PT1133474E - Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio. - Google Patents

Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio. Download PDF

Info

Publication number
PT1133474E
PT1133474E PT99960636T PT99960636T PT1133474E PT 1133474 E PT1133474 E PT 1133474E PT 99960636 T PT99960636 T PT 99960636T PT 99960636 T PT99960636 T PT 99960636T PT 1133474 E PT1133474 E PT 1133474E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
trifluoromethyl
quinolinone
chloro
hydroxyphenyl
quot
Prior art date
Application number
PT99960636T
Other languages
English (en)
Inventor
Piyasena Hewawasam
John E Starrett Jr
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT1133474E publication Critical patent/PT1133474E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

"DERIVADOS DA 4-ARILQUINOLIN-2-ONA SUBSTITUÍDOS EM 3 POSIÇÕES UTILIZADOS COMO MODULADORES DO CANAL DE POTÁSSIO" A presente invenção tem por objecto novos derivados de 4-arilquinolin-2-ona substituídos em três posições que são utilizados como moduladores de canais de potássio (BK) activados por cálcio de condutância elevada, por isso, são úteis na protecção de células neuronais e de doenças originadas pela disfunção da polarização e da condutância da membrana celular. A presente invenção também tem por objecto um processo de tratamento com os novos derivados da quinolina-2-ona substituídos e uma composição farmacêutica feita com esses derivados. ANTECEDENTES DA XlVIiÇM)
Os canais de potássio desempenham um papel chave na regulação do potencial da membrana da célula e na modulação da excitabilidade celular. Os canais de potássio são em grande parte regulados pela diferença de potencial (voltagem), pelo metabolismo celular e por proeesscs mediados por cálcio e por receptores. [Cook, N. S., ãrondo iri Pharmacol. Sciences iWW} » 9, 21; e Quast, U. e outros, Trends in Pharmacol. Sciences USolid, 10, 431] . Os canais de potássio activados pelo cálcio (KCâ) são um grupo diferente de canais iónicos que, para a sua actividade, dependem do cálcio intracelular. A actividade dos canais de KCa é regulada pelos iões BlsS'v] intracelulares, pelo potencial da membrana e pela fosforilação. Com base nas suas condutâncias ae canal único em soluções de K+ simétricas, os canais de KCa dividem-se em três sub-tipos: de condutância elevada (BK)> 150 pS (pico Siemens); de condutância intermédia 50-150 pS; de baixa condutância < 50 pS. Os canais de potássio (Maxi-K ou BK) activados por cálcio de condutância elevada estão presentes em muitas células excitáveis, incluindo os neurónios, as células cardíacas e vários tipos de células do músculo liso. [Singer, J. e outros, Plufgers Archiv. (1987), fúfí. Úá; Baro, I. © outros, Plufgers Archiv. { 1919 · ... 4If? (Suplem. 1), S168; e Ahmed, F. e outros, Br. J. Pharrnacol. (1984) .83., 227].
Os iões de potássio desempenham um papel preponderante no controlo do potencial da membrana em repouso na maior parte das células excitáveis e mantêm a diferença de potencial da transmembrana perto do potencial de equilíbrio do K (Eic) que é de cerca de - 90 mV. Já se demonstrou que a abertura de canais de potássio alterava o potencial da membrana celular convergindo o potencial de membrana para o potencial de equilíbrio do potássio l;is| * daí resultando a hiperpolarização da célula. [Cook, N. S., Trends in Pharrnacol. Science (1988), 9, 21]. As células hiperpola-rizadas têm uma resposta reduzida a estímulos de despolarização potencialmente prejudiciais. Os canais de BK que são regulados, quer pela diferença de potencial, quer pelo Ca2* Intracelular, actuam de modo a limitar a despolarização e a entrada ao cálcio e podem ser particularmente eficazes no bloqueio estímulos prejudiciais. Por isso, a hiperpolarização das células por meio da abertura de canais de BK pode resultar na protecção das células Já foi referenciada uma gama de compostos sintéticos ou com origem na natureza que provocam a abertura de canais de BK. A pirona de avena, extraída da avena sativa - aveia comum, foi identificada como um elemento de abertura do canal de BK utilizando a técnica da bi-camada lípidica [pedido de patente de invenção internacional, n° WO 93/08800, publicada a 13 de Maio de 19931. Já foi descrito o composto 6-hromo-8-} Mil SíS £.<! j. .1 , U j ρ&ΧΐΚ Z ISIS “Ιί '"'CS OÍQ-ÚI t r Ιό O (SCA- 4 0 ) como um elemento de abertura do canal de BK, com ensaios electrcfisiológicos muito limitados. [Laurent, F. e outros, Br. J, Pharmacol. (1993) 100;, 622-6261. Vrificou-se que o flavonóide PRloretin, aumentava a probabilidade de abrir canais de potássio activados por Ca‘+ em fibras nervosas mielinizadas de Xenopus laevis (rã-albina-africana), utilizando adesivos colocados no exterior [Koh, D. S. e outros Neuroscience Lett. (1994), 165, 167-1701.
No pedido de patente de invenção europeia EP - 477.819, publicada em 4 de Janeiro de 1992, a que corresponde a patente de invenção norte-americana U.S. n° 5.200.422, publicada em 6 de Abril de 1993, para Olensen e outros, descrevem alguns derivados de benzimidazol como elementos de aberturas de canais de BK, utilizando a técnica de registo da corrente iónica em células intactas e de canal único nas células do músculo liso da aorta. Outros trabalhos foram relatados por Olesen e outros no European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994). P. Hewawasam e outros descreveram alguns oxindoles substituídos como elementos de abertura de canais de BK, na patente de invenção norte-americana U.S. n° 5.565.483, publicada em 15 de Outubro de 1996.
No pedido de patente de invenção internacional WO-98/23273, publicada em 4 de Junho de 1998 e a que corresponde a patente de invenção norte-americana U.S. n° 5.892.045, publicada em 6 de Abril de 1999, Sit e outros descrevem uma série de derivados da 4-aril-3-hidroxi-quinolin-2-ona, enquanto Hewawasam e outros, descrevem, no pedido de patente de invenção internacional WO-99/09983, publicada em 4 de Março de 1999, uma série de derivados de 4-aril-3-aminoquinolin-2-ona como elementos de abertura de canais de BK e que são úteis no tratamento dos distúrbios sensíveis à actividade de abertura dos canais de potássio.
Na patente de invenção norte-americana U.S. n° 5.565.472, publicada em 15 de Outubro de 1996, E. S. Hamanaka descreve alguns derivados de 4-aril-3-(hetero-aril-ureido)-1,2-di-hídro-2-oxo-quinolina que são inibidores da coenzima A transportadora de grupos acilo; colestrol-acil-transferase e que são úteis como agentes hipolipidémicos e anti-ateroesclorose.
Constitui um objecto da presente invenção providenciar novos compostos que irão modular os canais de potássio, em particular, os canais de potássio activados por cálcio de condutância elevada (BK). A presente invenção tem por objecto novos derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituídos em 3 posições, de fórmula geral i:lú:í
em que os símbolos R, ?t > R2, R3, R4, ?r e R' representam os grupos conforme definidos a seguir ou um seu sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivados esses que são elementos de abertura dos canais de K+ activados por cálcio de condutância elevada também conhecidos por canais de Maxi-K ou de BK. A presente invenção também tem por objecto composiqões farmacêuticas que compreendem os referidos derivados da quinolin-2-ona e tem ainda por objecto um processo de tratamento de distúrbios que reagem a actividade de abertura dos canais de potássio, tais como isquémia, acidente vascular, convulsões, epilepsia, asma, síndrcma do cólon irritável, enxaqueca, lesão cerebral traumática, lesão da espinal-medula, disfunção sexual e incontinência urinária.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA A presente invenção tem por objecto novos derivados de 4-arilquinclin-2-ona substituídos em três posiqões que são potentes elementos de abertura de canais de potássio activados por cálcio (canal BK) de condutância elevada, e ae fórmula geral (I)
em que os símbolos R e ÍT representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R*, R3 e R4 representam, cada um, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo nitro ou trifluormetilo, desde que os símbolos R2, R3 e R4 não representem todos átomos de hidrogénio; um átomo de bromo, cloro ou um grupo nitro; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; n representa um número inteiro entre 0 e 6; m representa o número inteiro 0 ou 1; e R7 representa um grupo CH3, -CRRilH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino e trifluormetilo; ou um seu sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também tem por objecto um processo para o tratamento ou o alívio de distúrbios associados com os canais de BK, tais como ísquémía, acidente vascular, convulsões, epilepsia, asma, síndroma do Q&l&n irritável, enxaqueca, lesão cerebral traumática, lesão da espinal- medula, disfunção sexual, incontinência urinária e especialmente a disfunção eréctil, que compreende a administração, conjuntamente com um adjuvante, um veiculo ou um diluente convencionais, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vlBfca terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A expressa "sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", conforme utilizado na presente invenção e nas s reivindicações, pretende incluir sais de adição básicos, não tóxicos com bases inorgânicas. As bases inorgânicas apropriadas, tais como bases de metais alcalinos e alcalino-terrosos, incluem catiões metálicos tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares. A não ser que seja especificado de outro modo, o termo "halogéneo", conforme utilizado na presente invenção e nas reivindicações, pretende incluir átomos de bromo, de cloro, de iodo e de flúor enquanto o termo "halogeneto" pretende incluir o anião brometo, cloreto e iodeto.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir, quer nas formas não solvatadas, quer nas formas solvatadas incluindo formas hidratadas, tais como mono-hidratadas, di-hidratadas, semi-hidratadas, tri-hidrata-das, tetra-hidrata-das e similares. Os produtos podem ser verdadeiros, embora em alguns casos, os produtos possam apenas reter o dissolvente de uma forma acidental ou ser uma mistura de solvatos mais alguns dissolventes eventuais. Sará evidente para os especialistas desta técnica que as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que elas estejam incluídas no âmbito da presente invenção. Alguns compostos de fórmula geral I podem existir em duas formas f âttmmériíqsát Será evidente para os especialistas desta técnica que, quando o símbolo R' representar um átomo de hidrogénio no átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono do carbonílo, o anel de quinolína pode existir na forma de um enol. Pretende-se que as duas formas tautcméricas enólicas estejam ambas incluídas no âmbito da presente invenção.
No processo da presente invenção, a expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista uerapêutico" significa a quantidade tctai de cada componente activo do processo que seja suficiente para que o paciente evidencie melhoras significativas, isto é, a cura de estados agudos caracterizados por elementos de abertura de canais K+ activados por cálcio de elevada condutância ou o aumento da taxa de cura desses estados. Quando aplicado a um único ingrediente activo, administrado sozinho, a expressão refere-se unicamente a esse elemento. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se as quantidades combinadas dos ingredientes activos que resultam no efeito terapêutico, se administrados em combinação, de forma sucessiva ou em simultâneo. Os termos "tratar, tratando, tratamento", conforme utilizados na presente invenção e nas reivindicações, significam prevenir ou melhorar as doenças, as lesões de tecidos e/ou os sintomas associados a disfunção da polarização e da condutância da membrana celular.
Os compostos preferidos de fórmula geral I para utilização no processo da presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I indicados a seguir: 4-(5-clcro-2-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorome- til)-2 (1H)-quinolinona;if S-ti t 1} --3-- {MárwissÉt .· :* · ')*·* i : ii.V - til)-2 (ÍH)-quinolinona; {tMflíKiró topoidi) -Xd ) t :í .:. - 4 " ·; Β - s I a r ο " 2 t t-m í -1 > 2 -"<11 hMr o -2 metíl)-2 (1H)-quínolinacarboxaldeído; 4-1 O-lddto.xi- fluorometil) -2 tlH2-qyin;o:lÍTl·:.......;.; 4-(5-cloro-2-metoxifení1)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluoro-metíl)-2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hídroxímetil}-6-{trífluoro-metil)-2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxí-l-propeníl)-6-(tri-fluorometil)-2 (1H)-quínolinona; (Sn c 1 d to ~ 2 - h 4. <11 ot
.-.I.;l .1 X ... .1. -lY .11 γ “ . Y ‘ Y. .1;'X ,l| 1.-1:1 .1. 0 IIXXlYY ,i ; Y" V 1 2 ... I. 1 Y metil)-2 (1H)-quínolinona; si™·1 -props ~ :si-l”prdpé- (Xl) ~"<1 - (S~ õiór2—hidt¢.¾.i.í> nX 1· -·3- í 2-£ 1 uor™3-hldr. nil)-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quínolinona; í 3) -4 - í ϊ”^;1.2:3φ·"2-1ΐ:Ι.^:ι1όΧ21.ί Sdil ) -1™ nil)-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quínolinona; nil)-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quínolinona; nil)-6-(trifluorometil)-2 4 - ·;; 2-clx>rd“2-hidrO.:i.).t<:.;n' 1) metil)-2 (1H)-quínolinona; 4- ·: 2 -e.}oro-2-«d«tcxiÍ-á:\i;) - (1H)-quínolinona; -3" (2-.hidtcmidf XI) "S"- {:.r.# iiud?:ov' -1. :" \ ' : - * ' ' ; til)-2 (1H)-quínolinona; 4 - (3-OXúto-2- oí« 1 14idí X} -3- (i --te tos 1 ffedi.X} w: 1 -*· 11'if 11;oromfe·™ til)-2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenii)-3-[(4-metoxifenil)metil]-6-(trifluorometil) -2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-nitrofenil)-6-(trifluorometil) -2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-fenilamina)-6-(trifluorome-tíl)-2 (1H)-quínolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxífenil)-3-dq 4-dimetoxifenil)-6-(trifluorometil) -2 (1H)-quínolinona; rometil)-2 (1H)-quinoiinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-H b J. òi 0 & 1. f ® ;:ΐ i 1 \ - € -- (t 3l £ l \i Qt ddb-tilj —2 (1H)-quinoiinona; 4-(5-cloro-2-bidroxifenil)-3-{{4-hidroxifenil) metil] -6-(tri-fluorometil)-2 (1H)-quinoiinona; 4- 5 -3" i 4~3:.1.3,;d·3;:·^.«;.;i,:ίϊΐ5;. 1 “6“ (trif metil)-2 (1H)-quinoiinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-fenilamina)-6-(trifluorome-til)-2 (1H)-quinoiinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-6-(tri-fluorometil)-2 (1H)-quinoiinona; íifiStil) 3Ι~€·-> (tri:!)lu.sr??SíStil3 (1H) — quinoiinona; 4- [4- frui1) ·· 1 * i --di-b idro»3"dxo™ 6“ (trif 1 uo- bt«f.11) -qufrd 1 ir.-·3-í 11 -3-bucsn-b~ ç nâ;
Oxima de 4-(5-c.loro-2-hidroxifenil)-l,2-di-hidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldeido;
Oxima de 4.“·: í-trd.l j - i.# 3 ~d i ~h x d r r- 2 "·ο1 o··· 3··· (tr 1----- fluorometil)-3-quinolinacarboxaldeído; e 4 - i 3 -11 íh·:: o - 2 - n Idt c x i f-a n i 1} -3- ; 2 - h L dm x 1 - 3 -um t .5 1 prop 1 i 1 -b-(trifluorometil)- 2 (1H)-quinoiinona.
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por diferentes processos, tais como os ilustrados aqui na presente invenção, nos exemplos e nos esquemas de reacção, descritos nos enquadrâmentos específicos e nas suâs variações que serão evidentes para os especialistas na matéria.
Os esquemas de rxmçbr de 1-11 que se seguem ilustram os processos gerais representativas para a preparação dos produtos intermédios e os processos para a preparação dos produtos de acordo com a presente invenção. Deverá ser também evidente para os especialistas desta matéria, que a substituição apropriada, tanto dos materiais, como dos processos, descritos aqui na presente invenção, produzira os exemplos ilustrados a seguir e estes estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. ESQUEMA DE REACCÃO 1
(a) C1C(0)CH2R% piridina, 0°C e TA (temperatura ambiente) (b) KG'Bu (terc-butóxido de potássio), THF (tetra-hidro-furano), temperatura de refluxo
(C) H-DIEAL (hidreto duplo de di-isobutilalumínio), THF-hexanos, -78°C e TA A preparação das 2 {1H) - quinolinonas de fórmulas gerais 4 e 5 s-qfl. ilustrada no esquema de reacçao 1. A acilação do composto de fórmula geral 1 com um ácido clorídrico , conforme apresentado no esquema da produz a amída de fórmula geral 2, em que o simbolo Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono IC5.-4K* que pode ser submetido a ciclização e a desidratação para se transformar ia quinolinona de fórmula geral 3, por meio do tratamento com uma base, como o terc-butóxido de potássio, no seio de um dissolvente orgânico inerte. A do éster de fórmula geral 3 a um agente redutor, tal como o hidreto duplo de di-isobutilo e alumínio, dá origem ao álcool primário de fórmula geral 4, que pode ser então oxidado de forma vantajosa com um oxídante, tal como o dióxido de manganês, para produzir o aldeído desejado de fórmula geral 5. 2
ESQUEMA DA
; £ • H ►
(a) EtOC (0) cHni? (0) (OEt) v j NaH, DMF (dimetilformamida)
(b) H-DIEAL, TWF, temperatura -78 °C c ) bb&HHiCl, :¾ (60 psí) A reacção do aldeído de fórmula geral 5, conforme ilustrado no esquema de reacção 2, pode ser conseguida rapidamente com um reagente fosfonado para produzir o éster insaturado, de fórmula geral 6, como uma mistura dos isómeros (E) e (2), que podem ser depois separados por cromatografia em Pode-se fazer a redução do éster de fórmula geral 6 com um agente redutor, como o hidreto duplo de di-isobutilo e alumínio, para se obter o correspondente álcool alílico de fórmula geral 7. Por outro lado, quando se quer preparar o composto de fórmula geral 9, reduz-se, de forma selectiva, o éster de fórmula geral 6, em condições de hidrogenação para reduzir a dupla ligação e produzir o éster saturado de fórmula geral 8. 0 tratamento do éster de fórmula geral 8, em condições similares as da redução do éster da fórmula geral 6, produzirá o álcool correspondente de fórmula geral 9. ESQUEMA. DE REACÇAO 3
(c) KO'Bu, THF, a temperatura de refluxo (d) H-DIBAL, THF, --78¾
€ H-DIBAL, CH2C12, *-78*C
No esquema aa reacção 3, os grupos butiloxicarboniio (BOC) e os grupos metilo podem ser eliminados em simultâneo tratando o composto de fórmula geral la com tribrometo de boro [Botg para produzir a anilina de fórmula geral 10. A acilação da anilina de fórmula geral 10 dá origem a correspondente amida de fórmula geral 11, que i rapidamente ciclizada e desidratada, em condições básicas, com terc-butóxido de potássio para produzir a lactona de fórmula geral 12. A redução parcial da lactona com o hidreto de di-isobutilo e alumínio no seio de THF produz o lactol intermédio de fórmula geral 13. Por outro lado, verificou-se que substituindo o dissolvente THF por cloreto de metileno, a lactona de fórmula geral 12 pode ser reduzida com o hidreto de di-isobutilo e alumínio para produzir o álcool desejado de fórmula geral 14. ESQUEMA DA REACÇAO 4
(a) EtOC (0)CH2P(0) Λ 2, nah, dmf (b) H-DIBAL, THF-hexanos, - 78 °c ate a TA (temperatura ambiente) (c) Pt02/ ET0H-HC1, H;; (60psi)
(d) NaOH, ETOH, TA
Quando se deseja preparar os compostos de fórmulas gerais 17 e 20, pode-se tratar o lactol intermédio de fórmula geral 13, como se mostra no esquema da reacção 4, com um reagente de fosfonato para produzir o éster insaturado de fórmula geral 15 e depois, se desejado, saponifica-se para produzir o ácido insaturado de fórmula geral 16. A redução do éster de fórmula geral 15 com hidreto de alumínio â& origem ao álcool insaturado correspondente, de fórmula geral 17. Alternativamente, a hidrogenação da ligação dupla do composto de fétiitlJ: geral 15 produz o éster de fórmula geral 18, que pode ser ou saponificadc- para produzir o ácido de fórmula geral 19 ou reduzido com hidreto de íIímí&Is para produzir o álcool desejado de fórmula geral 20.
(a) Et0C(0)CHFP (0) fOEtb, NaH, DMF
(b) H-DIBAL, -78 *£ à TA 0 esquema da reacção 5 ilustra a reacção do lactol intermédio, de fórmula geral 13, com um composto de fluorofosfonato, conforme descrito na etapa (a) do esquema da reacção, para dar origem ao éster α-fluoréster insaturado, éster de tirmalâ geral 21, sob a forma de uma mistura dos isómeros (E) - e (Z) A mitdtra impura dos ésteres, de fórmula geral 21, pode ser reduzida com hidreto de alumínio e a mistura resultante de álcoois pode ser separada, de forma vantajosa, por cromatografía em coluna, para se obter a olefina E de fórmula geral 23 e a olefina Z de fórmula geral 25. De um modo similar, o aldeido de fórmula geral 5, gue contem um éter metílico, pode ser convertido nas pretendidas olefinas correspondentes de fórmulas gerais 24 e 26.
(a) C1C(0) (CH2)^CCp'% piridina, CH2C12 (b) KHMDS/HMDSK (Hexametildíssilazida ae potássio) THF, -78*£
(c) HBr-AcOH a 35%, toiueno, 80-90 "C (d) piridina, HC1, 180-200
(e) ' . ' - , THF, -10 °C 1 TA A preparação dos compostos de fórmulas gerais 31a e 31b está ilustrada no esquema de reacção 6. A acilação da anilina de fórmula geral 1, com um ácido clorídrico produz a amida correspondente. A amida, de fórmula geral 27, pode ser cíciizada em condições básicas para produzir a desídro-hídroxiquínolinona, de fórmula geral 28, que pode ser depois desidratada e desesterifiçada, em meio ácido, como em HBr/AcOH ou em p TsOH (ácido p-tolueno-sulfónico), para dar origem a quinolinona de fórmula geral 29. Se desejado, pode eliminar-se o éter metilico com o cloridrato de piridina, a temperatura elevada, para se obter o fenol correspondente de fórmula geral 30. A redução do fenol de fórmula geral 30, dá então origem ao álcool de fórmula geral 31a sob a fors-a de fenol. Alternativamente, se se quiser preparar o éter metilico do fenol, a redução directa do ácido carboxilico de fórmula geral 29 com borano origina o álcool correspondente de fórmula geral 31b.
(a) C1C (C) ÇOi-í)k-v R8, piridina, OffeCls (b) KHMDS, THF, -78 °C i C : H+
(d) Piridina.HCi, 180-200 "C
Os compostos de fórmula geral 34 e 35, em que o símbolo n representa um número entre 0 e 6 e o símbolo representa um grupo alquilo O%m ou um grupo arilo, eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de naloçéneo, ião hídroxi, amina, acetilamina e um grupo trifluorometilo, podem ser preparados de um modo similar ao que foi exposto no esquema da reacção 6. Assim, o esquema da reacção 7 ilustra a acilação do composto de fórmula geral 1, seguida da ciclização e desidratação para se obter a quinolina substituída na posição 3 da fórmula geral 34, sob a forma de um éter metílico. A desmetilação do composto de fórmula geral 34, com cloridrato de piridina, a temperaturas elevadas, produz o composto de fencl correspondente, de fórmula geral 35. ESQUEMA DE REACÇAO 8
NaH, DMF
(b) NH20H.HC1, Et3N, THF
(c) (NH20H.HC1, an.NaOAC (acetato de sódio aniónico), EtOH
Gomo se mostra no esquema da reacção 8, a reacção do lactol intermédio, ae fórmula geral 13 com um reugente de ciano-fosfonato ou de acetato de fosfónio produz o nitrito insaturado correspondente, de fórmula geral 36a ou o acetato de fórmula geral 37b, respectivamente. De forma similar, os análogos do éter metilico de fórmulas gerais 36b e 37b podem ser sintetizados a partir do aldeído de fórmula geral 5 tratando-o quer com um reagente de ciano-fosfonato ou de acetato de fosfónio, respectivamente. A oxima de fórmula geral 38a pode ser preparada a partir do lactol intermédio de fórmula geral 13, tratando 0 lactol com hidroxilamina. 0 éter metilico de fórmula geral 38b pode ser preparado, de forma similar, a partir do aldeído de fórmula geral 5.
(a) ρ-TsOH catióníco, tolueno, temperatura de refluxo (b) MeOH, gel de sílica
(c) RR'Li, THF, -78 °C 0 esquema da reacção 9 ilustra a formação da lactona de fórmula geral 39 quando o hidroxi-ácido de fórmula geral 30a é tratado com uma quantidade catalítica do ácido em toiueno em refluxo. Após a tentativa de purificação da lactona de fórmula geral 39 no gel de síiica e utilizando metanol com um dos dissolventes de eluição, a lactona pode ser convertida no éster de fórmula geral 30b. Quando se deseja preparar o álcool substituído de fórmula geral 40, trata-se a Lactona de fórmula geral 39 com um excesso de um reagente de lítio, como o inetil-lítio, para produzir o álcool dí-substituído de fórmula geral 40 ou, em alternativa, com uma quantidade equivalente para produzir um álcool mono-substituido.
(a) C1TIPS (cloreto de tri-isopropilsililo), imidazole, DMF
(b) nBuLi (n-butil-lítio) CH3I, THF
(c) FTBA (fluoreto de tetra-n-butil-amónio), THF (d) K:íCÇ:íf ρ'Ο;;; acetona A preparação dos compostos N-metilo de fórmulas gerais 43 e 44 está representada no esquema de reacção 10. A sililação do álcool de fórmula geral 31a com cioreto de tri-isopropilsililo (CTIPS) produz o éter protegido com sílilo de fórmula geral 41. A N-alquilação com um halogeneto de alquilo, tal como o iodeto de metilo, dá origem ao composto de fórmula geral 42, que pode também sofrer dessililação com um reagente de flúor, etapa (c), para dar origem ao álcool de fórmula geral 43. Quando se deseja preparar o fenol metilado, trata-se o composto de forma geral 41 com sulfato de dimetilo seguido de uma dessili-lação para dar origem ao análogo de dimetilo de fórmula geral 44.
(a) HMDSLi (hexametildi-çilazida de lítio)/THF, 78 °C a TA
(b) HC1 12N (c) pTSA (ácido p-tolueno-sulfónico), tclueno, temperatura de refluxo (d) HMDSLi
(e) hv (energia fotão), MeOH A preparação do composto de fórmula geral 31a é realizada, de Forma proveitosa, pelas reacções ilustradas no esquema de reacção 11. 0 composto de cumarina, de fórmula geral 45, é preparado, com vantagem, pela condensação da y····· butirolactona com o éster metilico do ácido cloro-salicílico e è depois rapidamente ciclizado com ácido para produzir a benzopirõn-4-ona de fórmula geral 46. 0 tratamento do composto de fórmula geral 46 com p-trifluorometilanilina, conforme ilustrado na etapa (d), produziu o di-hidrofurano, de fórmula geral 47, que é depois submetido a ciclização fotónica no seio de um dissolvente inorgânico inerte, para dar origem ao composto de fórmula geral 31a.
Num enquadramento preferido da presente invenção, o composto de fórmula I tem a seguinte fórmula geral
em que os símbolos R e R-1 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo nitro ou trifluorometilo, desde que R3 e S" não representem todos átomos de hidrogénio; o símbolo R" representa um átomo de bromo ou cloro ou um grupo nitro; o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; o símbolo n representa um número inteiro de 0 a 6; o símbolo m representa um número inteiro 0 ou 1; e o símbolo R7 representa um grupo CH3, um grupo de fórmula geral um grupo -CHO, -C=NOH, -COCH3 ou o grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por atomcs de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamina e trifluorornetilo; ou um seu sal não tóxico, aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico. Νοώ·: outro enquadramento preferido da presente invenção, os compostos presente invenção incluem aqueles em que os símbolos R e R; representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; os símbolos R2, R3 e s" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de cloro, um grupo nitro ou trifluorometiio, desde que e Rb não representem todos átomos de hidrogénio; o símbolo R5 representa um átomo de cloro; o símbolo i:í representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; n represente 0, 1 ou 2; m representa 0 ou 1; e o símbolo R'' representa um grupo CH3, -CH20H, -CH0, -C=N0H, -COCH3 ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino ou trifluorometilo; ou um seu sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num outro enquadramento mais preferido da presente invenção, 0 composto de fórmula geral I inclui aqueles em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; os símbolos K e R4 representam átomos de hidrogénio; os símbolos R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um grupo trifluorometilo; o símbolo ST represente um átomo de cloro; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; 0 símbolo n representa 0, 1 ou 2; o símbolo m representa 0 ou 1; e 0 símbolo R7 represente um grupo -CH2OH ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino ou trifluoro-metilo; ou um seu sal não tóxico, aceitável scb o ponto de vista farmacêutico.
Num outro aspecto, a presente invenção rem por objecto a utilização de uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I ou de um seu sol não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de distúrbios que reagem a abertura aos canais de sC activados por cálcio de condutância elevada (canais BK) num mamífero. Preferencialmente, os referidos distúrbios são: isquémía, acidente vascular, convulsões, asma, síndroma do cólon irritável, enxaqueca, lesão cerebral traumática, incontinência urinária e disfunção sexual quer no homem (disfunção eréctil devida, por exemplo, a diabetes mellitus, lesão na espinal-medula, prostatectomia radical, etiologia psicogénica ou outra causa qualquer) ou na mulher onde o composto melhora a circulação do sangue para os órgãos genitais, especialmente o corpo cavernoso e outros distúrbios sensíveis á activação do canal de BK.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção tem por objecto composições que compreendem pelo menos um composto de fórmula geral 1,1 em combinação com um adjuvante, um veículo ou um diluente farmacêuticos.
Actividade biológica
Os canais de potássio (K+) são, estrutural e funcionalmente, famílias diferentes das proteínas do canal selectivas de Kr, que estão omnipresentes nas células, indicando a sua importância central na regulação de algumas funções chave da célula [Rudy, B., Neuroscience, 25: 729-749 Í1S8ÍII, Embora largamente distribuídos como uma classe, os canais de K+ âstlô distribuídos de forma diferente como membros individuais desta classe ou como famílias. [Gehlert, D. R., e outros, Neuroscience, 52: 191-205 (1993)]. Em gerai, a 'ã\it:í*mpÈs.G dos canais de K'v nas células e particularmente nas cêlúléã excitáveis, como os neurões ou as células musculares, conduz à hiperpolarização da membrana celular ou, m caso das células despolarizadas, à repolarização. Além -M actuarem como agentes de uma voltagem imposta ("voltage olarr.p") da membrana endógena, os canais de K+ podem reagir a acontecimentos celulares importantes, tais como as alterações na concentração intracelular de ATP (trifosfato de adenosina) ou na concentração intracelular de cálcio (&$*'*} > 0 papel central dos canais de tC na regulação de várias funções celulares orna-os alvos particularmente importantes para o desenvolvimento terapêutico. [Cook, N. S., Potassium
potential. Ellis Horwood, Chinchester(1990)]. Uma das classes dos canais de K+, os canais de K+ activados por Ca2+ de elevada condutância (canais Maxi-K ou BK), é regulada pelo potencial transmembrana, pelo Ca“ intra-celular e por vários factores, tal como 0 estado de fosfo-rilação da proteína do canal, [Latorre, R. e outros, Ann. Rev. Physol., 51: 385-399 (1989)1, A elevada condutância do canal único (geralmente > 150 pS) e o grau elevado de especificidade para os canais de K+ e BK indicam que um pequeno número de canais pode afectar profundamente a condutância da membrana e a excitabilidade das células. Além disso, 0 aumento da probabilidade de abertura conjuntamente com o aumento de Ca2+ intracelular indica o envolvimento do canais BK na modulação dos fenómenos dependente de tais como a secreção e contracção muscular [Asano, M. e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285 (1393)].
Os elementos de abertura dos canais BK exercem os seus efeitos celulares, aumentando a probabilidade de abertura destes canais [McKay, M. Cú e outros, J.. Neurophysiol., 71: 1873-1882 (1994); e Olesen, S. P. , Exp. Opin. Invest. Druqs, 3: 1881 -1188 (1994)]. Este aumento na abertura dos canais BK individuais, resulta colectivamente na hiperpolarização das membranas das células, particularmente em células despola- rizadas, produzidas por aumentos significativos da condutância mediada pelos canais BK da célula inteira. A capacidade dos compostos, descritos na presente invenção, de abrirem canais BK e aumentarem as correntes exteriores mediadas pelos canais BK ΓΚ'ί da célula foi avaliada, em condições de voltagem imposta, por meio da determinação da sua capacidade para aumentar a corrente exterior mediada por BK no mamífero clonado (mSlo ou hSlo) expressa de forma heteróloga nos oócitos de Xenopus [Butler, A. e outros, Science, 261: 221-224 (1993); e Dworetzky, S. I. e outros, Mol, Brain. Res., 27: 189-193 (1994)]. As duas estruturas de BK utilizadas representam proteínas homólogas quase idênticas sob o ponto de vista estrutural e provaram, nos ensaios dos requerentes, serem idênticas sob o ponto de vista farmacológico. Para isolar a corrente de BK da corrente original (meio, não BK), utilizou-se a toxina bloqueadora de canais BK, específica e potente, chamada iberiotoxina (IBTX) numa concentração elevadíssima (50 nM) [Glavez, A. e outros, J. Biol. Chem., 265: 11083 -11090 (1990)]. A contribuição relativa da corrente dos canais BK no total da corrente exterior foi determinada pela subtracção da corrente remanescente na presença do IBTX (corrente não BK) dos perfis de correntes obtidos em todas as outras condições experimentais (controlo, farmaco e lavagem). Determinou-se que, na concentração do ensaio, os compostos analisados não afectavam as correntes originais não BK nos oócitos. Ensaiaram-se todos os compostos em pelo menos 5 oócitos e estão reportadcs a ama concentracão única de 20 μΜ; o efeito, dos compostos de fórmula geral I escolhidos, na corrente BK foi expresso como a percentagem da corrente sensível I IBTX de controlo e está apresentado no quãdro I. Os registos foram realizados utilizando técnicas de voitagom imposta de dois eiéctrocos padrão [Stuhmer, W. e outros, Methods in
Enzymology, Vol 207: 319-339 (1992)]; os protocolos da técnica de voltagem imposta consistiram em etapas de despolarização, com a duração de 500-750 sM> a um potencial fixado entre -60 mV e + 140 mV a intervalos de 20 mV. O meio experimental (solução de Barth modificada) era constituído (em mM) por: MAmXb (2,4), KC1(1,0), HEPES (10) (tampão: : :;..r'>d“N '-2··iói.-l-ò etanossulfóni- co), 0,821, Ca (NO) 3 CaCl2 (0,41); pH = 7,5. QUADRO 1
Para determinar a capacidade destes composros para reduzirem a perda ae células resultante da „ neuronal, utilizou-se uú medeio padrão de roedor com isquémia focal permanente, envolvendo a í/SX&slò da artéria cerebral média em ratos com hipertensão espontânea (modelo da oclusão da artéria cerebral média (MOAC)) [Tamura, A. e outros, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, Volume 1, 53-60, (1981) 1,
Os compostos escolhidos foram avaliados no modelo dos acidentes vasculares focais envolvendo a MOAC permanente em ratos com hipertensão espontânea. Este procedimento resulta numa grande extensão do enfarto neocortical fiável que é medido através de cortes adjacentes do cérebro utilizando corantes vitais de exclusão, 24 h após a MOAC. No presente ensaio, administraram-se os compostos do ensaio por via intravenosa, 2h depois da oclusão. Neste modelo, por exemplo, os compostos do exemplo 21 reduziram a extensão do enfarto cortical em cerca de 25 % quando administrado numa única dose (0,003 mg/Kg) 2 horas depois da oclusão da artéria cerebral média comparando com o controlo tratado com o veiculo (DMSO (dimetilsulfóxido) a 2%, propileno-gliccl a 98 %). O modelo in vivo relativo a função eréctil está completamente descrito na literatura cientifica [Rehman, J., Chenven, E., Brink, P., Peterson, B., Wolcott. B., Wen, Y. P., Melman, A., Christ, G. : Diminished neurogenic but not phanaacological erections in the 2 to 3 month experimentally diabetic F-344 rat. Am. J. Physiol. 272: H1960-H1971 (1997)]. Resumindo, anesteçiaram-se ratos (250 -600 g) utilizando pentobarbital de sódio, abriu-se o abdómen e identificou-se o nervo cavernoso. Colocou-se um cateter a pressão no corpo cavernoso direito (raiz) para medir a pressão intracavernosa (PIC). Introduziu-se as segundo cateter na artéria carótida para medir a pressão sanguínea. Administrou-se o composto de ensaio (0,1, 0,3 e I mg/Kg í.v. (via intravenosa)} ou o veiculo (PEG $00) através de um cateter colocado na veia jugular.
As respostas de controlo a pressão intracavernosa foram provocadas estimulando elecericamente o nervo cavernoso por meio de eléctrodos bipolares de estimulação (20 largura de pulso de 0,22 ms). Ajustou-se a amplitude do estimulo (0,2 - 20 mA) para produzir uma respcsta a pressão intracavernosa submáxíma {normalmente 0,2 ou 0*5 mA) . Obteve-se eneão uma série de respostas a pressão intracavernosa de controlo utilizando una amplitude de estimulo constante. Administrou-se então o composto de ensaio ou o veiculo (200 pL, solução i.v) e voltou a estimular-se o nervo cavernoso para provocar uma resposta ã pressão cavernosa várias vezes depois da administração do fármaco. Excluiram-se do estudo os animais em que as respostas iniciais a PIC resultantes da estimulação nervosa foram instáveis (respostas "umas vezes num sentido e outras noutro") ou em que houve variações no valor das respostas de controlo dependentes do tempo. Excluiram-se também os animais se a resposta de controlo PCI/PS (pressão sanguínea) estava completamente fora do intervalo de 0,3-0,6. Utilizou-se a ANOVA (análise de variância) de medidas repetidas para a avaliação da significação estatística. O composto do exemplo 20 (0,1 -1 mg/Kg) produziu um aumento das respostas PIC/PS provocadas pela estimulação sub-máxima do nervo cavernoso. Observou-se um aumento significativo da razão PIC/PS com doses de 0,1-1,0 mg/Kg do composto ensaiado.
Os resultados dcs ensaios biológicos anteriores demonstraram que os compostos da presente invenção são elementos pctentes de abertura de canais K+ activados por cálcio de eondutância elevada Clinêii Maxi-K ou BK) . Desce modo, os compostos da presente iuvenAió úteis para o tratamento de doenças dos seres humanos provocadas por díitárbiúâ da eondutância e polarização da membrana celular e, preferencialmente, estão indicados para o tratamento de isquémia, acidente vascular, convulsões, epilepsia, asma, sindroma do cólon irritável, enxaqueca, lesão cerebral traumática, lesão da espinal-medula, disfunção sexual, incontinência urinária e especialmente disfunção erectil masculina, além de outras doenças sensíveis ã actividade de activação do canal EK.
Num outro enquadramento, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula geral I em combinação com um adjuvante, veículo ou diluente farmacêuticos.
Ainda noutro enquadramento, a presente invenção inclui um processo de tratamento ou de prevenção de respostas aos distúrbios sensíveis a abertura de canais de potássio num mamífero com essa necessidade, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade, eficaz sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Para utilização terapêutica, os compostos de fórmula geral I, activos sob o ponto de vista farmacológico, serão normalmente administrados sob a forma de uma composição farmacêutica compreendendo como o (ou imí ingrediente activo essencial, pelo menos um desses compostos em associação com um veículo sólido ou líquido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, com adjuvantes e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farnacêutico utilizando técnicas padronizadas e convencionais.
As composições farmacêuticas incluem formas dê dosagem apropriadas para administração por via oral, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa j, brônquica ou nasal. Assim, se for utilizado um veiculo sólido, a preparação pode estar na forma de comprimiaos, colocada em pó ou em grânulos numa cápsula de gelatina dura ou sob a forma de uma pastilha. 0 veiculo sólido pode conter excipientes convencionais, tais como, agentes aglutinantes, agentes de enchimento, lubrificantes para a formação de comprimidos, desintegrantes, agentes de molhagem e similares. C comprimido pode, se desejado, ser revestido por uma película por técnicas convencionais. Se for utilizado um veículo liquido, a preparação pode estar sob a forma de um xarope, de uma emulsão, de uma cápsula de gelatina mole, de um veículo esterilizado para injecção, de uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa ou pode ser um produto anidro para reconstituição com água ou outro veículo apropriado, antes de utilizado. As preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, emulsionantes, agentes de molhagem, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes, bem como agentes de correcção do gosto e/ou corantes. Para a administração parentérica, um veículo compreenderá normalmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser utilizadas soluções salinas, soluções de glicose e similares. Pode-se também utilizar suspensões injectaveiç e nesse caso podem ser utilizados agentes de suspensão convencionais. Pode-se também adicionar 1¾ formas de dosagem parentérica, conservantes co::.'v's>ru:h..:;;ni:.&, agentes tampão e similares. E particularmente útil a administração, de um composto de formuià geral L directamente sob a forma de formulações parentéricas. As composições farmacêuticas são preparadas por técnicas convencionais apropriadas, para a preparação desejada, contendo as quantidaaes apropriadas do ingrediente octlvo, isto é, do composto de formula geral I, de acordo com a presente invenção. Ver, por exemplo,
Remlnqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Gompany, Easton, PA, ϊ"" edição, 1985. A dosagem dos compostos de fórmula geral I para conseguir um efeito terapêutico dependerá não apenas de factores tais como idade, peso e sexo do paciente e modo de administração, mas também do grau da actividade desejada de activação do canal de potássio e da potência do composto especifico a ser utilizado para o distúrbio particular da doença a que se refere. Também se considera que a dosagem do composto particular, pata o tratamento particular, pode ser administrada em forma de dosagem única e que essa forma de dosagem única pode ser ajustada pelos especialistas nesta matéria, para reflectir o nível relativo de actividade. A decisão quanto à forma de dosagem particular (e ao número de vezes que deve ser administrada por dia) fica a cargo do médico e pode-se variar a posologia adaptando-a a circunstâncias particulares da presente invenção para produzir o efeito terapêutico desejado,
Uma dose apropriada de um composto de fórmula geral I ou uma sua composição farmacêutica para um mamífero, incluindo o homem, sofrendo ou que possa vir a sofrer de qualquer um dos estados descritos aqui na presente invenção, é uma quantidade de ingrediente activo de cerca de 0,01 pg/Kg a 10 mg/Kg de peço do corpo e preferencialmente, de cerca de 0,1 pg/Kg a 5 mg/Kg de peso do corpo para administração oral. Para a administração parentérica, a dose pode situar-se no intervalo entre Ú/i gq/Kg a 1 jsgf/KiSf de peso do corpo, para administração intravenosa. 0 ingrediente activo será administrado, preferencialmente, em doses iguais entre uma a 4 vezes por dia. No entanto, ncrmalmente administra-se uma dose pequena e vai-se aumentando gradualmente a dose até à dose óptima para o hospedeiro conforme for determinado no tratamento.
Os compostos da presente invenção podem sei utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos apropriados, úteis no tratamento da disfunção sexual, tal como inibidores de bloqueadores de PDE (fosfo-di-esterases) da hidrólise de cGMF (monofosfato ciciico de guanosina) e em particular inibidores de PDE V (Forma 5) bloqueadores da hidrólise de cGMF tal como o sildenafil. Exemplos de agentes terapêuticos são os inibidores de PDE 5 escolhidos entre imidazo-quinazolinas (ver a patente de invenção WO n° 98/08848), carbazóis (ver as patentes de invenção WO n°s 97/03675, WO 97/03985 e WD 95/19978), imidazo-purinona (ver a patente de invenção WO n° 97/19947), benzimidazóis (ver a patente de invenção WO n° 97/24334), pirazoloquinolinas (ver a patente de invenção norte-americana U.S. N° 5.488.055), derivados do ácido antranilico (ver a patente de invenção WO n° 95/18097), heterociclos fundidos (ver a patente de invenção WO n° 98/07430) e tienopirirnidinas (ver a patente de invenção alemã DE 19632423).
Os agentes terapêuticos anteriores, quando utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades recomendadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou determinadas por um especialista nesta técnica.
Contudo, deve entender-se que a quantidade de composto realmente administrada êàfé sempre determinada por um médico, a luz de circunstâncias relevantes incluindo a doença a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a via de administração escolhida, a idade, c peso e a reacção do paciente, além da gravidade dcs sintomas do paciente.
Os exemplos que se seguem são dados a título de ilustração e não são de nenhum modo limitativos da presente invenção na medida em que são possíveis muitas variações da presente invenção no âmbito da mesma.
DBSCRIÇftP DE ESPECÍFICOS
Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas estão indicadas em graus centígrados. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho capilar de ponto de fusão da Gallenkamp e não foram corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN do ;H; foram obtidos em espectrómetros AC 300 da Bruker. Determinaram-se todos os espectros nos dissoiventes indicados e os desvios químicos estão indicados em unidades 6, em relação ao tetrametilsilano (TMS) utilizado como padrão interno e as constantes de acoplamento estão dadas em Hertz (Hz). Os modelos de seccionamento são desenhados como se segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; pl, pico largo; dd, dubleto do dubleto; dl, dupleto largo; dt, dupleto do tripleto; sl, singleto largo; dq, dupleto do quarteto. Obtiveram-se os espectros de infravermelho (IV), utilizando brometo de potássio (KBr), num espectrómetro Perkin Elmer 781, com uma resolução de 4.000 dsf5, a 400 cm-1, calibrado para absorção a 16 01 css- um filme de poliestireno e reportado em unidades inversas do centímetro {& '}, Determinou-se c espectro de massa (EM) de baixa resolução e os pesos moleculares aparentes (MH+) ou M-;HF num espectrofotómetro TSQ 7000 da Finigan. As análises dos elementos estão indicadas em percentagem em peso. A nâc ser que indicado de outro modo, nos enquadramentos específicos, os símbolos ΐΓ * SN representam um átomo de hidrogénio no titulo descritivo dos exemplos. Éster metílico do ácido 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-di-hidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinocarboxílico (3, R3 CF3, Ra « CH3) ETAPA A: íster
1,1-dimetílico do ácido iíil í -f ~trif } ff TsiX n- [2-[(5-cloro-2-j nocarbo:<;.··
11CO
Aqueceu-se, uma mistura pura agitada de trifluoreto de 4-aminobenzeno (35 g, 0,218 mole) e de (boc) 2o (52,4 g, 0,24 mole), a temperatura de 80 * c, durante um período de tempo entre 2 a 3 horas, até que cesse a libertação do deixou-se arrefecer a mistura e evaporou-se o t-buoh com evaporador rotativo, recristalizou-se o sólido branco resultante com hexanos/éter para se obter agulhas brancas (50,6 g, 89 %) de trifluoreto de n-(terc-butoxicarbonil)-4-benzenoamina.
Adicionou-se terc-BuLi (130 ml, 0,22 mole, no seio de ciclo-hexano 1,7 m), durante 20 minutos, a uma solução arrefecida (-78 °c) agitada de trifluoreto de n-boc-4-aminobenzeno (26,2 g, 0,1 mole), no seio de thf anidro (130 ml) em atmosfera de argon. aqueceu-se a solução parcial amarela resultante, a uma temperatura entre - 45 a -40 °c e manteve-se a essa temperatura durante 2 horas, arrefeceu-se a pasta espessa amarela de dianião resultante, até à temperatura de - 78 "C e adicionou-se rapidamente 5-cloro-2~ metoxibenzoato de metílo (22,1 g, 0,11 mole) pero e seco. aqueceu-se a solução amarela acastanhada resultante até & temperatura de -40 °C e manteve-se a mistura reaccional tf essa temperatura durante 1 hora. diluiu-se a mistura reaccional com éter (203 ml) , paiou-se a reacção com hcl in (250 mL) e deixou-se depois aquecer até & temperatura ambiente, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, com uma solução salina e secou-se (sobre na2S04) . a evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido amarelo claro (49,9 g) que se triturou no seio de éter para se obter 31,9 g do composto do titulo desejado: pf (ponto de fusão) 148- 150 °C; iv (KBr, a? fd 3280, 1725, 1640, 1530 r 1326, 1250 , 1150; RMN (300 MHZ, PNiPP: -Pd : 6 1, 41 ( H , S) , 3,58 : % 7,19 (1H, P , J = 8,9 HZ), 7,49 (1H, li Q 2,7 HZ), 7, 58 (1H, D, J - 2,6 HZ), 7,60 (1H , DD, J = 8,9 E 2,7 HZ), 7, 93 (1H, DD, J = 8,7 E 1, 9 HZ), 8, 12 (1H, S) 8,15 (1H, M), 10, :is (1H, S); EM (ESPECTRO DE MASSA) M/E 430 (MHT) .
Dados analíticos: calculados para C, 55,88; H, 4,45; N, 3,25. experimentais: C, 55,51; H, 4,38; N, 3,26.
Etapa B: 1-[2-amino~5~(trifluorometil)fenil]-1'-(5-cloro-2- metoxifenil)metanona (1, P': = CF3)
Adicionou-se HC1 3N a uma solução de éster 1,1-dimetí-lico do ácido N-[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-tri-fluorometil)fenil]aminocarboxílico, 119 g, 0,044 mole) no seio de etano (300 mL). Aqueceu-se a suspensão resultante até a temperatura de refluxo durante 3 horas. Controlou-se o progresso da hidrólise por cromatografia em camada fina (CCF). Arrefeceu-se a mistura reaccional e verteu-se em água fria (500 mL). Extraiu-se s produto no seio de êt&P (2 x 200 mL) e lavaram-se os extractos do éter combinados com água, com uma solução salina e secaram-se dPpídCpi , A evaporação do étfe aeu origem a um óleo viscoso, amarelo dourado que solidificou após uma noite de repouso, dando origem a um oPIiPô bege (14,6 g, 100 %) : pf 90-92 ®C:f IV cm"'; 3340, 3470, 1540, 1320, 1240, 1153, 1025; RMN DO Hi (300 MHz, DMSO-d6) : 6 3, 68(3 H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (2 Η, M) 7,92 (2 H, S LARGO); EM M/E 330 (MH1’) . DADOS ANALÍTICOS: calculados para CrAldn fdR/c C, 34,64; H, 3,36; N, 4,25. experimentais: C, 54,65; H, 3,37; N, 4,16.
Etapa C: Éster metílico do ácido 3-i i2-[5-cloro-2-metoxi-fsnlló C:S rbcnJ. I j -4- ,11) fe?ú 1} nóico, (2, E> C?3, Ra = CH3)
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metilo e malonilo (1,3 mL, 12 iranole) no seio de 0HsCX.s anidro (10 mL) , a uma solução arrefecida (0 °C) e agitada de 1— [2— aísina-:) ·· v.: ) c·. · · ) fenili -1’’ ~ - metanona, preparada na etapa B, (3,3 g, 10 mmole) e piridina anidra (0,97 mL, 12 mmole) no seio de CRsCXj anidro (30 mL) em atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura resultante aquecer até a temperatura ambiente e manteve-se a essa temperatura durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 "C e depois finalizou-se a reacção com HC1 IN (1 mL). Separou-se a camada orgânica e a seguir lavou-se, sucessivamente, com NAHCCg saturado, com água, com uma solução salina e depois secou-se (MgSÕsj * A evaporação do CH2CI2 deu origem a um sólido bege (4,28 g) que se triturou no seio de para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro p,9§ g, 33 I): pf 138-140 °C; I r , crrfj) 1120, 1314, 1533, 1644, 1712, 1738; DD, J = 8,8 E 2, 6 Hz) , RMN 30 !H (300 MHZ, CDCL3 (clorofórmio deuterado)) : δ 3,57 (2 H, S), 3,66 {3H, S), 3,81 (3H, S) , 6,92 (1H, D, J = 8,8 HZ), 7,38 (1H, D, J = 2,6 HZ), 7,47 7.65 (1Η, S) 7,75 (1H, D, J = 7, '7 HZ), 8,84 (1H, D, J = 8,8 HZ), 11,91 (1H, S LARGO); EM M/E 428 (M-H)\ ETAPA D: éster metílico do ácido 4-(5-cloro-2-metoxifeni.1)-1,2-di-hidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-quinolinocarboxílico, (3, CF3, Ra = CH3)
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (0,63 g, 5,6 mmole) a uma solução agitada do éster metílico do acido 3-[[2-[5-cloro-2-metiloxifenil)carbonil]-4-(trifluorometil)-fenil]-amina]-3-oxopropanóico, preparado na etapa C, (2,0 g, 4.65 mmole) no seio de THF anidro (30 mL), em atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura resultante a temperatura de refluxo durante 30 minutos. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer, diluiu-se com eter (30 mL) e acidificou-se depois com HC1 IN (20 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução salina e depois secou-se CHpo-pg} » A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido bege (1,94 g), que se recristalizou no seio de EtOAc (acetato de etilo)/hexanos para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (1,82 g, 95 %): pf: 214-216 °C; IV (KBr, cm"1) 1128, 1256, 1322, 1662, 1742; RMN do s (300 MHZ, CDCL3) : δ 3,68 (3H, S), 3,70 ( 3H, S), 6, 97 (1H, D, J = = 8,8 HZ), 7, 20 (1H, D, J - 2, 5 HZ) , 7,36 (1 Hf H :h 7, 44 (1H, DD, J = 8,8 E 2, 5 Hz), 7, , 53 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7 Ί * / f 1 vJ (1H, d, J - 8,6 Hz), •\ ;· ,1λ H, s largo); EM m/e 412 (MH+).
Dados analíticos: calculados para C.dLPlipHO;1: C, 55,42; H, 3,18; N, 3,40. experimentais: C, 55,27; H, 2,94; N, 3,30.
Exemplo 2 4-(5-cloro-2-metoxi£enil)-3-(hidroximetil)-6-trifluoretil)-2 (1H) -quinolinona (4, R3 = CF3)
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidreto de di-isobutilo e alumínio (2,16 mL no seio de hexanos 1 M, 2,16 rrtmole) a uma solução arrefecida (-78 °C) , agitada do
composto do Exemplo 1 (0,22 g, 0,54 mmole) no seio de THF anidro (10 mL). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante um intervalo de tempo entre 2 a 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e depois finalizuu-se cuidadosamente, adicionando, gota a gota, HC1 IN (10 mL) . Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (20 mL) e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, com uma solução salina e secou-se A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido branco sujo (263 mg) que foi triturado no seio de éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (178 mg, 86 %): pf 232-235 °C; IV (KBr, citT1) 1126, 1264, 1322, 1654, 3442; RMN do H (300 MHz, CK13) : 6 3,70(3 H, s), 4,41(1H, d, J = 12,5 Hz), 4,53( 1H, d, J = 12,5 Hz) , 7,01( 1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 7,33(1 H, s), 7, 47 (1H , dd, J = 8,8 £ y í ^ í > * Jv; UB# d, J = 8,6 Hz) , 7,71( 1H, d, J = 8,6 Hz) , 12,33(1 H, s largo); EM m/e 384 (MH+).
Dados analíticos: calculados para íCiéç-KVr C, 56, 34; H, 3,41; N, 3,65. experimentais: C, 55,72; E, 3,44; N, 3,55. IBEb 3 |5 tôSsi£fcíiil \ ~ 3:» f ™7 “ - til)-2 (IH) -quinolinona (4, R3 = R*' = H, R2 = CF3)
Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos gerais descritos nos exemplos 1 e 2. pf 174-176 °C; EM m/e 384 (MHT) ; RMN do 17 (300 MHz, DMSO-dfi) : 6 3, 64(3 H, sj, 3,38 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,0 Ht; ,· 4,70 (11, s largo), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23(¾ d, J - 8,9 Hz), 7,29{1H, d, J = 2.4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 e 2.4 Hz), 7,65 (1 H, s), 11, .11 (i H, s) . EXEMPLO 4 4“ -1,2 ~di-kidro-2-oxo-S - (trifluoro- metil)-quinolinacarboxaldeído (5, 3¾3 = CF3)
Adicionou-se dióxido de manganês (0,44 g, 5 mmole) a uma solução agitada do composto do exemplo 2 (384 mg, 1 mmole) em C%Cl.s anidro (10 mL) . Agitou-se a suspensão resultante durante uma noite, em atmosfera de azoto. Adicionou-se mais Mn02 (0,44 g, 5 mmole) e continuou-se a agitar a suspensão até que a oxidação estar completa (2 a 3 dias). Filtrou-se a suspensão através de uma almofada de Celite e lavou-se com mais 0!IsCX;m A evaporação dos dissolventes deu origem ao composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro (205 mg, 54 %): pf 238-240 °C; IV (KBr, 1120, 1268, 1320, 1678, 1707;
RMN do H (300 MHz, CDC13) : 6 3,71(3 H, s) , 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, 1- 2,3 Hl?, 7/11(111, m), 7,51(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82( 1H, dd, J = i,7 e 1,8 Hz ; :3 (1 H, s) , (1H, dl s); EM m/e 380 EXEMPLO 5 (Produto intermédio) Éster etílico do ácido (E) -3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2- {txi £ 1 «oroisatí 1)-3 inoi. i .1! -t-pro- penóico, (6, R5 = CF3) A uma suspensão arrefecida agitada de NaH (84 mg, 2,1 mmole, em óleo mineral a 60 %) no seio de DMF anidro (2 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de fosfono-acetato de trietilo (0,43 g, 1,95 mmole) no seio de DMF (1 mL) , ema atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois adicionou-se 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-di-hidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-quinolinacarboxaldeí-do puro (0,60 g, 1,62 mole) . Deixou-se a mistura resultan-te aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Depois desse período, verificou-se a ausência do aldeído por cromatografia em camada fina (CCF) e a formação da mistura isomérica dos esteres. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e finalizou-se a reacção com HC1 IN. Extraiu-se o produto no seio de éter/EtOAc na proporção de 1:1, lavou-se com IhsSCOs saturado, com água, com uma solução salina e secou-se (Na^SC^) . A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido bege (0,765 g) que recristalizou no seio de EtOAc/hexanos para se obter o composto do título, sob a forma de um ísonero (E) trans (0,497 g) . A concentração do licor mãe, seguida de trituração no seio de éter, deu origem a mais 123 mg de urra mistura isomérica de ésteres. 0 rendimento total da combinação dos ésteres purificados foi de 0,62 g (86 %) . Os dados analíticos para c composto do titulo são: pf 270-273 "C; IV iXSr, of*) 1126, 1284, 1322, 1664, 1713; RMN do O! (300 MHz, : 6 1,28(3 H, t, J= 7,1 Hz), 3,70 (2 H, m), 7,43 (1 H, s), (3 H, s), 4,20 (2H, q, J -7,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = b,f Hz), 7,11 :IMf d, J = 2,6 Hz), 7.e 7,48-7,52 (2 H, m) , largo) ; EM m/e 450 \
7,76 (1Η, d, J 8,6 Hz), 12,2 (1H, s EXEMPLO 6 (E)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3—(3—hidroxi-l-propenil)~6-(trifluorometil)-2 (1H) -quinolinona (7, R:* = CF3)
A uma solução agitada arrefecida (-78 °C) do éster do composto do exemplo 5 (0,3 g, 0,66 mmole) no seio de THF anidro (9 mL) , adicionou-se gota a gota, uma solução de ti-DIBAL no seio de hexanos (3 mmole, 3 mL da solução 1M), em atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura aguecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e finalizou-se cuidadosamente com HC1 IN (10 mL) . Adicionou-se acetato de etilo (30 mL), separaram-se as camadas, lavaram-se com água, com uma solução salina de sal e depois secaram-se (MgS04) . A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido branco (0,29 g) que foi triturado no seio de éter para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um álcool (234 mg): pf 266-268 °C; RMN do (300 MHz, DMS0-d6) s 6 3, 67 (3 H, s) , 3,96 (2 H, m) , 4,76 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 6,11 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,18 (1H, dt, J = 15,7 e 4,6 Hz), ?* 21-113! {2 H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7/62211¾ dd, J = 8,9 e 2,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,6 e 1,8 Hz), 12,:3¾ 1 t í s) ; EM m/e 408 (M-H)\
Dados analíticos: calculados para C, 58,62; H, 3,69; N, 3,42. experimentais: C, 58,50; H, 3,74; N, 3,35. EXEMPLO 7 (produto intermédio) Éster etílico do ácido 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-l,2-di- (8, Rd * CF3)
Tratou-se uma solução do éster preparado no exemplo 5 no seio de etanol e HC1 anidro, num reactor de agitação de Parr, com Pt02 (5-10 % em peso), em atmosfera de azoto. Hidrogenou-se a suspensão resultante a 60 psi durante a noite. Retirou-se o catalisador por filtração e o filtrado evaporouse num evaporador rotativo para dar origem ao composto do título; pf 193-195 °C; RMN do (300 MHz, SSL) : 6 1,16 (3H, m), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,65 (3 H, s), 4,01 (2H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,25 (2H, s) , 7,40-7,43 (2H, m) , 7/60 (1H, s largo); EM m/e 452 (M-H)~. EXEMPLO 8 4“ ~;3” |tri£lttôro- metil)-2 (1H)-quinolinona (9, R* = CF3)
Seguindo os procedimentos gerais descritos no exemplo 6, reduziu-se o composto do exemplo 7 para se obter o composto do título, pf 200-202 °C RMN (300 MHz, 00¾) : δ 1,60 (2H, m) , 2,20 (3H, dl, m) , 3,50 (2H, m) , 3,63 (3H, s), 6,97 (1H, d, J “ 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, s), (1H, s), 7,41(lH, dd, J = = 8,8 e 2,6 Hz), d, J = 8,3 Hz), 7,^5(.¾ J = 7,36
Hz ), 12,45 (1H s largo); EM m/e 412 (MH+) . 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil) -6-(trifluorome-til)-2 (1H) -quinolinona (14, E“' = CF3)
Etapa A: i. 2·~&Μΐ:& & ~ ::· -·!.?: i í i ao r om-ç ti 1) f ·?·· π1 j ($ ·" c icro---i--.hi - droxifenil)-metanona (10, Fd = CF3) A uma solução arrefecida (-78) "C do éster 1,1-dimetí-lico do ácido N-[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-(tri-fluorometil)-fenil]aminocarboxílico, preparado no exemplo 1, etapa A (7,0 g, 21,2 mmole), no seio de cloreto de metileno (60 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de BBr3 1M no seio de cloreto de metileno (46,7 mL, 46,7 mmole). Deixou-se aquecer a solução vermelha resultante até a temperatura ambiente e agitou-se durante uma noite. Parou-se a reacção com uma solução saturada de NaHCCg. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água, com uma solução salina e secou-se (MgSCh) v A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido amarelo avermelhado que recristalizou no seio de CH2Cl2/hexanos para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (6,58 g, 98 %) .
Etapa B: Ester metílico do ácido 3-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-fenil)-carbonil]-4-(trifluorometii)fenil]amina]-3-oxopropa-nóico, (11, rCF·}·) A uma solução de [2-anino-5-(trifluorometii)fenil] (5-cloro-2-hidroxifenil)metanona (0,5 g, 1,58 sol-yj e piridi-na (25 mL, 3,i7 mmole), no seio de rloreto de metileno (15 mL), adicionou-se, gota a gota e c temperatura de 0 °C, uma solução de cloreto de metilo e malonilo (0f3| mL, 3,17 mmole) no seio de cloreto ae metileno (10 mL) . Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN e separou-se a camada orgânica. Lavou-se então duas vezes esta camada com saturado, com água, com uma solução salina e secou-se (MgS04) . A evaporação do dissolvente deu origem ao composto do título na forma de um óleo amarelado.
Etapa C: 2-cloro-6,8-di-hidro-ll-(trifluorometil)-7Η-[IJhen-zopirano[3,4-c]quínolin-6,7-diona (12,
Dissolveu-se o éster metílico do ácido 3-[[2-[(5-cloro- til} - f # âi 1 ] -"émi na ; --d 2-éitiééx i fértil 5 satbííol 1] »4« ítt:;. oxopropanóico impuro, preparado na etapa E, em THF (15 mL) e adicionou-se uma solução de t-feútféidâ de potássio (no seio de THF 1M, 1,74 mL, 1,74 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo durante 15 minutos. Depois, acidificou-se com HC1 IN e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução salina e secou-se (MgS04) . A evaporação do dissolvente deu origem a um sólido amarelo que foi triturado no seio de acetato de etilo/hexanos para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (0,48 g, 83 %): pf > 250 °C. EM m/e 366
Dados analíticos : Cale. para . 0,5H2O: C, 54,49; H, 2,15; N, 3,74. experimentais: C, 54/10; H, 1,85; N, 3,63. RMN do XH (300 MHz, m&Q^ÚÚ i δ 7,48 (d, J - 8,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J - 2,i Hz, 1H), 8,42 (s, 1H); IV (KBr, cm”1} 3479, 3074, 1761, 1652, 1630, 1577, 1368, 1325, 1141.
Etapa D: 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroximetil)-6- (trifi-ilorometil)-2 (1H)-quinolinona (14, R' = CF3) A uma suspensão arrefecida (-78 °C) de 2-cioro-6,8-di-hidro-11- (trif luorometil) -ΤΗ- Γ.Ι] benzopirano [3,4-c] quinolin-6,7-diona (1,0 g, 2,73 mmoie), preparada na etapa C, no seio de cioreto de metileno (20 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de H-DIBAL (no seio de cioreto de metileno 1 M, 13,7 mL, 13,7 mmoie). Aqueceu-se a mistura reaccionai até a temperatura ae 0 "C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Acidificou-se a mistura reaccionai com HC1 IN e extraiu-se duas vezes no seio de acetato de etiio. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água, com uma solução salina e depois secou-se (MgSCh; . A evaporação do dissoivente, seguida de cristalização do produto impuro no seio de acetato de etilo/hexanos deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (0 ,7 g, 69 % ) : Pf > 250 "C. EM m/e 368 (M- ΗΓ. Dados analíticos: Calculados para <'y *'·*·*· j - > 55, 23; H, 3,00; N, 3,79. experimentais: C, 56,59; H, 4 ,02; N, 3, 36. RMN úq lE (300 MHz, DMSO-dg) ; 6 3,90 (dd, J - 11,9 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,9 Hz, 5, 6 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5, 4 Hz, 1H) , 73-,33 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz 2,7 H /l f 1H), 7,53 (d, J = 9, 95 (s 3 8,6 Hz, 1H), 7,81 (¾ J = 313 Hz, 1,9 Hz, 12,31 (s, 1H); 10 (produto intermédio) Éster etílico do ácido 3-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-l,2-di- í trif luéí-Qasetii) - j-cpisolísaiXI f (15, R3 * CF3)
Etapa A: :^ Jl~tidr.v· i--L„m '· :.-.:.1-- {U;- 7 ff- jflj benzopirano [3, 4-c] quinolin-7-ona (13, CF3) A uma solução arrefecida (-78 °C) de 2-clcro-6,8-di- hidro-11-(trifluorometil)-ΊΗ-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-6,7-di-ona (1,15 g, 3,15 mmole), preparada no exemplo 9, na etapa C, no seio de THF (30 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de H-DIBAL (em THF 1 M, 15,7 mL, 15,7 mmole). Manteve-se a mistura reaccional a temperatura de - 78 °C durante um período de tempo de 4 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HCL IN e extraiu-se duas vezes no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água, com uma solução salina e depois secou-se (MgS04) . A evaporação do dissolvente, seguida da trituração do produto impuro no seio de acetato de etilo, deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (0,9 g, 78 %): pf > 260 °C. EM m/e 366 (M-H)".
Dados analíticos: Cale. para 0,2·$·Η?0ί C, 54,86; H,2,57; N, 3,76. experimentais: C, 54,92; H, 2,92; N, 3,46. RMN do XH CMSO~d«} i 6 6, 40 (d, J * 6,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J *=·
fiz, H , 7/;d;--7,.:63 (m, 3 H , 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1M ), 12,44 (s, 1H) . IV (KBr, cm i) 3300, 1669, 1631, 1605, 1575, 1326, 1279, 1133
Etapa B: Ç-T: .Π;'"'.: i í -propenóico Éster etílico do ácido 3-[4-(5-cloro-2-hidroxife- ; -í-qdinoiitil 1 ···>·· , (15, = CF3) A uma suspensão arrefecida (0 "C) de NaH (em óleo mineral a 60 %, 41 mg, 1,0 mmole) no seio de DMF (3 mL) , adicionou-se, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (0,1 mL, 0,5 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, â temperatura de 0 "C, durante 0,5 hora e depois adicionou-se uma solução de 2-clcrc-6, 8-di-hidro—6-hidroxi-ll-(trifluorometil)-7H- [11ben-zopirano[3,4-c]quinolin-7-diona, preparada no exemplo 10, na etapa A, (0,15 g, 0,41 mmole) no seio de DMF (5 mL). Deixou-se a mistura reaccional vermelha aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Parou-se cuidadosamente a reacção com uma solução de HCi IN e fez-se a extracção no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com HqHCCk saturado, com água, com uma solução salina e depois secou-se (MgSCb) . A evaporação do dissolvente, seguida de uma nova cristalização no seio de acetato de etilo/hexanos deu origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (127 g, 72 %) : pf 262-268 "C (dec. (com decomposição)). EM m/e 436 (M-H)“.
Dados analíticos: Calculados para ΓΟνΑ; C, 57,61; H, 3,45; N, 3,20. experimentais: C, 57,31; H, 3,46; N, 3,15.
RMN dd (DMSO-dg) : δ 1,18 ( t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,09 (q, J = 7,Q Hz, 1H), 7100 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 15,7
Hz, i , 7,20 (s, 1H) 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, i ,7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz e 1,8 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H), Í :v (KBr, ό·ρ;ϊ) : 3225, 1683, 1662, 1626, 1323, 1301, 1115. EXEMPLO 11 (Produto intermédio) kc ido 3- [4 - (5~cioro-2-hidroxifen.il) -1,2-dí-hidro-2-oxo-6- (trifluorometil)-3-quinolinil)-2-propenóico, (16, R = CF3) A uma solução do compostu do exemplo 10 (40 mg, 0,09 mmole) no seio de EtOH (etanol) (2 mL), adicionou-se NaOH 10 N {1 mL) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN e recolheu-se o precipitado amarelo claro do composto do titulo (34 mg, rendimento de 91 %): pf 258-261 °C; EM m/e 408 (M-H)-
Dados analíticos: Cale. para CnÇ), 0,C, 52/79; H, 3,55; N, 3,24. experimentais: C, 52,93; H, 2,82; N, 3,10. RMN do H (DMSO-dg) : 6 7,07-7,13 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,25-7,30 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 HZ e 1,7 Hz, 1H) , 10,11 (s, 1H), 12/37 (s largo, 1H), 12/57 (s, 1H) . IV (KBr, cm'1): 3144, 2996, 1676, 1628, 1323, 1270, 1252, 1130. EXEMPLO 12 fluorometil)-2 (1H)-quinolinona (17, R3 = CF3) A uma suspensão arrefecida (-78 °C) do composto do exemplo 10 ;0?2 g, 0,46 mmole) no seio de clorero de metileno (10 mL), adicionou-se, gota a gota, wm dolução de H-DIBAL (no seio de cloreto de metileno 1 M, 2,3 mL, 2,3 mmole) . Aqueceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e agiteu-se durante 4 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN e fez-se a extraeção, duas 0:00; acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se, com água, com uma solução salina e secou-se (MgSCg) . A evaporação do dissolvente, seguida da cristalização no selo de acetato de etiio/hexanos deu erigem ao composto do titulo na forma de um sólido branco sujo (0,14 g, 77 %): pf 203-209 *C (dec.)· EM mie 394 ·Μ···Η :· ",
Dados analíticos: Cale. para CVAu/ll £2:1¾ ·: 0, SB-O; C, 56, 38; H, 3,49; N, pf 4K experimentais: C, 56,35; H, 3,72; N, 3,29. RMN do (DMSO-de) : 6 3, 97 (dt, J - 1,7 Hz e 4,9 Hz, 2H) , 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,16 (dd, J = 15,8 Hz e 1,9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7/10 (s, 1H) 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7/21 (dt, J = 15,7 Hz e 4,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8.7 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 7/51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 8.7 Hz e 1,8 HZ, 1H) , 9,520 (s, 1H) , 12/32 (s, 1H) . IV (KBr, όϊΐΡη 3286, 1656, 1641, 1322, 1294, 1169, 1120, 1075. EXEMPLO 13 (Produto intermédio) Éster etílico do ácido 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-di-= CF3) A uma solução do composto do exemplo 10 (0,4 g, 0,91 mmole) no seio de etanol (20 mL), adicionou-se 1¾¾ (38 mg) e 3 gotas de HCl IN. Hidrogenou-se a mistura num aparelho de Parr, a 50 psi, durante a noite. Eliminou-se o catalisador por filtração através de uma almofada de Celíte e iavou-se com etanol. Evaporou-se o filtrado até ficar secc e o resíduo branco foi fraccionado por cromatografia à pressão em coluna de gel de sílica gel, eluindo-se com. acetato de etilo/hexanos na proporção de 2:1, para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (0,29 g, 72 %): pf 241-245 °C (dec.J. EM m/e 438 (M-H}‘.
Dados analíticos: Calculados para C·;;d:-.-íl] 3300*: C, 57,35; H, 3,9C; N, 3,18. experimentais: C, 57,27; H, 4,02; N, 2,99. RMN do ' H i C p hO D (rnetanol deuterado)): 6 i, 18 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), - 2, 49 -2,55 (m, 2H) , 2 C\| 1 Oh 75 (m, 2H),4, r 05(q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 7, 02 (d, , I = 8 ,7 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 2,6 Hz 1H), 7,26 (s, 1H) 7,38 (dd, J = 8, 7 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H) r 7,73 (dd, J = 8, r 6 Hz, 1,7 Hz, 1H) . IV (KBr, vV? 3353, 1698, 1656, 1626, 1378, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074. EXEMPLO 14 (Produto intermédio) Ácido 4“ {S“«loro“2“h£dá^i£«iKÍ;lJ^l (fcsi·* fluorometil)-3-quinolinilpropanóico, (19, E3 = CF3) A uma solução do composto do exemplo 13 (38 mg, 0,087 mmole) no seio de EtOH (2 mL), adicionou-se NaOH 10N (1 mL) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente, durante a noite. Acidificou-se a reacção com HC1 IN e recolheu-se o precipitado branco para produzir o composto do titulo (30 mg, 84 %): pf 255-258 °C; EM m/e 410 (M-H)
Dados analíticos: Gaic. para * 0,5H20: C, 54,24; E, 3,35; N, 3,33. experimentais: C, 54,10; H, 3,10; N, 3,28. 'v do 33 6 2,32- 2,37 , 2H), \ΓίίΛ 2H) , 17 ,04-7, 07 m, 2H), 7,25 (d, J - 2, G Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8, 7 Hz, ^ / / Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,Q Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = '0 7 Hz, 1, 9 Hz, H 9,98 (s, 1H), 12,10 (s, pl, 11 ·: í :: ·:·.· jt .«.· rometil) “ 2 (1H)-quinolinona (20, K.3 = CF3) A uma suspensão arrefecida (-78 "C) do composto do exemplo 13 (0,2 g, 0,45 mmole) no seio de cloreto de metileno (10 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de H-CIBAL (1M em cloreto de metileno, 3,7 mL, 3,7 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional ate a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN e fez-se a extracção, duas vezes, no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se, com água e com uma solução salina e secou-se (MgS04) . A evaporação do dissolvente, seguida da cristalização no seio de acetato de etilo/hexanos, deu origem ao composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (145 mg, 80 %) : pf 257-259 :'C (dec.). EM m/e 398 (MH+) .
Dados analíticos : Cale. para £? :ί·?Η: ; ί': '-' ^ ,F#D>0, 67EtOAc: C, 57,00; H, 4 ,49; N, 3,07. experimentais: C , 57,17; H, 4, 62; : N, , 2,88. RMN do XB (DMSO-de) : 6 1,5 (m, H 2, 3 (m, 2H) , 3,25 (m 2H) , 4,35 (m, 1H), ' 7 (m, 2H ) , 7,21(d, J = 2,5 Hz 1H) , 7,39 (dd, J = 8, 7 Hz, 2, r 7 Hz, ih ·' f < f "u (ci, J = ge ί':·ί· 1H), 7,77 (d, J - : Hz, 1H ), 9,9 0 (s, 1H), 12,24 1H) cm"1): 3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073. EXEMPLOS 16 E 17 (Ε)- e (Z)-4-(5-cloro-2—hidroxifenil)-3-(2-fluor-3-hidroxi-l-propenil)-6-(trifluorometil)-2 (1H) -quinolinona (23, R3 CF-) e (25, R3 = CF3)
Etapa A: A uma suspensão arrefecida (C "C) de NaH (em óleo mineral a 60 %, 68 mg, 1,7 mmole) no seio de DMF (5 mL) , adicionou-se 2- fluor-2-fosfonoacetato de tri-etilo (0,165 mL, 0,82 mmole). Agitou-se a mistura resultante, a temperatura de 0 "C, durante 0,5 horas e depois adicionou-se uma solução de 2-cloro-6,8-di-hidro-6-hidroxi-ll- (trifluorometil)-TH-[X]benzopirano[3,4-c]quinolin-7-ona preparada no exemplo 10 na etapa A, (0,25 g, 0,68 mmole) em DMF (5 mL). Deixou-se a mistura reaccional vermelha aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Parou-se a reacção com HC1 IN e depois fez-se a extracção no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com NaMCCg saturado, com água e com uma solução salina e depois secou-se fM-gSO-%} , A evaporação do dissolvente deu origem a uma mistura isomérica dos ésteres de fórmula geral (21). (E:Z = 1:2,5, 224 mg, 72 %) sob a forma de um óleo incolor.
Etapa B: A uma suspensão arrefecida (-78 "C) dos ésteres impuros da etapa A (210 mg, 0,46 mmole) no seio de cloreto de metileno (10 L ) adicionou-se, gota a gota, uma solução de H-DIBAL (1M no seio de cloreto de metileno, 3,3 mL, 3,3 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN e fez-se duas wpss a extracção no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavcu-se com água e som uma solução salina e depois seccu-se LNXrXCh): , Purificaram-se as álcool» isoméricos impuros por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato etilo/hexanos na proporção de 2:1) para dar origem aos isómeros separados: o E-isómero, exemplo 16 (23, R3 = CF3) , (E)-4-(5-cloro-2-
MdrSK.iíMíll í · ':!··· í i-íll-ptoptub.I (triiluuio-metil)-2 (1H)-quinolinona e o isómero L, (L)- 4-(5-cloro-2- metil)-2(1H)-quinolinona, exemplo 17 (25, b = £1//. As características físicas dos compostos do isómero (E) e do isómero (Z) estão descritas a seguir. EXEMPLO 16
propenil)-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quinolinona (23, R CF3) pf: 215-218 °C(dec.): EM m/e 412 (M-H)-.
Dados analíticos: Cale. para i\i70 0,33H30: C, 54,37; H, 3,04; N, 3,34. experimentais: C, 54,72; H, 3,11; N, 3,18. RMN do 3H (DMSO-de) : 6 3, 64 (m, n ϊ í > ;··. ·'·.· i ν*Λ ' .. 'Λ· .'X X (m, AaA 7 í' 1H), 5, .61 (d, J = 19,6 Hz, H , 7,03 (d, J = CO > 7,20 -7, 23 (m, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 4,99 (m, Hz, 1H), Bb 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 12,42 (s, 1H). EXEMPLO 17: (Z) -4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3- (2-fluor-3-hidroxi-l-pro- penil)-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quinolinona (25, R3 = CF3) pf: 242-245 °C (dec. ) : EM m/e 412 Π7ΗΚ}'/
Dados analíticos: Cale. para < 0,33H2O: C, 54,37; H, 3,04; N, 3,34. experimentais: C,54,62; H, 3,27; N, 3,11. RMN do H (DMSO-de) : δ 3,- - -), * (m, 2H) , 5,35 (t, J = 5,9
Hz, 1H), 5,57 (d, J = 40,3 Hz, 1H}, 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 2,6 Hz, SH), 7,21 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, H ) 7,51 (d, J = 8,6 Hz 1H), 7,81 (dd, J = 8,6 HZ e 1,6 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32(s, 1H).
Prepararam-se os compostos do exemplo 18, (24, R3 = CF3) (isómero E) e do exemplo 19 (26 RJ = CF3) (isómero Z), seguindo os mesmos procedimentos gerais descritos para os compostos dos exemplos 16 e 17, a partir do composto de fórmula geral (5), preparado no exemplo 4, conforme ilustrado no esquema de reacção 5. Os dados das caracteristicas físicas dos isómeros (E)- e o (Z) estão descritos a seguir.
Exemplo 18: |1) -4- -3- C2-f -S-ki - droxi-l-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona (24, R3 - CF3) RMN do XH imciú : 6 3,68 Í3H, s) , 4,10 (2H, d, J = 24,0 Hz), 5,54 (1H, d, J = 18,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, d, J - 2,4 Hz), 7,32 (1H, s) , 4·$ U®.f dd, J = '$,$'&.%. e 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz,), d, J = 7,6 Hz), 11,65 (1H, s largo).
Exemplo 19: (Z) -4- (5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil)-6-(trifluorometil)-2(H)-quinolinona (26, R' CF3) pl:: 1 30-1:32 °C: BM m/a 4141 RMN do dl (CuClAi : 6 3, 69 {3H, s!, 4 ,09 (Hif df J = 10,7 5,70 L1H: d, J = 38,1 Hz) , 6 , 98 (11 í/ d, J ™~ δ/ 8 Hz), (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 1H, d, J = 8,8 Hz , 7,50 m), 7,67 (1H, s largo), 11,75 (1H, s largo).
Hz) , 7,09 (1H, EXEMPLO 20 4» »1“Mdsoaíá.f ss.il) “3“ (&Hy,d£©sd<«fcllj metil)-2 (1H)-quinolinona (31a, = CF3, n=2)
Etapa A: Éster metílico do ácido 4-[[2-[5-cloro-2-(metoxi- nóico, (2 7, R:- CF3, Ra = CH3, n=2)
Adicionou-se cloreto de 3-carbometoxipropionilo puro (4,8 mL, 0,039 mole) a uma solução agitada e arrefecida a 0 °C de 1-[2-amina-5-jtrifluorometil)fenil]-1' -(5-cloro-2-metoxifenil)metanona de aminobenzofenona, preparada no exemplo 1 na etapa B (7,0 g, 0,021 mole) e piridina anidra (4,8 mL, 0, 059 mole) no seio de CípClp anidro (80 mL) . Deixou-se a mistura resultante aquecer até á temperatura ambiente e manteve-se a essa temperatura durante 12 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN (50 mL). Separou-se a camada orgânica e iavou-se consecutivamente com íòpSCO;; saturado, água e uma solução salina e depois secou-se * h da CfeO·;. d a triraa^lda ail aiÁldao resultante deram origem a 7,71 g (82 %) da amida do composto do titulo. RMN do H (300 Hz, CDCI3) : 6 2, 7 (4H, m), 3,C6 (3H, s) , 3,63 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = = 8, 9 Hz), 3v!6 (1H, s), 7,30 H d, J = 2,6 Hz) , 7,39 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz) , 7,57 (1H, S), 7,66 ( 1H, dd, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz) , 8, 79 (1H, d, J =- OO OO Hz); EM m/e 444 ΐ ia: Λ Λ ç
Etapa B: Éster metílico do acido
Ifi-dsi-dk.i·-1 , 2(f 3,4 ~1CU:s-Γ:;.~i~cxo™i~ f t ri ii«r:rccxm I.l j~ 3-quinolinacético (28, sT™ CF3, Ra = CH3, n=2)
Adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (no seio de tolueno a 0,5 M, 57 mL, 28,5 mmole) a uma solução, agitada e arrefecida para a temperatura de -78 "C, do éster metilico do ácido 4-[[2-[5-cloro-2-metoxife-nil)-carbonil]-4-(trifluorometil)fenil]amino]-4-oxobutanói-00f preparado na etapa A, (4,05 g, 9,1 mmole) no seio de THF anidro (25 mL) e manteve-se a temperatura de -78 °C, durante 3 horas. Realizou-se a acidificação com HCL IN e de seguida fez-se a extracção no seio de EtOAc dando origem ao composto do titulo impuro (4,05 g, 100 %) .
Kc-
Etapa C: Ácido 4- · i-oloro-t-Béecxrfqru 1 :· -d , 2~di~*Udcc· 6-(trifluorometil)-3-quinolinacético (29, R3= CF3, n=2)
Tratcu-se uma suspensão agitada do éster metílico do acido 4 - : 5 ~ cl o CL - 2 C C x i f C n i 1; 2, :l,4-ts-:Cx li-1::.- drc-l-oxL-b- > Lc if iaoromtt ii? impuro (2 g, 4,5 mmole), preparado na etapa B, no seio de tolueno (25 mL) com uma solução de HBr em ácido acético a 35 I (5 mL). Aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 85 0 C e manteve-se a essa temperatura durante a noite. Evaporou-se a mistura reaccional até 4 secagem e o resíduo resultante foi repartido entre água e EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc com uma solução salina e secou-se (MgSCn), e depois evaporou-se para dar origem ao composto do título £1*4.5 g, 78 %).
Etapa D: Ácido 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-di-hidro-2-oxo- 6-(trif luorometil)-3-quinolinacético (30, R ::: CF3, n=2)
Aqueceu-se até a temperatura de 185 °C, durante 3 horas, uma mistura pura do ácido 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-di-nt3rU í 1 í 1 ·>οΐ ni ; ) ~3~quino.) ; nucéi' íco impuro, preparado na etapa C (1,45 mg, 3,5 mole) e cloridrato de piridina (5g, 43,3 mmole). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e adicionou-se HC1 IN e depois fez-se a extracção no seio de EtOAc para dar origem ao composto do título (1,20 g, 86 %): pf 158-160 °C. RMN do H (300 Hz, CD3OD) : 6 3,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz),; EM m/e 398 (Mjt) .
Etapa E: 4- {i-C 1 t -Iildrssif salX5 -3- ("I™ (trifluorometil)-2 (1H) -quinolinona (31a, S:' = CF3, n=2)
Adicionou-se, gota a gota, uma solução do complexo borano (hidreto de boro )- sulfureto de metílo (2M, no seio de THF, 125 mL, 0,25 mole), durante 20 minutos, a uma solução parcial agitada, arrefecida para (-10 do ácido 4— (5 — 3-quínolínacétíco , preparado na etapa D, (20 g, 0,05 mole) no seio de THF anidro (125 mL) em atmosfera de azoto. Deixou- se, a mistura reaccional clara resultante, aquecer até à imipcr e continuou a agitar-se durante um
período de tempo entre 2 a 3 dias, até a análise por CLER (cromatografia liquida de elevada resolução) indicar a ausência do material inicial. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e depois parou-se a reacção adicionando, gota a gota, NaOH IN (125 mL) até ficar básica e depois acidificou-se com HC1 IN. Adicionou-se (250 mL) e separaram-se as camadas, lavaram-se com água, depois com uma solução salina e secaram-se * A evaporação dos dissolventes deu origem a um sólido castanho (21,4 g) que voltou a cristalizar no seio de EtOAc-MeOH para dar origem a 2,6 g de um sólido branco puro como a primeira colheita. A trituração do liquido mãe concentrado, no seio de éter, deu origem a 8,7 g de um sólido branco sujo, como segunda colheita. A segunda voltou a ser cristalizada no seio de EtOAc-MeOH e combinada com a primeira colheita para dar origem a um total de 11,1 g do composto do titulo, sob a forma de um sólido branco: pf 255-256 °C;
RMN do Έ (300 Hz, CD30D) : 6 2, 73 (2H, m), 3,64 (2H, t, J =7,4 Hz), 7,0 ( H d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, s largo), 7,36 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz, 1,8 HZ); EM m/e 384 (Hl·).
Dados analíticos: Calculados para CLsIl? 56,34; H, 3,41; N, 3,65. experimentais: C, 56,18; H, 3,58; N, 3,48. EXEMPLO 21 metil) -2 (1H) -quinolinona (31b, Ra = CF3, n=2)
Fez-se reagir c composto dc exemplo 20, etapa C, seguindo os procedimentos gerais descritos no exemplo 20, eoapa E, para dar origem ao composto do titulo. pf 219-221 °C; RMN do : H (300 Hz, CDC13) : ó 7,71 (1H, d, J 7,4 o iia, 2H) , 7,23 (1H, s), 7,11 (d, 1H, J 1H, J = 8 ,7 Hz) ), 3, 79 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H), 397 ( MH+) .
= 8,4 Hz), Tf»-=2,7Hz), 7,02 (d, 3,79 (L, 2H); EM
Dados analíticos: Calculados para C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52. experimentais: C, 57,31; H, 3,94; N, 3,38. EXEMPLOS 22-23
Procedimentos gerais para a preparação dos compostos de fórmulas gerais (34) e (35)
Etapa A: Acilação da aminobenzofenona de fórmula geral (1).
Adicionou-se cloreto de acilo puro (1,2 equivalentes) a uma solução agitada e arrefecida (0 de aminobenzof enona de fórmula geral (1) (1 equivalente) e de piridina anidra (1,3 equivalente) no seio de anidro. Deixou-se a mistura resultante aquecer até a temperatura ambiente e manteve-se a essa temperatura durante um intervalo de tempo entre 2 a 3 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN, separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com (IsBÇOíí saturado, água e com uma solução salina e depois secou-se (SfSO·;.}. A evaporação do f'B ·Γ (. deu origem a amida correspondente de fórmula geral (32) .
Etapa B: Ciclização da amida de fórmula geral (32).
Adicionou-se uma de bis(trimetilsilil)amida de potássio (o, 5 M no seio de tolueno, 3 equivalente) a uma solução agitada e arrefecida (-78 *C'i da amida de fórmula geral (32) (1 equivalente) no seio de THF anidro e manteve-se á temperatura de -78 "C, durante 3 horas. Acidificou-se com HC1 IN e de seguida fez-se a extracção no seio de EtOAc dando origem a quinolina de fórmula geral (33).
Etapa C: Desidratação da quinolina de fórmula geral (33)
Tratou-se uma suspensão agitada do composto impuro de fórmula geral (33) no seio de tolueno com uma solução de HBr a 35 1 no seio de ácido acético. Aqueceu-se a mistura resultante até a temperatura de 85 °C e manteve-se a essa temperatura durante a noite. A mistura reaccional evaporou-se até ficar seca e o resíduo foi repartido por água e EtOAc. 0 extracto de EtOAc foi lavado com uma solução salina e secou-se (MgS04) e depois evaporou-se para dar origem a quinolina de fórmula geral (34).
Etapa D: Desmetilação do composto de fórmula geral (34)
Aqueceu-se uma mistura pura de quinolina impura de fórmula geral (34) (1 equivalente) e de cloridrato de piridínio (5 equivalente), até a temperatura de 185 "C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer, adicionou-se HC1 IN e depois fez-se a extracção no seio de EtOAc para dar origem ao composto de hidroxi correspondente de fórmula geral (35) . EXEMPLO 22 til)-2 (1H) -quinolinona (34a, R3 = CF3, R8 = 4—metoxifenilo, n=0) RMN do 1H (300 Hz, CDCI3) : 6 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36- 7,25 H , m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), Hz), 6,81 (1H, d, J » 8,7 Hz), 6,77 (2H, (s, 3H) , 3, 62 (s, 3H) ; EM m/e 459 (Iff) . Dados analíticos: Calculados para Cg H, 3,73; N, 3,05. experimentais: C, 62,74; H, 3,522; N, 6,523 (1H, d, J = 2,7 d, J «< 8,7 Hz) , 3,77 ; C, 62, 69; 2,852. EXEMPLO 23 4- (5-cloro-2-metoxifenil)-3- [ (4-metoxifenil) metil] -6- (tri-fluorometil)-2 (1H)-quinolinona (34b, R3 = CF3, ss 4-metoxifenil, n=l) pf 110-114 °C; RMí do !H (300 Hz, CDCb) : 6 7/62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,43 (1H, dd, J = 2,7 Hz e 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (s, 1H) , 7,00-6, 92 (m, 3H), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); EM m/e 473 MT) . EXEMPLO 24 (Produto intermédio) 4- (5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-nitrofenil) -6- (trifluorome-til)-2 (1H)-quinolinona (34c, R3 = CF3, R8 = 4—nitrofenil, n=0) pf 218-222 °C; RMN do :ϊΗ (300 Hz, CDCI3) : δ 8,12 (2H, d, j = 8,7 Hz), ?f?2 (1¾ d, J = 8,7 Hz), :Tt4’à-'h'àú (m, 4H) 7,33-7,29 (dd, IH, J = 2,7 Hz 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz; EM m/e 474 . .. .
Dados analíticos: Calculados para 0:^íH^€lfs^O.$í C, 58,18; H, 2,97; N, 5,90. experimentais: C, 57,70; H, 3,20; N, 5,65. EXEMPLO 25 til)-2 (1H)-quinolinona (34d, R3 = CF3, R8 = 4-fenilamina, n=0) pf 287 RMN do hl (300 Hz, CDCI3) : 6 7,62 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 6,94-6,79 (dd, 1H, J = 3,6 Hz e 8,7 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz); EM m/e 444 (MH+) .
Dados analíticos: Calculados para C, 62,10; H, 3,63; N, 6,30. experimentais: C, 61,89; H, 3,81; N, 6,06. EXEMPLO 26 4-(5-cloro-2-metoxifenil) -3-metil-6-(trifluorometil) -2 (1H)- qyinolinona (34e, n=0, R3 = CF3, R8 = Me)
Aqueceu-se uma solução do composto correspondente, de fórmula geral (33) (5, 63 mmole) , HBr em AcOH a 33 % (38,3 mmoie) e de 10 mL de AcOH, até a temperatura de 73 "C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução até â temperatura ambiente, parou-se a reacção com (50 mL) e depois agitou-se durante 12 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se em vácuo. O sólido castanho claro obtido cristalizou no seio de acecato de etilo/hexano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (0,550 g, rendimento de 27 %). RMN do Ή (300 Hz, : δ 2,04 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H) , 7,44 (m, 3R)7* §5 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (s largo, IH; EM m/e 368 (MH+) .
Dados analíticos: Cale. para CssfcCI. 0,33H20: C, 58,79; H, 3,56; N, 3,81. experimentais: C, 58,853; H, 3,82; N, 3,53. fluorometil)-2 (IH)-quinolinona (35a R3 = CF3, R8 = 3,4- dimetoxifenil, n-0) pf 140-142 °C; RMN do H; (300 Hz, CDC1;:>; 6 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29-7,25 (1H, dd, J - 2,7 Hz e 8,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,rc»V?g (2H, m) , 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,85(s, 3H) , 3,69(s, H , 3,62(3H, s) ; EM m/e 489 (MH1') .
Dados analíticos: Calculados para P:íP0$; C, 61,30; H, 3,91; N, 2,86. experimentais: C, 61,42; H, 3/89; N, 2,75.
HIMaô 2S 4“ -3-(24“dá~feiâro3£i£e3lil) -Ê- (tpi« f luorometil) -2 (IH) -quinolinona (35b R3 = CF3, R8 = 2,4- dihidroxifenil, n=0) pf 295 Ç:t: (dec.) ; RMN do :íIi (300 Hz, CD3OD) : 6 7,73 (1H, d, I = 8, 7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,31-7,27 (2H, dd, J = 2,7 Hz e 8,7 Hz), 7,03-7,00 (2H, m) , 6,89(1H, d, J - 8,7 Hz), 6, 53-6, 49 (2H, m) ; EM m/e 462 (MH+) .
Dados analíticos: Calculados para ; C, 59,01; H, 2,93; N, 3,13. experimentais: C, 58,38; H, 3,15; N, 2,96. EXEMPLO 29 metil)-2 (1H)-quinolinona (35c R3 = CF3, R8 = 4-hidroxifenil, n=0) pf 220-240 °C; RMN do Έ (300 Hz, CDC13) : 6 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,17 (H, m) , 6, 97-6, 88 4 dd, J = 8,7 Hz e 1,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); EM m/e 459 (MH+) . 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[(4-hidroxifenil)metil]-6-(trifluorometil)-2 (1H)-quinolinona (35d R3 = CF3, R = 4- hidroxifenil, n=l) pf 242-250 °C;
RMN do 1H (300 Hz, ÇujO 00 : δ 7,73 H , d, J = í 3,7 Hz), 7, 70 (1H, d, J : ii co N -3 . 50 (d , 1H, J = 8,7 Hz) , 7.. 470 -· ·. ···>.)' 2H) , Ή í: ·-' · Md? (m, 2H), 6, 82 ( d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,56 (d, 2H, J = 8, 1 Hz ), 3,91-3,51 (2H, dd, J = 13,8 : Hz e 14,7 Hz) , EM m/e 445 (MH1).
Dados analíticos: Cale. para feBesCl , 0, 5H20: C, 60,68; H, 3,52; N, 3,08. experimentais: C, 60,71; H, 3,91; N, 2,82. EXEMPLO 31 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-acetamidofenil)-6-(trifluorometil)-2 (1H) -quinolinona (35e R3 = CF3, R = 4- acetamidafenilo, n=0) pf 240-260 °C; RMN H (300 Hz, CBsODI: 6 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 3H) , 6,87-6/83 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) ; EM m/e 472 (MH+) .
Dados analíticos: Calculada para C, 56, 59; H, 3,93; N, 5,50. experimentais: C, 57,21; H, 3,73; N, 5/28. EXEMPLO 32 til)-2 (1H)-quinolinona (35f R3 = CF3, R = 4-fenilamina, n=0) pf 222-224 °C; RMN do ;K (300 Hz, CD3OD): 6 7,74 (1H, d, I = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (s, 1H)“ 7/15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz e 6,2 Fiz), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,85-6,81 (m, 2H) , 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz); EM m/e 446, 8 (MH+) .
Dados analíticos: Calculados pa..:',s C, 59,14; H, 3,16; N, 6,27. experimentais: C, 60,27; H, 3,52; N, 6,32. EXEMPLO 33 4- (5-cloro-2-hidroxifenil)-3- [2-( 4-hodroxifeml) etil]-6-(trifluorometil) -2 (1H)-quinolinona {35g, R3 = CF3, R8 = 4 hidroxifenil, n=2) pf 205-207° C.; RMN do ΧΗ (300 MHz, eDsOtd ; 6 Hz) , 7,52 (1H, d, J= 8,7 Hz), Hz), 7,23 (1H, s), 7,01 (d, dd, J= 8,7 e 7,3 Hz), 2,68 (rti,
Dados analíticos: Cale 59,16, H, 4,11, N, 2,88. experimentais: C, 58,71, EXEMPLO 34 7,73-/,69 (1Η, dd, J- 1,8 e 8,7 7,38-7,35 (dd, 1H, J = 2,7 e 6,2 1H, J =8,7 Hz) , 6,78-6,60 (2H, 4H) ; EM m/e 459 (MH+) . para Cia H: 2115270¾, 1, 5ipO; C, H, 3,78, N, 2,86. 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-metil-6-(trifluorometil) -2 (1H)“ quinolinona (35h, n=0 R3 = CF3, R8 =Me, n=0) EM m/z (massa/carga) : 352 (MH ) ; IV (KBr) 3183, 1655, 1321, 1263,1122 cm'1; RMN do Έ (DMSO-d6) : δ 1, 86 H s), 7/04 (1H , d, J= 8,8 Hz) , 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 2,6 Hz, 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J= 8,6 Hz) , 7,78 (1H, d, J= 8,7 Hz) , 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); Dados analíticos: Cale. para C -M ?, j C1 scdtk 0,5H2O: C, 56,26; H, 3,33; N, 3,86. experimentais: C, 56/57; H, 3,16; N, EXEMPLO 35 (Produto intermédio) fl^s^MlI^â^^án^iijã^I-ilíásíilGisitriio (36a,. E ^ B, % ^ ® , ts * CFs)
Adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão arrefecida (0 *C) de NaH (óleo mineral a 60%, 33 mg, 0,82 mmole) no seio de DMF (5 mL) cianometil-f csfonato de di-etilo (63 pL, 0,39 mole) . Agitou-se a mistura reaccional, a temperatura de 0 °C, durante 0,5 hora e adicionou-se uma solução de 2-cloro-6,8-di-hidro—6-hidroxi-ll-(trifluorometil)-7H-{:J-benzopira-no[3,4-c]quinolin-7-ona (120 mg, 0,33 mmole), preparada no exemplo 10, na etapa A. Deixou-se a mistura reaccional vermelha aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Parou-se a reacção com HC1 IN e depois fez-se a extracção no seio de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com NaHCCh saturado, com água e
com uma solução salina e depois secou-se (HgSCL) , A evaporação do dissolvente produziu um óleo amarelado que foi então purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo/hexanos a 1:1) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (71 mg, 56 %).
Pf > 265 °C; EM m/e 189 (M-H)",
Dados analíticos: Calculados para : C, 58,40; H, 2,58; N, 7,17. experimentais: C, 58,16; H, 2,81; N, 6,87. NMR do !H : 5 6,85 (d, J= 16,4 )¾ H , 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, J=16,4 Hz, H , 7,30 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J=
Hz, 1H), 7,93 (dd, J= 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,1J (s, 1H), 12,70 (s, 1H) . IV (KBr, cm-1): 3333, 2224, 1656, 1625, 1585 1321, 1265, 1118, 1013. ΙΧΙΜΡΜ) 36 (produto intermédioj S-triflsio-Me, X = CN, composto de seguindo os [, d, J= 16,3 J= 16,3 Hz), 12,41 (1H, s Η, X = Ac, do composto seguindo os 3“ [ 4“ f l^di-hiíir -oxo— rometil)-3-quinolin-3-il]acrilonitrilo (36b, R = R3 » CF3)
Preparou-se o composto do titulo a partir do fórmula geral (5) preparado no exemplo 4, procedimentos gerais descritos no exemplo 35.
Pf > 250 °C; EM m/e 403 (M-H)-.
RMN do Ή (DMS0-d6) : 6 3,71 (3 H, s) , 6,92 (1 í Hz), 7,08 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,32 (1H, d, 7,54 (H, m), 7,81 (1H, dd, J= 8,5 e 1,6 H largo). IR (KBr, ; 2216, 1665, 1321, 1127. EXEMPLO 37 (a) €**· 14 “ í *MdjÈ,'©SÉif'«S£Íl! “ í, t rometil)-3-quinolin-3-il]-3-buten-2-ona (37a R = R3 * CF3)
Preparou-se o composto do título a partir 13, preparado no exemplo 10 na etapa A, procedimentos gerais descritos no exemplo 35. pf 186-188 "C. EM m/e: 4C6 (M-H)-. IV (KBr, csfm : 3185, 1656, 1629 1076 1169, 1125, experimentais: C, 58,64; H, 3,05; N, 3,23. EXEMPLO 37 (b) 4“ í “íSe-táaÈi-f««iil | rometil)-3-quinolin-3-il]-3-buten-2-ona (37b R = Me, X = Ac, R3 = CF3)
Preparou-se o composto do titulo a partir do composto 5, preparado no exemplo 4, seguindo os procedimentos gerais descritos no exemplo 5. pf 232-234 °C. EMm/e: 422 (MH+) . IV (KBr, 2844, 1686, 1625, 1656, 1588, 1320.
Dados analíticos: Calculados para CsuIíuíSIIIuO::;: C, 59,80; H, 3,58; N, 3,32. experimentais: C, 59,60; H, 3,56; N, 3,22. EXEMPLO 38
Oxima de 4“ ~«ά*ί&·~ϊ>·"· (trifluoro-metil)-3-quinolinacarboxaldeido (38a, R = H, R3 = CF3) A uma suspensão de 2-cloro-6,8-di-hidro—6-hidroxi-ll-(trifluorometil) -ΊΗ- [1] benzopirano l-c] quinolin-7-ona (41 mg, 0,11 mmole), preparada no exemplo 10 na etapa A, no seio de THF (10 mL) , adicionou-se cloridrato de hidroxil-amina (9,3 mg, 0,13 'uto i ee tri-etilamína (0, 038 mL, 0,28 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a temperatura âP/hiMiZ®.? durante a noite. O THF e adicionou-se água.
Recolheu-se o precipitado amarelo claro e secou-se ao ar para dar origem ao composto do titulo (36 mg, 85 II; pf 195-198 °C. (dec.);
Cadcs analíticos: Calculados para C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32. experimentais: C, 53,18; H, 4,55; N, 6/87. RMN do lU (DMSO-de) : 6 6, 98 (d, J= 3,5 Hz, (UI) , 7fÍ5»7f.gQÇd, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (d, J-8,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,87 (s largo, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,46 (s, largo, 1H) . IV (KBr, c&Tvh 3247, 1661, 1629, 1322, 1265, 1168, 1121, 1076. EXEMPLO 39
Oxima de 4™- (trif luoro-metil)-3-quinolinacarboxaldeído (38b, R = Me, Is* =
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma suspensão agitada do composto preparado no exemplo 4 (80 mg, 0,21 mmole) , de NH20H.HC1 (18 mg, 0,25 mmole) e de NaOAc anidro (20 mg, 0,25 mmole) no seio de etanol absoluto (2 mL). O etanol evaporou-se num evaporador rotativo e o resíduo foi repartido por EtOAc e água. Separou-se a camada de EtOAc, lavou-se com água, com uma solução salina e depois secou-se ; da ·::·)<: , A evaporação do EtOAc seguida de trituração do produto impuro no seio de étt.X deu origem ao composto do título, sob a forma de um sólido branco (56 mg) : pf 255-258 °C; IV (KBr, ctfd 3207, 1669, 1323, 1267, 1122; :H RMN ·· .. ' δ (Ml 6¾¾ s), 7,05 (1H, r· , 7,22 (1H, d, $ Hz), 7,28 (1H, d, 2,1 Hz), 7,53 (2 H, dd, J= 8,9 e 2,8 Hz), 7,85 (1 H, dd, J= 8,7 e 1,7 Hz), 7,97 (1H, St;, ilt23 (1H, d), !2>S0íiH, s largo): ME 397 ίΜί:Γ;; . EXEMPLO 40 (Produto intermédio) Éster metílico do ácido 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-l,2-di- §» ( teif Iisor®» til} “3 f â&b f R"v = CF3)
Etapa A: 2 ~ e I e r o --1,,:3 - á i - h 1 d.r a - i 2 - ;; t r i £ la®» t i 1) -:(2, ] bons o ~ oxepino[4,5-c]quinolin-6,8-di-ona (39,R3 = CF3)
Fez-se o refluxo, no seio de tolueno, durante 4 horas, de uma mistura agitada do ácido carboxílico de fórmula geral (30a, Ra = H, E'' = CF3) n,,2Q g, 3,0 mmole) e uma quantidade catalítica de p-TSOH. Retirou-se o dissolvente por evaporação num evaporador rotativo. Tratou-se o resíduo com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e fez-se a extracção no seio de EtOAc. Secaram-se os extractos orgânicos sobre t$§S£^ e concentrou-se para dar o composto de lactona do título (783 mg, 69 %): (300 MHz, ioO-*) : 6 3,23( 1H, d, J= = 13, 3 Hz), 4,26 J= 13, 3 Hz) , 7,52 (1H, d, J= 8,8 Hz) , 7, 60 (1H, m), , dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=2, 6 Hz), 7,92 (2H, m), 12,62 (1H, dl); EM m/e 380 (MH+) .
Etapa B: Éster metílico do ácido 4-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-(3Gb, R" = Me, R3 - CF3) O ensaio tentativo de purificação da lactona 2-cloro-7,9-di-hidro-12-(trifluorometil)-[1]benzo-oxepina[á,5-c]-quinolin-6, 8-di-ona, preparada na etapa A, por «1$ de cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando uma mistura de como eluente, deu origem ao éster do composto do titulo. RMN do H 1 (300 MHz, DMSO- -d6) : 6 3,17 (IH, d, J= 16 ,4 Hz), 3,47 H , d, J= 16 , 4 Hz ), 3, ,53 (3 H, s) , 7,05 (1H, d, J= 8,7 Hz) , 7,11 (1H , d, J = 2,7 Hz), n 1 / 18 (1H, m) , 7 r 42 ( 1H, dd, J= 8,7, 2,7 Hz!, 7,55 (1H, d, J= 8,- 5 Hz), 7, 84 (1H, dd , 8 , 7, 2, / Hz) , 10,0 (1K , s), 12,4 (1H, s largo); EM m/e 412 (MH + ). 4“ éís.i,i) "€-" (trifluorometil)- 2 (1H) -quinolinona (40, R = R* = Me, R3 = CF3)
Adicionou-se uma solução de metil-Iítio (1M no seio de THF, 1,6 mL, 1,6 mmole) a uma solução agitada e arrefecida (-78 °C) de 2-cloro··7y 2···αί···1:i-dxo····!!··· {friii oc^ooooo:.!.!} - j l i -óeruvo-' oxepina[4,5-c]quinolin-6,8-di-ona (16 mg, 0,33 mmole), preparada no exemplo 40 na etapa A, no seio de THF anidro (3 mL) em atmosfera de azoto. Depois de agitar durante 1 hora a temperatura de -78 °C, retirou-se o banho frio e continuou-se a agitar durante 16 horas. Parou-se a reacção no seio de HC1 IN e fez-se a extracção no seio de EtOAc. Purificou-se o produto impuro por cromatografia a pressão (gel de sílica, CH2Cl2-MeOH na proporção de 19:1) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido bege: EM m/z: 412 (MH+) ; RMN do (DMSO-dg) : 6 0,95 (6H, s) , 2,6 (2H, dd) , 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,J (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, s) . EIlMiO 42 ^ 2 CiH)(43,. S3 ^ CF;i)
Etapa A: 4-(5-cloro-2-hidroxifenilj-3-(2-tri-isopropil- sililoxi-etil)-6-(trif luorcmetil) -2 (11:0 -quinolinona (41, R = CF3)
Adicionou-se cloreto de tri-isopropilsililo puro (0,293 mL, 1,37 mmole, 1,05 equivalente) a uma solução agitada do composto do exemplo 20 e imidazole (0,134 g, 1,97 mmole, 1,5 equivalente) no seio de DMF anidro (10 mL) . Passadas 12 horas, a temperatura ambiente, verteu-se a mistura resultante em HCL IN aquoso (50 mL). Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL) , secaram-se (MgSCg) , filtraram-se e concentraram-se no vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia uma coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para dar origem a 0,357 g de um óleo viscoso claro (rendimento de 50 %). Obteve-se uma amostra analítica do composto do título por cristalização no seio de acetato de etilo/hexano: pf 209 -210 °C RMN do H; (300 MHz, DMSO-d6) : 6 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3,63 ( H m), 7/04 (1H, d, J= 8,8), 7,06 (1H, s) , 7,23 (1H, d, J= 2,6), 7,40 (1H, dd, J= 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, í= 8,6), 7,78 (1H, dd, J= 8,6, 1,7), 9,92 ( H s) 12,26 (1H, s) ; EM m/e 540 (MHT) .
Etapa B: <; ·· )5-clc p i S i iii iíSKii P P i i : P ••2”v;ldpsxi£suii.; ·· 1 -ss: ·: J.: ···:;:·'·" ;'.);:···· s v i ·ν· i o op τ o ··' * ' ' . i ' ' ' ; . (42,
Adicionou-se n-butilo-lítio (C,593 mL, 0,956 mmole, 2,i equivalente, hexano 1,6 M) a uma solução agitada da quinolinona da etapa A (0,244 g, 0,351 mmole) no seio de -HF, à temperatura de - 78 "C. Após 15 minutos, adicionou-se íodometano puro e deixou-se a mistura resultante aquecer até a temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 12 horas, parou-se a reacção com HCL aquoso IN (10 mL) e verteu-se a mistura em H20 (50 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL), secaram-se )í?£)SCó}, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromato-grafia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo 41-3 para dar origem a 0,202 g do composto do título sob a forma de um sólido branco {rendimento 81 %) . RMN do (300 MHz, DMSO-d6) : 6 0, 92 (¾¾ s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J= 7*4).·* 3,75 (3H, s), 7/05 (1H, d, J= 8,8), 7,15 (IM* 7,24 (1H, d, J= 2,7), 7,41 (1H, dd, J= 8,7, 2,6), 7,78 (1H, d, J= 8,9), 7,91 (1H, dd, J= 9,0, 1,9), 9,95 í .1 u <. s) .
Etapa C: 4--til)-6-(trifluorometil)- 2 (1H)-quinolinona (43, R3 = CF3)
Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (0,380 mL, 0,308 mmole, 2 equivalente, 1,0 M no seio de THF) a uma solução agitada da quinolinona da etapa B (0,105 g, 0,190 mmole) no seio de THF (10 L . Após 12 horas, verteu-se a mistura reaccional impura em água (50 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL ) f secaram-se mgiO:Lt filtraram-se e fez-se a concentração em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatograf ia em. coluna (gel de sílica, a 2,5 í) para dar origem a 74 mg de um sólido branco. O sólido recristalizou no seio de acetato de etilo/hexano para produzir 0,064 g (rendimento de 86 %) do composto do título: pf 229-230" C; RMN do :il (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2,56 (2H, m), 3,40 2 m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 H , d, J= oo co f ' í*· ·<· 4 (1H, s) , 7,25 (1H, d, J= 2,6), 7,41 Ulf, dd, J= 8,7, 2,7) , 7,77 (1H, d, , 7,89 (1H, dd, J= 8,8, 2,0), 9, 91 (1H, Ç) ; EM m/e 398 CM ·· 9 Dados analíticos: Calculados para Çuáhgí *; * ·>: L |;N: V ; c, 57,37; H, 3, 80; N, 3,52. experimentais: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28. EXEMPLO 43 f™ í ÍIMÍ »^paÍa«MiKma ξ4 4.:í !::s =: .iSfj)
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 3 horas, uma mistura do composto de quinolinona preparado no exemplo 42, na etapa B (0, 202 g, 0, 365 mrnole), sulfato de dimetilo (0,038 mL, 0,402 mmole, 1,1 equivalente) e carbonato de potássio (0,056 g, 0, 402 mrnole, 1,1 equivalente) no seio de acetona (15 mL) . Verteu-se a mistura resultante em água (25 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilc (3 x 50 mL) . Lavaram-se aa camada orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL) , secaram-se > filtraram-se e concentraram-se no vácuo. Utilizou-se a quinolinona sililada impura (0,228 g) na reacção subsequente sem purificação ou caracterização.
Adicionou-se fluoreto de tetra-butilamónio 10,802 mL, 0,802 mmole, 2 equivalente, 1M no seio de THF) a uma sclução agitada da quinei Imna sililada (0, 228 g, 0,401 mmole) no sás de THF (10 mL) . Após i2 horas, verteu-se & mistura reaccíonal impura em H20 (50 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com urra solução salina (25 mL) , secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano/acetato de etilo a 1:1-1:2) para dar origem a 0,148 g de um sólido branco. O sólido recristalizou no seio de acetato de etilo/hexano para produzir 0,139 g (rendimento de 84 %) do composto do título: pf 175-176 °C; RMN do H (300 MHz, DMSO-de ): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m) , 3, 67 (3H, S) , 3,75 (3H, s) , Li' (1H, t, Ç *$)t 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, <—1 II to 0 ,35 (1H, d, J= 1,3) , 7,61 (1H, dd, J= OO OO e 2, 7), 7,77 (1H, d, J= 8,8), 7 ,89 (1H, dd, J= 8,8 e 1,9) ; EM m/e 412 (MH+) ;
Dados analíticos: Calculados para C.·:H> .?:] i-iild,: c, 58,33; H, 4,16; N, 3,40. experimentais: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18. EXEMPLO 44 (trifluorometil)- 2 (1H)-quinolinona (43, R3 = CF3)
Etapa A: 4- . κ -1 ; ' .' loxi-etil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona (41, 5/ ~ CF3)
Adicionou-se cloreto de tri-isopropilsililo puro (0,293 mL, 1,37 mmole, 1,05 equivalente) a uma solução agitada da quínolona 31a, preparada no exemplo 20 e imidazole (0,134 g, i, 57 sisolfí, 1*5 equivalente) em DMF anidro (10 mL) . Passadas 12 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura resultante em HC1 aqucso IN 150 mL). Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL) , secaram-se (MgS04) , filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo a para dar origem a 0,357 g de um óleo viscoso claro (rendimento de 50 %). Obteve-se uma amostra analítica por cristalização no seio de acetato de etilo/hexanc: pf 209-210 RMN do Hl (300 MHz, " ^ : 6 0,91 (21H, s), 2/5 8 (2H, m) , 3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J= 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J= 2,6), 7,40 rUiU J= 8,7, 2,31, 7,51 m» d, J= 8,6), 7,78 (1H, dd, J= 8,6 e 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 H s); EM m/e 540 (MH+) .
Etapa B: i~ í i2·'··. t.· - propilsililoxi-etil)-6-(trifluorometil)- 2 (1H)-quinolinona (42, r = CF3)
Adicionou-se n-butil-lítio (0,593 mL, 0,950 mmole, 2,1 equivalente, 1,6 M no seio de hexano) a uma solução agitada da quinolinona 41 (0,244 g, 0,453 mmole), preparada na eta-pa A, no seio de THF, a temperatura de - 78 °C. Após 15 minutos, adicionou-se iodometano puro e deixou-se a mistura resultante aquecer até a temperatura ambiente. Depois de se agitar a mistura durante 12 horas, parou-se a reacção com HCL aquoso IN (10 mL) e verteu-se em %D (50 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL), secaram-se filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 4:1-3:1) para dar origem a 0,202 g do composto do título, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 81 %). RMN do H (300 MHz, DMSO- d6) : δ 0 ,92 (21H, s: i, 2 , 63 (2 H , m), 3,66 ( 2H, J= 7, 4), 3, 7 5 (3H, s) , 7,05 ( 1H, f d, J= 8,8), 7,15 ( 1H, s), 7,24 (1H, d, J= 2 ,7), 7,41 ( 1H, t dd, J= 8,7, 2,6) , 7,78 (1H, d, J= 8,9 ), 7,91 (1H, dd, J= 9, 0 , i, 9), 9,95 (1H, s ), Etapa C: •5- ·: 3--·>:··. ;i. v’··· r·' ··.· ' ~h\i d:·: v*,l: Í i. ·" 5 "'Ar-hld etil)-6-(trifluorometil)- 2 (1H)-quinolinona (43, R3 = CF3)
Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (0,380 mL, 0, 308 mmole, 2 equivalente, 1,0 M no seio de THF) a uma solução agitada de quinolinona 42 (0,105 g, 0,190 mmole), preparada na etapa B, no seio de THF (10 mL) . Passadas 12 horas, verteu-se a mistura reaccional impura em água (50 mL). Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas em conjunto com uma solução salina (25 mL), secaram-se iiSgSDu, filtraram-se e
fez-se a sua concentração em vácuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/clorofórmio a 2,5 %) para dar origem a 74 mg de um sólido branco. Recristalizou-se o sólido no seio de acetato de etílo/hexano para produzir 0,064 g (rendimento de 86 %) do composto do título: pf : 229-230 °C RMN do H (300 MHz, : 6 2,56(2H, m) , 3,40 (2H, m), 3,75 §mt s), 4,57 (1H, m) , 7,05 (1H, d, J= 8,8), 7,14 (1H, 7,25 im(. d, J= 7,41 (1H, dd, J= 8,7 e 2,7), 7/77 (1H, d, J- 8,8), 7,89 (1H, dd, J= 8,8 e 2,0), 9,91 (1H, s) ; EM m/e 398 (Hâb l
Dados analíticos: Calculados para CiÇlLsfilfs/Pjí C, 57, 37; H, 3,80; d.f 3,52. experimentais: C, 57,69; H, 3,-33^ N, 3,28. EXEMPLO 45 4- (5-cloro-2-metoxifenil)-l-metil-3- (2-hidroxietil)-6-(tri-fluorometil) “ 2 (1H)-quinolinona (44, = CF3)
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 3 horas, uma mistura da quinolinona 42 (0,202 g, 0,365 mmole), preparada no exemplo 44, na etapa B, sulfato de dimetilo (0,038 mL, 0,402 mmole, 1,1 equivalente) e carbonato de potássio (0, 056 g, 0, 402 mmole, 1,1 equivalente) no seio de acetona (15 mL) . Verteu-se a mistura resultante em água (25 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Verteu-se a mistura resultante em H20 (25 mL) . Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL), secaram-se (MgS04), filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Utilizou-se a quinolinona impura (0,228 g) na reacção subsequente sem purificação nem caracterização.
Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (0,802 mL, 0,802 mmole, 2 equivalente, 1M no seio de THF) a uma solução agitada da quinolinona preparada anteriormente (0,228 g, 0,401 mmole) no seio de THF (10 mL) . Passadas 12 horas, verteu-se a mistura reaccional impura em Η20 (50 mL). Extraiu-se a camada aquosa no seio de acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina (25 mL), secaram-se f filtraram-se e fez-se a sua concentração em vacuo. Purificou-se o resíduo impuro utilizando cromatografia em coluna (gel de sílica gel, hexano/acetato de etilo a 1:1-1:2) para dar origem a 0,148 g de um sólido branco. Recristalizou-se este sólido no seio de acetato de etilo/hexano para produzir 0,139 g (rendimento de 84 %) do composto do título: pf 175-176 °C RMN do -H (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2, 48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1 H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, J= 9,0), 7,35 (1H, d, J= 1,3), 7,61 (1H, dd, J= 8,8 e 2,7), 7,77 (1H, d, J= 8,8), 7,89 (1H, dd, J= 8,8 e 1, 9) ; EM nt/e 412 ÍMIb) ;
Dados analíticos: Calculados para C;í:sHi\CXirsiOif.: C, 58, 33; H, 4,16; N, 3,40. experimentais: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,13. EXEMPLO 4 6 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-2 (1H) -quinolinona
Aqueceu-se até a temperatura de 75 °C, durante 3 horas, uma solução do composto 33 R8 = H, n=l) (5,63 mmole), de HBr a 33 % no seio de AcOH (38,3 mmole) e de AcOH (10 mL).
Arrefeceu-se a solução ité a temperatura ambiente e parou-se a reacção com H2O (50 mL) e depois agitou-se a mistura durante 12 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se em vácuo. Obteve-se um sólido castanho claro que recristalizou no seio de acetato de etilo /hexano. Isolou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (0,550 g, rendimento de 27 %). RMN do Ή 1300 MHz, CDC13) : 6 2,04 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 7,03 (d, 1H, J- 9,0 Hz), 7,12 (s, H , 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 10,93 (s largo, 1H) - EM m/e 368 (fiífl ;
Dados analíticos: Cale. para 0,33IgOí C, 58,79; H, 3,56; N, 3,81 experimentais: C, 58,89; H, N, 3,53 EXEMPLO 47 4™ i“'hidromifmilj “3“ |'2 -Mdrori&fcil) -Ç«* (fcrifluam™ &&ϋΙ](·«·2 |ll) ^qpaiíiQÍi:íiQpm |3iaq. E/ ®s CEs, » ** 2|·
Etapa A: 3-(2-hidroxietil)-4-hidroxi- cloro-cumarina (45)
Adicionou-se, à temperatura de -78 °C, a uma solução de y-butirolactona (15,5 g, 178,0 mmole} no seio de THF (100 mL) , uma solução de HMDSLi (hexametildissilazida de litio) (356 mL, 356 mmole) no seio de THF 1,0 M e agitou-se a mistura resultante, a temperatura de - 78 "C, durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de éster metilico do ácido 5-clorossalicílico (16,6 g, 98 % de pureza, 89,0 mmole) no seio de THF (95 mL). Depois de se agitar a mistura durante 1 hora, a temperatura de 0 °C, deixou-se durante uma noite a aquecer, até a temperatura ambiente, para garantir uma reacção completa. Depois de se arrefecer até a temperatura de 0 "C, adicionou-se, lentamente, HC1 concentrado (12 N, 150 mL) para levar a um pH = 1. Agitou-se a solução da reacção até que a análise por CLER (cromatografia líquida de elevada resolução) indicou a ausência do produto intermédio, o ceto-éster. Adicionou-se á mistura 400 mL de £1¾¾ e 300 mL de H2O; separou-se a fase orgânica e extraiu-se a camada aquosa no seio de CBtvls (100 mL) . Juntaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre anidro e eliminou-se o dissolvente em atmosfera a pressão reduzida para dar origem a um sólido. Adicionou-se heptano (165 mL) a uma solução do sólido referido no seio de THF (290 mL) para cristalizar o produto. Depois de se arrefecer e produto até a® temperatura situada entre 0 e 5 °C, durante 3 horas, isolou-se o produto por filtração e lavou-se no seio de heptano. Secou-se depois em vácuo e obteve-se um total de 13,9 g =:retdiicuvtu de 66 %) do composto do título sob a forma de cristais branco sujo: pf: 185-186 "C: EM m/z 240; RMN do H (DMSO, 300 MHz) δ 7,84 (d, 1H, J- 2,4 Hz) , 7,61 (dd, 1H, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,8 Hz) , 3,56 (t, 2H, J= 6,6 H , 2,73 (t, 2H, J=6, r 6 Hz) ; RMN do 'Ά' (ressonância magnética nuclear de carbono 13) (DMSO, 75 MHz) 6 162,6, 159,9, 150,5, 131,4, 127,9, 122,4, 118,2, 117,8, 103,2, 59,4, 27,6; IV (cm'1) 3247,2, 2945, 1, 2458,6, 1664,9, 1623,9, 1572,7, 1311,5, 1378,1, 1070,8, 825,0
Etapa B: 2,3-di-hidro-4H-flucrbenzoplran-4-ona
Adicionou-se p-TSA (0,95 g, 5,0 mmole), a temperatura ambiente, a uma solução de 3-(2-hidroxietil)-4-hidroxi-etil)4-hidroxi-6-clorocumarina (45) (8g, 33,3 mmole) no seio de tolueno (360 mL) e submeteu-se a solução resultante a temperatura de refluxo com a eliminação da água, utilizando um condensador de Dean-Stark. Arrefeceu-se a mistura reaccional ate a temperatura ambiente e lavou-se duas vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Eliminou-se o tolueno por destilação atmosférica até um volume final de 32 mL. Depois de se arrefecer ate a temperatura de 70 °C, o produto começou a cristalizar. Manteve-se a pasta dos cristais, durante 30 minutos, a uma temperatura situada entre 55-65 "C, seguida de um arrefecimento até uma temperatura situada entre 0 - 5 "C. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com tolueno frio e secou-se em vácuo. Obteve-se um total de 5,5 g (rendimento de 74 %) do composto do título, sob a forma de cristais branco sujo: pf, 144-146 ° C; EM m/z 223 (MH+) ; RMN do (CSSCl*, 300 MHz) 0 7,58 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,30 (d 2H, J 9,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J= tçã MHz) 5 166,4, (d, 1H, JA 1H, J= 8,9 Hz); RMN do 2,5 Hz), 7,49 Hz), 4, 8a (t, 7.: (CDC13, 75 160,3, 153,4, 132,6, 122,4, 118,6,
Etapa C: 4 ·· (41 "ir 1 ílLòLC-:rm;t:.ilí:. 5-cloro-2,3-di-hirofurano (47)
Adicionou-se, a temperatura de - 15 °C, a uma solução de a, · l.tc-í.-y. (46) (1,02 g, 4,58 mmole) e 4-(trifluorometil)anilina (0,74 g, 4,58 mmole) no seio de THF (50 mL) , HMDSLi (10,5 mL, 10,5 mmole, em solução a temperatura de - 15 °C, no seio de THF). Agitou-se a solução vermelha clara, a temperatura de - 15 °C, ate que a análise por CLER indicasse < 1% de um remanescente do composto (46) (aproximadamente 30 minutos). Parou-se a reacção adicionando uma solução aquosa de NaHaPCh (50 mL, a 10 % em peso em água) . Depois da adição de MTBF (éter i a 1,6 gramas do composto do pf 180- -180 .5° C.; EM m/z 384 ,76 (s, : 1H), 9,3 4 (s, H ,7 ,76 2H, j= Γ ΟΟ Hz) , 7,26 (s, 1 H), ) , 6, ,83 (dd, 1H, J= 2,4 e 7, D , (t, 2H, J= 9, 6 Hz); RMN do nC 7, 1 55,9 , 144,7, , 132,0, 131 ,3, 5,5, II £ > 1 · ·.·. f· ·. U 32,9; IV ( )crrf metilico terc-butilico) (25 mL), separaram-se as camadas e lavou-se a fase rica em produtos orgânicos, sucessivamente, com Mslisfib (50 mL, a 10 % em peso em água) e com uma solução salina saturada. Depois de se secar sobre Na2SOí, concentrou-se a solução para dar origem ao composto do titulo, sob a forma de um óleo cor laranja claro (1,76 g, rendimento de 100%) que cristalizou após refrigeração. A adição do diclorometano (20 mL) originou cristais brancos, que se isolaram por filtração, lavaram-se com diclorometano (10 mL) e secaram-se para dar orL titulo (rendimento de 90 ? :·$;· v:· '( - X 1 > > s· a - Ϊ '-i V 13,fc, 2ã 111¾ 3 í\ 'f ?víx*. é-Ah.é> Etapa D: .3 . < f : ·: .v, v-, '·; '-t- r- :·\ .·' .'v ·: \ .·· :*··:·. ·-:· , ,·. .v ;w v.· ( ,·,> .* \. 11) ~ 3 "i 2 "·Ν 1 d 1 | (trifluorometil)- 2 (1H)-quinolínona (31a, RJ = CF3, n = 2)
Purgou-se uma solução de -t 1f 1 uela. 3. ιύ-ιηΐΐ ·· } --3- : 2"-hioíví 1 ···3—·:: 1 oxo '”2» '3-,gr3^u:ránC'· Í47^ , preparado na etapa C (1,-¾ g, 4,58 mmole) no seio de MeOH (500 mL) com azoto e irradiou-se com uma lâmpada da Hanovia de 450 W, a uma temperatura situada entre 30-40 °C, até que a análise por CLER indicou que já só existia < 1% do composto (47). Concentrou-se depois o MeOH em vácuo e dissolveu-se o óleo resultante em diclorometano (50 mL). Depois de se agitar durante uma hora, a temperatura ambien-te, formaram-se cristais. Depois de se arrefecer a pasta até a temperatura de 0 °C, isolaram-se os cristais por filtração e secaram-se. Obteve-se um total de 0,54 g (rendimento de 30 %) do composto do título, sob a forma de um sólido cristalino com uma pureza verificada por CLER de 97 % e com os dados da caracterização física idênticos aos do composto do exemplo 20.
Lisboa, 17 de Abril de 2007

Claims (12)

1. Composto de fórmula geral I
caracterizado pelo facto de R e R1 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2, RJ e R4 representarem, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo nitro ou trifluormetilo, desde que os simbolos R2, R3 e FÍ não representem todos átomos de hidrogénio; R“ representar um átomo de bromo, cloro ou um grupo nitro; Rb representar um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; n representar um número inteiro de 0 e 6; m representar um número inteiro 0 ou 1; e R7 representar um grupo CH3, -CRR^H, -CHO, -C=NOH ou o grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois subs-tituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino e trifluormetilo; ou um seu sal, tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula geral
caracterizado pelo facto de R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R1 e R2 representarem, cada um, independentemente uns dos outros um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo nitro ou trifluormetilo, desde que os símbolos H R1 e R2 não representem todos átomos de hidrogénio; R° representar um átomo cloro; R3 representar um átomo de hidrogénio ou de flúor; n representar um número inteiro de 0 a 3; m representar um número inteiro de 0 ou 1; e R' representar um grupo -CH2OH, -CHQ, -C=NOH ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino e trifluormetilo; ou um seu sal, não róxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 1 Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada 2 pelo facto de o símbolo R' representar um grupo tri- 3 fluormetilo, os símbolos Rt e k* representarem um átomo de hidrogénio e o símbolo R' representar um grupo -CH2OH; ou um seu sal, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símboio RJ representar um grupo tri-fluormetilo, os símbolos R' e R" representarem um átomo de hidrogénio e o símbolo E" representar um grupo arilo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, metoxi, amino, acetilamino e trifluormetilo; ou um seu sal, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher no grupo constituído por: 4- 35-cloro-: : C n .s i h idr ;>x iíííét 11)" ó····· (t r i í; 1 uo r· metil)-2 (1H)-quinolinona; 4- il | '"3"· íhidtoxiíS^t.ii 1-·?- ítriflaói" metil)-2 (1H)-quinolinona; 4 " } '{tri- fluormetíl)-2 (1H)-quinolina-carboxaldeído; 4“ ;3-cicro-3 -".cioc íoril) -3- i (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4~ '}-3- (l-hidroxipropli) -6- (trl"' fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 3- (5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hídroxímetil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4- -3- f w-|5:r&psnil).^6~ (trifiuormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifeníl) -3- ) -6- (t ri fluormetil) -2 (1H)-quinolinona; (Ε)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluor-3-hidroxi-l- (1H)-quinolincna; ••3"- i 3--Π oco: - J "hl ch.oa.i (1H)-quinolincna; propenil)-6-(trifluormetil)-2 - ' '' ' "d ' ' ' m x, propenil)-6-(trifluormetil)-2 •m propenil)-6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolincna; U; - -í- ·: ::··<: 1 cu: o-1 -sn? f õx 1 f «ri: i 1} - J- · .1 -f luc; t" 3- hl tíOX propenil)-6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolincna; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-6-(trifluormetil) -2 (lh)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-nitrofenil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-fenilamina)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4- '"'3'"· i.1 ΐ -4- (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-hidroxifenil) -6-(tri fluormetil) -2 (1H)-quinolinona; ) -3- [ ( 4-M (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; -1- {fecdl) -3- i4-im (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona;4- , i ) ·"3"" d òòxí 3mi3 meti >13-·' i lumi nís)
fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil] -6 (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4····· ítci£Iudsm®f 11)-2 (1H)-quinolinona; 4“ [4·· í ?j - :..· 1 <::.?. íV; - ;V: - Η1 d ·::::-xi i 1) "X# 0--00--41 C;:O'v-2v-0SO--6····· {tí 1 -- f. ; oorofd .115 ---0ϋ 1 αθΧ l.í:;---3 ···:;.! ] -X-butOO-l -anS ΐ Oxima de X - ·; X -c 1 oro ---1--00 0 roxIrnllo --.l* X- 3η·-·οοοί;:'ύ·"2--οηο---€-(trifluormetil)-3-quinolinacarboxaldeIdo; Cxima de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-di-hidro-2-oxo-6-(trifluormetil)-3-quinolinacarboxaldeido; e 4 - 11---01010---2---100 0:0ifíSbil5 - 4- Ç2-h iri0:;;« ~0-cot :1 Ipr ορ.: λ .: -6--(trifluormetil)- 2 (1H)-quinolinona; ou um seu sal, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 6 Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher no grupo constituído por: 4-" i---::l-tro---Í---oébDbiforrLi:) -3- 1idrcmi1) -·6·· (trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; :if li -3- i 1-Π5 drçxiprc-pi 15 ~4~ i t ti- fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(tri-fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4····- i6-cioro---1---61Éiõsõx 11éni 1) -3- (3-hidoo X -propeni 1) -6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4- 1 6---cio::c--ò---hidsoc ; fnn15 "3" ç 3-hidooxipf opi 1) --6- Π: r 1 -fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil) -2 (1H)-quinolinona; 4 - f 6-·-···;: 1 oro - 3 -hl dror 1 f o o i i} - 3-- 4 4 - d 1 d rox ií cr r 1 j -6- (tr 1 -fluormetil)-2 (1H)-quinolinona; Ooxi.|;@pil) -íp·- T 1Ϊ OOl: X11 - 6 - (trifluormet -li; -quinolinona; 4- s Ο - c 1 oro···2··· r.i 4rúxi.f«r; r 15 -3- -4- :tri~ fluormetil)-2 -;1H) -quinolinona; ou um seu sal, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser o 4-(5-cloro-2-hldroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser a 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil)-2 (1H)-quinolinona.
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um composto, de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veiculo ou um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo facto de se destinar a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios que reagem a abertura de canais de potássio activados por cálcio de elevada condutância num mamifero que dele tenha necessidade.
11. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o referido distúrbio, sei isquémia, acidente vascular, convulsões, epilepsia, asma, síndroma do cólon irritável, enxaqueca, lesão cerebral traumática, lesão da espinal-medula, disfunção sexual e incontinência urinária.
12. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o referido distúrbio ser a disfunção eréctil masculina.
13. Utilização, de acordo com a rei-?indicação 11, caracterizada pelo facto de o referidc distúrbio ser acidente vascular ou lesão cerebral traumática.
14. Utilização, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o referido distúrbio ser disfunção sexual. Lisboa, 17 de Abril de 2007
PT99960636T 1998-12-04 1999-12-01 Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio. PT1133474E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11107998P 1998-12-04 1998-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1133474E true PT1133474E (pt) 2007-04-30

Family

ID=22336494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99960636T PT1133474E (pt) 1998-12-04 1999-12-01 Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6184231B1 (pt)
EP (1) EP1133474B1 (pt)
JP (1) JP2002531549A (pt)
KR (1) KR100641254B1 (pt)
CN (1) CN1129582C (pt)
AR (1) AR021867A1 (pt)
AT (1) ATE354569T1 (pt)
AU (1) AU755202B2 (pt)
BR (1) BR9915744A (pt)
CO (1) CO5150159A1 (pt)
CZ (1) CZ20011965A3 (pt)
DE (1) DE69935245T2 (pt)
DK (1) DK1133474T3 (pt)
ES (1) ES2281975T3 (pt)
HU (1) HUP0201613A3 (pt)
ID (1) ID28959A (pt)
IL (1) IL142457A (pt)
MY (1) MY115935A (pt)
NO (1) NO318897B1 (pt)
NZ (1) NZ510987A (pt)
PE (1) PE20001327A1 (pt)
PL (1) PL196955B1 (pt)
PT (1) PT1133474E (pt)
RU (1) RU2240998C2 (pt)
TR (1) TR200101339T2 (pt)
TW (1) TW495504B (pt)
WO (1) WO2000034244A1 (pt)
ZA (1) ZA200104455B (pt)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2292462T3 (es) * 1999-08-03 2008-03-16 Abbott Laboratories Agentes abridores de los canales del potasio.
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TW562799B (en) * 1999-12-01 2003-11-21 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
JP2004511457A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 高い細胞内カルシウム濃度の条件下で機能する選択的マキシ−ｋカリウムチャネル・オープナー、その方法および用途
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
ATE343577T1 (de) * 2001-12-14 2006-11-15 Merck Frosst Canada Ltd Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
EP1620108B1 (en) 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
WO2005007111A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
KR20060097105A (ko) 2003-07-22 2006-09-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체
EP1667683A4 (en) * 2003-09-23 2009-04-29 Merck & Co Inc INHIBITORS OF POTASSIUM CHANNELS WITH QUINOLINE
CA2539760C (en) * 2003-09-23 2011-01-25 Merck & Co., Inc. Quinoline potassium channel inhibitors
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
US7145013B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7002015B2 (en) * 2003-10-14 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US7151180B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel modulators
US7132542B2 (en) 2003-10-14 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
WO2005037271A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener
CA2543820C (en) * 2003-11-07 2012-07-10 Chiron Corporation Methods for synthesizing quinolinone compounds
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1652521A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of sildenafil and a large conductance Ca(2+) activated K+ channels activator
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
EP1853564A1 (en) * 2005-02-24 2007-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel quinoline derivatives as potassium ion channel openers
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20080091949A (ko) * 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락톤형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
TW200948362A (en) 2008-04-09 2009-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp New compounds and their uses
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010065801A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperazine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065799A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065802A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Substituted pyrrolidine or imidazolidine melanocortin receptor-specific compounds
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DE102010028362A1 (de) * 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
SI3096790T1 (sl) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
TWI698438B (zh) * 2015-03-13 2020-07-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US20180207138A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
US11548867B2 (en) * 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
CN117229206A (zh) * 2023-09-18 2023-12-15 延安大学 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200422A (en) 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5565472A (en) 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW504504B (en) * 1996-11-26 2002-10-01 Bristol Myers Squibb Co 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
JP2001513560A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４−アリール−３−アミノキノリン−２−オン誘導体カリウムチャンネル調節剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002531549A (ja) 2002-09-24
AR021867A1 (es) 2002-08-07
US6184231B1 (en) 2001-02-06
NO20012739D0 (no) 2001-06-01
DK1133474T3 (da) 2007-04-10
NO318897B1 (no) 2005-05-18
TR200101339T2 (tr) 2002-02-21
KR20010087409A (ko) 2001-09-15
IL142457A (en) 2006-10-31
EP1133474A1 (en) 2001-09-19
PL196955B1 (pl) 2008-02-29
EP1133474B1 (en) 2007-02-21
ZA200104455B (en) 2002-05-30
BR9915744A (pt) 2001-08-21
CN1129582C (zh) 2003-12-03
CZ20011965A3 (cs) 2001-09-12
EP1133474A4 (en) 2005-02-16
WO2000034244A1 (en) 2000-06-15
ID28959A (id) 2001-07-19
NZ510987A (en) 2004-02-27
PL348039A1 (en) 2002-05-06
RU2240998C2 (ru) 2004-11-27
DE69935245T2 (de) 2007-10-31
HUP0201613A2 (en) 2002-09-28
CO5150159A1 (es) 2002-04-29
CN1329599A (zh) 2002-01-02
PE20001327A1 (es) 2001-02-01
HUP0201613A3 (en) 2003-03-28
AU755202B2 (en) 2002-12-05
MY115935A (en) 2003-09-30
AU1749100A (en) 2000-06-26
DE69935245D1 (de) 2007-04-05
KR100641254B1 (ko) 2006-11-02
NO20012739L (no) 2001-06-01
ATE354569T1 (de) 2007-03-15
TW495504B (en) 2002-07-21
ES2281975T3 (es) 2007-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1133474E (pt) Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
DE69609772T2 (de) 3-Substituierte Oxindolderivate als Kaliumkanalmodulatoren
LU86406A1 (fr) Imidazoquinoleines antithrombogenes cardiotoniques
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
KR20130133216A (ko) S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제
JP2002508740A (ja) イオンチャンネルモジュレーターである４−アリール−３−ヒドロキシキノリン−２−オン誘導体
EA016594B1 (ru) Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов
JPH08507303A (ja) 非競合的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン３（４ｈ）−オン１，１ジオキシド誘導体の使用
US5693640A (en) Pyridazino-indole derivatives
JP2003515593A (ja) ３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体の製造
RU2352563C2 (ru) Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она
US5849930A (en) Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JP2002501912A (ja) ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体
US7179920B2 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7145013B2 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
MXPA01005532A (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US20050124611A1 (en) Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
JPS58146568A (ja) 新規なジベンズアゼピン−２−酢酸誘導体
SI9300202A (sl) Derivati hidroksikinolona