JP2002501912A

JP2002501912A - ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体

Info

Publication number: JP2002501912A
Application number: JP2000529322A
Authority: JP
Inventors: ヘワワサム，ピヤセナ; チエン，ザイ; デイン，ミン; イージュニアスタレット，ジョン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-15
Publication date: 2002-01-22
Also published as: EP1056730A1; AU2233199A; CA2318814A1; WO1999038854A1; US5948802A; EP1056730A4; PE20000239A1; AU736712B2

Abstract

(57)【要約】【課題】カリウムチャンネルのオープニングに感受性のある障害の治療に有効な化合物を提供する。【解決手段】１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの新規なベンゾエート誘導体又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ）の調節物質で
ありそのため細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全から生ずる疾患及び神経細
胞の保護に有用な１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの新規なベ
ンゾエート誘導体に関する。本発明は、また、新規な置換オキサジアゾロン誘導
体による治療方法を提供し、そしてその製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】

卒中は、現在、米国及びヨーロッパにおける成人の不能及び死亡の３番目の主
な原因として認められている。過去において、卒中に関連のある脳の損傷を最低
にするためのいくつかの治療上のアプローチが追求されており、ＡＭＰＡ／カイ
ネート、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）及びアデノシン再吸収阻
害剤を含む。卒中の発現の虚血性症状中の神経細胞の損傷を低下させるのに有用
な、カリウムチャンネル特に大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ
）チャンネルを調節するであろう新規な化合物を提供することが本発明の目的で
ある。カリウムチャンネルは、細胞膜の電位の調節及び細胞の興奮性の調節に主要な
役割をはたしている。カリウムチャンネルは、それら自体、電圧、細胞の代謝、
カルシウムイオン及び受容体仲介プロセスにより調節される［Ｃｏｏｋ，Ｎ．Ｓ
．ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９，ｐｐ．
２１−２８（１９８８）；並びにＱｕａｓｔ，Ｕ．及びＣｏｏｋ，Ｎ．Ｓ．Ｔｒ
ｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０、ｐｐ．４３
１−４３５（１９８９）］。カルシウム活性化カリウム（Ｋ_ｃａ）チャンネルは
、活動のために細胞内カルシウムイオンへの依存をともにするイオンチャンネル
の多様な群である。Ｋ_ｃａチャンネルの活動は、細胞内［Ｃａ^＋２］、膜電位及び燐酸化により調節される。対称的なＫ^＋溶液中のそれらの単一チャンネルコ
ンダクタンスに基づいて、Ｋ_ｃａチャンネルは、三つの群に分けられる。大コンダクタンス（ＢＫ）＞１５０ｐＳ、中間コンダクタンス５０−１５０ｐＳ、小
コンダクタンス＜５０ｐＳ。（「ｐＳ」は、電気コンダクタンスの単位であるピ
コシーメンを示す。）大コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＢＫ）チャ
ンネルは、ニューロン、心臓細胞及び種々のタイプの平滑筋細胞を含む多くの興
奮性細胞に存在する。［Ｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｊ．及びＷａｌｓｈ，Ｊ．Ｖ．Ｐｆ
ｌｇｅｒｓＡｒｃｈｉｖ．４０８，ｐｐ．９８−１１１（１９８７）；Ｂａｒ
，Ｉ及びＥｓｃａｎｄｅ，Ｄ．ＰｆｌｇｅｒｓＡｒｃｈｉｖ．４１４，（Ｓｕｐｐｌ．１）ｐｐ．Ｓ１６８−Ｓ１７０（１９８９）；及びＡｈｍｅｄ，Ｆ．
ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．８３、ｐｐ．２２７−２３３（１９８４）］
。

【０００３】カリウムイオンは、ほとんどの興奮性細胞の休止膜電位をコントロールしそし
て約９０ｍＶのＫ^＋平衡電位（Ｅ_ｋ）に近い膜移動電圧を維持するのに主要な役
割をはたす。カリウムチャンネルのオープニングが、細胞膜電位を細胞の過分極
をもたらす平衡カリウム膜電位（Ｅ_ｋ）に向かわせることが示されている。［Ｃ
ｏｏｋ、Ｎ．Ｓ．、ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ、９、ｐｐ．２１−２８（１９８８）］。過分極した細胞は、潜在的に損傷
した脱分極刺激への応答の低下を示す。電圧及び細胞内Ｃａ^２＋の両者により調
節されるＢＫチャンネルは、脱分極及びカルシウム流入を制限するように働き、
そして損傷した刺激をブロックするのに特に有効であろう。そのため、ＢＫチャ
ンネルのオープニングによる細胞過分極は、虚血条件下の神経細胞の保護をもた
らす。ヒトの膀胱の平滑筋のはたらきにおけるカリウムチャンネルの役割は、Ｓ．Ｔ
ｒｉｖｅｄｉらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ
ｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９５）２１３，Ｎ
ｏ．２，４０４−４０９において論議されている。１群のＢＫオープニング活性を有する合成及び天然の化合物が報告されている
。エンバク（ａｖｅｎａｓａｔｉｖａ）から抽出されたアベナ（ａｖｅｎａ）
パイロンは、リピドバイレヤー技術を使用してＢＫチャンネルオープンナーとし
て同定されている［国際特許出願ＷＯ９３／０８８００、１９９３年５月１３日
公開］。フラボノイドのＰｈｌｏｒｅｔｉｎは、アウトサイド−アウトパッチを
使用してツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓ）のミエリン形成性神経細
胞のＣａ^＋２活性化カリウムチャンネルのオープニングに影響することが分かっ
ている［Ｋｏｈ，Ｄ−Ｓ．ら、ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔ．１６５、
ｐｐ．１６７−１７０（１９９４）］。１９７６年７月２７日付けのＳ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ及びＫ．Ｓｃｈｗａ
ｒｚｅｎｂａｃｈの米国特許第３９７１８０３号は、式（ｉ）

【０００４】

【化５】

【０００５】（式中、Ｒ_１はアルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり；Ｒ_２は水素又はＲ_１であり；Ｒ_３は水素又はＣ_１−４アルキルであり；Ｙ及びＺは独立してＯ又はＳであり；Ｒ_４は、（１）もしｍ＝１ならば、Ｃ_１−８アルキレン、−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−Ｑ−Ｃ _ｙＨ_２ｙ−（ＱはＯ又はＳであり、ｘ及びｙはその合計が２−４である整数であ
る）、フェニレン、ジフェニレン又はナフタレン又は

【０００６】

【化６】

【０００７】基であり；又は（２）もしｍ＝２ならば、アルキレン、アルキレンエーテル、ア
ルキレンチオエーテル、ジフェニレン又はナフタレンである）の化合物に関する。化合物は、有機ポリマー用の抗酸化剤である。１９９３年３月２４日に公開されたＥＰＯ第０−５３３２７６−Ａ１号は、式
（ii）

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ｐ又はＱの一つは、オルト置換フェニル基であり他は置換されたベンジ
ルである）の化合物を示す。上記の化合物は、殺ダニ剤及び殺虫剤である。Ａ．Ｅ．ＷｉｌｄｅｒＳｍｉｔｈは、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（１
９６７）６７、Ｎｏ．１７、ｐｐ．７６８−７７２において、式（iii）

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、ＸはＨ又はＣｌであり、ｎは１又は２である）の化合物の製造及び研究を開示した。化合物は、抗結核性を有する。上記の化合
物は、ヒドロキシル基に対してパラの置換を包含していない。Ｊ．Ｌ．Ｒｏｍｉｎｅらは、１９９８年２月５日に公開された国際特許出願Ｗ
Ｏ９８／０４１３５号は、式（iv）

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｈｅｔは特にオキサジアゾロンから選択される複素環式基である）の一連のジフェニル複素環化合物を記述している。化合物は、大コンダクタンス
カルシウム活性化カリウムチャンネルの調節物質として有用であり、さらに本発
明の化合物の製造用の原料は、Ｈｅｔが１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンであり、ｍ＝１でありそしてｎ＝０であり、Ｒ^ｃが塩素であり、Ｒ ^ｄがトリフルオロメチルでありそしてＲ^ａ＝Ｒ^ｂ＝Ｒ^ｅが水素である場合、その
出願に記述されている。

【００１４】１９９０年７月２６日に公開された国際出願ＷＯ９０／０８１２８号は、式（
iv）

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ｄはヒドロキシル基又はＮＨ−酸基の脱水素残基を表し、ｍ及びｐは０
又は１であり、ｎは１−４であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は種々の置
換基である）の化合物を開示している。化合物は、周知の生物学的に活性な剤のプロドラッグ
誘導体である。

【００１７】これらの文献のいずれも、本発明の新規な化合物を教示ないしは示唆していな
い。

【００１８】

【課題を解決するための手段】

本発明は、一般式

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒは下記の通りである）を有する１，３，４−オキサジアゾロンの新規なベンゾエート誘導体、又はそれ
らの無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物を提供する。本発明は、また、該ベ
ンゾエート誘導体を含む製薬組成物を提供し、さらに虚血、卒中、全身けいれん
、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性
的不全及び尿失禁のようなカリウムチャンネルオープニング活性に感受性のある
障害の治療方法に関する。

【００２１】本発明は、大コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ^＋−チャンネル（ＢＫチャン
ネル）の有力なオープンナーである新規な３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンのベンゾエート誘導体を提供し、新規
な誘導体は、一般式

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒは−ＮＲ^１Ｒ^２、又は

【００２４】

【化１３】

【００２５】（但し、

【００２６】

【化１４】

【００２７】は対アニオンである）であり、Ｒ^１及びＲ^３は水素又はＣ_１−４アルキルであり、そしてＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノエチルであるか、又はＲ^１及びＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ−（Ｃ_１−４アルキル）ピペラジンからなる群から選ばれる複素環式基である）の化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物を有する。

【００２８】本発明は、また、必要としている哺乳動物における大コンダクタンスカルシウ
ム活性化Ｋ^＋チャンネル（ＢＫチャンネル）のオープニングにより仲介される障
害の治療又は保護の方法を提供し、それは、前記の哺乳動物に治療上有効量の式
Ｉの化合物又はその無毒性製薬上許容できる塩を投与することからなる。好まし
くは、式Ｉの化合物は、虚血、卒中、全身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管
症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性的不全及び尿失禁並びにＢＫ
チャンネル活性化に感受性のある他の障害の治療に有用である。

【００２９】用語「Ｃ_１−４アルキル」は、本明細書で使用されるとき、（記述がそれ以外
を指示しない限り）、直鎖又は分枝のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを意味する。好ましくは、これ
らの基は、１−２個の炭素原子を含む。

【００３０】用語「無毒性製薬上許容できる塩」及び「対アニオン」は、本明細書で使用さ
れるとき、無機及び有機の酸との無毒性酸付加塩及び対アニオンを含むことを目
的とする。酸との好適な塩及び／又は酸の好適な対アニオンは、無機酸塩例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など、そして有機酸塩及
び／又は酸の対アニオン、例えば蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
琥珀酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩及び
酒石酸塩（塩基性アミン及び第四級アミンの塩を形成するのに使用されている）
を含むことを目的とする。

【００３１】一般に、本発明の製薬上許容できる塩は、対アニオンが塩の毒性又は薬理学的
活性に有意に寄与しないものである。いくらの場合には、それらは、それらを製
薬上の処方物にさらに望ましいものにする物理的性質、例えば溶解度、吸湿性の
欠如、錠剤形成に関する圧縮可能性、並びに物質が製薬上の目的に使用される他
の成分との混和可能性を有する。塩は、過剰の通常使用される不活性溶媒、例え
ば水、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、イソプロパノー
ル、メタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルを使用して溶液中で接触させる
ことによって、式Ｉの化合物と選択された酸との混合物により従来のように製造
できる。それらは、また、式Ｉの物質の塩の適切なイオンが、例えば溶液からの
沈澱又は溶媒への抽出、又はイオン交換樹脂からの溶離或いはそれの保持のよう
な所望の物質の分離を可能にする条件下で他のイオンと置換される条件下で、メ
タセシス又はイオン交換樹脂による処理により製造できる。

【００３２】その製薬上許容できる塩を含む本発明の或る化合物は、水和された形、例えば
一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含む溶媒和された形
として存在できる。生成物は真の溶媒和物であるが、他の場合には、生成物は単
に有利な溶媒を保持できるか、又は溶媒和物プラスいくらかの有利な溶媒の混合
物である。溶媒和された形が溶媒和されていない形に等しく、そして本発明の範
囲内に包含することを目的としていることを当業者により理解されるべきである
。

【００３３】本発明の方法において、用語「治療上有効な量」は、意味のある患者の利益（
即ち大コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ^＋チャンネルのオープンナーを特徴と
する急性の症状の治癒、又はこれら症状の治癒の速度の増大）を示すのに十分な
組成物の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適
用されるとき、用語は、単独のその成分を意味する。組合せに適用されるとき、
用語は、組合せで、又は連続して又は同時に投与されるにせよ、治療効果をもた
らす活性成分の組み合わせた量を意味する。用語「治療」は、本明細書で使用さ
れるとき、細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全に伴う疾患、組織の損傷及び
／又は徴候の予防又は緩和を意味する。

【００３４】他の局面では、本発明は、ＷＯ９８／０４１３５号に記載されている３−［（
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの化合物
の水溶性のプロドラッグを提供する。本明細書で使用されるとき、用語プロドラ
ッグは、投与後活性ドラッグに転換して戻る活性ドラッグの誘導体を示す。さら
に特に、それは、活性の遊離のドラッグを放出するようにエステルの開裂又はエ
ステル基の加水分解を行うことのできる１，３，４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ）−オンドラッグのベンゾエート誘導体を意味する。生理学的に加水分解でき
る基は、また身体中で加水分解されて親ドラッグそれ自体を生ずることによりプ
ロドラッグとして働き、そのため、本発明の水溶性プロドラッグは、親ドラッグ
の投与のために好ましい。

【００３５】なお他の局面では、本発明は、その必要のある哺乳動物において大コンダクタ
ンスカルシウム活性化Ｋ^＋チャンネル（ＢＫチャンネル）のオープニングにより
仲介される障害の治療又はその保護の方法を提供し、それは、該哺乳動物に、治
療上有効な量の式Ｉの化合物又はその無毒性製薬上許容できる塩、溶媒和物又は
水和物を投与することからなる。好ましくは、式Ｉの化合物は、虚血、卒中、全
身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊
髄損傷、尿失禁及び性器特に海綿体への血流の改善により男性（例えば真性糖尿
病、脊髄損傷、根治的前立腺摘出術、心因性病因又は任意の他の原因による勃起
不全）及び女性における性的不全並びにＢＫチャンネル活性化に感受性のある他
の障害の治療に有用である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、脳虚血／卒中の
治療に有用である。

【００３６】なお他の局面では、本発明は、製薬用助剤、担体又は希釈剤と組み合わされた
式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物である。

【００３７】式Ｉの化合物は、種々のやり方例えば本明細書において実施例、反応スキーム
及び当業者に明らかなその変法で記述されているものにより製造できる。式Ｉの
種々のプロドラッグ化合物は、ＷＯ９８／０４１３５号及び実施例１に記載され
た一般的な記述によりそれ自体製造されさらに反応スキーム1で説明される方法において原料として使用される式IIの活性ドラッグ物質から有利に製造できる。

【００３８】

【化１５】

【００３９】式Ｉａ及び式Ｉｂの１，３，４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）誘導体の製
造は表１に示されている。式IIの化合物は、塩化メチレン中で塩基例えばピリジ
ンの存在下４−クロロメチルベンゾイルクロリド又は３−クロロメチルベンゾイ
ルクロリドの何れかにより処理されて、式IIIの対応する中間体を得る。Ｒ^１及びＲ^２が前記同様である式Ｉａの化合物を製造するのが望ましいときには、式II
Iの適切な中間体は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下所望のアミノ化合物により処理されて、式Ｉａの対応するアミノ置換ベンゾエートエステルを得る。式Ｉ
ｂのプロドラッグ化合物は、式Ｉａの化合物をアルキル化剤例えば沃化メチル、
メチルメタンスルホネートなどにより第四級化して式Ｉｂの第四級アミンを得る
。別法では、式Ｉｂの化合物は、不活性有機溶媒中で第三級アミンによりアルキ
ル化して式Ｉｂの対応する第四級アミンを得ることにより、式IIIの適切な中間体から直接製造できる。

【００４０】本発明の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ

【００４１】

【化１６】

【００４２】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立してそれぞれ水素、Ｃ_１−４アルキル又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノエチルであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合
している窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ−
（Ｃ_１−４アルキル）ピペラジンからなる群から選ばれる複素環式基又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である）を有する。さらに好ましくは、Ｒ^１はメチル又はエチルであり、そしてＲ^２はメ
チル、エチル又はジエチルアミノエチルである。Ｒ^１及びＲ^２がモルホリノ、ピペリジノ、又はＮ−メチルピペラジノであるのが好ましく、さらに−ＣＨ_２Ｎ
Ｒ^１Ｒ^２がフェニル環の４−位にあり、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は
溶媒和物が好ましい。

【００４３】本発明の他の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ

【００４４】

【化１７】

【００４５】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は水素又はＣ_１−４アルキルであり、そしてＸは対
アニオン又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である）を有する。さらに好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、メチル又はエチルであり
、そしてＸは塩素、臭素、スルフェート、ホスフェート又はメタンスルホネート
である。Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がメチルであり、そしてＸが塩素又はメタンスルホネートであるか、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物であるのが
最も好ましい。

【００４６】他の態様では、本発明は、製薬助剤、担体又は希釈剤と組み合わされた式Ｉの
少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物を含む。

【００４７】なお他の態様では、本発明は、その必要のある哺乳動物のカリウムチャンネル
のオープニングに応答する障害の治療又は予防の方法に関し、それは、該哺乳動
物に治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩、溶媒
和物又は水和物を投与することを含む。

【００４８】さらに他の態様では、本発明は、その必要のある哺乳動物の虚血、卒中、全身
けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄
損傷、男性及び女性の性的不全、尿失禁及び特に卒中を治療する方法に関し、そ
れは、該哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその無毒性製薬上許容
できる塩、溶媒和物又は水和物を投与することを含む。

【００４９】生物学的活性カリウム（Ｋ^＋）チャンネルは、多数の主要な細胞の機能の調節におけるそれ
らの中心的な重要性を示す、細胞においていたるところにある構造的且つ機能的
に異なる群のＫ^＋−選択的チャンネル蛋白である［Ｒｕｄｙ、Ｂ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２５、ｐｐ．７２９−７４９（１９８８）］。群として広く分布
しているが、Ｋ^＋チャンネルは、この群の個々のメンバーとして又は群として差
別されて分布している。［Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｄ．Ｒ．ら、Ｂ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２５、ｐｐ．１９１−２０５（１９９３）］。一般に、細胞中特に
興奮性細胞例えばニューロン及び筋細胞中のＫ^＋チャンネルの活性化は、細胞膜
の超分極を導き、又は脱分極された細胞の場合には、再分極を導く。内因性膜電
圧固定として働くことに加えて、Ｋ^＋チャンネルは、重要な細胞の事象、例えば
ＡＴＰの細胞内濃度又はカルシウム（Ｃａ^２＋）の細胞内濃度の変化に応答でき
る。多数の細胞の機能の調節におけるＫ^＋チャンネルの中心的な役割は、それら
を治療上の開発のための特に重要な目標にする。［Ｃｏｏｋ、Ｎ．Ｓ．Ｐｏｔａ
ｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉ
ａｌ．ＥｌｌｉｓＨｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｎｃｈｅｓｔｅｒ（１９９０）］。
Ｋ^＋チャンネルの一つのクラスである大コンダクタンスＣａ^２＋活性化Ｋ^＋チャ
ンネル（ＢＫ又はＢＫチャンネル）は、膜透過電圧、細胞内Ｃａ^２＋、並びに種
々の他のファクター例えばチャンネル蛋白の燐酸化状態により調節される。［Ｌ
ａｔｏｒｒｅ、Ｒ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５１、ｐｐ．３８５
−３９９（１９８９）］。大きい単一のチャンネルコンダクタンス（一般に＞１
５０ｐＳ）及びＢＫのＫ^＋に関する高度の特異性は、少数のチャンネルが膜コン
ダクタンス及び細胞興奮性に大いに影響するだろうことを示している。さらに、
細胞内Ｃａ^２＋を増大させることによるオープンの確率の増大は、分泌及び筋収
縮のようなＣａ^２＋依存現象の調節におけるＢＫチャンネルの関与を示す。［Ａ
ｓａｎｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６７、ｐｐ
．１２７７−１２８５（１９９３）］。

【００５０】ＢＫチャンネルのオープンナーは、これらのチャンネルのオープンの確率を増
大することによりそれらの細胞の作用を働く［Ｍｃｋａｙ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１、ｐｐ．１８７３−１８８２（１９９４）；及び
Ｏｌｅｓｅｎ，Ｓ．−Ｐ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，３，
ｐｐ．１１８１−１１８８（１９９４）］。個々のＢＫチャンネルのオープニン
グにおけるこの増加は、ひとまとめにして、全細胞ＢＫチャンネル仲介コンダク
タンスにおける顕著な増大により生成される細胞膜、特に脱分極された細胞の超
分極を生ずる。

【００５１】ＢＫチャンネルをオープンし全細胞の外側の（Ｋ^＋）ＢＫ仲介電流を増大させ
る例１の化合物の能力は、ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞で非相同的
に発現されるクローンされた哺乳動物（ｍＳｌｏ又はｈＳｌｏ）ＢＫ仲介外側電
流を増大させるそれらの能力を測定することにより、電圧固定条件下で評価され
た［Ｂｕｔｌｅｒ、Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１、ｐｐ．２２１−２２４（
１９９３）；及びＤｗｏｒｅｔｚｋｙ、Ｓ．Ｉ．ら、Ｍｏｌ．ＢｒａｉｎＲｅ
ｓ．２７、ｐｐ．１８９−１９３（１９９４）］。使用された二つのＢＫ構築物
は、ほとんど構造的に同一の相同性蛋白を示し、われわれのテストで薬理学的に
同一であることを証明している。未処理（ｎａｔｉｖｅ）（バックグラウンド、
非−ＢＫ）電流からＢＫ電流を単離するには、特異的なしかも有力なＢＫチャン
ネルブロッキングトキシンであるイベリオトキシン（ＩＢＴＸ）［Ｇａｌｖｅｚ
、Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、ｐｐ．１１０８３−１１０９０（
１９９０）］を超最高濃度（５０ｎＭ）で使用した。合計の外側の電流に対する
ＢＫチャンネル電流の相対的な寄与は、すべての他の実験条件（コントロール、
ドラッグ及び洗浄）において得られる電流プロフィルからＩＢＴＸ（非ＢＫ電流
）の存在下で残る電流を差し引くことにより得られた。テストされた濃度では、
プロフィルされた化合物は、ツメガエルでは非ＢＫ未処理電流をもたらさないこ
とが確かめられた。実施例１の化合物は、ＩＢＴＸ感受性電流のコントロールの
１２６％にＢＫ電流を増大するように、１μＭの濃度で少なくとも５個の卵母細
胞で示された。記録は、標準の２電極電圧固定技術［Ｓｔｕｈｍｅｒ、Ｗ．ら、
ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２０７、ｐｐ．３１９−３３９
（１９９２）］を使用して達成され、電圧固定プロトコールは、２０ｍＶ段階で
−６０ｍＶから１４０ｍＶのホールディング電圧から５００−７５０ｍｓの継続
時間段階脱分極からなった。実験媒体（変性されたＢａｒｔｈの溶液）は、ｍＭ
で、ＮａＣｌ（８８）、ＮａＨＣＯ_３（２．４）、ＫＣｌ（１．０）、ＨＥＰＥ
Ｓ（１０）、ＭｇＳＯ_４（０．８２）、Ｃａ（ＮＯ_３）_２（０．３３）、ＣａＣ
ｌ_２（０．４１）；ｐＨ７．５からなった。

【００５２】ドラッグ（例１の化合物）を加水分解し放出するプロドラッグの能力を測定す
る急速なスクリーンは、以下のように行われた。プロドラッグの１ｍｇ／ｍＬス
トック溶液を、蒸留水又はアセトニトリル又はＰＥＧ−４００で調製する。新し
く集めたラット又はヒトの血液から血漿をこのアッセイに使用する。３７℃で血
漿１ｍＬに、プロドラッグのストック溶液１０μＬを添加し、おだやかに混合し
た。混合直後、血漿１００μＬを取り出し、３００μＬのアセトニトリルにより
クエンチした（零時間サンプル）。サンプルをまた３０分で得て、直ぐにクエン
チした。クエンチしたサンプルを遠心分離して分析用の透明な上澄液を得た。ス
トック溶液、Ｔ＝０及びＴ＝３０のサンプルを、プロドラッグからドラッグを分
離するＨＰＬＣアッセイにより分析した。これらのサンプルのプロドラッグ及び
ドラッグの相対的ピーク面積に基づいて、異なるプロドラッグは、早い、中程度
及び遅い放出剤を特徴とする。例えば、このモデルでは、実施例１の化合物は、
１ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＥＧ−４００に溶解し、そして３７℃で新鮮なラットの
血漿中で１０μｇ／ｍＬでインキュベートした。インキュベーション５分後の溶
液の分析は、実施例１の化合物の例１の化合物への転換を示した。

【００５３】神経性虚血から生ずる細胞の損失を減少させる本発明の化合物の能力を測定す
るために、標準の巣状脳虚血は、Ｗｉｓｔａｒラットにおける右ＣＣＡの１時間
の閉鎖による左の中大脳動脈（ＭＣＡ）及び総頚動脈（ＣＣＡ）の永久的閉鎖に
より誘発される。手術は、Ａ．Ｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ
ＦｌｏｗＭｅｔａｂ．１、ｐｐ．５３−６０（１９８１）及びその変法［Ｋ．
Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｊ．ＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ、５０、ｐｐ．４０２−４１０（１９８７）及びＳ．Ｍｅｎｚｉｅｓら、
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、３１、ｐｐ．１００−１０７（１９９２）］の側頭
下アプローチを使用して行われる。

【００５４】例１の化合物は、Ｗｉｓｔａｒラットにおける左ＭＣＡ（ＭＣＡＯ）及びＣＣ
Ａ（ＣＣＡＯ）の永久的閉鎖及び右ＣＣＡの一時的閉鎖を含む巣状卒中モデルで
評価された。このやり方は、ＭＣＡＯ２４時間後脳を通る連続スライスにおける
生体色素排除によって測定される信頼できるほど大きい新皮質梗塞体積をもたら
す。このテストでは、化合物は、閉塞２時間後静脈内又は腹腔内の投与経路を使
用して投与された。例えば、この方法では、例１の化合物は、媒体処理（水）の
コントロールに比べて、中大脳動脈閉鎖２時間後１回の注射として静脈内（１０
μｇ／ｋｇ）投与されたとき、皮質梗塞体積を約１８％有意に減少させた。

【００５５】上記の生体外及び生体内のテストは、本発明の新規な１、３、４−オキサジア
ゾール−２（３Ｈ）−オン化合物が、細胞膜の分極及びコンダクタンスの不全に
より生ずるヒトの障害の治療に有用であり、そして好ましくは、虚血、卒中、全
身けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊
髄損傷、性的不全及び尿失禁並びにＢＫチャンネル活性化に感受性のある他の障
害の治療に処方されることを立証している。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、
脳虚血／卒中の治療に有用である。

【００５６】式Ｉの化合物又はその製薬組成物は、以下の障害又はＢＫチャンネルに伴う他
の障害の治療、緩和又は排除に有用である。これらの障害は、虚血、卒中、全身
けいれん、てんかん、喘息、過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄
損傷、性的不全及び尿失禁並びにカリウムチャンネルオープンナーに感受性のあ
る他の障害を含む。

【００５７】治療上の使用では、式Ｉの薬理学的に活性な化合物は、標準的技術及び従来の
技術を使用して、固体又は液体の製薬上許容できる担体そして所望により製薬上
許容できる助剤及び添加物と組み合わされた必須の活性成分としての少なくとも
１種の上記化合物を含む製薬組成物として通常投与されるだろう。

【００５８】製薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮膚透過及び静脈内を含む）、
経気管支又は経鼻の投与のための好適な製剤を含む。従って、もし固形担体が使
用されるならば、製剤は、錠剤にされるか、粉末状又はペレット状のハードゼラ
チンカプセルに入れられるか、又はトローチの形にできる。固形担体は、従来の
添加物、例えば結合剤、充填剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などを含むこと
ができる。錠剤は、所望ならば、従来の技術によりフィルムコーティングできる
。もし液体の担体が使用されるならば、製剤は、シロップ、エマルション、ソフ
トゼラチンカプセル、注射用滅菌媒体、水性或いは非水性の液体懸濁物の形であ
るか、又は使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解されるドライ生成物であ
る。液体製剤は、従来の添加物、例えば沈澱防止剤、乳化剤、湿潤剤、非水性媒
体（食用油を含む）、保存料並びに香料及び／又は着色料を含むことができる。
非経口投与では、媒体は、通常、少なくとも大部分滅菌水からなるが、塩溶液、
グルコース溶液なども使用できる。注射用懸濁物もまた使用でき、その場合、従
来の沈澱防止剤が使用できる。従来の保存料、緩衝剤などもまた非経口製剤に添
加できる。特に有用なのは、非経口処方物に直接式Ｉの化合物を投与することで
ある。製薬組成物は、活性成分即ち本発明による式Ｉの化合物の適切な量を含む
所望の製剤に適切な従来の技術によって製造される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ´ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１７版、１９８５年参
照。

【００５９】治療効果を達成するための式Ｉの化合物の投与量は、患者の年令、体重及び性
別並びに投与方法のようなファクターに依存するばかりでなく、望ましいカリウ
ムチャンネル活性の程度及び関係する疾患の特別な障害に利用される特別な化合
物の活性にも依存する。治療及び特定の化合物の投与物は、単位投与物の形で投
与され、さらに単位投与物は相対的なレベルの活性を反映するように当業者によ
り調節されることも考慮される。使用されるべき特別な投与量（そして１日に投
与されるべき回数）に関する決定は、医師の指導の下にあり、そして所望の治療
効果を得るために本発明の特別な環境に対する投与量の滴定により変化するだろ
う。

【００６０】本明細書で記述された任意の症状に悩まされている又は悩まされそうになって
いるヒトを含む哺乳動物に対する式Ｉの化合物又はその製薬組成物の好適な投与
量は、約０．１ｎｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分の量である。非経口投与で
は、投与量は、静脈内投与で０．１ｎｇ−１．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある
。活性成分は、好ましくは、連続的に、又は１日１−４回等しい投与量で投与さ
れるだろう。しかし、通常、少ない投与量が投与され、そして投与量は、治療を
受けている患者に最適な投与量が決定されるまで、次第に増大する。

【００６１】しかし、実際に投与される化合物の量は、治療されている症状、投与される化
合物の選択、投与経路、個々の患者の年令、体重及び反応、並びに患者の症状の
程度を含む、関連する環境を考慮して、医師により決定されるだろう。

【００６２】以下の実施例は、説明のために提供され、そして本発明の多くの変化は本発明
の意味するところ内で可能である限り、本発明を決して制限するものと考えては
ならない。

【００６３】

【実施例】

以下の実施例において、すべての温度は摂氏で示される。融点は、Ｇａｌｌｅｎ
ｋａｍｐ毛管融点装置で記録され、温度は補正されていない。プロトン磁気共鳴
（^１ＨＮＭＲ）は、ＢｒｕｋｅｒＡＣ３００で記録された。すべてのスペク
トルは、指示された溶媒中で測定され、化学的シフトは、内部標準テトラメチル
シラン（ＴＭＳ）からδ単位ダウンフィールドで報告され、そしてインタープロ
トンカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。スプリッティングパタ
ーンは、以下のように命名される。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、ト
リプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードピーク；ｄ
ｄ、ダブレットのダブレット；ｂｄ、ブロードダブレット；ｄｔ、トリプレット
のダブレット。臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用する赤外線（ＩＲ）スペクトルは
、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ^−１の吸収に較正されしかもｃｍの逆数
（ｃｍ^−１）で報告される、４０００−４００ｃｍ^−１のＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ７８１分光計で測定された。低分解質量スペクトル（ＭＳ）及び見かけ分子
（ＭＨ^＋）又は（Ｍ−Ｈ）⁻は、ＦｉｎｎｇｅｎＴＳＱ７０００で測定された
。高分解質量スペクトルは、内部基準として沃化セシウム／グリセロールを使用
してＦＡＢモードでＫｒａｔｏｓＭＳ５０で測定された。

【００６４】以下の例及び実施例は、原料、中間体の製造及び本発明による生成物の製造方
法のやり方を示す。ここで開示された物質及び方法の両者の適切な置換は、以下
の実施例並びに本発明の範囲に包含されるものを生成するだろうことは、当業者
に明らかなはずである。

【００６５】例１３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程Ａ、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジ
アゾール−２（３Ｈ）−オン４−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈ
ｅｍｉｃａｌｓから市販）（５ｇ、２４．５ｍモル）を、Ｎ_２下ＴＨＦ（２５０
ｍＬ）／トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２６ｍモル）に移し、そして１、１´
−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ、２６ｍモル）を添加した。溶液を２４
℃で１８時間撹拌し、濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに移し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）前に、１ＮＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び塩水により洗った。
濃縮すると、５ｇ（８９％）の標題化合物が得られ、それからサンプルをジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶した。ｍｐ２１４−２１６℃、Ｍｓｍ／ｚ：２
３１（ＭＨ^＋）。ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、１７７８、１６０８、１４２０、１３１８、１１７０
、１１１４ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７
．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１２．７７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。分析：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２・０６４Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、４６．７４；Ｈ
、２．２４；Ｎ、１２．１１。実測値；Ｃ、４７．０７；Ｈ、２．１０；Ｎ、１２．３４。

【００６６】工程Ｂ．３−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−［４−（
トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
−オン５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン（１１．７５ｇ、５１ｍモル）及び５−クロロ−２−メト
キシベンジルブロミド［Ｎ．Ｍｅａｎｗｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．６、ｐｐ．１６４１−１６４６（１９９６）］（１２．０ｇ、
５１ｍモル）及び１１．２ｇ（８１ｍモル）の炭酸カリウムを窒素下ＣＨ_３ＣＮ
（３００ｍＬ）に添加し、沃化カリウム（０．２ｇ、１．２ｍモル）を添加した
。溶液を１６時間還流し、冷却し、水（１５００ｍＬ）に注ぎ、激しく撹拌した
。沈殿物を濾過して固体が得られ、それをＣＨ_３ＣＮで再結晶して１５．２ｇ（
７８％）の表題化合物を得た。ｍｐ１４４−１４５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８５（ＭＨ^＋）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０、１７８２、１４９２、１３２４、１２４８、１１６８
ｃｍ^−１。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．
９１（２Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３５−７．３
８（２Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。分析：Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３・０．１Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、５２．
８１；Ｈ、３．１９；Ｎ、７．２５。実測値；Ｃ、５３．０３；Ｈ、３．２０；Ｎ、７．３１。

【００６７】工程Ｃ．３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ）−オン３−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
（１５．２ｇ、３９．６ｍモル）をピリジン塩酸塩（１９．７ｇ、０．１７モル
）と混合し、２時間２２５℃で加熱した。熱溶液を８００ｍＬの１ＮＨＣｌに
注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。固体を集め、１ＮＨＣｌにより洗い、そし
て真空下８０℃で乾燥して１３．１ｇの黄白色の固体を得た。アセトニトリルに
よる再結晶で羽毛状の針状物として表題化合物１０．８ｇを得た。ｍｐ２１７
−２１８℃。ＭＳｍ／ｚ：３７１（ＭＨ^＋）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、１７６２、１５００、１３２４、１０６８ｃｍ^−１。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９８（２Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．６Ｈｚ）、
７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１０．１１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。
分析：Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３として計算値；Ｃ、５１．８４；Ｈ、２．
７２；Ｎ、７．５６。実測値；Ｃ、５１．８８；Ｈ、２．５８；Ｎ、７．５７。

【００６８】式IIIの中間体の製造

【００６９】例２４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−（クロロメチル）ベンゾエート塩化メチレン（２５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２
．２４ｇ、１１．９ｍモル）の溶液を、塩化メチレン（２５ｍＬ）中の３−［（
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４．０
ｇ、１０．８ｍモル）及びピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍモル）の冷却（
０℃）の撹拌懸濁物に添加した。反応混合物を放置して室温に加温し、そして１
晩撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ
）により抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、塩水により洗い、
次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を蒸発すると粗製生成物が得られ、それは、
塩化メチレン／ヘキサンで再結晶して白色の結晶として表題化合物を得た（４．
８ｇ、８５％）。ｍｐ１４２−１４４℃。ＭＳｍ／ｅ：５２３（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２４Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４・０．６７Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、５
３．８４；Ｈ、３．０８；Ｎ、５．２３。実測値；Ｃ、５３．７８；Ｈ、２．９７；Ｎ、５．０６。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、
７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８
．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．
３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ
＝１．８Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）３３６９、１７７６、１７４３、１３２７、１１７０
、１１１２、１０６８。

【００７０】例３４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−（クロロメチル）ベンゾエート例２のやり方を繰り返したが、但し３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド
を４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドで置換して表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、
７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７８（ｍ
、５Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、
Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ：５２３（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２４Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４として計算値；Ｃ、５５．０９；Ｈ、２
．８９；Ｎ、５．３５。実測値；Ｃ、５５．０６；Ｈ、２．７８；Ｎ、５．１４。

【００７１】実施例１−９の３−及び４−（アミノメチル）ベンゾエートエステルの製造のた
めの一般的なやり方アセトン中の例２の４−（クロロメチル）ベンゾエート又は例３の３−（クロ
ロメチル）ベンゾエート（１当量）、適切なアミン（１．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２当量）及びＮａＩ（０．２当量）の混合物を１−２日間室温で撹拌した
。アセトンの蒸発後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそしてロータリー蒸発器で乾固して遊離の
塩基を得た。遊離の塩基をジエチルエーテルに再溶解し、ジエチルエーテル中の
無水ＨＣｌを添加した。沈澱したＨＣｌ塩を濾過により集め、粉砕又は再結晶の
何れかにより精製した。

【００７２】実施例１４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（ジエチルアミノ）−メチルベンゾエート塩酸塩ｍｐ１５８−１６２℃。ＭＳｍ／ｅ：５６０（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ
、５５．５５；Ｈ、４．５０；Ｎ、６．９４。実測値；Ｃ、５５．５５；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．６６。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、３
．０７（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４
（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝
２．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７９−７．９０（ｍ、６Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

【００７３】実施例２４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（モルホリニル）メチル）］ベンゾエート塩酸塩ｍｐ１５０−１５２℃。ＭＳｍ／ｅ：５７４（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５・ＨＣｌ・１．０Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ
、５３．５２；Ｈ、４．１７；Ｎ、６．６９。実測値；Ｃ、５３．３０；Ｈ、３．８５；Ｎ、６．６２。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１−３．２（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．６
−３．８（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、４．４９（
ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８９（ｍ、６Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ
＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。

【００７４】実施例３４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（１−ピペリジニル）メチル）］ベンゾエート塩酸塩ｍｐ２２３−２２５℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：５７２（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２９Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＨＣｌとして計算値；Ｃ、５７．２５；
Ｈ、４．３１；Ｎ、６．９１。実測値；Ｃ、５６．８８；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．６２。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６−１．９（ｍ、ｂｒ、６Ｈ）、２．８
−３．０（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、３．２−３．３（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、４．４０（
ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８９（ｍ、６Ｈ）、８．２
４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。

【００７５】実施例４４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）］ベンゾエート塩酸
塩ｍｐ２４３−２４６℃。ＭＳｍ／ｅ：５８７（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏとして計算
値；Ｃ、５２．０７；Ｈ、４．３７；Ｎ、８．３８。実測値；Ｃ、５１．７０；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．７３。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７８（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、３．０−３．
８（ｍ、ｂｒ、１０Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１
（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８８（ｍ、６Ｈ）、８．１６（
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【００７６】実施例５４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［［Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］
メチル］ベンゾエート二塩酸塩ｍｐ１２９−１３２℃。ＭＳｍ／ｅ：６３１（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_３２Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４・２．０ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏとして計算
値；Ｃ、５１．３１；Ｈ、５．５２；Ｎ、７．４８。実測値；Ｃ、５１．１２；Ｈ、５．５５；Ｎ、７．７１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）、３
．０−３．２（ｍ、ｂｒ、６Ｈ）、３．６（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、４．５０（ｍ、
１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５８（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．５
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ、６Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、１０
．７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１１．５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。

【００７７】実施例６４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（ジエチルアミノエチル）メチル］ベンゾエート塩酸塩ｍｐ１９６−１９７℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：５６０（ＭＨ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、３
．０６（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５
（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝
８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．８９（ｍ、６Ｈ）、８．０１（ｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０
（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ、１Ｈ）。分析：Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＨＣｌとして計算値；Ｃ、５６．３９；
Ｈ、４．３９；Ｎ、７．０５。実測値；Ｃ、５５．４０；Ｈ、４．３１；Ｎ、６．８３。

【００７８】実施例７４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（４−モルホリニル）メチル］ベンゾエート塩酸塩ｍｐ２２６−２２７℃。ＭＳｍ／ｅ：５７４（ＭＨ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１２−３．２５（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、３
．７２−３．９６（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、４．４３（ｂｒ、２Ｈ）、５．０５（ｓ
、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．
７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ
、１Ｈ）。分析：Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５・ＨＣｌとして計算値；Ｃ、５５．０９；
Ｈ、３．９６；Ｎ、６．８８。実測値；Ｃ、５４．０９；Ｈ、３．９７；Ｎ、６．５９。

【００７９】実施例８４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾエート二塩酸
塩ｍｐ２４５−２４７℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：５８７（ＭＨ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５０（ｂｒ、ｓ、４Ｈ）、２．７８（ｂ
ｒ、ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．７０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｂｒ、２
Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
５−７．９４（ｍ、１０Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６
８（ｂｒ、１Ｈ）。分析：Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算値；Ｃ、５２．７８
；Ｈ、４．２８；Ｎ、８．４９。実測値；Ｃ、５０．０８；Ｈ、４．１６；Ｎ、７．８８。

【００８０】実施例９４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［［Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］
メチル］ベンゾエート二塩酸塩ｍｐ１５２−１５４℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：６３１（ＭＨ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１２（ｂｒ、ｍ、９Ｈ）、３．４９−３
．６０（ｂｒ、ｍ、８Ｈ）、４．４７−４．６０（ｂｒ、ｍ、２Ｈ）、５．０６
（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝
８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．８８（ｍ、６Ｈ）、８．０７（ｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９
（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｂｒ、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒ、１Ｈ）。分析：Ｃ_３２Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４・２ＨＣｌとして計算値；Ｃ、５４．５９
；Ｈ、５．１５；Ｎ、７．９６。実測値；Ｃ、５２．５６；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．７１。

【００８１】実施例１０［［４−［［４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル
］メチル］フェノキシ］カルボニル］フェニル］メチル］トリメチルアンモニウ
ムクロリドアセトニトリル／酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−［［５−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３
、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フェニル４−（クロロメチル）
ベンゾエート（０．３ｇ、０．５７３ｍモル）の溶液を無水トリメチルアミンに
より飽和した。反応混合物を２日間室温で撹拌した。沈殿物を集め、アセトニト
リル−エーテルによる再結晶により精製して白色固体として表題化合物を得た（
０．２４ｇ、７２％）。ｍｐ１４５−１５０℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：５４６（ＭＨ^＋）。分析：Ｃ_２７Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・１．５Ｈ_２Ｏとして計算値；Ｃ、５３
．２１；Ｈ、４．４７；Ｎ、６．８９。実測値；Ｃ、５２．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、６．６１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０８（ｓ、９Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ
）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８
（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、３Ｈ
）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、
２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

【００８２】実施例１１［［３−［［４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル
］メチル］フェノキシ］カルボニル］フェニル］メチル］トリメチルアンモニウ
ムクロリド実施例１０の一般的なやり方を繰り返したが、但し例２の化合物を例３の化合
物に置き換えて表題化合物を得た。ｍｐ１９５−１９７℃（分解）。ＭＳｍ／ｅ：５４６（ＭＨ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０６（ｓ、９Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ
）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９
（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．９２（ｍ、８Ｈ）、
７．６３−７．７８（ｍ、５Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）．分析：Ｃ_２７Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として計算値；Ｃ、５５．６８；Ｈ、４
．１５；Ｎ、７．２１。実測値；Ｃ、５４．６５；Ｈ、４．４１；Ｎ、７．０１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 9/00 9/00 9/10 9/10 11/06 11/06 13/02 13/02 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チエン，ザイアメリカ合衆国コネチカット州 06419 キリングワースブルーベリーヒルリサーブ 17 (72)発明者デイン，ミンアメリカ合衆国コネチカット州 06033 グラストンバリーチェースホローレーン 78 (72)発明者スタレット，ジョンイージュニアアメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウンホークスネストサークル 23 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC07 AD01 AE03 FA04 FB05 FC04 4C086 AA01 AA03 BC71 ZA02 ZA06 ZA08 ZA29 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒは−ＮＲ^１Ｒ^２、又は【化２】（但し、【化３】は対アニオンである）であり、Ｒ^１及びＲ^３は水素又はＣ_１−４アルキルであり、そしてＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノエチルであるか、又はＲ^１及びＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ−（Ｃ_１−４アルキル）ピペラジンからなる群から選ばれる複素環式基である）の化合物、又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物。
【請求項２】Ｒが−ＮＲ^１Ｒ^２又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶
媒和物である請求項１の化合物。
【請求項３】Ｒが【化４】又はその無毒性製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合物。
【請求項４】Ｒ^１及びＲ^２がメチル又はエチル又はその製薬上許容できる塩
又は溶媒和物である請求項２の化合物。
【請求項５】Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がメチル又はエチル又はその製薬上許容
できる塩又は溶媒和物である請求項３の化合物。
【請求項６】Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
ってモルホリン又はその製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合
物。
【請求項７】Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
ってピペリジン又はその製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合
物。
【請求項８】Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒にな
ってＮ−メチルピペラジン又はその製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求
項１の化合物。
【請求項９】Ｒ^１がエチルであり、そしてＲ^２がジエチルアミノエチル又
はその製薬上許容できる塩又は溶媒和物である請求項１の化合物。
【請求項１０】４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−
３−イル］メチル］フェニル４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾエート
塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（４−モルホリニル）メチル］ベンゾエート塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（１−ピペリジニル）メチル］ベンゾエート塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾエート二塩酸
塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［［Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］
メチル］ベンゾエート二塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾエート塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（４−モルホルリニル）メチル］ベンゾエート塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾエート二塩酸
塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾエート二塩酸
塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル３−［［Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］
メチル］ベンゾエート二塩酸塩；［［４−［［４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル
］メチル］フェノキシ］カルボニル］フェニル］メチル］トリメチルアンモニウ
ムクロリド；及び［［３−［［４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル
］メチル］フェノキシ］カルボニル］フェニル］メチル］トリメチルアンモニウ
ムクロリドからなる群から選ばれる請求項１の化合物又はその製薬上許容できる塩又は溶媒
和物。
【請求項１１】４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−
３−イル］メチル］フェニル４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］ベンゾエート二塩酸塩；４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［［Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］
メチル］ベンゾエート二塩酸塩；及び４−クロロ−２−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−
ジヒドロ−２−オキソ−１、３、４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］フ
ェニル４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾエート塩酸塩からなる群から選ばれる請求項１０の化合物又はその製薬上許容できる塩又は溶
媒和物。
【請求項１２】製薬上許容できる担体又は希釈剤と組み合わされた治療上
有効な量の請求項１の化合物を含む、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウ
ムチャンネルのオープンナーに応答する障害の治療用製薬組成物。
【請求項１３】その必要がある哺乳動物に大コンダクタンスカルシウム活
性化カリウムチャンネルのオープニングに応答する障害の治療方法であって、治
療上有効な量の請求項１の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項１４】該障害が、虚血、卒中、全身けいれん、てんかん、喘息、
過敏腸管症候群、偏頭痛、トラウマ性脳損傷、脊髄損傷、性的不全及び尿失禁で
ある請求項１３の方法。
【請求項１５】障害が卒中である請求項１３の方法。