溶媒、アルカリ金属塩および温度により多少変動
する。エタノール中のナトリウムエトキシドの場合に、
反応は還流温度で１〜２４時間行なわれる。段階２にお
いて、ベンジルマロン酸エステル（ＩＶ）　ヲ強酸例え
ば５０％塩酸中で還流することにより式■のフェニルア
ラニンが得られる。段階３において、フェニルアラニン
（Ｖ）を約１００℃でシアン酸カリウムで処理し、混合
物を酸性にするとアミノカルボニルフェニルアラニン、
式■中間体、が得られる。段階４において、式■中間体
をａおよびｂが水素である式■の置換ヒダントインに環
化する。ヒダントイン中間体への環化は酸条件のもとて
例えば５０％塩酸で１００℃において、あるいはエタノ
ール中で塩化水素とともに還流することにより行なわれ
る。

式■（式中ａおよびｂは水素である）のヒダントインは
また次の反応図式に示される方法により得ることができ
る。

方法Ｂ ０ｚＢｔ ＩＩＩ 方法Ｂにはヒダントイン−５−カルボン酸エチルのす）
＋７ウム塩を式■のベンジル中間体でアルキル化し、次
にアルキル化中間体を加水分解的に脱炭酸することが含
まれる。段階１において、式■のベンジル中間体をラジ
オヒダントイン−５−カルボン酸エチル（■）と不活性
溶媒中で反応させる。適当な溶媒にはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツールなど、並びにアルキル化反応に一般に使用される
他の溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
など、が含まれる。好ましいヒダントインエステルのナ
トリウム塩に加えて、他の強アルカリ塩、例えばカリウ
ムおよびリチウム、を作用させることができる。式■の
ヒダントイン−５−カルボキシラード中間体の式■のヒ
ダントインへの転化は普通の加水分解および脱炭酸条件
下に行なわれ、例えば式■のヒダントインを５０％塩酸
とともに加熱する。

ａおよびｂが一緒に共有結合を表わす式■のヒダントイ
ンは、次の反応図式に例示されるビレツク（Ｂｉｌｌｅ
ｋ）によりモナーチ（Ｍｏｎａｔｓｈ）　〕　９６１，
９２．３５２〜３６０　（ケミカル・アブストラクッ（
Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ、）、１９６２．５６．３９４　ｂ
〕に記載された手順に従って製造することができる。

方法Ｃ ■Ｘ 方法Ｃには式■の置換ベンズアルデヒドとヒダントイン
（Ｘ＞との高温（例えば１００〜１６０℃）における無
水酢酸中の溶融酢酸ナトリウムの存在下の縮合が含まれ
る。段階１で得られたＮ−アセチル中間体（Ｘｌ）の加
水分解は通常アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、で行なわれ、ａおよびｂが一緒に共有結合を形
成する式■のベンジリデンヒダントインが得られる。

上記のように、式Ｉの化合物またはその製剤に許容され
る塩は、それらをホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板
凝集傾向 として殊に有用にする薬理特性を有する。後者に関して
は、本発明の化合物は心室が血液を末梢に送る心筋収縮
力を選択的に強める。従って本化合物は心臓状態、例え
ば正変力活性の増進が望まれる心筋不完全症の治療また
は予防処置に有用である。好ましい化合物は心拍数を不
当に増加することなく収縮力を増進する。

血小板凝集は脈管系中の血栓の形成に対する複雑な生理
学的機構の一部と思われる。血栓塞栓症現象、すなわち
血栓の形成、は止血並びに血栓静脈症、静脈血栓症、脳
血栓症、冠動脈血栓症および網膜脈管血栓症を含む哺乳
動物における多くの疾患状態に含まれる。ときには血小
板粘着能として示される血小板凝集傾向の増加は分娩、
外科手術例えば、多少列挙すれば冠状動脈バイパス外科
、臓器移植、血管形成術、補綴心臓弁移植、後に、並び
に虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化
症、頭蓋的腫瘍、血栓塞栓症、および脂肪過剰症におい
て認められる：ボブロウスキー（Ａ、　Ｐｏｐｌａｗｓ
ｋｉ）ほか、ジャーナル・オブ・アテロスクレロシスー
リサーチ（Ｊ、　ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＲｅ
ｓｅａｒｃｈ）　、３．７２°１　（１９６８）参照。

従って、抗凝塊形成（血小板凝集の抑制）およびホスホ
ジェステラーゼ抑制特性を有する本発明の化合物は血小
板凝集および上記のような血栓症を含む状態の予防また
は治療に有用である。ホスホジェステラーゼ抑制化合物
の予防および治療活性に関する文献には次のものが含ま
れるニアマー（Ｓ９Ｍ。

Ａｍｅｒ）　、「薬物設計のためのターゲットとしての
環状ヌクレオチド」、アトパンシス・イン・ドラグ・リ
サーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ）、ｖｏｌ。

１２．１９７７、アカデミツク・プレス、ロンドン、ｐ
ｐｌ　〜３８；ワインリー（１，Ｗｅｉｎｒｙｈ）ほか
、ジャーナル　オブ　ファーマンシニーチカル　サイｘ
　７　ス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）、ｐ１３
．　１５５６〜１５６７（１９７２）；ア７−（Ｓ、Ｍ
、　Ａｍｅｒ）　ほか、ジャーナルオフファーマンシュ
ーチカル　サイエンス（Ｊ、　ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、）、ｖｏｌ、６４、ｐｐ、　　１〜３７　（１
９７５）　　；およびハリス（Ｄ、　）１，　）ｔａｒ
ｒｉｅｓ　）ほか、エンザイム・インヒビターズ・アズ
・ドラグズ（ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ａｓ
　Ｄｒｕｇｓ）、マクミラン・アンド・カンパニー、ス
タントラ−（Ｍ、５ｔａｎｄｌｅｒ）　絹、ｐｐ。

１２７〜１４６　（１９８０）。本化合物はそれらの血
小板抑制特性に照らして抗転移潜在性を有すると思われ
る。

本化合物の薬理特性は次のような常用の試験管内および
生体内生物学的試験により示すことができる。

血小板凝集の試験管内抑制 マスタード（Ｍｕｓｔａｒｄ　）　　はか（２）により
改良されたボーン（Ｂｏｒｎ）　（１）の凝集検出計法
を用いてアデノシンニリン酸（ＡＤＰ）およびコラーゲ
ン誘発血小板凝集の抑制について種々の化合物の試験管
内活性を評価した。血小板粘着能（ＰＰＰ）をクエン酸
添加（３，８％）ウサギ血液から遠心分離により分離し
た。０．５ｍｃｇ／−の最終濃度におけるＡＤＰ、また
はエバンズ（Ｅｖａｎｓ）ほか（３）により記載された
方法に従って調製したコラーゲン％３濁液０．０５１ｎ
ｌを凝集の誘発に用いた。試験した種々の化合物は、血
小板富血漿に加えた５ｍｃｉが所望の試験濃度を生ずる
ようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳ○）に溶解した。

ビヒクル対照試験を行ない種々の濃度の試験化合物を含
む血小板富血漿中に誘発された凝集と比較した。用量反
応曲線を得、有効濃度（ＥＣ，。）値を計算した。この
試験において、臨床的に有用な抗凝塊形成薬のジピリダ
モー／ｌ／（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ　）に対するＥ
Ｃ５ｏは〉５１２ｍＣｇ　／ｄ対ＡＤＰおよび２４５ｍ
ｃｇ　／ｍ１対コラーゲンである。結果は種々の式Ｉお
よびＸＩＩ　（後記）化合物に対して表１に示される。

（１）ボーン（ＢｏｒｎＳＧ、　Ｖ、Ｒ，）、ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー、ロンドン（Ｊ、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、。

Ｌｏｎｄｏｎ　）、１６２．６７Ｐ（１９６２）。

（２）マスタードほか（Ｍｕｓｔａｒｄ、　　Ｊ、Ｆ、
、　Ｈｅｇａｒｄｔ。

Ｂ、、　Ｒｏｗｓｅｌｌ、　Ｈ，Ｃ０，ａｎｄ　Ｍａｃ
　Ｍｉｌｌａｎ、　Ｒ，Ｌ、）、ジャーナル・オブ・ラ
ボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ、　
Ｌａｂ、ＣＩｉＣｌｌｎｏ、）、６４．５４８　（１９
６４）。

（３）エバンズほか（Ｂｖａｎｓ、　Ｇ、、　Ｍａｒｉ
ａｎ　Ｍ、Ｃ，。

Ｐａｃｋｈａｍ、　　Ｍ、　　Ａ、、　　ＮｉＮ１５ｈ
ｉｚａ、　　ＩＥ、　　巳、、　　Ｍｕｓｔａｒｄ。

Ｊ、Ｆ、、　ａｎｄ　Ｍｕｒｐｈｙ、　　Ｂ、　Ａ、）
　、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシ
ン（Ｊ。

ＥｘｐｌＭｅｄ、　）　、１２８．８７７　（１９６８
）。

経口投与後の血小板凝集の抑制 この試験はときに該技術においてエクスビボ（ａｘ　ｖ
ｉｖｏ）法として示され、初めにフレミング（Ｆｌｅｍ
ｉｎｇ）ほか、アルシーブ・エンタナショナル・ファル
マコディナミ・工・デ・セラピ（Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、）、１９
９．１６４（１９７２）により記載された。略示すれば
、この検定は実質的に次のとおり行なわれる。

凝集検出法は試験化合物またはビヒクルを投与したラッ
トから得られた血小板富血漿試料について前記のように
試験管内で行なわれる。すべての場合に、活性は薬物を
、０．９％水中のツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　　２０を数
滴加えた懸濁液として摂食により種々の用量で経口的に
投与した２時間後に測定する。薬物活性は種々の用量の
試験化合物で処置した１０動物の群から得られた結果か
ら別の対照群と比較して計算したＥＤｓｏ（誘発凝集を
５０％抑制するために要する用量）として示される。

この試験において、ジピリダモールのＥＤ、。は１００
ｍｇ／ｋｇより大きく、アナブレリド（ａｎａｇｒｅｌ
ｉｄｅ）は４．９　ｍｇ　／　ｋｇである。結果は式Ｉ
および式ＸＩＩ（後記）化合物に対して表Ｉに示される
。

環状ＡＭＰホスホジェステラーゼの抑制この検定は実質
的にトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ほか、メソーズ・
イン・エンチモロジ−（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎεｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ　）、３８．２０５〜２１２（１９７４）
により記載されたとおり行なわれる。略示すれば、トリ
チウム標識環状アデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）を、ｃ
ＡＭＰの一部を培養管中で５’ＡＭＰに転化するヒト血
小板から得られたホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）酵素
とともに保温する。この反応は管を沸騰浴中に浸すこと
により終わらせ、その後それらを氷上に置き、ヘビ毒の
整数倍量を容管に加える。これは第２保温中に５’ＡＭ
Ｐをアデノシンに転化する。イオン交換樹脂を加えて残
存ＡＭＰを結合させる。管を遠心分離機にかけて樹脂を
沈降させ、透明上澄み（放射性アデノシンを含む）の一
部を液体シンチレーションカウンター中で計数する。試
験薬物のｃ　Ａ　Ｍ　Ｐホスホジェステラーゼ抑制活性
は、ＰＤＥ酵素配合物を試験薬物とともに前保温するこ
とにより測定される。用量反応値が得られ、試験薬物の
活性はＰＤＥ活性の５０％を抑制する試験薬物のモル（
Ｍ）濃度（ＩＣｓｏ）として報告される。この試験にお
いて、公知の変力薬ミルリノ７（ｍ１ｌｒｉｎｏｎｅ　
）のＩＣ５ｏ値は２×１０″″７モルである。結果は種
々の式Ｉおよび式ＸＩ［（後記）化合物に対して表工に
示される。

試験管内変力活性 基礎検定はアンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　）　、ド
ラグ・デベロープメント替リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ　）　、３．４４３
〜４５７　（１９８３）により記載されたものの変形で
ある。略示すると、モルモットを頚椎脱臼により剥膜に
し、心臓を速やかに露出する。絹糸結び目を左心房に置
き、これらを動物から取り出し、組織浴中に装備しそれ
らを電気的に駆動する。初期平衡期間後、心房を１０−
５モル（Ｍ）の濃度においてプロパノロール（ｐｒｏｐ
ａｎｏｌｏｌ）で処理する。これがその自然収縮力を低
下するが、しかしまたそれらをホスホジェステラーゼ抑
制薬の正変力効果に対し一層鋭敏にする。心房の収縮力
を増進する薬物の能力を評価する。試験化合物の用量反
応曲線が得られ、プロパノロール対照の値の百分率とし
て報告される。望むときには自然に拍動する右心房の変
時性反応もまた評価することができる。結果は種々の式
■および式Ｘｌｌ　（後記）化合物に対して表■に示さ
れる。

生体内変力活性 この試験はフエレフトを用いて次のように行なわれる。

絶食し、摩酔をかけたフエレフトを器械にとりつけ、ウ
オルトン−プロディ（Ｗａｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）オ
ープンストレインゲージアーチを用いて血行力学パラメ
ーター並びに右心室収縮力（ＲＶＣＦ）を調べる。薬物
をＤＭＳＯ（ｌｒｒＬｌまたはそれ未満）中の溶液とし
て十二指腸内に投与し、心筋収縮力および他のパラメー
ターに対する効果を投与後６０分間モニターする。薬物
処理に応答する収縮力における変化は前投薬対照からの
変化率に関して示される。

この試験においてミルリノンは３　ｍｇ　／　ｋｇでＲ
ＶＣＦはおける５２％増加する。結果は種々の式Ｉおよ
び式ＸＩＩ　（後記）化合物に対して表■に示される。

ｍ　ｍ　ｍ−＋−１＝１−−ｍ−＋＋ｔ−−＋１へｅ５
クー■へ■トの〜−一の。

一一 Δ　　　　　　　　　　　　　　　△ デ 参 慝 −へ ロ　− ｅＩＪ■マヘ円！リロトヵ■ｌ　Ｌｌ”ｌ　Ｃ０−一一
〜〜〜〜Ｎ勾へＮ口のの ｍＡ　　　　　　（Ｊでローｍ＝ 上記のように、本発明の１態様は哺乳動物におけるホス
ホジェステラーゼおよび血小板凝集を抑制する治療法に
関し、それには式１または式ＸＩＩ（後記）の化合物あ
るいはその製剤に許容される塩の治療有効量を上記処置
の必要な哺乳動物に投与することが含まれる。前記のよ
うに本発明の他の観点は心臓変力活性を増進する治療法
に関し・、それには人を含め、そのような治療の必要な
温血動物に式Ｉまたは式ＸＩＩ　（後記）の化合物、好
ましくは ７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾＣ４
，５−ｂ〕キノリン−２−オン、８−メチル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２
−オン、１，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２８−
イミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オン、１，３−
ジヒドロ−３−クロロ−７−メチル−２Ｈ−イミダゾ〔
４，５＝ｂ）キノリン−２−オン、 ８−メチル−１，３，９，９ａ−テトラヒドロ−２８−
イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−２−オン、 からなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与する
ことが含まれる。

本治療法に用いる用量は投薬の形態、選んだ個々の化合
物、試験される被検者および所望効果で変動する。動物
における適当な有効用量は経口的には０．５〜３０　ｍ
ｇ／ｋｇ一体重および非経口的（一般に皮下、筋肉内お
よび静脈内注射として特徴づけられる）には０．０５〜
Ｌｏ［Ｉ１ｇ／ｋｇ一体重の範囲にある。人における有
効単位用量は１日１〜３回投与する０、１〜３０ｍｇ、
好ましくは０．５〜２０ｍｇの範囲内にあることが予期
される。普通の臨床実験によれば、有効量は、有効であ
ると思われる化合物の用量より実質的に少ない投与量で
式１の化合物を投与し、次いで所望の効果が達成される
まで小増分で投与量を増すことにより決定することがで
きる。

本治療法の実施において、式Ｉおよび式ＸＩＩ（後記）
の活性成分並びにその製剤上許容される酸付加塩を、好
ましくは製剤に許容される担体とともに投与され、その
ような組成物は本発明の一部を構成する。経口使用に適
する投薬形態は錠剤、飛散性散剤、顆粒、カプセル、シ
ロップおよびエリキシルである。非経口形態の例は溶液
、％３濁液、分散液、乳濁液などである。経口使用組成
物は１種またはより以上の補助剤例えば甘味剤、香味剤
、着色剤ふよび保存剤を適当な薬剤気品の組成物を与え
るために含むことができる。錠剤は活性成分を不活性希
釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ースおよびタルク；造粒剤および崩壊剤例えばデンプン
およびアルギン酸；結合剤例えばデンプン、ゼラチンお
よびアカシアゴム、並びに湿潤剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む通常の製
剤に許容される賦形剤との混合物で含むことができる。

錠剤は非被覆または公知技術により被覆して胃腸管中の
崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持
続作用を与えることができる。同様に、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルは活性成分を、上記組成物の製造に
用いる任意の通常の賦形剤例えば沈殿防止剤（例えば°
メチルセルロース、トラガカントゴム、およびアルギン
酸ナトリウム）、湿潤剤（例えばレシチン、ポリオキシ
エチレンステアラート）および保存剤例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルとの混合物で含むことができる。

カプセルは活性成分を単独で、または不活性固体希釈剤
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリ
ンと混合して含むことができる。注射可能な組成物は該
技術に知られたように配合され、前記のものに一致しま
たは類似する適当な分散または湿潤剤、および沈殿防止
剤を含むことができる。

次の実施例は例示として与えられ、本発明の多くの変形
が本発明の精神内で可能であるので、決して発明の限定
と解すべきではない。温度はすべて摂氏度であり、トー
ツス・ツーバー（Ｔｈｏｍａｓ　−Ｈｏｏｖｅｒ　）毛
管装置で得られた融点は未補正である。

通常の略号が、テトラメチルシランを内部標準とした核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータおよび百分率にお
ける化学シフトデータ値の報告に用いられる。

実施例１ ８−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、
５−ｂ）キノリン−２−オン ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の５−（（２−ク
ロロ−６−ニトロフェニル）メチル〕−２，４−イミダ
ゾリジンジオン（２ｇ、　７．４ミリモル）を１０％パ
ラジウム炭素（０，２ｇ）上で４．２　ｋｇ／　ｃｕｔ
　（６０ｆｌｓｉ）　Ｉ：−オイテ水１−吸収カ止ｔｊ
まで水素化した。反応混合物を蒸気浴上で２時間加熱し
、ケイソウ土（ｉｎｆｕｓｏｒｉａｌ　ｅａｒｔｈ）の
層を通して濾過し、減圧でＩｌ縮すると固体が得られた
。

メタノールから結晶化すると水和じた８−クロロ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕キノリン
−２−オン（１，２０ｇ、５６％）が得られた、ｍｐ＞
３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ＋　ＯＨ［ｌＣｌ　ｆｂＯ・０．
　ＩＨ２０）　：Ｃ，５２，２４，Ｈ，２，８２；　）
１，　　１ｇ、９８；　ｃ＊、　　１６．０１；８２０
、　０．８１゜ 測定値：　Ｃ，５４，１８；　Ｈ，２，９３；　）１，
　１ｇ、９３；Ｃｆ、　　１５．４６；　Ｈ２Ｏ，０，
７５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　７．４４〜７．６
５（２，ｍ）；　７．６９（１，ｓ）；７．８０（１，
ｄｄ、　３Ｈｚ、　６Ｈｚ）；　１１，１８（１，ｈｓ
）；１１、７０（１，ｂｓ）。

実施例２ ７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｂ）キノリン−２−オン ジメチルホルムアミド（１２０ｄ’）中の５−（（５−
フルオロ−２−二トロフェニル）メチル〕−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（６ｇ、２３ミリモル）を１０％パ
ラジウム炭素（０，６ｇ）上で４．２　ｋｇ／ｃｒｌ（
６０ｐｓｉ＞において水素吸収が止むまで水素化した。

反応混合物を蒸気浴上で２．５時間加熱し、ケイソウ土
パッドに通して濾過し、減圧下に濃縮すると固体が得ら
れ、それを沸騰メタノール（７５０ｍｉ’）中に懸濁し
た。１８時間後、熱混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる
と固体が残り、それを沸騰メタノール（５００−）に溶
解し、ヨウ素（２，０ｇ、　７．９　ミ！Ｊモル）を２
等部で加えた。

１５分後溶媒を蒸発させ、残留物にチオ硫酸ナトリウム
（１０ｇ＞／水（１００ｍｌ＞の溶液および炭酸ナトリ
ウム（５ｇ）／水（５０ｍＩりの溶液を加えた。薄茶褐
色固体（２，８０ｇ）を濾過し、ジメチルスルホキシド
（３０ｒｎｌ）　に溶解した。ジクロロメタンを加える
と７−（フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ〕キノリン−２−オンが水和ジクロロメタ
ン和ジメチルスルホキシド和物（２，１８ｇ、４５％）
として沈殿した、ｍｐ＞３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，ＨｓＦ）１，０　・Ｑ、　２Ｈ
，００，０５Ｃ）１２（１：　ｌ　２０、５Ｃ２ＨｇＯ
３）　： Ｃ，５６，７２；　Ｈ，３，１９；　）１，　　１９．
５５；　）１２０．　１，６８゜測定値：　Ｃ，５７，
０１；　Ｈ，３，０９；　）１，　１９．２４；Ｈ２Ｏ
，１，６６゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）’　２．６０（ｂｓ、　　Ｃ
Ｈ，５ＣＨ２）；　５．７４（Ｓ。

ＣＨ２ＣＨ２）；　７．２０−７．９５（４，ｍ）；　
　１１，３０（２，ｂｓ）。

実施例３ ８−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、
５−ｂ）キノリン−２−オン ジメチルホルムアミド（２００ｒｎＩり中の５−Ｃ（２
−メチル−６−二トロフエニル）メチルシー２，４−イ
ミダゾリジンジオン（５ｇ、２０ミリモル）を１０％パ
ラジウム炭素（０，５ｇ）上で４、２　ｋｇ／ｃｎｆ　
（６０ｐｓｉ）において水素吸収が止むまで水素化した
。反応混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、ケイソウ土の
プラグに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留固体を
沸騰メタノール中に懸濁させ、ヨウ素（４ｇ、１５ミリ
モル）を４等部で１０分間にわたって加えた。混合物を
１０分間還流し、減圧下に濃縮し、残留物にチオ硫酸ナ
トリウム（４５ｇ）／水（１５０ｍｌ）の溶液および炭
酸ナトリウム（１５ｇ）／水（１５０ｒｎｌ）の溶液を
加えた。不活性固体（４，７５ｇ）を濾過し、メタノー
ル中の１０％塩化水素メタノール溶液に溶解した。エー
テルを加えると８−メチル−１゜３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ〕キノリン−２−オンが塩酸塩水
和物（３，３８ｇ。

７１％）として沈殿した。ｍｐ、３５０〜３５５℃（分
解） 元ｆｆ分析、計３’Ｅｔ　（Ｃ＋　ＩＨ９Ｎ３０．　）
ＩＣ１，０，３５Ｈ２０）　：Ｃ，５４，６０；　Ｈ，
４，４６；　）１，　１７．３７；　Ｃ１，１４，６１
；Ｈ２Ｏ，２，６１゜ 測定値：　Ｃ，５４，３０；　Ｉ＋、　４．１５；　）
１，　１７．４９；　　Ｃ１゜１４．５４；　Ｈ２Ｏ，
０，３８ ゜ＮＭＲ（口Ｍ’５Ｏ−ｄｓ）：　　２．６２（３，ｓ
）；　　７．３５（１，ｄ、　　８）１ｚ）；７．５４
（１，ｄ、　　８Ｈｚ）；　７．８０（１，ｓ）；　７
．８３（１，ｄ。

８Ｈｚ）；　９．７２（１，ｂｓ）；　１１，７０（１
，ｂｓ）。

実施例４ ７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾＣ４，
５−ｂ）キノリン−２−オン ジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の５−Ｃ（５−メ
チル−２−二トロフェニル）メチル〕−２，４−イミダ
ゾリジンジオン（５ｇ、、２０ミリモル）を１０％パラ
ジウム炭素（０，５ｇ）上で４、２　ｋｇ／ｃａｆ　（
６０ｐｓｉ）　！、：おイテ水素吸収−ｂ＜　止ムｔで
水素化した。反応混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、ケ
イソウ土に通して濾過し減圧下に濃縮した。残留固体に
沸騰メタノール（３００ｒｒＬｌ）を加え、ヨウ素（４
ｇ、１５ミｌＪモル）を２等部で１０分間にわたって加
えた。還流をさらに２５分間続げた後溶媒を蒸発させ、
残留物にチオ硫酸ナトリウム（１７ｇ）／水（１７０ｍ
ｌ）の溶液および炭酸ナトリウム（Ｌｏｇ）／水（１０
０ｍｌ？）の溶液を加えた。淡褐色固体（４，０９ｇ）
を濾過し、１０％塩化水素メタノール溶液に溶解した。

エーテルを加えると７−メチル−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノ、リン−２−オンが塩
酸塩水和物（３，６０ｇ、７４％）として沈殿した、ｍ
ｐ＞３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ＋　ＩＨ９Ｎ３０−　ＨＣｌ　、
　０．３Ｈ２０）　’Ｃ，５４，８１；　Ｈ，４，４３
，）１，　１７．４３；　ｃｚ、　１４．７１；）＋２
０．２．２４゜ 測定値：　Ｃ，５５，１５；　Ｈ，４，５６；　）１，
　１７．１６；ＣＩ、　１４゜０３；　Ｉ２０．０．６
９゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ）＝２．４５（３，ｓ）；７
．４４（１，ｄ、　８Ｈｚ）；７．７５（２，ｓ）；　
７．９０（１，ｄ、　８Ｈｚ）；　１１，００（１，ｂ
ｓ）；　１１，６２（１，ｂｓ）。

実施例５ ７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、
５−ｂ”ｌキノリン−２−オン 阿 ジメチルホルムアミド（６０ｒｎｌ）中の５−ＣＣ５−
クロロ−２−二トロフェニル）メチルツー２，４−イミ
ダゾリジンジオン（３ｇ、１１，１ミリモル）を１０％
パラジウム炭素（０，３ｇ）上で４．２　ｋｇ／　ｃｕ
ｔ　（６０ｐｓｉ）において水素吸収が止む電で水素化
した。反応混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、ケイソウ
土に通して濾過し約１０ｍＩ！に濃縮した。ジクロロメ
タンを添加すると水和した７−クロロ−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾ５０％）が得られた、ｍｐ＞３６０
℃。

元素分析、計算値（Ｃ，ｏＨｇｃ　Ｉ！　）１，０．０
．１８２０）　：Ｃ，５４，２４，）Ｉ、　　２．８２
；　）１，　　１８．９８；　ｃｊ７．　１６．０１；
Ｉ２０．　０．８１゜ 測定値：　Ｃ，５４，３６；　Ｈ，２，８３；　）１，
　１８．８８；ｃｌ、　　１５．２９；　Ｉ２０．　０
．５２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　７．４６（１，
ｄｄ、　　２Ｈｚ、　　９Ｈｚ）；７．５９（１，ｓ）
；　７．７９（１，ｄ、　　９Ｈｚ）；　７．９９（１
，ｄ。

２）１ｚ）；　　１１，ＩＱ（１，ｂｓ）；　　１１，
５０（１，ｂｓ）。

実施例６ １，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
Ｃ４，５−ｂ〕キノリン−２−オンジメチルホルムアミ
ド（１００ｄ）中の５−［（４，５−ジメチル−２−二
トロフェニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオ
ン（３ｇ。

１１，４ミリモル）に１０％パラジウム炭素（０，３ｇ
）を加えて水素吸収が止むまで水素化した。反応混合物
を蒸気浴上で３時間加熱した後ケイソウ土に通して濾過
した。溶媒を蒸発させると油状物□質が得られ、それを
沸騰メタノール（１５０ｍ６）に溶解し、ヨウ素（２ｇ
、？、５ミ！Ｊモル）を２等部で１５分間にわたって加
えた。さらに１５分間還流した後溶媒を蒸発させ、炭酸
ナトリウム（９ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム（９ｇ＞
／水（１８０ｒｎｌ）の溶液を加えた。淡青色固体を濾
過してメタノール中の１０％塩化水素に溶解した。

溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化すると
１，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
〔４、５−ｂ”ｌキノリン−２−オンが塩酸塩水和物（
１，０４ｇ、４７％）として得られた、ｍｐ＞３６０℃
。

元素分析、計算値（ＣＩ２８１　ｌＮ３０．　ＩＣ１，
０，１５Ｈ２０）　’Ｃ，５７，１０，Ｈ，４，９１；
　）１，　１６．６５；　Ｉ２０．１，０７゜測定値：
　Ｃ，５７，０４；　）ｌ、　５．旧；　）１，　１６
．５７；Ｈ，０，１，０２゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　２．３６（３，ｓ）；　
２．３９（３，ｓ）；７、７０　（３，Ｓ）　。

実施例７ １，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
Ｃ４，５−ｂ〕キノリン−２−オン（ａ）１，３−ジヒ
ドｏ−７．８−ジメチ／ｌ／−２Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ〕キノリン−２−オン塩酸塩 ジメチルホルムアミド（３０ｍｊ２）中の５−Ｃ（２，
３−ジメチル−６−ニトロフェニル）メチル）−２，４
−イミダゾリジンジオン（２，１５ｇ、８．２ミリモル
）を１０％パラジウム炭素（０，２ｇ）上で３．９　ｋ
ｇ／ｃｆｌ！　（５５ｐｓｉ）において水素化した。４
時間後、１０％０％バラジーラム（０，２ｇ）を加えて
水素化を続けた。

１８時間後反応混合物を蒸気浴上で１，５時間加熱し、
冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた
。残留固体を沸騰メタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ
、ヨウ素（１ｇ）を加えた。３０分後反応混合物を約３
０ｍ１に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム（１０ｇ）および
炭酸ナトリウム（１０ｇ）／水（１００ｍｌ’）の溶液
を加えた。褐色固体を濾過し、水およびメタノールで洗
浄し、１０％塩化水素メタノール溶液で処理した。不溶
性褐色固体を沸騰メタノール中に懸濁させ、濾過すると
１，３−ジヒドロ−７゜８−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
Ｃ４，５−ｂ）キノリン−２−オンが塩酸塩水和物（１
，０ｇ、４９％）として得られた、ｍｐ＞３５０℃。

元素分析、計算値（−２Ｈ，、）１，０．ＨＣｎ、０．
２Ｈ２０）　：Ｃ，５６，９０；　Ｈ，４，９３；　）
１，　１６．５９；Ｎ２０．１，４２゜ 測定値：　Ｃ，５７，０１；　Ｈ，４，８９；　）１，
　１６．３３；Ｈ，０，１，０７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＦ３ＣＯ□Ｈ）：　　２．
４Ｎ３．　ｓ）；　２．５２（３，ｓ）；　７．５９（
２，ＡＤ　　四重線、９ｔｌｚ）；７．８９（１，ｓ）
；　１１１５０（３，ｂｓ）。

ら）　１，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂｌキノリン−２−オン水和物 ジメチルホルムアミド（５００ｄ＞中の５−（（２，３
−ジメチル−６−二トロフエニル）メチル）−２，４−
イミダゾリジンジオン（４０，１８ｇ、０．１５モル）
を１０％パラジウム炭素（６ｇ）上で４．２　ｋｇ／ｃ
ｒｌ（６０ｐｓｉ）において水素化した。６６時間後混
合物をジメチルホルムアミド（３００ｒｎ！りで希釈し
、加温して若干の沈殿物質を溶解し、活性で処理し、ケ
イソウ土に通して濾過し、濃縮した。残留物質を沸騰メ
タノール（２ｊ２）中に懸濁させ、ヨウ素（３８，７ｇ
、　０．１５モル）を１部ずつ３０分間にわたって加え
た。さらに１０分間還流を続け、混合物を約４００ｍｊ
！に濃縮し、チオ硫酸すｌ−’Ｊウム（６０ｇ）および
炭酸ナトリウム（６０ｇ）／水（６００ｒｄ）の溶液を
加えた。沈殿を捕集し、水およびメタノールで洗浄し、
次いで水（５００ｍｊ’）で砕いた。砕かれた固体を捕
集し、沸騰メタノール（２００ｍｌ）中に懸濁させ、冷
却し、濾過すると水和した１、３でジヒドロ−７，８−
ジメチル−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２
−オン（２９，４４ｇ、８８％）が得られた、ｍｐ＞３
１０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，□Ｈ，、Ｎ３０．０．２１４２
０）　：Ｃ，６６，４７；　Ｈ，５，３０；　）１，　
１９．３８；　　Ｎ２０゜１、６６゜ 測定値：　Ｃ，６６，１４：　Ｈ，５，１２：　）１，
　１９．３２：Ｎ２０．１，０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）’　２．４Ｈ３，ｓ）；　２
．４９（３，ｓ）；７．４５（２，ＡＢ四重線、９Ｈｚ
）；　　７．６２（１，ｓ）；１０．９０（１，ｓ）；
　１１，３０（１，ｂｓ）。

実施例８ １，３−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−２−オン ジメチルホルムアミド（３０ｍｇ）中の５−Ｃ（５−’
７０ロー４−メチルー２−二トロフェニル）メチル）−
２，４−イミダゾリジンジオン（２ｇ、７ミリモル）を
５％白金炭素（０，４ｇ）上で３．９　ｋｇ／ｃｒｊ　
（５５ｐｓｉ　）において水素吸収が止むまで水素化し
た。混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、減圧下に濃縮し
、残留物に熱（９０℃）ジメチルスルホキシドを加えた
。ケイソウ上に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体
が得られ、それをエーテルで洗浄し、沸騰メタノール中
に懸濁させた。濾過すると１，３−ジヒドロ−７−クロ
ロ−６−メチル−２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ）キノリ
ン−２−オン（１，４０ｇ、８４％）が得られた、ｍｐ
＞３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ，Ｃｊ７Ｎ３０）：　　Ｃ
，５６，５５；Ｈ，３，４５；　）１，　１７．９８；
　Ｃ１，１５，１７゜測定値ＩＣ，５６，３４；　Ｈ，
３，４２；　）１，　１７．７１；Ｃ１，１４，８３゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：　２．４５（３，ｓ）；
　７．５５（１，ｓ）；７．７２（１，ｓ）；　７．９
ｇ（１，ｓ）。

実施例９ １，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２Ｈ−イミダゾ〔４
、５−ｂ〕キノリン−２−オン この化合物は５−Ｃ＜２−メトキシ−６−ニトロフェニ
ル）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオンから実施
例７（ｂ）に類似して製造された。表題化合物は水和物
（９１％）として得られた、ｍｐ＞３６０℃。　　′ 元素分析、計算値（Ｃ１＋ＨｇＮ３０２．　０．２５　
Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６０，１３，Ｈ，４，３６；　　）１，
　１９．１３；　　）１２０．２．０５゜測定値：Ｃ，
ｓ９．ａ５；Ｈ，’４．１２；　　）１，　１８．７８
；Ｈ，０，１，２６゜ ＮＭＲ（ＤＮＳ［］　　ｄａ　）　：　３．９７（３，
ｓ）；　　６．８８（１，ｄｄ。

４Ｈｚ、　５Ｈｚ）；　　７，３５−７．５０（２，ｍ
）；　　７．７１（１，ｓ）；１０．９８（１，ｂｓ）
；　　ＩＬ、４５（１，ｂｓ）。

実施例１０ １，３−ジヒドロ−８−クロロ−７−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オン この化合物は５−〔（２−クロロ−３−メチル−６−ニ
トロフェニル）メチル：］−］２．４−イミダゾリジン
ジオから実施例２に類似して製造された。表題生成物は
水和物（５５％）として得られた、ｍｐ＞３６０℃。

元素分析、計算値（ＣＩ、ｔ（、Ｃｊ７Ｎ３０．０．２
　Ｈ，Ｏ）　：Ｃ，５５，６９：　　Ｈ，３，５７；　
　）１，　１７．７１；　　８２０．１，５２゜測定値
：　Ｃ，５４，６１；　　Ｈ，３，４７；　　）１，　
１７．１１；Ｈ２Ｏ，１，４３゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）　：　２．５０（３，ｓ）；
　　７．５７（２，ＡＢ。

四重線、　８）１ｚ＞；　　７．６９（１，ｓ）；　　
１１，１０（１，ｂｓ）；１１，６０（１，ｂｓ）。

実施例１１ ７−クロロ−１，３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−２
Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２この化合物は
５−　［（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−二トロ
フエニル）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオンか
ら実施例８に類似して製造された、（７０％）、ｍｐ＞
３６０℃。

元素分析、計算値（ＣｔＪ＋ｏＣｌ１Ｎ３０）　：　　
Ｃ，５８，１９）　’Ｈ，４，０７；　　）１，　１６
．９７゜測定値：　Ｃ，５７，９２；　　Ｈ，４，１０
；　　）１，　’１７．０３゜ＮＭＲ（ＣＦｔＣＯ２Ｈ
）：　　２．７３（３，ｓ）；　　２．９３（３，ｓ）
；７．８４（１，ｓ）；　　８．９０（１，ｓ）。

実施例１２ ７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダジメチ
ルホルムアミド（１２０ｍｆ）中の５−〔（２−ニトロ
−５−メトキシフェニル）メチレン］−２，４−イミダ
ゾリジンジオン（４，５ｇ、１７ミリモル）の溶液を１
０％パラジウム炭素（０，４５ｇ）上で４．２　ｋｇ／
　ｃｎｆ　（６０ｐｓｉ）において水素化した。４２時
間後混合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せると褐色固体が残った。この物質とメタノール（１５
０−）との混合物を加熱還流し、ヨウ素（３，６５ｇ、
１４ミ＋Ｊモル）を一部ずつ１５分間にわたって加えた
。反応混合物を４５分間還流し、冷却し、２０ｍ１！に
濃縮した後チオ硫酸ナトリウム（１０ｇ）および炭酸ナ
トリウム（１０ｇ）／水（２００ｍｊりの溶液を加えた
。沈殿を濾過し、熱く８０℃）水（２００ｍｌｉり中に
懸濁して濾過した。水性ジメチルホルムアミドから再結
晶すると、７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オン（１，６１ｇ
、４３％）が得られた、ｍｐ＞３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ２Ｓ、Ｏ□）：　　Ｃ，６
１，３９；Ｈ，４，２２；　　）１，　１９．５３゜測
定値：Ｃ，６１，２１；　　Ｈ，４，２７；　　）１，
　１９．５３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　＋　３．７
９（３，ｓ）；　　７．１０（１，ｄｄ。

３Ｈｚ、　９）１ｚ）；　　７．２８（１，ｄ、　３ｔ
ｌｚ）；　　７．４８（１，ｓ）；７．６５（１，ｄ、
　９Ｈｚ）；　　１０．９０（１，ｂｓ）；　１１，３
２（１，ｂｓ）。

実施例１３ １，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２８−この化
合物は５−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニ
ル）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオンから実施
例７ら）と同様な方法で製造された。表題生成物は白色
粉末（３４％）として得られた、ｍｐ＞　３２０℃。

元素分析、計算値（ＣＩ２８ＩＩＮ３０３）：　　Ｃ，
５８，７７；Ｈ，４，５２；　　）１，　１７．１３゜
測定値：Ｃ，５８，３８；　　Ｈ，４，５５；　　）１
，　１７．０９゜Ｎ）、（Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　
３．８８（６，ｓ）；　　７．２０（１，ｓ）；７．３
０（１，ｓ）；　　７．４９（１，ｓ）；　１０．５０
　ｔｏ　１１，５０（２，ｂｓ）。

実施例１４ ７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−２
Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２この化合物は
５−［：（２，４−ジメチル−３−ブロモ−６−ニトロ
フェニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオンか
ら実施例５と同様に製造された（７４％）、ｍｐ＞３０
０℃。

元素分析、計算値（Ｃ＋２１’ｌ＋ｏＢｒＮ３０）：　
’　Ｃ，４９，３４；Ｈ，３，４５；　　）１，　１４
．３ｇ。

測定値：Ｃ，４９，２７；　　Ｈ，３，５０；　　）１
，　１４．４２゜ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ□Ｈ）：　　２．
７６（３，ｓ）；　　２．９８（３，ｓ）；７．８Ｈ１
，ｓ）；　　８．９０（１，ｓ）。

実施例１５ さらに式■の化合物は前記実施例に類似の方法で式■の
適当な置換ヒダントイン（方法ＡまたはＢあるいはＣに
より得られた）を還元することにより製造される。

実施例Ｎｏ、　　　　　　Ｒ＋　　　　　玉２　　　　
Ｒ３１５−１５−ＣＨ３ＨＲ １５−２５−ＣＨ３０ＨＲ １５−３５−Ｃｆ　　　　　　　ＨＲ １５４７ｎ　　　Ｃ４Ｈ７０ＨＲ １５−５７−（＋：Ｈ，）３ＣＯＨＲ １５−６７−（ＣＨ５）２ＣＨＯＩｔ、　　　　　　Ｒ
１５−７’７−Ｃ２Ｈ３ＯＨＲ １５−８５−ＣＨ３７−ＣＨ５Ｈ １５−９５−ＣＨ３８−Ｃ’Ｈ３Ｈ 実施例１６ 方法Ａ　コナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）ほかの方法（前掲
）の適応によるａおよびｂが水素である式■のヒダント
イン中間体の製造 （ａ）５−〔（２，３−ジメチル−６−ニトロフェニル
）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ１＝Ｈ
ＳＲ２＝Ｒ３＝ＣＨ３） 段階１２−（アセチルアミ７に２　［：（２，３−ジメ
チル−６−二トロフエニル）メチル〕フロパンニ酸ジエ
チル ナトリウム（３，３８ｇ、０．１５　ｇ原子）をエタノ
ール（６００ｍｉｌりに溶解し、アセトアミドマロン酸
ジエチル（２９，０４ｇ、　０．１３モル）を一度に加
えた。混合物を１０分間かくはんし、２．３−ジメチル
−６−ニトロペンジルクロリド（２６，７０ｇ、　０．
１３モル）のエタノール（３０ｍｊり中の溶液を加えた
。混合物を還流下に４時間加熱し、室温で１２時間かく
はんし、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し
、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘性油状物
質が残り、それを、ジエチルエーテルを溶離剤として用
いてシリカゲル６′×１％のプラグに通して濾過した。

溶媒を除去した後の残留物をジクロロメタンに溶解し、
ヘキサンで希釈すると２−（アセチルアミノ−２−（（
２，３−ジメチル−６−二トロフエニル）メチル〕プロ
パンニ酸ジエチル（２８，９０ｇ。

５６％）が得られた。次に第２収（２，３ｇ、４％）が
捕集された、Ｊ１１１２〜１１３℃。スペクトルデータ
は帰属構造を支持した。

元素分析、計算値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０４）：　　Ｃ，
５６，８４；Ｈ，６，３６；　　）１，　７．３６ ゜測定値：　Ｃ，５６，７９；　　Ｈ，６，３２；　　
）１，　７．３０段階２　　ＤＬ−２，３−ジメチル−
６−二トロフエニルアラニン塩酸塩 ２−（アセチルアミノ）−２−（（２，３−ジメチル−
６−二トロフエニル）メチル〕プロパンニ酸ジエチル（
２８，７５ｇ、７５ミリモル）、濃塩酸溶液（１５０ｍ
ｉｌりおよび水（１５０ｄ）の混合物を還流下に加熱し
た。１９時間後に溶媒を蒸発させ、固体残留物をメタノ
ール（約１５０ｍｊｌりに溶解した。ジエチルエーテル
（約８００ｍＮ）を添加するとＤＬ−２，３−ジメチル
−６−二トロフエニルアラニン塩酸塩水和物（１６，５
０ｇ１７９％）、ｍｐ２１５〜２１７℃（分解）が沈殿
し、それは帰属構造を支持するスペクトルデータを示し
た。

元素分析、計算値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０４．　ＨＣｌ１
，０．２５　Ｒ２０）二Ｃ，４７，３２，Ｈ，５，６０
；　　）１，　１０．０３：Ｃｆ、　１２．７０；　　
Ｒ２０，１，６１゜測定値：Ｃ，４６，９８；　　Ｈ，
５，６２；　　）１，　１０．２８；Ｃ１，１２，４５
，Ｒ２０，１，５２゜段階３　　ＤＬ−Ｎ−（アミノカ
ルボニル）−２゜３−ジメチル−６−二トロフエニルア
ラシアン酸カリウム（１７，５ｇ、　０．２１モル）を
ＤＬ−２，３−ジメチル−６−二トロフエニルアラニン
塩酸塩（１５ｇ、０．０５モル）の水（１２５ｍｆ）中
のかくはん溶液に加えた。

混合物を蒸気浴上で３０分間加熱し、冷却し、２Ｎ塩酸
溶液で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中
で乾燥するとＤＬ−Ｎ−（アミノカルボニル）−２，３
−ジメチル−６一二トロフェニルアラニンが水和物（１
６，０ｇ、　１００％）として得られた、ｍｐ２２３〜
２２４℃（分解）。スペクトルデータは帰属構造を支持
した。

元素分析、計算値（ＣＩ２ＨＩＳＮ３０Ｓ　Ｏ，２Ｎ２
０）：Ｃ，５０，６０；　　Ｈ，５，４５；　　）１，
　１４．７５；　　）１２０．１，２７゜測定値：Ｃ，
５０，４５；　　Ｈ，５，３１；　　）１，　１５．１
５；Ｎ２０．１，２８゜ 段階４　５−〔（２，３−ジメチル−６−二トロフエニ
ル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン ＤＬ−Ｎ−（アミノカルボニル）−２，３−ジメチル−
６−ニトロフェニルアラニン水和物（１５，５ｇ、５０
ミリモル）および１０％塩化水素エタノール溶液（２０
０ｍ１２）の混合物を１９時間加熱還流した。反応混合
物をメタノール（１００ｒｄ）で希釈し、濾過すると５
−（（２，３−ジメチル−６−ニトロフェニル）メチル
）−２，４−イミダゾリジンジオン（３，３５ｇ）が得
られた。母液を濃縮すると固体が得られ、それをメタノ
ール中に懸濁して濾過すると第２収（３，７６ｇ）が得
られた。全収量（７，２０ｇ、５０％）。試料をメタノ
ールから結晶化すると分析純度の表題中間体が水和物、
ｍｐ１７２〜１７４℃、として得られ、それは帰属構造
を支持するスペクトルデータを示した。

元素分析、計算値（Ｃ，□）１１３Ｎ３０４０．２Ｈ２
０）：Ｃ，５４，０１；　　Ｈ，５，０６；　　）１，
　１５．７５；　Ｎ２０゜１、３５゜ 測定値：Ｃ，５３，９０；　　Ｈ，４，９３；　　）１
，　１５．８４；Ｎ２０．１，３２゜ （ｂ）５−（（２−クロロ−６−二トロフエニル）メチ
ル〕−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ。

＝　Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ１＝　Ｃ（１） ２−４０ロー６−ニトロベンジルクロリドカら前記段階
１，２および３に従って製造したＤＬ−Ｎ−（アミノカ
ルボニル）−２−クロロ−６−二トロフエニルアラニン
（６，１５ｇ。

２１ミリモル）、濃塩酸（７０ｒｎ１，）および水（７
０ｍｆ）の混合物を蒸気浴上で加熱した。

４５分後に混合物を冷却し、濾過し、固体を水で洗浄し
、空気中で乾燥すると５−（（２−クロロ−６−二トロ
フエニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（
４，９０ｇ、８５％）が得られ、それをさらに精製する
ことなく使用した。分析試料は組物質の試料（０，６ｇ
）を沸騰エタノール（３０ｒｒＬｌ）に溶解し、エーテ
ルを加えて純物質（０，４８ｇ）を沈殿させることによ
り調製した、ｍｐ２１０〜２１２℃（分解）。

スペクトルデータは帰属構造を支持した。

元素分析、計算値（Ｃ，ＱＨ８Ｃ７２Ｎ３Ｇ４）：　Ｃ
，４４，５４；Ｈ，２，９９；　　）１，　１５．５８
；　　ｃｚ、　１３゜１５゜測定値：（’、　４４．５
７；　　Ｉ（、３゜０７；　　）１，　１５．４２；Ｃ
ｆ、　１３．０８゜ （Ｃ）５−（：（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）
メチルツー２−イミダゾリジンジオン（Ｒ，＝Ｒ。

＝ＨＳＲ２＝Ｆ） ５−フルオロ−２−二トロペンジルクロリドから方法へ
の手順により製造された、ｍｐ１８６〜１８８℃、ｍｐ
１８６〜１８８℃、メタノールから調製。

元素分析、計算値（Ｃ，。ＨａＦＮ＊Ｌ）：　　Ｃ，４
７，４４；Ｈ，３，１９；　　）１，　　１６．６０゜
測定値：Ｃ，４７，１４；　　Ｉｔ、　３．２０；　　
）１，　１６．９０゜（ｄ）５−Ｃ（２−メチル−６−
ニトロフェニル）メチル３−２．４−イミダゾリジンジ
オン（Ｒ１＝Ｒ２＝ＨＳＲ３＝ＣＨ３） 、２−メｆルー６−ニドロペンジルクロリドから方法Ａ
の手順により製造された、ｍｐ２２５〜２２６℃（分解
）、エタノールから調製。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｉ（、、Ｎ３０．）：　　Ｃ
，５３，０１；Ｈ，４，４５；　　）１，　１６．８６
゜測定値：Ｃ，５３，１４；　　Ｈ，４，５６；　　）
１，　１６．８０゜（ｅ）５１（５−メチル−２−二ト
ロフェニル）メチル〕−２，４−イミダゾリジンジオン
（Ｒ１＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ，） ５−メチル−２−ニトロベンジルクロリドから方法Ａの
手順により製造された、ｍｐ２２２〜２２５℃（分解）
、エタノールから調製。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０．）：　　Ｃ，
５３，０１；Ｈ，４，４５；　　）１，　１６．８６；
測定値：　Ｃｄ、　５２．６９；　　Ｈ，４，５４；　
　）１，　１６．７８゜（ｆ）５−（（５−クロロ−２
−ニトロフェニル）メチル］−２，４−イミダゾリジン
ジオン（Ｒ。

＝　Ｒ３＝　Ｈ，、Ｒ２＝　ＣＩ　） ５−１０ロー２−二トロペンジルクロリドから方法Ａの
手順により製造された、ｍｐ１８４〜１８６℃、水性Ｈ
（ｌから調製。。

元素分析、計算値（Ｃ，Ｏ）１，（／２）１，Ｄ、）：
　　［：、　４４．５４；Ｈ，２，９９；　　）１，　
１５．５８；　　Ｃ１，１３，１５゜測定値：　Ｃ，４
４，３５；　　Ｈ，３，０１；　　）１，　１５．２５
；（１！、　１３．６６゜ （印５−〔（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）
メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ３＝Ｈ，
Ｒ，＝Ｒ１＝ＣＨ２） ４．５−ジメチル−２−二トロペンジルクロリドから方
法Ａの手順により製造された、ｍｐ２４８〜２４９℃（
分解）、エタノールから調製。。

元素分析、計算値（Ｃ＋ｚＨ＋Ｊ＊（ｌａ）　’　　Ｃ
，５４，７５；Ｈ，４，９８；　　）１，　１５．９６
゜測定値：　Ｃ，５４，４８；　　Ｈ，５，１１；　　
）１，　１５．６４゜実施例１７ 方法Ｂａおよびｂが水素である式■のヒダントイン中間
体の製造 （ａ）５−Ｃ（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフ
ェニル）メチル〕−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ
＋　　＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｊ’、Ｒ３＝Ｈ）段階１　４
１（５−クロロ−４−メチル−２−二トロフェニル）メ
チル〕−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸エチル ガーナ−（Ｇａｒｎｅｒ　）ほか、ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、）。

２０．２００３〜２００５　（１９°６４）に従って得
られた２、５−ジオキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸エチル、ナトリウム塩（１５゜５０ｇ１８０ミリモル
）を、５−クロロ−２−二トロペンジルクロリド（１７
，５７ｇ、８０ミリモル）のエタノール（２５０−）中
の溶液に加え、混合物をアルゴンの雰囲気下に１６時間
還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、固体が得られ、それ
をジクロロメタンに溶解した。ヘキサンを添加すると４
−Ｃ＜５−クロロ−４−メチル−２−二トロフェニル）
メチルツー２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−カル
ボン酸エチル（１２，３５ｇ、４３％）　、ｍｐ１７６
〜１７８℃、が沈殿し、それは帰属構造を支持するスペ
クトルデータを示した。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ，〕ｌ！Ｎ３０８）：　　
Ｃ，４７，２７；Ｈ，３，９７；　　）１，　１１，８
１；Ｃ１，９，９７゜測定値：　Ｃ，４６，９５；　　
Ｈ，３，９０；　　）１，　１１，７９；Ｃ１，１０，
３８゜ 段階２　５−Ｃ（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ
フェニル）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン ４−（（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル
）メチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸エチル（１１，８５ｇ、３３ミリモル）、濃塩
酸（１７５ｍｊ２）および水（１７５ｍｊ７）の混合物
を還流下に２時間加熱した。冷却後沈殿を濾過し、水で
洗浄し、減圧下に７８℃で乾燥すると５−［：（５−ク
ロロ−４−メチル−２−二トロフェニル）メチルクー２
．４−イミダゾリジンジオン（８，７６ｇ。

９５％）、ｍｐ２１１〜２１４℃、が得られ、それは帰
属構造を支持するスペクトルデータを示した。

元素分析、計算値（Ｃ，、ＨＩＯ（１！Ｎ３０．）：　
　Ｃ，４６，５８；１（、３，５５；　　）１，　　１
４．８１；　　ｃｌ、　　１２．５Ｑ。

測定値：　Ｃ，４６，６８；　　Ｈ，３，４７；、　　
）１，　１４．８８；Ｃｆ、　　１２．７２゜ （ｂ）５−〔（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）メ
チル）−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ。

”　Ｒ２＝　ＨＳＲ３＝ＣＨ３０） ２−メトキシ−６−ニトロベンジルプロミドから方法Ｂ
の手順により製造された、ｍｐ１９３〜１９４℃。

元素分析、計算値（ｃ、、＋、、ＬＯ５）：　　Ｃ，４
９，８２；Ｈ，４，１８；　　）１，　１５．８４゜測
定値：　Ｃ，４９，７８；　　Ｈ，４，１５；　　）１
，　１５．９１゜（Ｃ）５−（（６−クロロ−５−メチ
ル−２−二トロフェニル）メチルクー２．４−イミダゾ
リジンジｔン（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ３＝（１）
２−クロロ−３−メチル−６−ニトロベンジルプロミド
から方法Ｂの手順により製造された、ｍｐ２０３〜２０
５℃。

元素分析、計算値（ＣｚＨ＋ｏＣβＮ３０４）：　　Ｃ
，４６，５８；Ｈ，３，５５；　　）１，　１４．８１
゜測定値：　Ｃ，４６，３１；　　Ｈ，３，５３；　　
）１，　１４．８０゜（ｄ）５−［（２，４−ジメチル
−３−クロロ−６−二トロフエニル）メチル〕−２，４
−イミダゾリジンジオ：’　（Ｒ＋　　＝　Ｒ３＝　Ｃ
Ｈｓ　、Ｒ２＝　Ｃβ）２．４−ジメチル−°３−クロ
ロ−６−二トロペンジルブロミドから方法Ｂの手順によ
り製造された、ｍｐ２００〜２０１，５℃。

（ｅ）、５−Ｃ（４、５−ジメトキシ−２−ニトロフェ
ニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ１
＝Ｒ２＝ＣＨ，０１Ｒ３＝Ｈ）４．５−ジメトキシ−２
−ニトロベンジルプロミドから方法Ｂの手順により製造
された、ｍｐ２０７〜２０８℃。

元素分析、計算値（ＣＩ２８１３Ｎ３０ｇ）：　　Ｃ，
４ｇ、８２；Ｈ，４，４４；　　）１，　１４．２３゜
測定値：　Ｃ，４８，７２；　　Ｈ，４，４０；　　）
１，　１４．３１゜（ｆ）５−［（２，４−ジメチル−
４−ブロモ−６−二トロフエニル）メチル］−２，４−
イミダゾリジンジオン（Ｒ＋　　＝Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２
＝Ｂｒ　　）２．４−ジメチル−３−クロロ−６−ニト
ロペンジルクロリドから方法Ｂの手順により製造された
、ｍｐ１９９〜２０１℃。

実施例１８ 方法Ｃビレツク（Ｂ１１１ｅｋ　）の方法（前掲）の適
応によるａおよびｂが一緒に共有結合を形成する式■の
ヒドントイン中間体の製造 （ａ）５−［”（２−ニトロ−５−メトキシフェニル）
メチレンツー２．４−イミダゾリジンジオン（Ｒ，＝Ｒ
，＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３０） ５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０，０
ｇ、５５ミリモル）、イミダゾリジン−２，４−ジオン
（５，５２ｇ、５５ミリモル）、溶融した酢酸ナトリウ
ム（４，５３ｇ、５５ミリモル）および無水酢酸（７５
ｒｎｌ）の混合物を還流下に１時間加熱した。混合物を
冷却し、水（３０−）を加えると発熱反応が生じた。混
合物を、さらに水（２７０ｍｊ２＞を１５分間にわたり
一部ずつ加えて希釈し、次いでジクロロメタン（２Ｘ１
００ｍｉ７）で抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮するとアシル化した５−〔（２−二
トロー５−メトキシフェニル）メチレンツー２．４−イ
ミダゾリジンジオンが油状物質として得られ、それをさ
らに精製することなく次のように使用した。油状物質を
メタノール（１５０ｒｄ）中に溶解し、４Ｎ水酸化す）
　ＩＪウム溶液（１５０ｍｊりを加えた。反応混合物を
１時間かくはんし、２Ｎ−ＨＣｊ！でｐＨ＝２まで酸性
にし、黄褐色沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥
した。この物質をメタノール中に懸濁し、濾過すると５
−Ｃ（２−二トロー５−メトキシフェニル）メチレン）
−２゜４−イミダゾリジンジオン（８，０ｇ、５５％）
、ｍｆ）２９４〜２９５℃（分解）、が得られ、それは
帰属構造を支持するスペクトルデータを示した。

元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ９Ｎ３０Ｓ）：　　Ｃ，５
０，２０；Ｈ，３，４５；　　）１，　　１５．９６゜
測定値：　Ｃ，４９，９４；　　Ｈ，３，５１；　　）
１，　１５．６４゜実施例１９ ａおよびｂが水素である式ｍＡの化合物の製造一般手順 式ＩＩのニトロ−ヒダントイン（８ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド（６０１ｄｌ）中、の溶液を１０％パラ
ジウム炭素（０，４ｇ）上で４．２　ｋｇ　／　ｃｒｌ
（６０ｐｓｉ）で水素化する。水素吸収が止んだ後、混
合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。残留物質は式ＩＩＡのアミノ−ヒダントインか
らなり、それをさらに精製することなく式ＩＩＢ化合物
の製造に使用することができる。

望むならば、残留物質を常法、例えば適当な溶媒からの
摩砕または結晶化によりさらに精製することができる。

次表に示す化合物はこの手順に従い、相当する式Ｈのニ
トロ−ヒダントインから製造することができる。

表　　　　■ 実施例　　　玉ｌ　　　　　Ｒ２ユ。

１９−Ｉ　ＨＨ６−ｉ １９−２　Ｈ５−Ｆ　Ｈ １９−３ＨＨ６−ＣＨ３ ジエチルエーテルから摩砕、収率９０％、ｍｐ３０８〜
３１０℃（分解）。ＮＭＲスペクトルは部分ジメチルホ
ルムアミド和物を示す。

元素分析、計算値（ＣＩｌＨ１３Ｎ３０□・０．２　Ｃ
Ｊ７ＮＯ）　：Ｃ，５９，５８，弓、　６．２１；　　
）１，　１９．１７゜測定値：　　Ｃ，５９，３０；　
　Ｈ，６，１７；　　）１，　１８．７５゜１９−４　
　　　　　Ｈ５−ＣＨ ，Ｒ１９−５Ｈ５−Ｉ　　　　　Ｒ １９−６４−ＣＨ３５−ＣＨ，Ｒ １９−７Ｈ５−ＣＨ３６−ＣＨ３ １９８４−Ｃ）β３　　　　５−ＣＩ！Ｈ１９−９ＨＨ
６−ＣＨ３０ １９−１０Ｈ、５−ＣＨ３６−Ｃβ １９−１１　　　　４−ＣＨ，５−Ｃｎ　　　　　６−
Ｃｌ１３１９−１２　　　　８　　　　　　５−Ｃ）１
，ＯＲ１９−１３Ｈ−ＣＨ３０５−ＣＨ３０Ｒ１９１４
４−ＣＬ　　　　　５−Ｂｒ　　　　　６−ＣＨ３実施
例２０ 弐ｎＢの１，３．９．９ａ−テトラヒト０−２８−イミ
ダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２−オン−中間体の製造 一般手順 ａおよびｂが水素である式ＨＡのアミノ−ヒダントイン
（１６ミリモル）およびｐ−）ルエンスルホン酸−水和
物（０，２５ｇ）のメタノール（１８０−）溶液を不活
性＝囲気（例えばアルゴン）下に１，２５時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を除去する・と式ｎＢのテトラヒド
ロキノリンが得られる。精製は常法例えば、溶媒例えば
メタノール、エーテルなどからの残留物質の結晶化また
は摩砕により行なわれる。望むならば、残留物質を適当
な溶媒中で酸性にすることにより式ｎＢのテトラヒドロ
キノリンの酸付加塩を製造することができる。

次表の化合物はこの手順によりａおよびｂが水素である
相当する式ｍＡのアミノヒダントインから製造すること
ができる。

表　　　　■ 実施例　　　　−尺１，　　　玉２　　　玉。

２０−Ｉ　　　　　　　ＨＨ８−ＣＩ！２０−２　　　
　　　８　　　　　　７−Ｆ　　　　Ｈ２Ｏ−３ＨＨ８
−ＣＨ３ 残留物質をメタノール性塩化水素で酸性にし、ジエチル
エーテルで沈殿させ、水和した８−メチル−１，３，９
，９ａ−テトラヒト０−２８−イミダゾＣ４，５−ｂＥ
キノリン−２−オン塩酸塩が６２％収率で得られた、ｍ
ｐ、２２０〜２５０℃（分解）。

元素分析、計算値（ＣＩＩＨＩＩＮ３０．Ｈ（１！　０
．５５１（２０）：Ｃ，５３，３６；　　Ｈ，５，３３
；　　）１，１６．９７；　　Ｒ２０，４，ＯＯ。

測定値：　Ｃ，５３，０３；　　Ｈ，５，４４；　　）
１，　１６．７４；Ｒ２０，３，４９゜ ＮＭＲ（ＤＥＳＯ−ｄ６）：　　２．２９　（３，ｓ）
；　　２．７８（１，ｔ、　　Ｊ＝１５　Ｈｚ＞、　３
．３０（１，ｄｄ、　　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　　Ｊ　’
　＝８Ｈｚ）；　４．９２（１，ｄｄ、　　Ｊ　＝１５
　Ｈｚ、　　Ｊ　’　＝８）１ｚ）；７．１５〜７．６
０（３，ｍ）；　９．２０（１，ｂｓ）；　９．８０（
２，ｂｓ）。

２０−４　　　　８　　　　　７−ＣＨ，Ｈ２Ｏ−５８
７−ＣＩ！Ｈ ２Ｏ−６６−Ｃ）１３　　　　７−ＣＨ３０２０＝７　
　　　　Ｈ７−ＣＬ　　　　８−ＣＨ３２０−８６−Ｃ
Ｈ３’７−ｃｚ　　　　　Ｈ２Ｏ−９ＨＨ８−ＣＨ３０ ２０−１０８７−ＣＨ３ｇ−Ｃβ ２０−１１　　　６−ＣＨ３７−Ｃβ　　　８−ＣＨ。

２０−１２　　　　８　　　　　７−ＣＨ３０Ｈ２Ｏ−
１３６−ＣＨ’、０．　　７−ＣＨ３０Ｈ２Ｏ−１４６
−ＣＨ３７−Ｂｒ　　　　　８−ＣＨ３実施例２１ 式ｎＢの１，３．９．９ａ−テトラヒト０−２８−イミ
ダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−２−オン中間体からの式
■の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ〕
キノリン−２−オンの製造一般手順 ヨウ素（０，６３ｇ、２．５ミリモル）を一部ずつ３０
秒にわたり式ＩＩＢの１，３，９．９ａ−テトラヒドロ
−２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ）キノリン−２−オン（
２，５ミリモル）の還流メタノール（２０ｍｊり中の懸
濁液に加える。混合物を還流下に１５分間加熱し、冷却
し、約５ｍｊｌ！に濃縮し、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ
）および炭酸ナトリウム（１ｇ）の水（２０ｍｌ）中の
溶液を激しくかくはんして加える。不溶性生成物を捕集
し、水で洗浄して乾燥する。他の通常の精製法、例えば
反応混合物の減圧下の濃縮そして残留物質の適当な溶媒
例えば水、低級アルカノールなどによる摩砕、する方法
を用いることができる。

望むならば、残留物質を適当な溶媒中で酸性にすること
により式■の生成物の酸付加塩を製造することができる
。例えば８−メチル−１，３，９゜９ａ−テトラヒドロ
−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２−オンに
上記のようにヨウ素を加え、不溶性生成物を１０％メタ
ノール性塩化水素溶液に溶解し、次いでジエチルエーテ
ルを加えると８−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２−オン塩酸塩が７２
％収率で得られた、ｍｐ３６０〜３６３℃。

元素分析、計算値（Ｃ，＋ＨｓＮｓＯ，）ｌｃ　ｉ　＞
　：Ｃ，５６，０６；　　Ｈ，４，２８；　　）１，　
　１７．８３゜測定値：　Ｃ，５５，９５；　　Ｈ，４
，２４；　　）１，　１７．６５゜ＮＭＲ（ＤＥＳＯ−
ｄ、）：δ：２．６３　（３，ｓ）；　７．３３（１，
ｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ）、　　７．５０（１，ｔ、　　
Ｊ　＝　ｔｌｚ）；　７．７６　　（１，ｓ）；７．８
２（１，ｄ）、　　Ｊ　＝８　Ｈｚ）；　　１１，６０
　　（１，ｓ）；１１，９０（２，ｂｓ）。

発明のさらに詳細な説明 次に弐ＸＨにより本発明の範囲を再規定して式■の化合
物ホよびそれに類似する追加の化合物を包含させる。詳
しくは、弐ＸＩＩ　は、弐■の「イミダゾ−２−オン複
素環」フラグメントが水素に加えてｌ−位置において低
級アルキル（好ましくはメチル）で置換された化合物を
示す。さらに、Ｒ１置換基を拡大してトリフルオロメチ
ルを含ませた。

従って、本発明には式ｘｒｒ。

（式中、 Ｒｏはハロゲン、低級アルキル、低級アルコシキまたは
トリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり、 Ｒ１は水素または低級アルキルである）の化合物および
その製剤に許容される塩が包括される。

式■に関して前に言及したことはこ＼に式Ｘｌｌの化合
物を含めて読むべきことを理解すべきである。

化合物の好ましい群はＲ１、Ｒ２およびＲ３が６．７お
よび８−位置にそれぞれ結合している弐Ｘｌｌの化合物
群であり、最も好ましい群はＲ１、Ｒ２およびＲ３が同
様に結合し、Ｒ９が水素である群である。

式Ｘｌ＋　の化合物は弐■の化合物について示した方法
により得られる。従って、式ＸＩＩ（式中、 Ｒ，はハロゲン、低級アルキル、低級アルコシキまたは
トリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３は水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキンであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルである） により示される化合物は、 （ａ）式ＸＩＩＩ （ＸＩＩｒ） （式中、ａおよびｂは水素であるか、または−緒にして
共有結合であり、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の
とおりである） の置換ヒダントインを還元し、 Ｑ））　　必要なときには還元された物質を酸化剤例え
ばヨウ素で処理する、 ことを含む方法により得られる。

前記方法は、前記式■のヒダントインを還元し、還元さ
れた物質を必要なときに酸化剤例えばヨウ素で処理する
方法に類似する。従って、弐ＸＩＩＩのヒダントイン中
間体の還元は普通の化学的または触媒的方法により行な
われる。例えば式ＸＩＩＩのヒダントインはコザック（
Ｋｏｚａｋ）　　ほかの方法（前掲）に従いヨウ化水素
および赤リンで処理することにより化学的に還元するこ
とができる。接触水素化が殊に好ましく、遷移金属触媒
、好ましくは炭素上のパラジウムで適当な反応不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で行なわれる。還元は
室温で行なわれ、水素吸収が実質的に終ると反応混合物
を温ためて濾過し、場合により濾過前に約１００℃に１
〜４時間加熱する。ある場合には濃縮により得られる残
留物質は主に縮合キノリン環系に容易に環化して芳香化
することにより生じた所望の弐ＸＩＩの生成物からなる
。他の場合には残留物質は主に弐ＸＩＩＩのニトロヒダ
ントインの還元から生じる非環化の式ＸＩＩＩＡのアミ
ノヒダントイン（式中、ａおよびす、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４は前記のとおりである）、または弐Ｘ１ｌｌ　Ｂ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は前記のとおりで
ある）の９，９ａ−ジヒドロキノリン中間体からなる。

他の例において、残留物質は主に式ＸＩＩＩ　Ａ、　Ｘ
ＩＩＩ　Ｂ（Ｄ中間体並びに所望の弐Ｘｌｌ　＋１；）
生成物の混合物からなる。理論に拘束されないが、式Ｘ
ＩＩＩ　のニトロ−ヒダントインの弐　Ｘ１１　の生成
物への変換はニトロ基およびオレフィンニ重結合の相当
する式１１１ｒＡのアミン（式中、ａおよびｂは水素で
ある）への還元が含まれると思われる。

環化反応を続いて行うか又はこの反応が同時に進行して
式Ｘｌｌの生成物または、脱水素により芳香族化される
弐ＸＩＩＩＢの１，３，９．９ａ−テトラヒドロキノン
中間体が生成する。

ＩＩＩＢ 反応が不完全である場合には、残留物質は酸化剤例えば
ヨウ素で、アルカノール溶媒例えばメタノーノペまたは
ジメチルホルムアミドなどの中で還流温度で処理される
。これらの条件のもとて弐ＸＩＩＩＡのアミンの式Ｘｌ
ｌの生成物または弐ＸＩＩＩＢのテトラヒドロキノン中
間体への環化（後者は酸化により）弐Ｘｌｌの所望の１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）キノリ
ン−２−オンに転化する）が効果的に行われる。式ＸＩ
ＩｒＡおよびＸＩＩ［Ｂの化合物は本発明の一部とみな
される。

ヨウ素が使用されると式Ｘｌｌ　の生成物は次に反応混
合物を水性チオ硫酸ナトリウム続いてアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムで処理することにより塩基形態
で単離される。塩基形態の製剤に許容される酸付加塩へ
の転化は常法により行なわれる。

式Ｘｌｌの化合物を製造する他の方法には、（ａ）式ｘ
ｒｖ。

（式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のとおり
である） のチオ化合物をＲ，Ｘ （式中、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｘは脱離基例えば
メジラード、トシラート、ホスフＩ−ト、スルフアート
およびハロゲン好ましくは塩素または臭素である） でアルキル化して式ＫＶ　。

のアルキル化したチオ化合物を与え、 ら）次いで式×ｖの化合物を、好ましくは酸条件下に弐
ＸＩＩの化合物に加水分解する、ことが含まれる。

ａおよびｂが二重結合を表わす式ＸＩＩ［のヒダントイ
ンの製造に関してはビレツクにより記載された手順（前
掲）を用いることができる。さらに、弐Ｘ１ｌｌのヒダ
ントインは、次の反応図式に示されるＲ４が水素または
低級アルキルである式ＸＶＩのヒダントイン−５−ホス
ファ−）、：！：式ＩＸ’（式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ
３は式ＸＩＩに規定したとおりである）の２−ニトロベ
ンズアルデヒドとの反応により得ることができる。

方法Ｄ （ＩＸ′） 番 Ｒ６ （ＸＶＩ） 反応は便宜には室温でホスホネート（ＸＶＩ）を、アル
カノール溶媒例えばエタノールに溶解したナトリウム等
モル量に加え、次にベンズアルデヒド（Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
３１！　Ｘ１ｌｌ　ｌ、：対シテ規定シタトおりである
ＩＸ’）を添加することにより行なわれる。反応の完了
には比較的短時間（例えば０．５〜２時間）必要であり
、反応混合物を濃縮して残留物を水で洗浄することによ
りヒダントイン（ＸＩＩＩ。

式中、ａ＋ｂ＝共有結合）が単離される。得られるヒダ
ントイン誘導体（ＸＩＩＩ　、式中、ａ＋ｂ＝共有結合
）はしばしば、幾何異性体の混合物からなり、その主異
性体はＮＭＲスペクトル中の低磁場で共鳴するビニルプ
ロトン（存在する場合）を有する。ヒダントイン（ＸＩ
ＩＩ　、式中、ａ＋ｂ＝共有結合）から弐ＸＩＩの化合
物を製造するこの方法において、その二重結合が還元さ
れるので、どの異性体が使用されるかは重要でない。

式ＸＩＶの１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、５
＝ｂ）キノリン−２−チオンの製造に関して次の反応列
が使用される。

（ＸＩＸ） ■ 方法Ｅの段階ｌにおいて、アルデヒド（ＸＶＵ、式中Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３はｘｒｖについて規定したとおりで
ある）をＲ２−２−チオヒダントイン（ＸＶＩＩＩ　、
式中Ｒ４は水素または低級アルキルである）と水性エタ
ノールおよびモルホリンまたはピペリジン中で蒸気浴温
度で縮合させる。段階２において、（ＸＩＸ）のアミノ
官能基を・、該物質を希釈シナイトリフルオロ酢酸中に
アニソールの存在下に溶解することにより脱保護すると
、アニリン中間体（ＸＸ）が生じる。（ＸＩＸ）の環化
はジフェニルエーテル中のピリジニウムトシラートに１
８０℃でさらすことにより行なわれチオン（ＸＩＶ）が
得られる。

方法Ｅの変形には段階１中のＲ４−チオヒダントインの
代わりに適当なヒダントインを用い、ホスホネート（Ｘ
ＶＩ）と縮合させることが含まれる。

次いで加水分解（段階２）して環化（段階３）すると式
Ｘｌｌの化合物が得られる。例えば、次の反応列により
１，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２８−イミダゾ
〔４，５−ｂ）キノリン−２−オンが得られる。

しＨ３ 実施例２２ ７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４、
５−ｂ〕キノリン−２−オン 段階Ｉ　　Ｎ−Ｃ２−Ｃ＜２．４−ジオキソ−５−イミ
ダゾリジニル）メチル〕フェニル〕アセトアミド水和物 ジメチルホルムアミド（４００ｍｉ’）中の、２−アセ
トアミドベンズアルデヒドとホスホナート（ＸＶＩ）と
の縮合により得られたＮ−１：２−　［（２゜４−ジオ
キソイミダゾリジン−５−イリデン）メチル〕フェニル
〕アセトアミド（４７ｇ、０．１９モル）を１０％パラ
ジウム炭素（３ｇ）上で３．５ｋｇ　／　ｃｄ＜５０ｐ
ｓｉ）で水素化した。７時間後、混合物をケイソウ土（
ｋｉｅｓｅｌｇｅｈｒ）　に通して濾過し、溶媒を蒸発
させ、残留物を水（１００ｄ）で砕いた。５℃で一夜放
置した後、固体を濾過により捕集し、冷水で洗浄し、減
圧下に８０℃で乾燥するとＮ−Ｃ２−［：　（２，４−
ジオキソ−５−イミダゾリジニル）メチル〕フェニル〕
アセトアミド（４７，１５ｇ、１００％）が得られ、そ
れをさらに精製することなく段階２に用いた。水性エタ
ノールから結晶化することにより精製した水和した分析
試料はｍｐ２００〜２０２℃を有した。

元素分析、計算値（ｃ、□Ｈ１３Ｎ３０３．Ｑ、０９　
Ｈ２Ｏ）　：Ｃ，５７，９２；　　Ｈ，５，３４，）１
，　１６．８９；Ｈ２Ｏ，０，６５゜ 測定値：　Ｃ，５７，５９；　　Ｈ，５，３８；　　）
１，　１６．９１；Ｈ２Ｏ，０，６３゜ 段階２Ｎ−［４−ブロモ−〔（２，４−ジオキソ−５−
イミダゾリジニル）メチル〕フェニル〕アセトアミド 酢酸（１０ｍ／）中の臭素（２３，２６ｇ、　０．１４
６モル）を、Ｎ−（２−（（２，４−ジオキソ−５−イ
ミダゾリジニル）メチル〕フェニル〕アセトアミド（３
４，２４ｇ、０．１３９モル、）および酢酸ナトリウム
（１２，５４ｇ、０．１５３モル）の酢酸（３００ｍｉ
’）中の６５℃に維持したかくはん溶液に滴加した。混
合物を６５℃で１８時間かくはんし、その間に重質の沈
殿が生じた。混合物を冷却し、水（ＩＪ２）で希釈し、
亜硫酸ナトリウム溶液を（臭素色が消えるまで）加え、
濾過すると白色固体（約１７ｇ）が得られた。濾液を減
圧下に濃縮すると白色固体が得られ、それを水（１００
ｍｆりで砕き、濾過するとさらに物質１７ｇが得られた
。

固体を合せてジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に５０
℃で乾燥するとＮ−〔４−ブロモ−２−Ｃ＜２．４−ジ
オキソ−５−イミダゾリジニル）メチル〕フェニル〕ア
セトアミド（３０，７８ｇ。

９４％）が得られ、それをさらに精製することなく段階
３に用いた。エタノールから結晶化することにより調製
した分析試料はｍｐ２１６〜２２０℃を有した。

元素分析、計算値（Ｃ＋２Ｈ＋ＪｒＮ３０ｓ）　’Ｃ，
４４，１９，Ｈ，３，７１，）１，　　１２．８Ｂ。

測定値：　Ｃ，４４，３０；　　Ｈ，３，７９；　　）
１，　１２．８４゜１＆階３　５−［（２−アミノ−５
−ブロモフェニル）メチルツー２．４−イミダゾリジン
ーーーー乏エヱーーーーーーーーーーーーーーーＮ−〔
４−ブロモ−２−Ｃ（２，４−ジオキソ−５−イミダゾ
リジニル）メチル〕フェニル〕アセトアミド（３０，７
８ｇ、９４ミリモル）、エタノール（３７５ｄ）および
１０％塩酸溶液（１９０ｍｌ＞の混合物を２．５時間還
流した。混合物を５℃に冷却し、固体（１８，５８ｇ　
）を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、エタノール（１５ｍ１２）および１
０％塩酸溶液（１０−）と混合した。１，５時間還流し
た後、混合物を冷却し、濾過するとさらに物質１９５　
ｇが得られ、それを前に分離した物質に合せると５−［
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メチルツー２，４
−イミダゾリジンジオン（２０，５３ｇ。

７７％）が得られた、ｍｐ＞ ３１０℃。

元素分析、計算値（Ｃ３゜旧。ＢｒＮ３０□）：Ｃ，４
２，２８；　　Ｈ，３，５５；　　）１，　１４．７９
゜測定値：　Ｃ，４２，１０；　　Ｈ，３，５７；　　
）１，　１４．７０゜段階４７−ブロモ−１，３−ジヒ
ドロ−２８−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２−オ
ン ヨウ素を一度に、５−Ｃ（２−アミノ−５−ブロモフェ
ニル）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン（１０
，ＯＯｇ、３５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１
５０ｍｉり溶液中に還流しながら加えた。５分後に混合
物を室温に冷却し、水（３００ｍｌ’）で希釈し、亜硫
酸す）　ＩＪウム溶液を無色になるまで加えた。次いで
炭酸すｌ−ＩＪウム（１０％）溶液をｐＨ＝９まで加え
、固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下
に７８℃で一夜乾燥すると７−ブロモ−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂＥキノリン−２−オン
（８，４５ｇ、９０％）が得られた、ｍｐ、＞３１０℃
。

元素分析、計算値（Ｃ＋ｏＨ６ＢｒＮ３０）　：Ｃ，４
５，４９；　　Ｈ，２，３０；　　）１，　１５．９２
゜測定値：　Ｃ，４５，６９；　　）１，２．４２；　
　）１，　１５．８５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：
　　δ、７．６１　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９　Ｈｚ、
　　Ｊ　’＝　２　）１ｚ、　　芳香族Ｈ）、　７．６
２　（ＬＨ，ｓ）；７．７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　９
　Ｈｚ）；　８．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　２Ｈｚ）
。

実施例２３ １，３−ジヒドロ−７−（１−メチルエトキシ）−２８
−イミダゾＣ４，５−ｂ：］　］キノリンー２この化合
物（実施例１５−６として前に開示）は５−Ｃ（５−（
１−メチルエトキシ）−２−二トロ〕メチレン）−２，
４−イミダゾリジンジオンから実施例１２に類似して製
造されたく３９％）、ｍｐ、＞３２０℃。

元素分析、計算値（ＣＩ３８１３Ｎ３０２）　：Ｃ，６
４，１９；　　Ｈ，５，３９；　　）１，　１７．２７
゜測定値：　Ｃ，６４，３１；　　Ｈ，５，４０；　　
）１，　１７．１１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）’　　
δ、１，３４　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝５．５し■３ ｄ、　Ｊ　＝９　Ｈｚ、　　−０−にオルトの芳香族Ｈ
）、７．３５（ＩＨ，ｓ）、　７．５９　（ＬＨ，ｓ、
　　芳香族Ｈ，ＮＧＯにオルト）。

７．７６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝９　Ｈｚ、　　芳香族
上、−〇−にオルト）。

１１，０４　（１）１，　　ｂｓ、　　Ｎｉ１）、　　
１１，４５　　（ＩＨ，ｂｓ、　　ＮＨ）。

実施例２４ １，３−ジヒドロ−６，７，８−）リメトキシ−２この
化合物は５−　Ｃ４，５，６−ドリメトキシー２−ニト
ロフェニル）メチレン〕２．４−イミダゾリジンジオン
から実施例１２に類似して製造される（収率６１％）　
、ｒｎｐ　　＞　３２０℃。

元素分析、計算値（ＣＩ３８１３Ｎ３０４）　：Ｃ，５
６，７３；　　Ｈ，４，７６；　　）１，　１５．２７
゜測定値：　Ｃ，５６，９０；　　Ｈ，４，７３；　　
）１，　１５．２０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　
δ、３．８３　　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＬ）。

３．９０　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）、　３．９５　（
３Ｈ，ｓ、　ＱＣ）１，）。

７．０８　（ＬＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，ＯＣＨ，にオル
ト）。

７．５１　（ＩＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，ＮＣＯにオルト
）。

１０．８９　　（ＩＨ，ｓ、　　ＮＨ）、　　１１，４
２　　（ＬＨ，ｓ、　’ＮＨ）。

実施例２５ １，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２８
−イミダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−２＝（ａ）２−（
メチルチオ）−６−（）リフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４、５−ｂ）キノリン１，３−ジヒドロ−６−
（トリフルオロメチル）−２８−イミダゾＣ４，５−ｂ
）キノリン−２−チオン（０，５３ｇ、２ミリモル）の
メタノール（５ａｌｌり中の懸濁液に５０％水性水酸化
ナトリウム（０，１８ｇ）を加えると溶液が生じ、それ
を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル（０，３ｇ、０．１
３ｍ１，２．１　ミＩＪモル）を加え、混合物を９０分
間かくはんした後濾過した。固体をメタノールで洗浄し
、空気中で乾燥すると２−（メチルチオ）−６−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕キノ
リン（０，３４ｇ、６１％）が得られた、ｍｐ＞２７０
℃。

元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ，Ｆ３Ｎ３Ｓ）　：Ｃ，５０
，８８；　　Ｈ，２，８５；　　）１，　１４．８３゜
測定値：　Ｃ，５０，５０；　　Ｈ，２，８３；　　）
１，　１５．０１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　　
δ、２．８１　（３Ｈ，ｓ、　Ｓ−ＣＨ５）。

７．７０　（１８，ｄｄ、　ｊ＝８．５Ｈｚ、　Ｊ　’
＝２Ｈｚ、　芳香族Ｈ１ＣＦ３にオルト）、　８．２９
　（２Ｈ，ｍ、　芳香族Ｈ１）。

８．４６（ＩＨ，ｓ、　芳香族Ｈ，Ｎ−Ｃ−３Ｍｅにオ
ルト）および１３．３０　（ＬＨ，ｂｓ、　　ＮＨ）　
。

（ｂ）１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）
−２８−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−２−オン ２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン（１，７７ｇ、６
ミリモル）、酢酸（２５ｍｌ）および３Ｎ塩酸溶液（２
５ｍｌ）の混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。溶液を
熱水（２５０ｍｊりで希釈し、冷却して濾過した。濾液
を濃縮すると第２収が得られた。固体を酢酸（２５ｍｌ
）および３Ｎ塩酸溶液（２５７Ｌ１りと混合し、混合物
を蒸気浴上で一夜加熱した。混合物を熱水（２５，０ｄ
）で希釈し、冷却し、固体を捕集して減圧下に乾燥する
と１，３−ジヒドロ−６−（）リフルオロメチル）−２
８−イミダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−２−オン（１，
３８ｇ、８３％）が得られた、ｍｐ＞２５０℃。

元素分析、計算値（ＣＩＩ８６Ｆ３Ｎ３０）　’Ｃ，５
２，１８；　　Ｈ，２，３９；　　）１，　　１６．６
０゜測定値：　Ｃ，５２，０４；　　Ｈ，２，４３；　
　）１，　１６．６４゜実施例２６ １，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂＥキノリン−２−オン部分水和塩酸塩とし
て得られたこの化合物は１−メチル−５−Ｃ（２−メチ
ル−６−ニトロフェニル）メチレンＥ−２，４−イミダ
ゾリジンジオンから実施例７ｂに類似して製造された（
収率４９％）、ｍｐ３４０〜３４１℃（分解）。

元素分析、測定値（Ｃ１２ＨＩ　ｌＮ３０．　ＨＣ１，
０，ＩＨ２Ｄ）　’Ｃ，５７，３１；　　Ｈ，４，８９
；　　）１，　１６．７１゜測定値：　Ｃ，５７，１１
；　　Ｈ，４，７５；　　）１，　１６．５７゜Ｎ＆イ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　δ、２．６６　（３Ｈ，
ｓ、　　芳香族ＣＨ３）。

３．４１　（３）１，　ｓ、　　Ｎ−ＣＨ５）、　７．
２’９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ。

芳香族Ｈ，ＣＩ（、にオルト）、　７．．４５　（ＬＨ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

芳香族Ｈ，ＣＨ３ニｙｔり）、　７．７１（Ｉｆｔ、　
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

芳香族Ｈ，ＣＨ３にパラ）、　７．８７　（ＩＨ，ｓ。

芳香族上、ＮＨ−ＣＤにオルト）。

実施例２７ １，３−ジヒドロ−１，７−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ
Ｃ４，５−ｂ）キノリン−２−オンこの化合物は１−メ
チル−５１（５−メチル−２−二トロフェニル）メチレ
ンツー２．４−イミダゾリジンジオンから実施例７ｂに
類似して製造される（収率４６％）、ｍｐ＞３２０℃。

元素分析、計算値（Ｃ＋□Ｈ，、）１，０．０．０４）
１２０）：Ｃ，６７，３６；　　Ｈ，５，２２；　　）
１，　１９．６３゜測定値：　Ｃ，６７，０４；　　Ｈ
，５，２１；　　）１，　１９．６４゜ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）　：　　δ、２．４６　（３Ｈ，ｓ、　芳香
族ＣＨ３）、　３．３５　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ５）
、　７．３５　（１）１，　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　　芳
香族Ｈ，ＣＨ３にオルト）、　７．６２　（ＩＨ。

Ｓ、　芳香族上）、　７．６５　（ＩＨ，ｓ、芳香族上
）、７．７０（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７）１ｚ、　　芳香
族上、」３にメタ）。

実施例２８ １１，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１−メチル−２Ｈ
−イミダゾ［：４，５−ｂ］キノリン−２−オン 部分水和物として得られたこの化合物は５−（（５−メ
トキシ−２−二トロフェニル）メチレン〕−１−メチル
ー２，４−イミダゾリジンジオンから実施例７ｂに類似
して製造された（収率５４％）、ｍｐ＞３１０℃。

元素分析、計算値（Ｃ３２旧、Ｎ３０□０．０２Ｈ２０
）　：Ｃ，６２，７７；　　Ｈ，４，８５；　　）１，
　１８．３０．　Ｒ２０，０，１５７゜測定値：　Ｃ，
６２，４３；　　Ｈ，４，８５；　　）１，　１８．１
４．　Ｒ２０゜０、０９４゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）　：　　δ、３．３４　（３
Ｈ，ｓ、　　ＮＣＨ３）３．８６　（３Ｈ，ｓ、　０Ｃ
Ｈ３）、　７．１８　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、
芳香族Ｈ、ＯＣＨ３にオルト）、　７．３０　（１）１
，　ｓ、　　芳香族Ｈ、ＯＣＨ，にオルト）、　７．６
６（ＩＨ，ｓ、芳香族上、　ｓ、　ＮＨＣＯにオルト）
、　　７．７１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　
芳香族Ｈ，０ＣＨ５にメタ）。

実施例２９ １，３−ジヒドロ−１，７，８−）、ジメチル−２この
化合物は５−〔（２，３−ジメチル−６−二トロフエニ
ル）メチレン）−２，４−イミダゾリジンジオンから実
施例７ｂに類似して製造された（収率７３％）、ｍｐ＞
３００℃（ジメチルアセトアミドから結晶化した）。

元素分析、計算値（Ｃ，３Ｈ，３Ｎ３０）　：Ｃ，６ｇ
、７０；　　Ｈ，５，７７；　　）１，　　１８．４９
゜測定値：　Ｃ，６８，３６；　　Ｈ，５，７８；　　
）１，　１８．４６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ）　：　　
δ、２．４２　（３ｔｌ、　ｓ、　　ＣＨ３）　。

２．５５　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃｌ４３）、　３．３９　
（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−ＣＨ３）。

７．３４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　芳香族上
、］３にオルト）、　　７．５７　　（ＬＨ，ｄ、　　
Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，ＣＬにメタ）、　７．
８６（ｉｆｆ、　ｓ、芳香族上、　ＮＣＯにオル））、
　　１１，６２　　（ＬＨ，ｓ、　　Ｎμｍ）。

実施例３０ 方法Ｄ　式ＩＸ’　（ＩＸ；４−Ｒ，，５−Ｒ２，６−
Ｒ３）の置換２−ニトロベンズアルデヒドとヒダントイ
ン−５−ホスホネートとの反応によるａおよびｂが一緒
に共有結合を形成する式ＸＩＩＩのヒダントイン中間体
の製造 ＸＩＩＩ　’　（Ｘ１１１；６−Ｒ，，７−Ｒ２，８−
Ｒ３、ａ＋ｂ＝共有結合） （ａ）５−［（２，３−ジメチル−６−二トロフエニル
）メチレン］−２，３−イミダゾリジンジオン（Ｒ，＝
Ｒ，＝）Ｉ、　Ｒ２・Ｒ，＝ＣＨ，）ナトリウム（０，
４１ｇ、０．０１８ｇ原子）をエタノール（４０−）に
溶解し、２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホ
ン酸ジエチル（４，２１ｇ、１８ミリモル）を加えた。

５分後に２．３−ジメチル−６−二トロベンズアルデヒ
ド（２，６６ｇ、１５ミ’Ｊモル）を一度に加え、混合
物を室温で９０分間かくはんした。混合物を水で希釈し
て濾過し、固体を水で洗浄し、風乾すると５−（（２，
３−ジメチル−６−ニトロフェニル）メチレン）−２，
４−イミダゾリジンジオンが単一の幾何異性体として得
られた（３．３５ｇ、８６％）。

メタノールから結晶化することにより調製した分析試料
はｍ１１２９３〜２９５℃を有した。

元素分析、計算値（Ｃ１□Ｈ１工Ｎ３０４）　：Ｃ，５
５，１７；　　Ｈ，４，２４；　　）１，　１６．０９
゜測定値：　Ｃ，５４，９７；　　Ｈ，４，２７；　　
）１，　１６．０９゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　
　δ、２．２０　（３）１，　ｓ、　　ＣＨ３）、　　
２゜３７　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３）、　６．６２　（
ＩＨ，ｓ、ビニルＨ）、　　７゜３９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
・９Ｈｚ、　　芳香族Ｈ）。

−夜装置した後、幾何異性体の１，１混合物からなる第
２収が水性層から捕集された（０．５ｇ。

１２％収率）、ｍｐ２６７〜２７０℃（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　　δ、２．２０　（６
Ｈ，ｓ）、　　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　　２．３７　
（３Ｈ，ｓ）、　６．４５（ＩＨ，ｓ、　　ビニルＨ，
Ｃ＝０　にトランス）、　６．６２（ＬＨ，ｓ、　　ビ
ニルＨ９Ｃ＝０にシス）、　７．３１　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．３８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
）、　７．７３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７
．８１（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

ら）５−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）メチレ
ン）、−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｒ１＝Ｒｚ；
Ｒ４：Ｈ，Ｌ＝ＣＬ） ２−メチル−６−二トロベンズアルデヒドと２゜４−ジ
オキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエチルとを方
法りの手順に従って反応させると表面類化合物が単一の
幾何異性体、ｍｐ・２３８〜２３９℃（分解）、として
８１％収率で得られた。

元素分析、計算筒（ＣＩＬＨ９Ｎ３０４）　’Ｃ，５３
，４５；　　Ｈ，３，６７；　　）１，　１７．００゜
測定値：　Ｃ，５３，４４；　　Ｈ，３，６６；　　）
１，　１６．９２゜（Ｃ）５−〔（２，３−ジメチル−
６−二トロフエニル）メチレンクー１−メチル−２，４
−イミダゾリジンジオン（Ｒ，＝ＨＳＲ２＝Ｒ３＝Ｒ，
＝Ｃ）＋３）２．３−ジメチル−６−二トロベンズアル
デヒドと１−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン
−５−ホスホン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反
応させると表題化合物（部分水和物）が幾何異性体の混
合物、ｍｐ１９５〜１９８℃、として８８％収率で１尋
られた。

元素分析、計算値（Ｃ，３８１３Ｎ３０４．０．ＩＨ２
０）　：Ｃ，５６，３６；　　Ｈ，４，８１；　　）１
，　　１５．１？、　　Ｒ２０，０，６５゜測定値：　
Ｃ，５６，３＋３；　　Ｈ，４，８７；　　）１，　１
４．５４．　Ｒ２０゜０、１６゜ （ｄ）５−［（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メ
チレンクー１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（Ｒ，＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ３）３−
メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドと１−メチル−
２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルとを方法りの手順に従って反応させると表題化合物
が幾何異性体の混合物、ｍｐ２５７〜２６０℃、として
９３％収率で得られた。

元素分析、計算値（Ｃ，□Ｈ１ｌＮ３０Ｓ）　：Ｃ，５
１，９９；　　Ｈ，４，００；　　）１，　１５．１６
゜測定値：　Ｃ，５１，８７；　　Ｈ，４，０１；　　
）１，　１４．９０゜（ｅ）１−メチル−５−Ｃ（５−
メチル−２−二トロフェニル）メチレン］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（Ｒ，＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３）２−メチル−６−二トロベンズアルデヒドとｌ−
メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホ
ン酸ジエチルとを方法りの手順に従って反応させると表
題化合物（部分水和物）が幾何異性体の混合物、ｍｐ２
６１〜２６２℃、として６６％収率で得られた。

元素分析、計算値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３０４．０．ＬＨ２
０＞　’Ｃ，５４，９７；　　Ｈ，４，２９；　　）１
，　１５．９７．　Ｒ２０，Ｑ、６８゜測定値：　Ｃ，
５４，７３；　　Ｈ，４，３０；　　）１，　１５．６
２．　Ｒ２０゜０、２４゜ （ｆ）５’−〔４、５，６−）ジメトキシ−２−ニトロ
フェニル）メチレン）−２，４−イミダゾリジンジオン
（Ｒ＋”Ｒｚ＝Ｒｚ＝ＯＣＨ３，Ｒ４”Ｈ）２．３．４
−トリメトキシ−６−二トロベンズアルデヒドと２，４
−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエチルと
を手順りに従って反応させると表題化合物が単一の幾何
異性体、ｍｐ　２０６〜２０８℃、として９１％収率で
得られる。

元素分析、計算値（ＣＩ３８Ｉ３Ｎ３［］？）　’Ｃ，
４ｇ、３０；　　Ｈ，４，０５；　　）１，　１３．０
０゜測定値：　Ｃ，４８，３８；　　Ｈ，４，０２；　
　）１，　１３．００゜（鵠１−メチル−５−Ｃ＜２−
メチル−６−二トロフエニル）メチレン〕−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（Ｒ１”Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３”Ｒ４二Ｃ
Ｈ，）２−メチル−６−ニドロベンズアルデヒトト１−
メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホ
ン酸ジエチルとを手順りに従って反応させると表題化合
物が幾何異性体の混合物、ｍｐ１９４〜１９７℃、とし
て８０％収率で得られる。

元素分析、計算値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３０４）　：Ｃ，５
５，１８；　　Ｈ，４，２５；　　）１，　１６．０９
゜測定値：　Ｃ，５４，９４，）Ｉ、　４．２４；　　
）１，　１５．８２゜実施例３１ 方法Ｅ　弐ＸＩＶのイミダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−
２−チオンの製造 （ａ）１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）
−２８−イミダゾ〔４、５−ｂ）キノリン−２−チｔ　
７　（ＸＩＶ　ＳＲ，＝６　ＣＦ３、Ｒ２＝Ｒ，＝Ｒ４
＝Ｈ）段階１　　［２−［（５−オキソ−２−チオキソ
−４−イミダゾリジニリデン〉メチル〕−５−（）リフ
ルオロメチル）フェニルツーカルバミン酸１，１−ジ・
メチルエチル〔２−ホルミル−５−（）リフルオロメチ
ル）フェニル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（
２０ｇ、６０ミリモル）と２−チオヒダントイン（８，
０２ｇ、６０ミリモル）、エタノール（６０ｍｊり　、
水（６０ｍｆ）およびモルホリン（６ｒｎ！りとの混合
物を蒸気浴上で加熱した。

９０分後に混合物を冷却し、−夜装置し、沈殿を濾過し
て減圧下に乾燥するとＣ２−［５−オキソ−２−チオキ
ソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル）−５−（）’
Ｊフルオロメチル）フェニル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチル（２０，６５ｇ１７７％）が得られた、ｍ
９２１６℃（分解）。

元素分析、計算値（Ｃ１０）１１６Ｆ３Ｎ３０３Ｓ）　
’Ｃ，４９，６０；　　Ｈ，４，１６；　　）１，　　
１０．８５；　ｓ、　　８．２７゜測定値：　Ｃ，４９
，５６；　　Ｈ，４，１０；　　）１，　１０．９２；
　　ｓ。

７、９６゜ 段階２　５−ＣＣ２−アミノ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕メチレン）−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジノン トリフルオロ酢酸（９Ｑ−）をＣ２−〔（５−オキソ−
２−チオキソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］　
−５−（）リフルオロメチル）フェニル〕カルバミン酸
１，１−ジメチルエチル（１８ｇ、４６ミリモル）とア
ニソール（３６ｇ。

０．３モル）との混合物に加えた。溶液としたのち溶媒
を蒸発させ、残留物をエタノール（６５ｍＮ）とクロロ
ホルム（１３５ｄ）との混合物から結晶化すると５−［
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メ
チレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（９，
８５ｇ、７３％）が得られた、ｍｐ２４０℃。

元素分析、計算値（ＣＩＩ８１８Ｆ３Ｎ３０Ｓ）　：Ｃ
２４５，９９；　　Ｈ，２，８１；　　）１，　１４．
６３゜測定値：　Ｃ，４６，００；　　）Ｉ、　２．８
１；　　）１，　１４．５４゜段階３１，３−ジヒドロ
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−イミダゾ（４，
５−ｂ〕キノリン−２−チオン ５−ＣＣ２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノ
ン（３，６３ｇ、１２ミリモル）、ピリジニウムトシラ
ート（１，８ｇ）およびフェニルエーテル（５，４ｇ）
の混合物をアルゴンの露囲気下に１８０℃で加熱した。

１８分後に混合物を冷却し、クロロホルム（６０ｍｆ）
を加え、混合物を還流した。３０分後に固体を濾過し、
水（８０ｍｌ’）と１０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍ
ｉりとの混合物に温ためて溶解した。酢酸を加えると重
質の沈殿が生じ、それを濾過し、水で洗浄して減圧下に
乾燥すると１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチ
ル）　−２８’−イミダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−２
−チオン（１，７９ｇ、５２％）が得られた、ｍｐ＞３
２０℃。

元素分析、計算値（ＣＩＩ８６Ｆ３Ｎ３Ｓ）　：Ｃ，４
９，０７；　　Ｈ，２，２５；　　）１，　１５．６１
゜測定値：　Ｃ，４８，９２；　　Ｈ，２，２３；　　
）１，　１５．５８゜（ｂｌｌ、３−ジヒドロ−７，８
−ジメチル−２８−イミダゾＣ４，５−ｂ〕キノリン−
２−チオン（ＫＩＶ　、　Ｒ，＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝７−
ＣＨ，、Ｒ３＝８−ｃＨ３）実施例３１（ａ）の製造に
記載した２−アミノ−４−トリフルオロベンズアルデヒ
ドの代りに２−アミノ−５，６−シメチルベンズアルデ
ヒドを用いることにより方法已に従って製造された。

実施例３２ ２．３−ジメチル−６−ニトロベンズアルデヒドｊＪＪ
ｉ　　２．３−ジメチル−６−二トロペンジルアミン ボラン−テトラヒドロフラン錯体（９４，６ｇ。

１，１モル）のテトラヒドロフラン（１，１００ｎｅ）
中の溶液を２．３−ジメチル−６−ニドロペンゾニトリ
ル（９６ｇ、０．５５モル）の乾燥テトラヒドロフラン
（６５０ｒｒｆ）の溶液にアルゴン雰囲気かくはんしな
がら滴加した。−夜かくはんした後、１０％塩酸溶液（
１，３００ｒｄりを滴加し、混合物を加熱還流した。３
０分後にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を濾過し
て不溶性物質を除去し、濾液を濃水酸化アンモニウム溶
液（３５０ｍｆ）で塩基性にした。混合物をジエチルエ
ーテル（２×５００ｒｄ）で抽出し、抽出物を合せて水
（２×４０Ｍ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥して濃
縮すると２，３−ジメチル−６−二トロペンジルアミン
（９３，８５ｇ、９５％）が油状物質として得られ、さ
らに精製することなく次のように使用した。

段階２　２．３−’；メチル−６−二トロベンゼンメタ
ノール 水（１２５ｍｊり中の硝酸ナトリウム（３６，５ｇ、０
．５３モル）を２．３−ジメチル−６−ニトロペンジル
アミン（６３，５ｇ、０．３５モル）、酢酸（１６５蔵
）および水（１６５ｍｌ？）の水浴中で冷却したかくは
ん混合物に滴加した。添加が終った後、混合物を１０分
間か（はんし、室温に温ためてさらに１０分間かくはん
した復水（１，ＯＯ０ｍ１）で希釈した。混合物をジク
ロロメタン（３Ｘ５００−）で抽出し、抽出物を合せて
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が生
じ、それをメタノール（４００ｒｄ）に溶解した。ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液（４００ｍｉ２）を２０分間にわ
たって滴加した。メタノールを減圧下に除去し、残留物
を水（１，２００ａｔ’）で希釈し、ジクロロメタン（
３Ｘ７００ｒｎＩりで抽出した。抽出物を合せて硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると２．３−ジ
メチル−６−二トロベンジルアルコール（５９，３ｇ、
９３％）が褐色固体として得られ、さらに精製すること
なく段階３に用いた。分析試料はヘキサン／ジエチルエ
ーテルから結晶化することにより調製した、ｍｐ４８〜
５１℃。

元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ，、ＮＯ，）　：Ｃ，５９，
６６；　　Ｈ，６，１２；　　）１，　？、７３゜測定
値：　Ｃ，５９，７２；　　Ｈ，６，１４，）１，　７
．６７゜段階４２．３−ジメチル−６−二トロベンズア
ルデヒド ２．３−ジメチル−６−二トロベンゼンメタノール（３
４，８８ｇ、０．１９２モル）のジクロロメタン（１５
０ｍｌ）中の溶液をクロロホルム酸ピリジウム（６２，
２ｇ、　０．２８８モル）のジクロロメタン（２５０ｒ
ｄり中のかくはん混合物に加えた。

混合物を４時間激しくかくはんし、ジエチルエーテル（
５００ｒｎ１）で希釈し、有機層をデカントした。残留
物をジエチルエーテル（５００ｍｉ’）で洗浄し、有機
溶液を合せてシリカゲル（６’Ｘ１％′）のプラグに通
して濾過した。溶媒を蒸発させると２．３１メチル−６
−二トロベンズアルデヒド（３２，０８ｇ、９３％）が
得られた。分析試料はジイソプロピルエーテルから結晶
化することにより調製され、ｍｐ６６〜６８℃を有した
。

元素分析、計算値（Ｃ１１）１９ＮＯ３）　’Ｃ，６０
，３３；　　Ｈ，５，０６；　　）１，　７．８２゜測
定値：　Ｃ，６０，１９；　　Ｈ，５，２７；　　）１
，　８．２７゜実施例３３ ５−（（６−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）メチ
ル］−２，４−イミダゾリジンジオンジメチルホルムア
ミド（４０ａｌｌり中の５−Ｃ（２，３−ジメチル−６
−ニトロフェニル）メチレン〕−２，４−イミダゾリジ
ンジオン（２，４０ｇ、９．２ミリモル〉をパー（Ｐａ
ｒｒ　）水素化装置中で１０％パラジウム炭素（０，２
４ｇ）上で４．２　ｋｇ／ａｍ２（６Ｑｐｓｉ）で水素
化した。１８時間後、混合物をケイソウ土に通して濾過
し、溶媒を減圧下に４０℃で蒸発させると前記（実施例
１９−７）の５−［：（６−アミノ−２，３−ジメチル
フェニル）メチル：］−］２．４−イミダゾリジンジオ
が部分水和物として（２，０４ｇ、１００％）として、
カーキ色固体として得られた、ｍｐ＞３６０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，□Ｈ，Ｎ３０□、０．３Ｈ２０
）　：Ｃ，６０，７６；　　Ｈ，６，６０；　　）１，
　１７．３５．　Ｈ２Ｏ，２，８２゜測定値：　Ｃ，６
０，３９；　　Ｈ，６，５９；　　）１，　１７．６１
；　Ｈ，０゜２、２６゜ 実施例３４ １−メチル−５−（（２−アミノ−６−メチルフェニル
）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン １−メチル−５−（（２−メチル−６−二トロフエニル
）メチレン］−２，４−イミダゾリジンジオンから実施
例１９０手順により製造された。

実施例３５ ７．８−ジメチル−１，３，９，９ａ−テトラヒドロ−
２Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂｌキノリン−５−［（６−
アミノ−２，３−ジメチルフェニル）メチル：］−］２
．４−イミダゾリジンジオン２．５２ｇ、１０ミリモル
）、ｐ−トルエンスルホン酸（０，２５ｇ）およびメタ
ノール（５０ｍｌ）の混合物をアルゴン雲囲気下に１時
間還流した。

混合物を冷却し、灰色固体を濾過し、１０％塩化水素メ
タノール溶液に温ためて溶解した。エーテルを加えると
前記７，８−ジメチル−１，３，９゜９ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕キノリン−２−オン
（実施例２０−７＞が塩酸塩（１，６８ｇ、８７％）と
して得られた、ｍｐ＞２３０℃。

元素分析、計算値（Ｃ，２８，３）１，０−Ｈ（１り　
：Ｃ，５７，２６；　　Ｈ，５，６１；　　）１，　１
６．７０゜測定値：　Ｃ，５６，９２；　　Ｈ，５，４
８；　　）１，　１６．４４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
’）　：　　δ、２．２０　（３）１，　ｓ、　　ＣＩ
（３）　。

２．２７　（３）１，　ｓ、　　ＣＨ３）、２．８０　
（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１４）１ｚ、ベンジル）（）、　３
．３４（１）１，　ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　Ｊ’＝８
Ｈｚ。

ベンジルＨ）、　　４．８４　（１）１，　ｄｄ、　Ｊ
＝１４Ｈｚ、　Ｊ’＝８Ｈｚ、ＣＨｌＣＤ）、　７．１
８（１）１，　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族上）。

７．３１（ＩＨ，ｄ、　ｊ＝８）１ｚ、芳香族上）およ
び９．２２　（２Ｈ。

Ｓ、　ＮＨ）。

実施例３６ １，３，９．９ａ−テトラヒト０−１，８−ジメチル−
２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ）キノリン−１−メチル−
５−［（２−アミノ−６−メチルフェニル）メチル）−
２，４−イミダゾリジンジオンから実施例２００手順に
従って製造された、ｍｆ）３４０〜３４５℃（分解）。

元素分析、計算値（Ｃｔ２Ｈ＋ＪｓＯ，ＨＣｌ）　：Ｃ
，５７，２７；　　Ｈ，５，６１；　　）１，　１６．
７０゜測定値：　Ｃ，５７，４７；　　Ｈ，５，５５；
　　）１，　１６．６４゜実施例３７ １，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２Ｈ−イジメチ
ルホルムアミド（３５０ｍ（）中の５−Ｃ（２，３−ジ
メチル−６−二トロフエニル）メチレン］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（１９，９５ｇ、フロミリモル）を
パール水素化装置中、１０％パラジウム炭素上で４．２
　ｋｇ　／　ｃｍ”（６０ｐｓｉ）で水素化した。水素
吸収が止んだ後、混合物をケイソウ土（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｈｒ　）に通して濾過し、溶媒を蒸発させると固体が
残り、それを還流メタノール（１１）中に懸濁させた。

門つ素（１９，４ｇ、フロミリモル）を５分間にわたり
一部ずつ加え、混合物を１５分間還流した後減圧下に約
１００ｍ１に濃縮した。チオ硫酸ナトリウム（２１ｇ）
および炭酸ナトリウム（ｌ１ｇ）の水（３００ｍ７’）
中の溶液を激しくかくはんして加えるとベージュ色の沈
殿が生じ、それを捕集し、水で洗浄し、空気中で乾燥す
ると１５．７　ｇが得られた。これを、出発物質４０ｇ
および４．１６　ｇで行なった試験からの組物質と合せ
て熱・（８０℃）水中に懸濁させ、濾過し、還流メタノ
ール中に懸濁して濾過した。ジメチルアセトアミドから
結晶化すると１，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２
Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）キノリン−２−オン（５３
，４ｇ、６５％）が得られた、ｍｐ＞３００℃。

元素分析、計算値（Ｃ１２ＨＩＩＮ３０）　：Ｃ，６７
，５９；　　Ｈ，５，２０；　　）１，　１９．７１゜
測定値：　Ｃ，６７，２８；　　Ｈ，５，２０；　　）
１，　１９．５１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ
、２．４１　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＬ）。

２．４８　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）、　７．３１　（ｌ
ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族上）、　７．５５（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　　芳香族上）オヨび７．６
１　（ＬＨ，ｓ、芳香族Ｈ）。

実施例３８ ５−Ｃ＜５−二トキシ−２−ニトロフェニル）メチレン
］−２，４−イミダゾリジンジオン２−ニトロ−５−エ
トキシベンズアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジ
オンとを方法Ｃ（実施例１８）の手順に従って反応、さ
せると表題化合物が単一の幾何異性体、ｍｐ２４３〜２
４５℃、として５１％収率で得られた。

元素分析、計算値（Ｃ，□Ｈ１ｌＮ３０Ｓ）　：Ｃ，５
１，９９；　　）１，４．００；　　）１，　１５．１
６゜測定値：　Ｃ，５１，７８；　　Ｈ，４，０５；　
　）１，　１４．９１゜実施例３９ ５−　（Ｃ５−（１−メチルエトキシ）−２−二トロ〕
メチレン〕−２，４−イミダゾリジンジオン２−ニトロ
−５（１−メチルエトキシ）−２−ベンズアルデヒドを
方法Ｃ（実施例１８）の手順に従って反応させると表題
の化合物が単一の幾何異性体、ｍｐ２２３〜２３０℃、
として６９％収率で得られた。

元素分析、計算値（Ｃ＋Ｊ＋Ｊ３０ｓ）　：Ｃ，５３，
６１；　　Ｈ，４，５０；　　）１，　１４．４３゜測
定値：　Ｃ，５３，５５；　　Ｈ，４，４３；　　）１
，　１４．２５゜実施例４０ １，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２Ｈ−イミダこの化
合物（前に実施例１５−７として開示）は５−［（５−
エトキシ−２−二トロフェニル）メチレン）−２，４−
イミダゾリジンジオンから実施例１２に類似して製造さ
れた（４３％）　、ｍｐ〉３２０℃。

元素分析、計算値（ＣＩ２ＨＩＩＮ３０□）：Ｃ，６２
，８８；　　Ｉｔ、　４．８４；　　）１，　１８．３
３゜測定値：　Ｃ，６２，６８；　　Ｈ，４，９２；　
　）１，　１８．１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ罰、）二　　
δ　１，３６　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７）１ｚ。

０ＣＨ２ＣＨ３）、　　４．０４　（２＋’ｌ、　ｑ、
　ＯＣＲ，Ｃ）＋３）、　　６．９７（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ’＝２．６）１ｚ、芳香族比
ＯＥｔ　Ｌオ／ｌ／））、　７．０８　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝２．６Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，ＯＥｔにオルト）、　
７．２６（ＩＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，ＮＧＯにオルト）
、　７．６４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族Ｈ，
ＯＥｔにメタ）。

実施例４１ 〔２−ホルミル−５−（）リフルオロメチル）フェニル
〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（ａ）［５−（
）！Ｊフルオロメチル）フェニル〕カルバミン酸１，１
−ジメチルエチル ３−アミノベンゾトリフルオリド（１６ｇ。

０、１モル）および二炭酸ジーｔ−ブチル（３２ｇ。

０．１５モル）並びにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（
２５ｍｌ）の混合物を室温で９０分間かくはんし、次い
で９０分間還流で加熱した。混合物を水（１０ｍｌ）で
希釈し、−夜装置し、減圧下に濃縮した。

残留物をヘキサン（１００−）中に還流で溶解し、活性
炭を添加し、濾過し、０℃に１６時間冷却した。濾過す
ると［：５−（）リフルオロメチル）フェニル〕カルバ
ミン酸１，　１−ジメチルエチルが得られた（数試験で
収率７５〜８０％）、ｍｐ７５〜７６℃。

元素分析、計算値（Ｃ＋Ｊ＋ＪＪＯ□）：Ｃ，５５，１
７；　　Ｈ，５，４０；　　）１，　５．３（ｒ：測定
値：　Ｃ，５５，１３；　　Ｈ，５，４５；　　）１，
　５．３３゜（ｂ）［２−ホルミル−５−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエ
チル Ｓ−ブチルリチウム１５ｒｎｌのＴＨＦ中の１，４５Ｍ
溶液（２２ミリモル）を〔５−トリフルオロメチル）フ
ェニル〕カルジバミン酸１，１−ジメチルエチル（２，
６１ｇ、１０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４０ｒｎｌ）中
の、アルゴン雰囲下に一４０℃に維持したかくはん溶液
に滴加した。４０分後、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，１５ｒｎｌ、　　１５
ミリモル）を加え、混合物を一４０℃で１０分間かくは
んした後ジエチルエーテル（３０−）で希釈した。混合
物を１０％酢酸溶液（３０ｍｆ）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液（３０ｍｊ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカのカラム
上で、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（９５：５）を
溶離剤として用いてクロマトグラフを行なうと〔２−ホ
ルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルが得られた、収率７０〜
８４％。

元素分析、計算値（Ｃ１３ＨＩ４Ｆ３ＮＯ５）：Ｃ，５
３，９８；　　Ｈ，４，８７；　　）１，　４．８４゜
測定値：　Ｃ，５３，６７；　　Ｈ，４，８７；　　）
１，　４゜８５゜実施例４２ １−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホ
スホン酸ジエチル １−メチル−イミダゾリジン−２，４゛−ジオン（２０
２，５ｇ、１，８Ｍ）と氷酢酸（１１）との混合物を油
浴中で９０℃に加熱した。滴下漏斗に臭素（３１１，５
ｇ、１００ｍｆ、１，９５Ｍ）を充填し、小量の臭素を
反応混合物に加えた。橙色の色が消えた後、残部の臭素
を直ちに脱色が起るような速さで滴加した。添加が終っ
た後、混合物を９０℃で６０分間かくはんし、室温に冷
却して一夜かくはんした。酢酸を白色沈殿からデカント
し、減圧下に濃縮し、残留物を沈殿に加え、ジエチルエ
ーテル（約２１）中に懸濁した。亜リン酸トリエチル（
２９５ｇ、３２０ｍｊ！、１，８　Ｍ　）をかくはんし
て一部ずつ加えた。発熱反応が起り、それは反応容器を
水道水冷却で制御した。生じた溶液はかくはんを続ける
と白色沈殿が生じた。６０分間放置した後混合物をジエ
チルエーテル（４β）に注加し、−夜装置した。濾過す
ると２−メチル−２゜４−ジオキソイミダゾリジン−５
−ホスホン酸ジエチル（３３１，７ｇ、７５％）が得ら
れた、ｍｐ９５〜９６℃。分析試料はメタノール−エー
テルより結晶させたものを用いた。融点９５℃元素分析
、計算値（ＣｓＨ＋５Ｎ２０ｓＰ）　’Ｃ，３８，４１
；　　Ｈ，６，０４；　　）１，　１１，２０゜測定値
：　Ｃ，３８，２２；　　Ｈ，６，０７；　　）１，　
１１，０４゜次の５−ホスホナートヒダントイン中間体
は上記手順中の１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジ
オンの代りに適当なイミダゾリジン−２，４−ジオンを
用いることにより同様に製造することができる： ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸シエ
チノペｍｐ１６１〜１６３℃、エタノールから結晶化、 １−エチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホ
スホン酸ジエチル、 １−プロピル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−
ホスホン酸ジエチル、 １−イソプロピル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−
５−ホスホン酸ジエチル、 １−ブチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホ
スホン酸ジエチル、 ■−イソブチルー２．４−ジオキソイミダゾリジン−５
−ホスホン酸ジエチル、 １−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソイミダゾリジ
ン−５−ホスホン酸ジエチル。

手続補正書 昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　昭和６１年特許願第９６５８４号２
、発明の名称　　イミダゾキノリン抗血栓性強心薬３、
補正をする者 事件との関係　　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムバニ−４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄
７、補正の内容 （１）　　明細豊中下記の個所を各々訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ２、特許請求の範囲 （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、 Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
   はトリフルオロメチルであり、 Ｒ＿２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿４は水素または低級アルキルである） の化合物またはその製剤に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
   はトリフルオロメチルであり、 Ｒ＿２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシである） の、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。 （３）８−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
   〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容され
   る塩。 （４）７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
   ゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容さ
   れる塩。 （５）８−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
   〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容され
   る塩。 （６）７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
   〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容され
   る塩。 （７）７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
   〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容され
   る塩。 （８）１，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許
   容される塩。 （９）１，３−ジヒドロ−７，８−ジメチル−２Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許
   容される塩。 （１０）１，３−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチル−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。 （１１）１，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２Ｈ−イミ
   ダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容
   される塩。 （１２）１，３−ジヒドロ−８−クロロ−７−メチル−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。 （１３）７−クロロ−１，３−ジヒドロ−６，８−ジメ
   チル−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オ
   ンである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
   はその製剤に許容される塩。 （１４）７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
   ダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容
   される塩。 （１５）１，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ
   −イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１６）７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−６，８−ジメ
   チル−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オ
   ンである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１７）７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
   ゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物。 （１８）１，３−ジヒドロ−７−（１−メチルエトキシ
   ）−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オン
   である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１９）１，３−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ
   −２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンで
   ある、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２０）１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル
   ）−２Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ〕キノリン−２−オン
   である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２１）１，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２Ｈ−
   イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２２）１，３−ジヒドロ−１，７−ジメチル−２Ｈ−
   イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２３）１，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１−メチル
   −２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンで
   ある、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２４）１，３−ジヒドロ−１，７，８−トリメチル−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２５）１，３−ジヒドロ−７−エトキシ−２Ｈ−イミ
   ダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIIIＢ） （式中、 Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
   はトリフルオロメチルであり、 Ｒ＿２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿４は水素または低級アルキルである） の化合物。 （２７）８−メチル−１，３，９，９ａ−テトラヒドロ
   −２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンで
   ある、特許請求の範囲第（２６）項記載の化合物。 （２８）７，８−ジメチル−１，３，９，９ａ−テトラ
   ヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−
   オンである、特許請求の範囲第（２６）項記載の化合物
   。 （２９）１，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１，８−ジ
   メチル−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−
   オンである、特許請求の範囲第（２６）項記載の化合物
   。 （３０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中、 Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
   はトリフルオロメチルであり、 Ｒ＿２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿４は水素または低級アルキルである） の化合物またはその製剤に許容される塩。 （３１）特許請求の範囲第（１）記載の化合物またはそ
   の製剤に許容される塩の治療有効量を投与することを含
   む、哺乳動物におけるホスホエステラーゼおよび血小板
   凝集を抑制する方法。 （３２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
   その製剤に許容される塩の治療有効量を治療の必要な温
   血動物に投与することを含む、心臓変力活性を増進する
   方法。 （３３）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
   その製剤に許容される酸付加塩の治療有効量および製剤
   担体を含む薬剤組成物。 （３４）式ＸII、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ＿２は水素、
   ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
   Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシであり、Ｒ＿４は水素または低級アルキルである
   ）の化合物またはその製剤に許容される塩の製造方法で
   あって、 （ａ）式ＸIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、ａおよびｂは水素であるか、または一緒にして
   共有結合であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４
   は前記のとおりである）の置換ヒダントインを還元し、 （ｂ）必要なときには還元された物質を酸化剤で処理す
   るか、または （ｃ）式ＸIIIＢ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIIIＢ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の
   とおりである） の化合物を脱水素するか、あるいは （ｄ）式ＸIV、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の
   とおりである） のチオ化合物をＲ＿５Ｘ（式中、Ｒ＿５は低級アルキル
   であり、Ｘは脱離基例えばメシラート、トシラート、ホ
   スファート、スルファートおよびハロゲン、を表わす）
   でアルキル化して式ＸＶ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
   は前記のとおりである） のアルキル化チオ化合物を与え、次いで （ｅ）式ＸＶの化合物を式ＸIIの化合物に転化する、あ
   るいは望むときには （ｆ）式ＸIIの化合物を製剤に許容される塩に転化する
   、 ことを含む方法。 （３５）式ＸIIIのヒダントインを還元して式ＸIIIＡ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIIIＡ） （式中、ａおよびｂは水素であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３およびＲ＿４は式ＸIIIに規定したとおりである） の化合物を与え、次いで式ＸIIIＡの化合物を式ＸIIIＢ
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIIIＢ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記のと
   おりである） の化合物に環化することを含む、特許請求の範囲第（３
   ４）項記載の方法。