RU2202548C2 - Производные 1,3,4-оксадиазолона, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - Google Patents
Производные 1,3,4-оксадиазолона, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202548C2 RU2202548C2 RU2000122733/04A RU2000122733A RU2202548C2 RU 2202548 C2 RU2202548 C2 RU 2202548C2 RU 2000122733/04 A RU2000122733/04 A RU 2000122733/04A RU 2000122733 A RU2000122733 A RU 2000122733A RU 2202548 C2 RU2202548 C2 RU 2202548C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- trifluoromethyl
- chloro
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical class O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-chloro-2 - [[5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl] methyl] phenyl (dimethylamino) Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 15
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108010045489 Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005702 Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZXVRACRVVBWHBP-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[[2-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-3-yl]methyl]phenyl] 2-(dimethylamino)ethyl carbonate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 ZXVRACRVVBWHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 claims description 2
- SUGURSDJQFUZOY-UHFFFAOYSA-M [2-[4-chloro-2-[[2-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-3-yl]methyl]phenoxy]-2-oxoethyl]-trimethylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 SUGURSDJQFUZOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LUEVZKJWSNNTRM-UHFFFAOYSA-M [2-[[4-chloro-2-[[2-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-3-yl]methyl]phenoxy]methoxy]-2-oxoethyl]-trimethylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CC(=O)OCOC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 LUEVZKJWSNNTRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- ZJEZSISCHHJCIO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCN(C)C ZJEZSISCHHJCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 abstract description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKOWACXSXTXRKA-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical class OC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 QKOWACXSXTXRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJQPLBXDQPZWLG-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-chloro-2-(methylsulfanylmethoxy)phenyl]methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound CSCOC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 FJQPLBXDQPZWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N iberiotoxin Chemical compound C1SSCC(C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010068927 iberiotoxin Proteins 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical class O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VJTZIJOEPIURRT-UHFFFAOYSA-N (2-methylquinolin-8-yl) n-methylcarbamate Chemical compound C1=C(C)N=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 VJTZIJOEPIURRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCC(O)=O QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHQLGGUHLOJFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-chloro-2-(chloromethoxy)phenyl]methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(OC1=O)=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCl QZHQLGGUHLOJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRSLAQHKCXLSV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NNC(=O)O1 BCRSLAQHKCXLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- HIUKJQYIHMBVMQ-UHFFFAOYSA-N CO/[S+]=C(\[O-])/O Chemical compound CO/[S+]=C(\[O-])/O HIUKJQYIHMBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023073 Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 0 Cc1c(*)c(O)c(*)cc1* Chemical compound Cc1c(*)c(O)c(*)cc1* 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001049859 Homo sapiens Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- ZMUBODXUVCNPDQ-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[[2-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-3-yl]methyl]phenyl] carbonochloridate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(OC1=O)=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1OC(Cl)=O ZMUBODXUVCNPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N dimethoxy carbonate Chemical compound COOC(=O)OOC ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MGOYBMFCELTAHS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(diethylamino)propanoate Chemical compound CCN(CC)CCC(=O)OC MGOYBMFCELTAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound C[NH+](C)C.CS([O-])(=O)=O GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEUDCWCOZCSNM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-[3-oxo-6-(trifluoromethyl)-4h-1,4-benzothiazin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1NC(=O)CC1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 RYEUDCWCOZCSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- SDGNVCFTXNYEBL-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydroiodide Chemical compound I.OCC(O)CO SDGNVCFTXNYEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N sulfurobromidic acid Chemical group OS(Br)(=O)=O FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазолота формулы I, где А - простая связь или -СН2О-; В - простая связь или кислород; D - -(СН2)n - или -СН2СНОНСН2-; n = 1 - 4, целое число; R - -NR1R2 или -NR1R2R3X, где Х является противоионом и R1, R2 и R3 каждый независимо - водород или С1-4 алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию и способ лечения или защиты от расстройств, опосредованных открытием активированных кальцием калиевых каналов. 1,3,4-Оксадиазол-2(3Н)-оны пригодны для лечения у человека расстройств, возникающих вследствие дисфункции поляризации и проводимости клеточной мембраны, и предпочтительно показаны для лечения ишемии, кровоизлияния. 3 с. и 13 з.п.ф-лы.
Description
Данное изобретение направлено на создание новых производных 1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она, который является модулятором активированных кальцием калиевых (ВК) каналов большой проводимости и, следовательно, пригоден для защиты нервных клеток и для лечения заболеваний, вызванных дисфункцией поляризации и проводимости клеточной мембраны. Данное изобретение также предусматривает способ лечения при помощи новых производных замещенного оксадиазолона и относится к фармацевтическим композициям на их основе.
В настоящее время кровоизлияние считается третьей по степени распространенности причиной нетрудоспособности и смертных случаев среди взрослых в Соединенных Штатах Америки и в Европе. В последнее десятилетие было разработано несколько подходов к уменьшению степени повреждения мозга, связанного с кровоизлиянием, включая использование ингибиторов АМРА/каината, N-метил-D-аспартата (NMDA) и ингибиторов повторного поглощения аденозина.
Предметом настоящего изобретения является создание новых соединений, которые будут модулировать калиевые каналы, в частности, активированные кальцием калиевые (ВК) каналы большой проводимости, что является полезным для уменьшения нейронных повреждений во время ишемической болезни после кровоизлияния.
Калиевые каналы играют ключевую роль в процессе регулирования потенциала клеточной мембраны и модуляции возбудимости клеток. Калиевые каналы сами регулируются напряжением, клеточным метаболизмом, ионом кальция и процессами, опосредованными рецепторами [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Siences, 9, pp. 21-28 (1988); и Qast, U. and Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Siences, 10, pp. 431-435 (1989)]. Активированные кальцием калиевые (КCa) каналы являются разновидностью ионных каналов, которым свойственна зависимость активности от внутриклеточных ионов кальция. Активность КCа каналов регулируется внутриклеточными [Са2+] потенциалом мембраны и фосфорилированием. На основе проводимости единичных каналов в симметричных К+ растворах КCa каналы подразделяются на три подкласса: высокая проводимость (ВК)>150 пСм; промежуточная проводимость 50-150 пСм; низкая проводимость <50 пСм ("пСм" обозначает пикосименс, единицу электрической проводимости). Активированные кальцием калиевые (ВК) каналы с большой проводимостью имеются во многих возбуждаемых клетках, включая нейроны, кардиальные клетки и различные типы клеток гладкой мускулатуры [Singer,J.J.and Walsh J.V., Pflugers Archiv., 408, pp. 98-111 (1987); Вато'J. , and Escande D., Pflugers Archiv., 414 (suppl. 1), pp. S168-S170 (1989) и Ahmed F. et al. Br.J. Pharmacol., 83, pp. 227-233 (1984)].
Ионы калия играют доминирующую роль в регулировании потенциала мембран в самых возбуждаемых клетках и в поддержании трансмембранного напряжения вблизи величины равновесного потенциала K+, равной примерно -90 мВ. Было показано, что открытие калиевых каналов сдвигает равновесие клеточной мембраны в сторону равновесного калиевого потенциала мембраны (Еk), что приводит к гиперполяризации клетки [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Siences, 9, pp.21-28 (1988)]. Гиперполяризованные клетки характеризуются сниженным ответом на потенциально вредные деполяризующие раздражители. ВК каналы, которые регулируются и напряжением и внутриклеточным Са2+, ограничивают деполяризацию и ввод кальция и могут быть особенно эффективными для блокировки вредных раздражителей. Следовательно, гиперполяризация клеток через открытие ВК каналов может привести к защите нервных клеток при ишемической болезни.
Роль калиевых каналов в функционировании гладкой мышцы мочевого пузыря человека рассматривается S. Trivedi et al. в Biochemical and Biophysical Research Communications, (1995), 213, 2, pp. 404-409.
Известен ряд синтетических и природных соединений, обладающих активностью, способствующей открытию ВК. Пирон, экстрагированный из посевного овса, является открывателем ВК каналов при использовании липидной двухслойной методики [международная заявка WO 93/08800, опубликованная 13 мая 1993]. Флаваноид флоретин влияет на открытие активированных кальцием калиевые каналы в миелинизированных нервных волокнах Xenopus laevis при использовании внешних накладок [Koh, D-S. , et al., Neurosience Lett., 165, pp.167-170 (1994)].
Патент США 3971803 на имя S. Rosenberger и К. Schwarzenbach от 27 июля 1976 года относится к соединениям формулы (i):
где R1 обозначает алкил, циклоалкил или аралкил;
R2 обозначает водород или R,;
R3 обозначает водород или С1-4 алкил;
Y и Z независимо обозначают О или S;
R4 обозначает (1), если m=1, C1-8 алкилен, -CxH2x-Q -СуН2у- (Q обозначает О или S, x и у обозначают целые числа, сумма которых равна 2-4), фенилен, дифенилен или нафталин или
или (2), если m= 2, алкилен, алкилен-простой эфир, алкилентиоэфирную группу, дифенилен или нафталин. Эти соединения являются антиоксидантами для органических полимеров.
где R1 обозначает алкил, циклоалкил или аралкил;
R2 обозначает водород или R,;
R3 обозначает водород или С1-4 алкил;
Y и Z независимо обозначают О или S;
R4 обозначает (1), если m=1, C1-8 алкилен, -CxH2x-Q -СуН2у- (Q обозначает О или S, x и у обозначают целые числа, сумма которых равна 2-4), фенилен, дифенилен или нафталин или
или (2), если m= 2, алкилен, алкилен-простой эфир, алкилентиоэфирную группу, дифенилен или нафталин. Эти соединения являются антиоксидантами для органических полимеров.
В ЕР-0533276-А1, опубликованной 24 марта 1993 года, описаны соединения формулы (ii):
где один из Р или Q обозначает о-замещенную фенильную группу, а другой - замещенный бензил. Соединения формулы (ii) являются митицидани и инсектицидами.
где один из Р или Q обозначает о-замещенную фенильную группу, а другой - замещенный бензил. Соединения формулы (ii) являются митицидани и инсектицидами.
А. Е. Wilder Smith и Arzneim. Forsch. (1967) 67, 17, pp. 768-772 описал получение и изучение соединений формулы (iii):
где Х обозначает Н или С1 и n равно 1 или 2. Соединения имеют туберкулостатические свойства. Соединения формулы (iii) не включают производные, замещенные в п-положении по отношению к гидроксильной группе.
где Х обозначает Н или С1 и n равно 1 или 2. Соединения имеют туберкулостатические свойства. Соединения формулы (iii) не включают производные, замещенные в п-положении по отношению к гидроксильной группе.
J. L. Romine et al. в международной заявке WO 98/04135, опубликованной 5 февраля 1998 года, описал ряд дифенильных гетероциклов формулы (iv):
где Het обозначает гетероцикл, выбранный наряду с другими из оксадиазолонов. Соединения пригодны в качестве модуляторов активированных кальцием калиевых каналов с высокой проводимостью, описаны также исходные вещества для получения соединений по изобретению, где Het обозначает 1, 3, 4-оксаздиазол-2(3Н)-он, m=1 и n=0, Rс обозначает хлор, Rd обозначает трифторметил и Ra=Rb=Re=водород.
где Het обозначает гетероцикл, выбранный наряду с другими из оксадиазолонов. Соединения пригодны в качестве модуляторов активированных кальцием калиевых каналов с высокой проводимостью, описаны также исходные вещества для получения соединений по изобретению, где Het обозначает 1, 3, 4-оксаздиазол-2(3Н)-он, m=1 и n=0, Rс обозначает хлор, Rd обозначает трифторметил и Ra=Rb=Re=водород.
Данное изобретение предусматривает новые производные 1,3,4-оксадиазолона, имеющие общую формулу I (см. ниже), или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Данное изобретение предусматривает также фармацевтические композиции, включающие указанные производные, и способ лечения нарушений, чувствительных к активности, способствующей открытию калиевых каналов, таких как ишемия, кровоизлияние, конвульсии, эпилепсия, астма, синдром воспаленной кишки, мигрень, травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга, половое расстройство и недержание мочи.
Данное изобретение предусматривает новые производные 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил) метил ]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она, который является сильнодействующим открывателем активированных кальцием К+-каналов (ВК каналы) с высокой проводимостью, новые производные имеют общую формулу:
где А обозначает простую связь или -СН2О-;
В обозначает простую связь или кислород;
D обозначает -(CH2)n- или -СH2СНОНСН2-;
n - целое число от 1 до 4;
R обозначает -NR1R2 или -NR1R3 X, где Х является противоионом; и R1, R2 и R3 каждый независимо обозначает водород или С1-4 алкил; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
где А обозначает простую связь или -СН2О-;
В обозначает простую связь или кислород;
D обозначает -(CH2)n- или -СH2СНОНСН2-;
n - целое число от 1 до 4;
R обозначает -NR1R2 или -NR1R3 X, где Х является противоионом; и R1, R2 и R3 каждый независимо обозначает водород или С1-4 алкил; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Данное изобретение также предусматривает способ лечения или защиты от расстройств, опосредованных открытием активированных кальцием калиевых каналов (ВК каналы) с высокой проводимостью, у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно применять соединения формулы I для лечения ишемии, кровоизлияния, конвульсий, эпилепсии, астмы, синдрома раздраженной кишки, мигрени, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга, полового расстройства, недержания мочи и других расстройств, чувствительных к активности, активизирующей ВК каналы.
Термин "С1-4 алкил", используемый в описании и в формуле изобретения (если иное не следует из контекста), означает линейные или разветвленные алкильные группы, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил. Предпочтительно, чтобы эти группы содержали 1-2 атома углерода.
Термины "нетоксичная фармацевтически приемлемая соль" и "противоион", используемые в данном описании и формуле изобретения, обозначают нетоксичные соли присоединения и противоионы с неорганическими и органическими кислотами. Подходящие соли с кислотой и/или подходящими противоионами кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и т.п. и соли органических кислот и/или противоионы кислоты, такую как формиат, ацетат, малеат, цитрат, сукцинат, аскорбат, лактат, фумарат, метансульфонат и тартрат, которые использовались для образования солей основных аминов и четвертичных аминов.
Так как соединения по изобретению могут иметь асимметричный атом углерода, данное изобретение включает рацемат, а также индивидуальные энантиомерные формы соединений формулы I, описанных в описании и в формуле изобретения, например (D), (L) и (DL) формы норкамитина и камитина.
Вообще фармацевтически приемлемые соли по изобретению являются солями, в которых противоион не оказывает значительного влияния на токсичность или фармакологическую активность соли. В некоторых случаях они имеют физические свойства, которые делают их более желательными для фармацевтических препаратов, например растворимость, отсутствие гигроскопичности, способность к прессованию при получении таблеток и совместимость с другими ингредиентами, с которыми вещество может быть использовано для фармацевтических целей. Соли обычно получают путем смешения соединения формулы I с выбранной кислотой, предпочтительно при контакте в растворе с применением избытка обычно используемых инертных растворителей, таких как вода, простой эфир, диоксан, метиленхлорид, изопропанол, метанол, этанол, этилацетат и ацетонитрил. Они могут быть также получены путем метатезиса или обработки ионообменной смолой при условиях, в которых соответствующий ион соли соединения формулы I замещается другим ионом при условиях, которые позволяют произвести отделение нежелательных продуктов, например путем осаждения из раствора или экстракции в растворитель, или извлечения ионообменной смолы или удержания в ней.
Некоторые соединения по изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в виде сольватированных форм, в том числе гидратированных форм, таких как моногидрат, дигидрат, гемигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т. п. Продукты могут быть истинными сольватами, а в других случаях продукты могут просто удерживать случайный растворитель или быть смесью сольвата и некоторого количества случайного растворителя. Специалистам очевидно, что сольватированные формы эквивалентны несольватированным и входят в объем данного изобретения.
При осуществлении способа согласно данному изобретению термин "терапевтически эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента композиции, которое является достаточным для принесения пациенту значительной пользы, а именно излечивания острых состояний, характеризующихся открытием активированных кальцием калиевых каналов с высокой проводимостью или повышения скорости излечивания таких состояний. В отношении индивидуального активного ингредиента, примененного в отдельности, этот термин касается этого одного ингредиента. В применении к смеси этот термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которое приводит к терапевтическому эффекту, независимо от того, применяются ли они в смеси последовательно или одновременно. Термин "лечение", используемый в данном описании и в формуле изобретения, означает профилактику или улучшение состояния при болезни, повреждении ткани и/или симптомах, связанных с дисфункцией поляризации и проводимости клеточной мембраны.
Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает водорастворимые пролекарства 3-[ (5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил] -1, 3, 4-окса-диазол-2(3Н)-она, который описан в WO 98/04135. Используемый в данном описании термин "пролекарство" означает производное активного лекарства, которое после введения снова превращается в активное лекарство. Более конкретно оно относится к производным 1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она, которые могут быть активными лекарственными веществами и/или которые способны гидролизоваться по сложноэфирным или метиленоксиэфирным группам или же расщепляться по эфирным группам с выделением активного свободного лекарства. Физиологически гидролизующиеся группы служат пролекарствами при гидролизе в теле пациента с образованием лекарства per se и таким образом водорастворимые пролекарства по изобретению предпочтительны при введении лекарства.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение предусматривает способ лечения или защиты от нарушений, которые опосредованы открытием активированных кальцием калиевых каналов (ВК каналов) с высокой проводимостью у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его нетоксичных фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Соединения формулы I предпочтительно применять при лечении ишемии, кровоизлияния, конвульсий, эпилепсии, астмы, синдрома раздраженной кишки, мигрени, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга, недержания мочи и полового расстройства у мужчин (нарушение эрекции, например, вследствие сахарного диабета, повреждение спинного мозга, радикальная простатэктомия, психогенная этиология или другие причины) и у женщин путем улучшения притока крови к половым органам, особенно corpus cavernosum, и других расстройств, чувствительных к активности ВК каналов. Более предпочтительно соединения формулы I пригодны для лечения церебральной ишемии/кровоизлияния.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I в сочетании с фармацевтической добавкой, носителем или разбавителем.
Соединения формулы I могут быть получены различными способами, такими как описанные в примерах, на реакционных схемах, которые могут быть изменены, как это очевидно специалистам. Различные пролекарства соединений формулы I могут быть получены из активного лекарственного вещества формулы II, которое само может быть получено общим способом, описанным в WO 98/04135 и в примере 1, и используется в качестве исходного вещества при осуществлении способов, проиллюстрированных реакционными схемами 1-5 (см. в конце описания).
Получение производных 1, 3, 4-оксадиазол-2-(3Н)-она формулы V показано на реакционной схеме 1. Соединения формулы II обрабатывают фосгеном и каталитическим количеством реагента перехода фаз, например бензилтрифенилфосфонийхлорида, в толуоле и нагревают в герметичной пробирке с получением хлорформиата формулы III, который затем обрабатывают замещенным N, N-диалкиламиноспирта в инертном органическом растворителе, например метиленхлориде, с получением карбонатов формулы IV. Когда желательно получить соединения формулы V, аминосоединение формулы IV подвергают кватернизации при помощи метилирующего агента, такого как метилметансульфонат, с получением четвертичного амина формулы V обычными способами, хорошо известными специалисту.
Когда желательно получить соединения формулы VIII, где n равно 1-4, соединения формулы II депротонируют основанием, например гидридом натрия, и затем ацилируют желательным хлорангидридом N, N-диалкиламинокислоты с получением сложного эфира формулы VII, которое кватернизируют алкилирующим агентом, таким как метилметансульфонат, с получением четвертичного амина формулы VIII.
Получение соединений формулы XII показано на реакционной схеме 3, где R1, R2, R3 и n указаны в этом описании. Соединение формулы II депротонируют основанием, например гидридом натрия, и затем алкилируют хлорметилметилсульфидом с получением тиометилметилового эфира формулы IX. Обработка соединения формулы IX хлорирующим агентом, например сульфурилхлоридом, приводит к получению хлорметилового эфира формулы X, которое затем обрабатывают нужной N, N-диалкиламинокислотой в присутствии основания, например карбоната цезия, с получением соответствующего метоксиэфира формулы XI. Когда желательно получить соединения формулы XII, амин формулы XI кватернизируют метилирующим агентом, например метилметансульфонатом, с получением четвертичного амина формулы XII.
Получение соединения формулы XIII легко осуществляют обработкой хлорметилового эфира формулы Х камитином в присутствии основания, например карбоната цезия, и затем обработкой полученного продукта метилирующим агентом, например, метилметансульфонатом, с получением четвертичного амина формулы XIII.
Получение соединений формулы XVII показано на схеме 5, где R1, R2, R3 и n указаны выше. Соединение формулы II депротонируют основанием, например гидридом натрия, и затем алкилируют иодметилбутилкарбононотиоатом с получением метокситиокарбоната формулы XIV. Обработка промежуточного соединения формулы XIV хлорирующим агентом, например сульфурилхлоридом, приводит к получению хлорформиата формулы XV, которое затем обрабатывают соответствующим N, N-диалкиламиноспиртом с получением соответствующего метоксикарбоната формулы XVI. Соединения формулы XVI могут затем алкилироваться метилирующим агентом, например метилметансульфонатом, с получением четвертичного амина формулы XVII.
Согласно предпочтительному варианту изобретения соединения формулы I имеют формулу Iа
где А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь или кислород; D обозначает -(СН2)n- или -СН2СНОНСН2-, где n=1-4; и R1 и R2 обозначают водород или С1-4 алкил; или являются нетоксичными фармацевтически приемлемыми солью или сольватом этих соединений. Более предпочтительно, когда А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n, где n равно 1, 2 или 3; и R1 и R2 обозначают метил или этил. Наиболее предпочтительно, когда А обозначает -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n-, где n равно 2 или 3; и R1 и R2 обозначают метил, или нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений.
где А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь или кислород; D обозначает -(СН2)n- или -СН2СНОНСН2-, где n=1-4; и R1 и R2 обозначают водород или С1-4 алкил; или являются нетоксичными фармацевтически приемлемыми солью или сольватом этих соединений. Более предпочтительно, когда А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n, где n равно 1, 2 или 3; и R1 и R2 обозначают метил или этил. Наиболее предпочтительно, когда А обозначает -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n-, где n равно 2 или 3; и R1 и R2 обозначают метил, или нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений.
Согласно другому предпочтительному варианту соединения формулы I имеют формулу Ib
где А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь или кислород; D обозначает -(СН2)n- или -СH2СНОНСН2-, где n равно 1-4; R1, R2 и R3 обозначают водород или C1-4 алкил; и Х обозначает противоион или же представляют собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений. Более предпочтительно, когда А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n-, где n равно 1, 2 или 3; R1, R2 и R3 обозначают метил; и Х обозначает хлор, бром, сульфат, фосфат или метансульфонат. Наиболее предпочтительны соединения, когда А обозначает -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n, где n равно 3; R1, R2 и R3 обозначают метил; и Х обозначает метансульфонат или нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений.
где А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь или кислород; D обозначает -(СН2)n- или -СH2СНОНСН2-, где n равно 1-4; R1, R2 и R3 обозначают водород или C1-4 алкил; и Х обозначает противоион или же представляют собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений. Более предпочтительно, когда А обозначает простую связь или -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n-, где n равно 1, 2 или 3; R1, R2 и R3 обозначают метил; и Х обозначает хлор, бром, сульфат, фосфат или метансульфонат. Наиболее предпочтительны соединения, когда А обозначает -СН2О-; В обозначает простую связь; D обозначает -(СН2)n, где n равно 3; R1, R2 и R3 обозначают метил; и Х обозначает метансульфонат или нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват этих соединений.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I в сочетании с добавкой, носителем или разбавителем.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к способу лечения или профилактики расстройств, вызванных открытием калиевых каналов у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его нетоксичных фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к способу лечения ишемии, конвульсий, эпилепсии, астмы, синдрома воспаленной кишки, мигрени, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, полового расстройства у мужчин и женщин, недержания мочи и особенно кровоизлияния у млекопитающего, которое нуждается в этом, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его нетоксичных фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.
Биологическая активность
Калиевые (К+) каналы являются структурно и функционально разнообразными К+-селективными белками, которые повсеместно находятся в клетках, играя центральную роль в регулировании ряда ключевых функций клеток [Rudy В., Neuroscience, 25, pp. 729-249 (1988)]. Будучи широко распространены как класс К+ каналы дифференциально распределены как индивидуальные члены этого класса или как семейства [Gehlert, D.R., Neuroscience, 52, pp. 191-205 (1993)]. В общем активизация К+ каналов в клетках и особенно в возбуждаемых клетках, таких как нейроны и мускульные клетки, приводит к гиперполяризации клеточной мембраны или в случае деполяризованных клеток к реполяризации. Помимо действия в качестве вольт-кламма эндогенной мембраны K+ каналы могут отвечать на важные явления в клетках, такие как изменения внутриклеточной концентрации АТФ или внутриклеточной концентрации кальция [Са2+]. Центральная роль К+ каналов в регулировании многочисленных функций клетки делает их особенно важными мишенями для терапевтического вмешательства [Cook, N.S., Potassium channels: structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Один класс К+ каналов, активированных кальцием K+ каналов (ВК или ВК каналов), с высокой проводимостью регулирует траисмембранным напряжением, внутриклеточным Са2+ и рядом других факторов, таких как состояние фосфорилирования канального белка [Latorre, R. et al. , Ann. Rev. Physiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. Высокая проводимость единичного канала (обычно > 150 пСм) и высокая степень специфичности для К+ ВК каналов показывает, что небольшое число каналов могут глубоко влиять на проводимость мембраны и возбуждаемость клеток. Кроме того, возрастание вероятности открытия с увеличением внутриклеточного Са2+ свидетельствует о вовлечении ВК каналов в модуляцию явлений, зависимых от Са2+, таких как секреция и сокращение мускулов [Asano M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, pp. 1277-1285 (1993)].
Калиевые (К+) каналы являются структурно и функционально разнообразными К+-селективными белками, которые повсеместно находятся в клетках, играя центральную роль в регулировании ряда ключевых функций клеток [Rudy В., Neuroscience, 25, pp. 729-249 (1988)]. Будучи широко распространены как класс К+ каналы дифференциально распределены как индивидуальные члены этого класса или как семейства [Gehlert, D.R., Neuroscience, 52, pp. 191-205 (1993)]. В общем активизация К+ каналов в клетках и особенно в возбуждаемых клетках, таких как нейроны и мускульные клетки, приводит к гиперполяризации клеточной мембраны или в случае деполяризованных клеток к реполяризации. Помимо действия в качестве вольт-кламма эндогенной мембраны K+ каналы могут отвечать на важные явления в клетках, такие как изменения внутриклеточной концентрации АТФ или внутриклеточной концентрации кальция [Са2+]. Центральная роль К+ каналов в регулировании многочисленных функций клетки делает их особенно важными мишенями для терапевтического вмешательства [Cook, N.S., Potassium channels: structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Один класс К+ каналов, активированных кальцием K+ каналов (ВК или ВК каналов), с высокой проводимостью регулирует траисмембранным напряжением, внутриклеточным Са2+ и рядом других факторов, таких как состояние фосфорилирования канального белка [Latorre, R. et al. , Ann. Rev. Physiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. Высокая проводимость единичного канала (обычно > 150 пСм) и высокая степень специфичности для К+ ВК каналов показывает, что небольшое число каналов могут глубоко влиять на проводимость мембраны и возбуждаемость клеток. Кроме того, возрастание вероятности открытия с увеличением внутриклеточного Са2+ свидетельствует о вовлечении ВК каналов в модуляцию явлений, зависимых от Са2+, таких как секреция и сокращение мускулов [Asano M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, pp. 1277-1285 (1993)].
Открыватели ВК каналов проявляют свои клеточные эффекты путем увеличения вероятности открытия этих каналов [McKay, M.C., et al., J. NeurophysioL, 71, pp. 1873-1882 (1994)]; Olesen S-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, pp. 1181-1188 (1994)] . Это увеличение открытия индивидуальных ВК каналов приводит к гиперполяризации клеточных мембран, особенно в деполяризованных клетках, вызванной значительным увеличением проводимости всей клетки, опосредованной ВК.
Способность соединения по Примеру 1 открывать ВК каналы и повышать внешние токи всей клетки, опосредованные ВК, оценивали в условиях фиксации напряжения путем определения способности увеличивать внешний ток, опосредованный ВК у клонального млекопитающего (mSlo или hSlo), гетерогенно выраженный в ооцитах Xenopus [Butle r, A., et al., Sience, 261, pp. 221-224 (1993); Dworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res., 27, pp. 189-193 (1994)].
Два используемых ВК анаболита представляют собой почти структурно идентичные гомологические протеины и оказались фармакологически идентичными в наших опытах. Для изоляции ВК тока от естественного (не ВК) тока использовался специфический и сильнодействующий блокирующий ВК каналы токсин ибериотоксин (IBTX) [Galvez, A. , et al., J. Biol. Chem., 265, pp. 11083-11090 (1990)] в сверхмаксимальной концентрации (50 нМ). Относительный вклад тока в ВК каналах в общий ток определяли путем вычитания тока, остающегося в присутствии IBTX (не ток ВК), из профилей тока, полученного во всех других условиях опыта (контроль, лекарство и промывка). Было определено, что при испытуемой концентрации профилируемое соединение не влияло на не ВК естественные токи в ооцитах. Соединение по Примеру 1 b, по меньшей мере, 5 ооцитах при концентрации 1 мкМ увеличивало ВК ток до 126% от контрольного, чувствительного к IВТХ тока. Затем осуществлялись с применением стандартной методики фиксации напряжения с двумя электродами [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymology, 207, pp. 319-339 (1992)] ; протоколы вольт-кламма содержали стадию деполяризаций продолжительностью 500-750 мс от удерживающего потенциала -60 до +140 мВ скачками в 20 мВ. Среда во время эксперимента (модифицированный раствор Barth) состояла из (в мМ): NaCI (88), NаНСО3 (2,4), КС1 (1,0), HEPES (10), MgSO4, (0,82) Са(NO3)2 (0,33), СаС12(0,41); рН 7,5.
Быстрый скрининг для определения способности пролекарств к гидролизу и высвобождению лекарства (соединение по Примеру 1) проводили следующим образом. Исходный раствор (1 мг/мл) пролекарства приготавливают в дистиллированной воде или ацетонитрил или ПЭГ-400. Плазма крови крысы или человека используется в этом опыте. К 1 мл плазмы при 370С добавляют 10 мкл исходного раствора пролекарства и слегка перемешивают. Сразу же после смешения удаляют 100 мкл плазмы и добавляют 300 мкл ацетонитрила (образец нулевого времени). Образцы отбирают также через 30 мин и немедленно блокируют. Блокированные образцы центрифугируют с получением чистого супернатанта для анализа. Исходный раствор и образцы Т=0 и Т=30 анализировали методом ЖХВР, что позволяет отделить лекарство от пролекарства. На основе сравнительных площадей пика лекарства от пролекарства в этих образцах различные пролекарства характеризуются как быстро, умеренно и медленно высвобождающие агенты. Например, в этой модели соединение по Примеру 13 растворяли в ПЭГ-400 с концентрацией 1 мг/мл и инкубировали при 10 мг/мл в свежей плазме крысы при 37oС. Анализ раствора через 5 мин после инкубации показал превращение соединения по Примеру 13 в соединение Примера 1.
Для определения способности соединений по изобретению уменьшать потерю клеток, возникающую вследствие нейронной ишемии, индуцировали обычную очаговую церебральную ишемию путем перманентной окклюзии левой средней церебральной артерии (МСА) и обычной сонной артерии (ССА) с одночасовой окклюзией правой ССА у крысы Wistar. Хирургическое вмешательство осуществляют, применяя подход A. Tamura et a1. , J. Cereb. Blood Flow Metab., 1, pp. 53-60 (1981) и его модификации [К. Osborne et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 50, pp. 402-410 (487) и S. Menzies, et al., Neurosurgery, 31, pp. 100-107 (1992)].
Соединение по Примеру 13 испытывали в очаговой модели удара, включающей перманентную окклюзию левой МСА (МСМО) и ССА (ССАО) и временную окклюзию правой ССА у крысы Wistar. Эта процедура приводит к обширному неокортикальному инфаркту, который измеряется посредством исключения красителя в серийных срезах мозга через 24 ч после МСАО. В данном опыте соединения вводили внутривенно или внутрибрюшинно, но через 2 часа после окклюзии. Например, в этой модели соединение по Примеру 13 значительно уменьшало объем кортикального инфаркта примерно на 17% при внутривенном введении (1 мг/кг) в виде единичного болюса через 2 ч после окклюзии средней церебральной артерии по сравнению с контрольным обработанным носителем (водой).
Результаты вышеописанных испытаний in vitro и in vivo показывают, что новые 1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-оны по изобретению пригодны для лечения расстройств у человека, возникающих вследствие дисфункции поляризации и проводимости клеточной мембраны, и предпочтительно показаны для лечения ишемии, кровоизлияния, конвульсий, эпилепсии, астмы, синдрома раздраженной кишки, мигрени, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, полового расстройства, недержания мочи и других расстройств, чувствительных к активности ВК каналов. Наиболее предпочтительны соединения формулы I при лечении церебральной ишемии/кровоизлияния.
Соединения формулы I или фармацевтические композиции на их основе пригодны при лечении, облегчении или устранении расстройств или других нарушений, связанных с ВК каналами. Такие расстройства включают ишемию, кровоизлияние, конвульсии, эпилепсию, астму, синдром раздраженной кишки, мигрень, травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга, половое расстройство, недержание мочи и другие нарушения, чувствительные к открывателям калиевых каналов. Для терапевтических целей фармакологически активные соединения формулы I обычно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно такое соединение в сочетании с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками и эксципиентами с применением обычных стандартных методов.
Фармацевтические композиции включают подходящие дозированные формы для орального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутрикожное и внутривенное), бронхиального или назального введения. Таким образом, если используется твердый носитель, препарат может таблетироваться, помещаться в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул или быть в виде пастилок или леденцов. Твердый носитель может содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, наполнители, смазки, измельчители, смачивающие агенты и т. п. Если желательно, на таблетку может быть нанесено покрытие обычными методами. Если применяется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного средства для инъекции, водной и неводной, жидкой суспензии или может быть сухим продуктом для воссоздания водой или другим подходящим носителем перед применением. Жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, смачивающие агенты, неводные носители (включая съедобные масла), стабилизаторы, а также вкусовые и/или красящие вещества. Для парентерального введения носитель обычно представляет собой стерильную воду, по меньшей мере, большую часть, хотя могут быть использованы солевые растворы, растворы глюкозы и т.п.Суспензии для инъекций также могут быть использованы, в этом случае можно использовать обычные суспендирующие агенты. В парентеральные дозированные формы могут быть также введены обычные стабилизаторы, буферные агенты и т.п.Особенно полезно введение соединения формулы I непосредственно в парентеральные составы. Фармацевтические композиции получают обычными методами, соответствующими желательному препарату, содержащему соответствующие количества активного ингредиента, то есть соединения формулы I согласно изобретению. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17-th edition, 1985.
Дозировка соединений формулы I с целью достижения терапевтического эффекта будет зависеть не только от таких факторов, как возраст, вес и пол пациента и способ введения, но также от степени желательной активности калиевого канала и действия используемого конкретного соединения в случае конкретного расстройства или болезни. Предполагается также, что метод лечения и дозировка конкретного соединения могут осуществляться с применением единичной дозированной формы и что единичная дозированная форма будет соответственно подобрана специалистом с учетом относительного уровня активности.
Решение о том, как конкретную дозировку следует применять (и сколько раз в день), принимает врач, и оно зависит от конкретных обстоятельств и желательного терапевтического эффекта.
Подходящая доза соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе для млекопитающего, включая человека, страдающего или который может страдать от любого расстройства, описанного выше, составляет 0,1 нг/кг -10 мг/кг веса тела. В случае парентерального введения доза может находиться в интервале 0,1 нг/кг - 1,0 мг/кг веса тела при внутривенном введении. Активный ингредиент предпочтительно вводится непрерывно или равными дозами от одного до четырех раз в день. Однако обычно вводится небольшая доза, и дозировку постепенно увеличивают до тех пор, пока не будет определена оптимальная доза для пациента. Однако ясно, что количество соединения, действительно вводимого пациенту, будет определяться врачом с учетом релевантных обстоятельств, включая вид болезни, выбор вводимого соединения, способ введения, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, а также степень тяжести заболевания.
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение, возможны различные модификации этого изобретения.
В нижеследующих примерах температура дана в градусах Цельсия. Точки плавления записывались на капиллярном приборе Gallenkamp для определения точки плавления, величины точек плавления не корректировались. Протонный магнитный резонанс (1Н ЯМР) записывался на Bruker AC 300. Все спектры определялись в указанных растворителях, химические сдвиги приведены в единицах d в слабых полях по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану (TMS), внутрипротонные контакты сочетания указаны в герцах (Hz). Сигналы обозначены следующим образом: s, синглет; d, дублет, t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, уширенный пик; dd, дублет дублета; bd, уширенный дублет; dt, дублет триплета; bs, уширенный синглет; dq, дублет квартета. Инфракрасные (IR) спектры с применением бромида калия (КВr) снимали на спектрометре Perkin Elmer 781 от 4000 до 400 см -1, калибровали до абсорбции 1601 см -1 полистирольной пленки и они указаны в обратных сантиметрах (см -1). Масс-спектры низкого разрешения (MS) и кажущийся молекулярный (МН+) или (М-Н) - вес определяли на приборе Finnigen TSQ 7000. Масс-спектры высокого разрешения определяли при помощи Kratos MS50 при бомбардировке быстрыми атомами с использованием иодида цезия/глицерина в качестве внутреннего эталона. Данные элементного анализа приведены в % вес.
Следующие примеры иллюстрируют способы получения исходных веществ промежуточных соединений и соединений по изобретению. Специалистам очевидно, что соответствующая подходящая замена исходных материалов и способов, описанных в данном описании, также входит в объем данного изобретения.
Пример 1
3-[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[4-(трифторметил)фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
Стадия А. 5-[4-(Трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он.
3-[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[4-(трифторметил)фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
Стадия А. 5-[4-(Трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он.
4-(Трифторметил)бензойной кислоты гидразид (коммерчески доступный от Maybridge Chemicals) (5 г, 24,5 ммоль) растворяют в ТГФ (250 мл)/триэтиламине (2,7 мл, 26 ммол) в атмосфере азота и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (4,2 г, 26 ммол). Раствор перемешивают в течение 18 ч при 24oС, концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, промывают 1N раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3 и соляным раствором перед сушкой (MgSO4). Концентрация приводит к получению 5 г (89%) целевого соединения, образец которого перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/гексаны: т.пл. 214-216 oС. MS m/z: 231 (МН+).
IR (KBr) 3280, 1778, 1608, 1420, 1318, 1170, 1114 см -1;
1H ЯМР (DMSO-d6) d 7,87 (2Н, d, J=8,3 Гц), 7,96 (2Н, d, J=8,3 Гц), 12,77 (1H, br.s);
Стадия В. 3-[(5-Хлор-2-метоксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
5-[4-(Трифторметил)фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он(11,75г, 51 ммол), 5-хлор-2-мет-оксибензилбромид [N. Meanwell et.al, Bioorg.Med.Chem.Lett. 6, pp. 1641-1646 (1996)] (12,0 г, 51 ммоль) и 11,2 г (81 ммоль) карбоната калия добавляют к CH3CN (300 мл) в атмосфере азота и добавляют йодистый калий (0,2 г, 1,2 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают, выливают в воду (1500 мл) и энергично перемешивают. Осадок отфильтровывают с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из СН3СN, получая 15,2 г (78%) целевого соединения:
Т.пл. 144-145oС. MS(ESI) m/z 385 (МН+).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 7,87 (2Н, d, J=8,3 Гц), 7,96 (2Н, d, J=8,3 Гц), 12,77 (1H, br.s);
Стадия В. 3-[(5-Хлор-2-метоксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
5-[4-(Трифторметил)фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он(11,75г, 51 ммол), 5-хлор-2-мет-оксибензилбромид [N. Meanwell et.al, Bioorg.Med.Chem.Lett. 6, pp. 1641-1646 (1996)] (12,0 г, 51 ммоль) и 11,2 г (81 ммоль) карбоната калия добавляют к CH3CN (300 мл) в атмосфере азота и добавляют йодистый калий (0,2 г, 1,2 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают, выливают в воду (1500 мл) и энергично перемешивают. Осадок отфильтровывают с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из СН3СN, получая 15,2 г (78%) целевого соединения:
Т.пл. 144-145oС. MS(ESI) m/z 385 (МН+).
IR (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 см 1;
1H ЯМР (300 MHz, DMSO) d 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,35-7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,96 (2Н d, J=8,2 Гц);
Вычислено для C17H12ClF3N2O3 0,1•Н2О: С, 52,81; Н, 3,19; N, 7,25.
1H ЯМР (300 MHz, DMSO) d 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,35-7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,96 (2Н d, J=8,2 Гц);
Вычислено для C17H12ClF3N2O3 0,1•Н2О: С, 52,81; Н, 3,19; N, 7,25.
Найдено: С, 53,03; Н, 3,20; N, 7,31.
Стадия С. 3-[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
3-[(5-Хлор-2-метоксифенил)метил] -5-[4-(трифторметил)фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (15,2 г, 39,6 ммоль) смешивают с гидрохлоридом пиридина (19,7 г, 0,17 моль) и нагревают при 225oС в течение 2 ч. Горячий раствор выливают в 800 мл 1N HCI и перемешивают смесь в течение 10 мин. Собирают твердое вещество, промывают 1N HCI и сушат при 80oС под вакуумом с получением 13,1 г очень светлого твердого вещества. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 10,8 г целевого продукта в виде пушистых иголок, т.пл. 217-218oС. MS m/z: 371 (МН+).
IR (КВr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 см-1;
1H ЯМР (DMSO-d6) d 4,98 (2Н, s), 6,84 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,20 (1H, dd, J= 8,7 Гц, 2,6 Гц), 7,30 (1H, d, J=2,5 Гц), 7,89 (2Н d, J=8,6 Гц); 7,97 (1H, d, J=8,6 Гц), 10,11 (1H, br.s).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 4,98 (2Н, s), 6,84 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,20 (1H, dd, J= 8,7 Гц, 2,6 Гц), 7,30 (1H, d, J=2,5 Гц), 7,89 (2Н d, J=8,6 Гц); 7,97 (1H, d, J=8,6 Гц), 10,11 (1H, br.s).
Вычислено для C16H10ClF3N2O3: С, 51,84; Н, 2,72; N, 7,56.
Найдено: С, 51,88; Н, 2,58; N, 7,57.
Пример 2
3-[[5-Хлор-2-[[[[2-диметиламино)этил] окси] карбонил]окси]фенил]метил]-5-[4-(трифтор-метил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
Стадия А. 4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] метил ]фенилхлорформиат
Перемешиваемую суспензию 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[4-(трифторметил)-фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она (1 г, 2,69 ммоль) и ВnРh3РСl (25 мг) в 1,9 М растворе фосгена в толуоле (15 мл) нагревают при 120oС в течение ночи в герметичной пробирке. После удаления избытка фосгена толуольный раствор выпаривают в роторном испарителе досуха, получая целевой хлорформиат в виде белого полутвердого вещества (1,18 г).
3-[[5-Хлор-2-[[[[2-диметиламино)этил] окси] карбонил]окси]фенил]метил]-5-[4-(трифтор-метил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
Стадия А. 4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] метил ]фенилхлорформиат
Перемешиваемую суспензию 3-[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил] -5-[4-(трифторметил)-фенил] -1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она (1 г, 2,69 ммоль) и ВnРh3РСl (25 мг) в 1,9 М растворе фосгена в толуоле (15 мл) нагревают при 120oС в течение ночи в герметичной пробирке. После удаления избытка фосгена толуольный раствор выпаривают в роторном испарителе досуха, получая целевой хлорформиат в виде белого полутвердого вещества (1,18 г).
Стадия В. 3-[[5-Хлор-2-[[[[2-(диметиламино)этил]окси]карбонил]окси]фенил]метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он
К перемешиваемому холодному (0oС) раствору хлорформиата со стадии А (0,6 г, 0,15 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляют чистый 2-(диметиламино)этанол (0,41 г, 0,45 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выдерживают 2-3 ч. Метиленхлорид выпаривают в роторном испарителе при комнатной температуре и остаток разделяют между простым эфиром и 5% NаНСО3. Эфирный слой отделяют и промывают соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Выпаривание растворителя приводит к получению продукта в виде светло-желтого масла (0,613 г). Реакция сырого продукта с безводным НС1 в среде эфира обеспечивает получение соответствующей гидрохлоридной соли 3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)-этил]окси]карбонил]окси]фенил]метил] -5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она. Т.пл. 160-163oС; MS m/z: 486 (МН+).
К перемешиваемому холодному (0oС) раствору хлорформиата со стадии А (0,6 г, 0,15 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляют чистый 2-(диметиламино)этанол (0,41 г, 0,45 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выдерживают 2-3 ч. Метиленхлорид выпаривают в роторном испарителе при комнатной температуре и остаток разделяют между простым эфиром и 5% NаНСО3. Эфирный слой отделяют и промывают соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Выпаривание растворителя приводит к получению продукта в виде светло-желтого масла (0,613 г). Реакция сырого продукта с безводным НС1 в среде эфира обеспечивает получение соответствующей гидрохлоридной соли 3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)-этил]окси]карбонил]окси]фенил]метил] -5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она. Т.пл. 160-163oС; MS m/z: 486 (МН+).
Пример 3
2-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил ] метил ] фенокси ] карбонил ] окси ] этил]триметиламмонийметансульфонат
Сырой 3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)этил] окси] карбонил]окси]фенил] метил]-5-[4-три-фторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он растворяют в смеси 1:1 эфир-этилацетат и добавляют чистый метилметансульфонат (2 экв). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества.
2-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил ] метил ] фенокси ] карбонил ] окси ] этил]триметиламмонийметансульфонат
Сырой 3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)этил] окси] карбонил]окси]фенил] метил]-5-[4-три-фторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он растворяют в смеси 1:1 эфир-этилацетат и добавляют чистый метилметансульфонат (2 экв). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 190-195oС (разл.).
IR (КВr, см -1) 1193, 1318, 1765, 1777;
1H ЯМР (CDCl3) d 2,76 (s, 3H), 3,51 (s, 9H), 4,19 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,6 и 2,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1H); MS m/z: 500 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) d 2,76 (s, 3H), 3,51 (s, 9H), 4,19 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,6 и 2,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1H); MS m/z: 500 (MH+).
Общая методика синтеза в Примерах 4-11.
Ниже описана общая методика, используемая для получения соединений формулы VII а-с и VIII а-с, которая отражена на схеме 2. Хлорангидриды кислоты формулы VI а-с были получены взаимодействием соответствующих кислот с оксалилхлоридом и каталитическим количеством ДМФ в метиленхлориде. Хлорангидриды кислот формулы VIa-c выделяют в виде гидрохлоридной соли и используют без дальнейшей очистки. К перемешиваемой суспензии соединения по Примеру 1 (1 экв. ) и NaH (2 экв.) в безводном эфире добавляют соответствующий хлорангидрид кислоты формулы VI (1,2 экв.) и перемешивают смесь в течение 3-4 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и этилацетатом, промывают 5% NаНСО3, водой, соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Растворители выпаривают в роторном испарителе и остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексаны с получением соединения формулы VIIa-c. К раствору соединения формулы VII а-с в смеси 1:1 эфир-этилацетат добавляют чистый метилметансульфонат и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат в вакууме с получением соответствующего чистого соединения формулы VIII а-с.
Пример 4
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил(диметиламино)ацетат (VIIa, n=l)
Т.пл. 112-113oС; MS m/z: 456 (МН+).
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил(диметиламино)ацетат (VIIa, n=l)
Т.пл. 112-113oС; MS m/z: 456 (МН+).
Вычислено для С20Н17С1F3N3O4: С, 52,70; Н, 3,76; N, 9,22. Найдено: С, 52,51; Н, 3,66; N, 9,10.
Пример 5
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-(диметиламино)пропионат (VIIb, n=2).
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-(диметиламино)пропионат (VIIb, n=2).
Т.пл. 179-181oС; MS m/z: 498 (MH+).
Вычислено для С23Н23ClF3N3O4•HСl: С, 51,70; Н, 4,53; N, 8,86. Найдено: С, 51,46; Н, 4,67; N, 7,71.
Пример 6
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-4-(диметиламино)бутират (VIIc, n=3).
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-4-(диметиламино)бутират (VIIc, n=3).
Т.пл. 162-164oС.
Вычислено для C22H21ClF3N3O4• HCl: С, 50,78; Н, 4,26; N, 8,08.
Найдено: С, 49,51; Н, 4,35; N, 7,80.
Пример 7
[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил ] фенокси]карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат (VIIIa, n=1).
[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил ] фенокси]карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат (VIIIa, n=1).
Т.пл. 230-232oС; MS т/z: 470 (МН+).
Вычислено для С21H20ClF3N3O4• CH3SO4: С, 46,69; Н, 4,10; N, 7,42. Найдено: С, 46,06; Н, 4,06; N, 7,21.
Пример 8
2-[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] - метил] фенокси]карбонил]этил]диэтилметиламмонийметансульфонат (VIII b, n=2)
Т.пл. > 260oС.
2-[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] - метил] фенокси]карбонил]этил]диэтилметиламмонийметансульфонат (VIII b, n=2)
Т.пл. > 260oС.
Пример 9
3-[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4- оксадиазол-3-ил] -2 метил]фенокси]карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат (VIII с, n=3)
Т.пл. >260oС; MS m/z: 498 (МН+).
3-[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4- оксадиазол-3-ил] -2 метил]фенокси]карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат (VIII с, n=3)
Т.пл. >260oС; MS m/z: 498 (МН+).
Вычислено для С23Н24СlF3N3О4 •СН3SО3: С, 48,53; Н, 4,58; N, 7,07.
Найдено: С, 48,61; Н, 4,58; N, 7,03.
Пример 10
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил] фенил (метиламино) ацетат
Т.пл. 186-188oС (разл).
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил] фенил (метиламино) ацетат
Т.пл. 186-188oС (разл).
Пример 11
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-аминопропионат
Т.пл. 184-185oС (разл).
4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-аминопропионат
Т.пл. 184-185oС (разл).
Пример 12
[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-4-(диметиламино)бутират (XI с, n=3)
Стадия А. 3-[[5-хлор-2-(метилтиометокси)фенил]метил]-5-[4-(трифторметил) фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (IX)
Раствор 3-[5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она (6,0 г, 16,2 ммоль) в сухом НРМА (50 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,77 г 60% дисперсии в минеральном масле, 19,4 ммоль) в НМРА (15 мл). Полученный желтый раствор перемешивают 30 мин и затем по каплям добавляют чистый хлорметилметилсульфид (1,49 мл, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют продукт этилацетатом (500 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором NаНСО3, водой, соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Испарение этилацетата в роторном испарителе приводит к получению желтого полутвердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексаны позволяет получить целевой продукт в виде белых кристаллов (4,4 г, 70%).
[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-4-(диметиламино)бутират (XI с, n=3)
Стадия А. 3-[[5-хлор-2-(метилтиометокси)фенил]метил]-5-[4-(трифторметил) фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (IX)
Раствор 3-[5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-она (6,0 г, 16,2 ммоль) в сухом НРМА (50 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,77 г 60% дисперсии в минеральном масле, 19,4 ммоль) в НМРА (15 мл). Полученный желтый раствор перемешивают 30 мин и затем по каплям добавляют чистый хлорметилметилсульфид (1,49 мл, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют продукт этилацетатом (500 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором NаНСО3, водой, соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Испарение этилацетата в роторном испарителе приводит к получению желтого полутвердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексаны позволяет получить целевой продукт в виде белых кристаллов (4,4 г, 70%).
1H ЯМР (СDС13) d 2,28 (s, 3Н), 5,00 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,92 (d, J= 8,5 Гц, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (d, J=8,3 Гц, 2Н);
IR (KBr, см-1) 1779, 1608, 1494, 1328, 1238, 1176, 1126.
IR (KBr, см-1) 1779, 1608, 1494, 1328, 1238, 1176, 1126.
Вычислено для С18Н14СlF3N2О3S: С, 50,18; Н, 3,28; N, 6,50. Найдено: С, 50,19; Н, 3,32; N, 6,52.
Стадия В. 3-[[5-Хлор-2-(хлорметокси)фенил]метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (X)
Чистый сульфурилхлорид (0,78 мл, 9,75 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии А (3,5 г, 8,12 ммоль), в метиленхлориде (40 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. ТСХ показывает завершение реакции. После удаления избытка реагента и метиленхлорида в роторном испарителе продукт сушат под вакуумом с получением целевого продукта в виде очень светлого вещества (3,4 г, 100%).
Чистый сульфурилхлорид (0,78 мл, 9,75 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии А (3,5 г, 8,12 ммоль), в метиленхлориде (40 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. ТСХ показывает завершение реакции. После удаления избытка реагента и метиленхлорида в роторном испарителе продукт сушат под вакуумом с получением целевого продукта в виде очень светлого вещества (3,4 г, 100%).
MS m/z: 419 (МН+).
1H ЯМР (CDCl3) d 5,0 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,18 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (d, J=8,3 Гц, 2Н);
IR (KBr, см-1) 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128.
IR (KBr, см-1) 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128.
Вычислено для С17Н11Сl2F3N2О3• 0,25 Н2О: С, 48,19; Н, 2,76; N, 6,61.
Найдено: С, 48,04; Н, 2,68; N, 6,53.
Стадия С. [4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-окса-диазол-3-ил]метил]фенокси]метил-4-(диметиламино)бутират (ХIс,n=3)
Хлорметоксипроизводное со cтадии В (0,8 г, 1,91 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии Cs2CO3 (1,306 г, 4,01 ммоль) и 4-(диметиламино)масляной кислоты гидрохлорида (0,352 г, 2,1 ммоль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывает завершение реакции. Ацетон выпаривают в роторном испарителе и добавляют соляной раствор. Фильтрацией отделяют желтый осадок, промывают его водой и сушат воздухом. Сырой твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны и получают целевое соединение XI с в виде белого твердого вещества (0,64 г, 65%).
Хлорметоксипроизводное со cтадии В (0,8 г, 1,91 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии Cs2CO3 (1,306 г, 4,01 ммоль) и 4-(диметиламино)масляной кислоты гидрохлорида (0,352 г, 2,1 ммоль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывает завершение реакции. Ацетон выпаривают в роторном испарителе и добавляют соляной раствор. Фильтрацией отделяют желтый осадок, промывают его водой и сушат воздухом. Сырой твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны и получают целевое соединение XI с в виде белого твердого вещества (0,64 г, 65%).
Т.пл. 115-117oС;
1H ЯМР (DMSO-d6) d 1,49 (m, 2H), 2,02 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,25 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,32 (s, 6Н), 4,92 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 7,43 (dd, J= 2,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,3 Гц, 2Н).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 1,49 (m, 2H), 2,02 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,25 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,32 (s, 6Н), 4,92 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 7,43 (dd, J= 2,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,3 Гц, 2Н).
IR (KBr, см -1) 1776, 1764, 1607, 1492, 1416, 1324, 1121.
Вычислено для С23Н23СlF3N3О5• 0,5H2O: С, 52,83; Н, 4,63; N, 8,04.
Найдено: С, 53,00; Н, 4,70; N, 8,04.
Пример 13.
3-[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил ] фенокси]метокси]карбонил] пропил ]триметиламмонийметансульфонат (ХIIс, n=3).
Соединение Примера 12 (XIc) (0,95 г, 1,85 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и по каплям добавляют чистый метилметансульфонат (0,32 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Собирают белый осадок и очищают тритурированием эфиром, получая целевое соединение в виде белого вещества (0,95 г, 82%). После перекристаллизации из смеси этанол/эфир получают белые кристаллы.
Т.пл. 156-158oC; MS m/z: 528 (МН+).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (s, 9H), 3,22 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,9 Гц, 1Н); 7,43 (dd, J=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2H).
Вычислено для С24Н26С1F3N3O5•СН3SO3: С, 48,12; Н, 4,68; N, 6,73.
Найдено: С, 48,15; Н, 4,74; N, 6,71.
Пример 14
[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил) фенил ] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси] карбонил] метил] триметиламмонийметансульфонат (ХIIа, n=1).
[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил) фенил ] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси] карбонил] метил] триметиламмонийметансульфонат (ХIIа, n=1).
К смеси соединения Х из Примера 12, стадия В (0,4 г, 0,95 ммоль), Сs2СО3 (0,342 г, 1,05 ммоль) и N, N-метилглицина (0,108 г, 1,05 ммоль) добавляют ацетон. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон выпаривают в роторном испарителе и затем добавляют соляной раствор. Белый осадок соединения XIa (n=l) собирают, растворяют в ацетонитриле и добавляют чистый метилметансульфонат (0,053 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают и добавляют простой эфир. Осадок собирают и очищают перекристаллизацией из смеси ацетонитрил/эфир, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,13 г, 23% двухстад.).
Т.пл. 100-104oС; MS m/z: 500 (МН+).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 2,27 (s, 3Н), 3,33 (s, 9Н), 4,60 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,9 Гц, 1H); 7,52 (dd, J=2,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,97 (d, J=8,3 Гц, 2H).
Вычислено для С22Н22ClF3N3О5• СН3SО3• 1,5Н2О: С, 44,34; Н, 4,53; N, 6,74.
Найдено: С, 44,35; Н, 4,28; N, 6,46.
Пример 15
[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси]метил-3-(диэтиламино)пропионатагидрохлорид (XI b, n=2)
К смеси соединения Х со cтадии В Примера 12 (0,4 г, 0,95 ммоль), Cs2CO3 (0,622 г, 1,91 ммоль) и 3-(диэтиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида (0,108 г, 1,05 ммоль) добавляют ацетон (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Ацетон выпаривают в роторном испарителе и к остатку добавляют соляной раствор. Осажденное твердое вещество белого цвета (0,38 г, 75%) собирают. К перемешиваемому раствору этого сырого продукта (0,16 г, 0,30 ммоль) в этилацетате добавляют 1N HCI в эфире (0,36 мл, 0,36 ммоль) и выдерживают 3 ч при комнатной температуре. Фильтрацией отделяют гидрохлоридную соль целевого соединения XI b (0,11 г, 64%).
[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси]метил-3-(диэтиламино)пропионатагидрохлорид (XI b, n=2)
К смеси соединения Х со cтадии В Примера 12 (0,4 г, 0,95 ммоль), Cs2CO3 (0,622 г, 1,91 ммоль) и 3-(диэтиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида (0,108 г, 1,05 ммоль) добавляют ацетон (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Ацетон выпаривают в роторном испарителе и к остатку добавляют соляной раствор. Осажденное твердое вещество белого цвета (0,38 г, 75%) собирают. К перемешиваемому раствору этого сырого продукта (0,16 г, 0,30 ммоль) в этилацетате добавляют 1N HCI в эфире (0,36 мл, 0,36 ммоль) и выдерживают 3 ч при комнатной температуре. Фильтрацией отделяют гидрохлоридную соль целевого соединения XI b (0,11 г, 64%).
Т.пл. 165-167oС (разл.); MS m/z: 528 (МН+).
1H ЯМР (DMSO-d6) d 1,16 (t, J=7,2 Гц, 6Н), 2,93 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,01-3,10 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2Н), 4,93 (s, 2H), 5,84 (s, 2Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 7,44 (dd, J=2,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,00 (d, J=8,3 Гц, 2H), 10,5 (s, br, 1H).
Вычислено для С24Н25С1F3N3O5• СН3• НСI: С, 51,08; Н, 4,64; N, 7,45.
Найдено: С, 46,94; Н, 4,42; N, 6,76.
Пример 16
3-[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси] карбонил]-2-гидроксипропил]-триметиламмоний-метансульфонат (XIII)
К перемешиваемой суспензии соединения Х со cтадии В Примера 12 (0,4 г, 0,95 ммоль) и Сs2СО3 (0,342 г, 1,05 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют (L)-норкамитин [Colucci, W.J., Tumbull, Jr., S.P., Gandour, R.D., Analytical Biochemistry, 162, pp. 459-462 (1987)] (0,155 г, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпаривают в роторном испарителе, добавляют воду и затем осуществляют экстракцию эфиром. Экстракт затем промывают водой, соляным раствором и сушат (MgSO4). Выпаривание эфира приводит к получению желтоватого вспененного твердого вещества, которое растворяют в эфире, и добавляют 0,1 мл метилметансульфоната. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осажденный твердый продукт собирают и тритурируют смесью этилацетат/эфир с получением целевого соединения в виде очень светлого твердого вещества (0,2 г, 33% двухст.).
3-[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3-дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси] карбонил]-2-гидроксипропил]-триметиламмоний-метансульфонат (XIII)
К перемешиваемой суспензии соединения Х со cтадии В Примера 12 (0,4 г, 0,95 ммоль) и Сs2СО3 (0,342 г, 1,05 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют (L)-норкамитин [Colucci, W.J., Tumbull, Jr., S.P., Gandour, R.D., Analytical Biochemistry, 162, pp. 459-462 (1987)] (0,155 г, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпаривают в роторном испарителе, добавляют воду и затем осуществляют экстракцию эфиром. Экстракт затем промывают водой, соляным раствором и сушат (MgSO4). Выпаривание эфира приводит к получению желтоватого вспененного твердого вещества, которое растворяют в эфире, и добавляют 0,1 мл метилметансульфоната. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осажденный твердый продукт собирают и тритурируют смесью этилацетат/эфир с получением целевого соединения в виде очень светлого твердого вещества (0,2 г, 33% двухст.).
Т.пл. 98-101oС; MS m/z: 544 (МН+).
1Н ЯМР (DMSO-d6) d 2,30 (s, 3Н), 2,52-2,58 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,34-3,41 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 5,73 (d, J=6,2 Гц, 1H); 5,81 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J= 2,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.99 (d, J=8,3 Гц, 2Н);
IR (KBr, см -1) 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065.
IR (KBr, см -1) 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065.
Вычислено для C24H26ClF3N3O6• CH3SO3• 0,75H2O: С, 45,95; Н, 4,70; N, 6,43.
Найдено: С, 45,88; Н, 4,69; N, 6,13.
Пример 17
2-[[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3- дигидро-2-оксо -1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси]карбонил]окси]этил] триметиламмонийметансульфонат (XVII а, n=1)
Стадия А. 3-[[2-[[[(Бутилтио)карбонил]окси] метокси]-5-хлорфенил] метил] -5-[4-(три-фторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (XIV).
2-[[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2, 3- дигидро-2-оксо -1, 3, 4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенокси] метокси]карбонил]окси]этил] триметиламмонийметансульфонат (XVII а, n=1)
Стадия А. 3-[[2-[[[(Бутилтио)карбонил]окси] метокси]-5-хлорфенил] метил] -5-[4-(три-фторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он (XIV).
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 144 мг, 3,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому холодному (0oС) раствору соединения формулы II (1,11 г, 3 ммоль) в сухом НМРА (6 мл) в атмосфере азота и затем оставляют нагреться до комнатной температуры. Через 30 мин полученный желтый раствор охлаждают до 0oС и затем по каплям добавляют чистый О-иодметил-S-бутилкарбонотиоат [Folkman, M. and Lund,F., Synthesis, pp.1159, (1990)] (1,0 г, 3,6 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный соляной раствор, осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают тщательно водой. Влажное твердое вещество растворяют в смеси 1:1:1 этилацетат-метиленхлорид-ТГФ и затем сушат (MgSO4). После фильтрования и выпаривания растворителей получают твердое вещество белого цвета (1,76 г), после перекристаллизации из эфира получают чистый XIV (693 мг, 62%).
Стадия В. [4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3- дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3- ил]метил]фенокси]метилхлорформиат (XV)
Чистый сульфурилхлорид (80 мкл, 1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения со cтадии А (258 мг, 0,5 ммоль) в безводном метиленхлориде (2 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь помещают в роторный испаритель и выпаривают при комнатной температуре досуха и затем выдерживают в условиях глубокого вакуума, получают желаемый хлорформиат формулы XV в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г).
Чистый сульфурилхлорид (80 мкл, 1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения со cтадии А (258 мг, 0,5 ммоль) в безводном метиленхлориде (2 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь помещают в роторный испаритель и выпаривают при комнатной температуре досуха и затем выдерживают в условиях глубокого вакуума, получают желаемый хлорформиат формулы XV в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г).
Стадия С. 3-[[5-Хлор-2-[[[[[2-(диметиламино)этил]окси]карбонил]окси]метокси]фенил]-
метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он] (XVI а, n= 1)
Чистый сухой 2-(диметиламино)этанол (134 мг) добавляют к перемешиваемому раствору соединения формулы XV со cтадии В (0,23 г) в безводном метиленхлориде (5 мл) и перемешивают смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 и затем реакцию обрывают 5% NаНСО3. Органический слой отделяют, промывают водой, соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Выпаривание CH2Cl2 приводит к получению целевого соединения в виде светло-желтого масла (0,21 г).
метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1, 3, 4-оксадиазол-2(3Н)-он] (XVI а, n= 1)
Чистый сухой 2-(диметиламино)этанол (134 мг) добавляют к перемешиваемому раствору соединения формулы XV со cтадии В (0,23 г) в безводном метиленхлориде (5 мл) и перемешивают смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 и затем реакцию обрывают 5% NаНСО3. Органический слой отделяют, промывают водой, соляным раствором и затем сушат (MgSO4). Выпаривание CH2Cl2 приводит к получению целевого соединения в виде светло-желтого масла (0,21 г).
Стадия D. 2-[[[[[4-Хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2, 3 -дигидро-2-оксо-1, 3, 4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]метокси ]карбонил] окси]этил]-триметиламмонийметансульфонат (XVII а, n=1)
Технический продукт со cтадии С (0,2 г) растворяют в смеси 1:1 эфир-этилацетат (5 мл) и обрабатывают метилметансульфонатом (2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и осажденное вещество белого цвета отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают в вакууме, получают целевое соединение в виде белого вещества (94 мг). Т.пл. 145-150oС (разл. );
1H ЯМР (CDCl3) d 2,76 (s, 3Н), 3,45 (s, 9Н), 4,16 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, IH); 7,31-7,34 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.97 (d, J=8,2 Гц, 2H);
MS m/z: 530 (MH+).
Технический продукт со cтадии С (0,2 г) растворяют в смеси 1:1 эфир-этилацетат (5 мл) и обрабатывают метилметансульфонатом (2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и осажденное вещество белого цвета отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают в вакууме, получают целевое соединение в виде белого вещества (94 мг). Т.пл. 145-150oС (разл. );
1H ЯМР (CDCl3) d 2,76 (s, 3Н), 3,45 (s, 9Н), 4,16 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, IH); 7,31-7,34 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.97 (d, J=8,2 Гц, 2H);
MS m/z: 530 (MH+).
Claims (16)
1. Производные 1,3,4-оксидиазолона формулы
где А - простая связь или -СН2О-;
В - простая связь или кислород;
D - -(СН2)n- или -СН2СНОНСН2-;
n = 1 - 4, целое число;
R - -NR1R2 или -NR1R2R3X, где Х - противоион;
R1, R2 и R3 каждый независимо - водород или С1-4 алкил,
или его нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват.
где А - простая связь или -СН2О-;
В - простая связь или кислород;
D - -(СН2)n- или -СН2СНОНСН2-;
n = 1 - 4, целое число;
R - -NR1R2 или -NR1R2R3X, где Х - противоион;
R1, R2 и R3 каждый независимо - водород или С1-4 алкил,
или его нетоксичные фармацевтически приемлемые соль или сольват.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А - простая связь; В - простая связь и D - -(CH2)n-.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенил (диметиламино) ацетат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-(диметиламино)пропионат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-4-(диметиламино)бутират;
[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат;
2-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]этил]диэтилметиламмонийметансульфонат;
3-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил(метиламино)ацетат и
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-аминопропионат;
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] -метил] фенил (диметиламино) ацетат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-(диметиламино)пропионат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-4-(диметиламино)бутират;
[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат;
2-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]этил]диэтилметиламмонийметансульфонат;
3-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]метил]фенокси]карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат;
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил(метиламино)ацетат и
4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенил-3-аминопропионат;
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А - проста связь; В - кислород и D - -(СН2)n-.
5. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей
3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)этил] окси]карбонил]окси]фенил]метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламино)этил] окси]карбонил]окси]фенил]метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
2-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси]карбонил]окси]этил]триметиламмонийметансульфонат,
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А - -СН2О-; В - простая связь и D - -(СН2)n-.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, включающей
[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-4-(диметиламино)бутират;
3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси] метокси] карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат;
[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси] метокси] карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат; и
[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-3-(диэтиламино)пропианата гидрохлорид;
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-4-(диметиламино)бутират;
3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси] метокси] карбонил]пропил]триметиламмонийметансульфонат;
[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси] метокси] карбонил]метил]триметиламмонийметансульфонат; и
[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил]-метил]фенокси]метил-3-(диэтиламино)пропианата гидрохлорид;
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соль, противоион или сольват.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси]метокси]карбонил] пропил ]триметиламмонийметансульфонат.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А - -СН2О-; В - простая связь и D - -СН2СНОНСН2-.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси] метокси]карбонил]-2-гидроксипропил]триметиламмонийметансульфонат.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А - -СН2О; В - кислород и D - -(СН2)n.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-[[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)фенил] -2,3-дигидро-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-3-ил] метил] фенокси]метокси]карбонил]окси]этил]триметиламмонийметансульфонат.
13. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения расстройств, вызванных открывателями активированных кальцием калиевых каналов с высокой проводимостью, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
14. Способ лечения расстройств, вызванных открытием активированных кальцием калиевых каналов с высокой проводимостью, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанное расстройство представляет собой ишемию, кровоизлияние, конвульсии, эпилепсию, астму, синдром раздраженной кишки, мигрень, травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга, половое расстройство и недержание мочи.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что расстройство представляет собой ишемию, кровоизлияние.
Приоритет по пунктам и признакам:
29.01.1998 по п.1 для случаев, когда D - -(CH2)n, по пп.2-8 и 13;
29.09.1998 по п.1 для случаев, когда D - -CH2CHOHCH2, по пп.9-12.
29.01.1998 по п.1 для случаев, когда D - -(CH2)n, по пп.2-8 и 13;
29.09.1998 по п.1 для случаев, когда D - -CH2CHOHCH2, по пп.9-12.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7296698P | 1998-01-29 | 1998-01-29 | |
US60/072,966 | 1998-01-29 | ||
US10227498P | 1998-09-29 | 1998-09-29 | |
US60/102,274 | 1998-09-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000122733A RU2000122733A (ru) | 2002-08-10 |
RU2202548C2 true RU2202548C2 (ru) | 2003-04-20 |
Family
ID=26753969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000122733/04A RU2202548C2 (ru) | 1998-01-29 | 1999-01-15 | Производные 1,3,4-оксадиазолона, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6034113A (ru) |
EP (1) | EP1051173A4 (ru) |
JP (1) | JP2002527352A (ru) |
KR (1) | KR20010077838A (ru) |
CN (1) | CN1150175C (ru) |
AR (1) | AR010712A1 (ru) |
AU (1) | AU735704B2 (ru) |
BG (1) | BG104706A (ru) |
BR (1) | BR9913010A (ru) |
CA (1) | CA2318830A1 (ru) |
CO (1) | CO5090837A1 (ru) |
EE (1) | EE04089B1 (ru) |
GE (1) | GEP20032914B (ru) |
HU (1) | HUP0102025A3 (ru) |
ID (1) | ID26909A (ru) |
IL (1) | IL137518A0 (ru) |
LT (1) | LT4838B (ru) |
LV (1) | LV12559B (ru) |
NO (1) | NO317102B1 (ru) |
NZ (1) | NZ505409A (ru) |
PL (1) | PL342060A1 (ru) |
RU (1) | RU2202548C2 (ru) |
SK (1) | SK10852000A3 (ru) |
TR (1) | TR200002019T2 (ru) |
TW (1) | TW550075B (ru) |
UA (1) | UA58579C2 (ru) |
WO (1) | WO1999038510A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1056731A4 (en) * | 1998-01-29 | 2002-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | AMINOACID DERIVATIVES OF DIARYL 1,3,4-OXADIAZOLONE |
US6297241B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
CA2358964A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Xi Chen | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
JP2005507853A (ja) | 2001-02-20 | 2005-03-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Kcnqカリウムチャンネルモジュレーター並びに片頭痛および機構的に関連する疾患の治療におけるそれらの使用 |
NZ529043A (en) * | 2001-04-16 | 2006-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
US6909027B1 (en) * | 2001-08-13 | 2005-06-21 | Perry Robins | Method of forming an in-situ film dressing and the composition of the film-forming material |
US7119246B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-10-10 | Perry Robins | Method of treating acne |
EP2849738B1 (en) | 2012-05-16 | 2023-12-06 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
JP5855599B2 (ja) * | 2013-04-30 | 2016-02-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
CN104710379B (zh) * | 2015-03-09 | 2017-01-18 | 华南理工大学 | 一种bms‑191011的合成方法 |
JP6165816B2 (ja) * | 2015-10-01 | 2017-07-19 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
WO2018157046A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating seizure disorders |
CN110987847B (zh) * | 2019-12-11 | 2021-02-19 | 苏州今蓝纳米科技有限公司 | 1,3,4-噁二唑衍生物在检测酸以及数据加密和储存中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH583213A5 (ru) * | 1973-05-21 | 1976-12-31 | Ciba Geigy Ag | |
IT1251488B (it) * | 1991-09-17 | 1995-05-15 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida |
US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
TW467902B (en) * | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
EP1056731A4 (en) * | 1998-01-29 | 2002-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | AMINOACID DERIVATIVES OF DIARYL 1,3,4-OXADIAZOLONE |
-
1999
- 1999-01-15 CA CA002318830A patent/CA2318830A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-15 UA UA2000085059A patent/UA58579C2/ru unknown
- 1999-01-15 AU AU22308/99A patent/AU735704B2/en not_active Ceased
- 1999-01-15 SK SK1085-2000A patent/SK10852000A3/sk unknown
- 1999-01-15 CN CNB998024112A patent/CN1150175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 WO PCT/US1999/000910 patent/WO1999038510A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 KR KR1020007008227A patent/KR20010077838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 HU HU0102025A patent/HUP0102025A3/hu unknown
- 1999-01-15 IL IL13751899A patent/IL137518A0/xx unknown
- 1999-01-15 TR TR2000/02019T patent/TR200002019T2/xx unknown
- 1999-01-15 PL PL99342060A patent/PL342060A1/xx unknown
- 1999-01-15 US US09/232,033 patent/US6034113A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 JP JP2000529243A patent/JP2002527352A/ja active Pending
- 1999-01-15 EP EP99902290A patent/EP1051173A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-15 NZ NZ505409A patent/NZ505409A/en unknown
- 1999-01-15 ID IDW20001421A patent/ID26909A/id unknown
- 1999-01-15 BR BR9913010-6A patent/BR9913010A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 EE EEP200000447A patent/EE04089B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 RU RU2000122733/04A patent/RU2202548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 GE GEAP19995472A patent/GEP20032914B/en unknown
- 1999-01-27 TW TW088101231A patent/TW550075B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 AR ARP990100312A patent/AR010712A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 CO CO99004746A patent/CO5090837A1/es unknown
-
2000
- 2000-07-14 LT LT2000068A patent/LT4838B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 NO NO20003825A patent/NO317102B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 LV LVP-00-103A patent/LV12559B/en unknown
- 2000-08-22 BG BG104706A patent/BG104706A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE200000447A (et) | 2001-12-17 |
UA58579C2 (ru) | 2003-08-15 |
AU735704B2 (en) | 2001-07-12 |
NZ505409A (en) | 2003-08-29 |
AR010712A1 (es) | 2000-07-12 |
CO5090837A1 (es) | 2001-10-30 |
EE04089B1 (et) | 2003-08-15 |
NO317102B1 (no) | 2004-08-09 |
AU2230899A (en) | 1999-08-16 |
GEP20032914B (en) | 2003-03-25 |
WO1999038510A1 (en) | 1999-08-05 |
KR20010077838A (ko) | 2001-08-20 |
PL342060A1 (en) | 2001-05-21 |
JP2002527352A (ja) | 2002-08-27 |
LV12559A (en) | 2000-11-20 |
IL137518A0 (en) | 2001-07-24 |
CN1150175C (zh) | 2004-05-19 |
EP1051173A4 (en) | 2002-07-31 |
US6034113A (en) | 2000-03-07 |
LT4838B (lt) | 2001-08-27 |
HUP0102025A3 (en) | 2002-01-28 |
NO20003825L (no) | 2000-07-26 |
CA2318830A1 (en) | 1999-08-05 |
LV12559B (en) | 2001-04-20 |
TW550075B (en) | 2003-09-01 |
BG104706A (en) | 2001-04-30 |
BR9913010A (pt) | 2001-05-08 |
NO20003825D0 (no) | 2000-07-26 |
TR200002019T2 (tr) | 2000-11-21 |
ID26909A (id) | 2001-02-15 |
CN1289249A (zh) | 2001-03-28 |
LT2000068A (en) | 2001-03-26 |
SK10852000A3 (sk) | 2002-02-05 |
EP1051173A1 (en) | 2000-11-15 |
HUP0102025A2 (hu) | 2001-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2202548C2 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазолона, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
US5939405A (en) | Phosphate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
US5948802A (en) | Benzoate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
US6162817A (en) | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
US5977150A (en) | Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
US6297241B1 (en) | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
CZ20002647A3 (cs) | Deriváty 1,3,4-oxadiazolonu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050116 |