LT4838B

LT4838B - 1,3,4-oksadiazolono dariniai

Info

Publication number: LT4838B
Application number: LT2000068A
Authority: LT
Inventors: Piyasena Hewawasam; Min Ding; John E. Starrett
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2001-08-27
Also published as: EE04089B1; NO20003825D0; CO5090837A1; EE200000447A; BG104706A; WO1999038510A1; PL342060A1; TW550075B; LV12559B; UA58579C2; ID26909A; RU2202548C2; EP1051173A4; NO317102B1; AU2230899A; SK10852000A3; HUP0102025A3; BR9913010A; IL137518A0; TR200002019T2

Description

IŠRADIMO SRITIS

Šis išradimas yra skirtas naujiems 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono, kuris yra didelio laidumo kalcio aktyvuotų kalio (BK) kanalų moduliatorius ir todėl yra naudingas apsaugant neuronines ląsteles ir apsaugant nuo ligų, atsirandančių dėl ląstelių membranos poliarizacijos ir laidumo funkcijos sutrikimų, dariniams. Šiame išradime taip pat pateikiamas gydymo naujaisiais pakeistais oksadiazolono dariniais būdas ir jų farmacinės kompozicijos.

IŠRADIMO KILMĖ

Dabartiniu metu pripažįstama, kad insultas yra trečioji iš vyraujančių suaugusių invalidumo ir mirties priežasčių Jungtinėse Valstijose ir Europoje. Praėjusiame dešimtmetyje buvo išbandyta keletas terapinių strategijų su insultu susijusių smegenų pakenkimų sumažinimui, jskaitant AMPA/kainato inhibitorius, N-metil-D-aspartatą (NMDA) ir adenozino įsisavinimo inhibitorius. Šio išradimo tikslas yra pateikti naujus junginius, kurie moduliuotų kalio kanalus, ypatingai didelio laidumo kalcio aktyvuotus kalio (BK) kanalus, ir būtų tinkami insulto sukeltų neuronų pakenkimų išeminėse būklėse sumažinimui. .

Kalio kanalai vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant ląstelės membranos potencialą ir moduliuojant ląstelės sužadinamumą. Pačius kalio kanalus reguliuoja įtampa, ląstelių metabolizmas, kalcio jonai ir receptorių tarpininkaujami procesai. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988); ir Quast, U. and Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 10, pp.431-435 (1989)]. Kalcio aktyvuoti kalio (Kc_a) kanalai yra kita jonų kanalų grupė, kurių aktyvumas irgi priklauso nuo viduląstelinių kalcio jonų. Kca kanalų aktyvumą reguliuoja viduląstelinis [Ca²⁺], membranos potencialas ir fosforilinimas. Remiantis jų vienkanaliniais laidumais simetriniuose K⁺ tirpaluose, Kca kanalai yra skirstomi j tris poklases: didelio laidumo (BK) > 150 pS; vidutinio laidumo 50-150 pS; mažo laidumo < 50 pS. (“pS reiškia pikosimeną - elektrinio laidumo vienetą). Didelio laidumo kalcio aktyvuoti kalio (BK) kanalai yra daugelyje sužadinamų ląstelių, įskaitant neuronus, širdies ląsteles ir įvairių tipų lygiųjų raumenų ląsteles. [Singer, J.J. and Walsh, J.V., Pflūgers Archiv., 408, pp. 98-111 (1987); Baro, I., and Escande, D., Pflūgers Archiv., 444, (Šuppl. 1), pp. S168-S170 (1989); ir Ahmed, F. ei ai,. Br. J. Pharmacol., 83, pp. 227-233 (1984)].

Kalio jonai vaidina dominuojančią rolę kontroliuojant ramybės būsenoje esančios membranos potencialą daugelyje sužadinamų ląstelių ir palaikant transmembraninę įtampą netoli K⁺ pusiausvyrinio potencialo (Εκ), esančio maždaug -90 mV. Buvo parodyta, kad kalio kanalų atidarymas pastumia ląstelės membranos potencialą link pusiausvyrinio kalio membranos potencialo (E_k), įvykstant ląstelės hiperpoliarizacijai. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988)]. Hiperpoliarizuotos ląstelės turi sumažintą atsaką potencialiai žalojantiems depoliarizuojantiems jaudikliams. BK kanalai, kuriuos reguliuoja ir įtampa, ir viduląstelinis Ca²⁺, veikia apribodami depoliarizaciją ir kalcio įėjimą, ir gali būti ypatingai efektyvūs žalojantiems jaudikliams blokuoti. Todėl ląstelių hiperpoliarizacija per BK kanalų atidarymą gali duoti neuroninių ląstelių apsaugą išeminėse sąlygose.

Kalio kanalų vaidmuo žmogaus šlapimo pūslės lygiųjų raumenų veikloje yra aptariama S. Trivedi, ef ai. Biochemical and Biophysical Research Communications. (1995), 213, No.2, pp. 404-409.

Buvo aprašyta eilė sintetinių ir gamtinių junginių, pasižyminčių BK kanalų atidarymo aktyvumu. Avena pironas, išekstrahuotas iš avena sativa paprastųjų avižų, buvo identifikuotas kaip BK kanalus atidaranti medžiaga, naudojant lipidinio bisluoksnio metodiką [International Patent application WO 93/08800, publikuota 1993 m. gegužės 13 d.]. Buvo rasta, kad flavonoidas floretinas veikia Ca²⁺ aktyvuotų kalio kanalų Xenopus laevis mielinintose nervinėse skaidulose atidarymą, naudojant išorinius lipdukus [Koh, D-S., et ai., Neuroscience Lett., 165, pp. 167-170 (1994)].

U.S. 3,971,803, išleistame S. Rosenberger ir K. Schwarzenbach, 1976 m. liepos 27 d., yra susijęs su junginiais, kurių formulė (i):

(i), kurioje

Ri yra alkilas, cikloalkilas arba aralkilas;

R₂ yra vandenilis arba Ri;

R3 yra vandenilis arba alkilas;

Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra O arba S;

R₄ yra arba (1), jeigu m=1, Ci.₈ alkilenas, -ΟχΗζχ-Ο-ΟγΗ^- (Q yra O arba S, x ir y yra sveiki skaičiai, kurių suma yra 2-4), fenilenas, difenilenas arba

arba (2), jeigu m=2, alkilenas, alkileninis eteris, alkileninis tioeteris, difenilenas arba naftalenas. Šie junginiai yra antioksidantai organiniams polimerams.

EPO 0-533276-A1, publikuotoje 1993 m. kovo 24 d., parodyti junginiai, kurių formulė (ii):

^px ^/CV N O I I N— (i'), kurioje vienas iš P arba Q yra orto-pakeista fenilo grupė, o kitas yra pakeistas benzilas. Formulės (ii) junginiai yra miticidai ir insekticidai.

A.E. Wilder Smith Arzneim. Forsch. (1967) 67, No.17, pp. 768-772 aprašo junginių, kurių formulė (iii):

kurioje X yra H arba Cl, o n yra 1 arba 2, gavimą ir tyrimą. Junginiai turi tuberkuliostatinių savybių. Formulės (iii) junginiai neapima junginių, turinčių para-pakaitus hidroksilo grupės atžvilgiu.

Romine et ai. International Patent Application WO 98/04135, publikuotoje 1998 m. vasario 5 d., aprašo eilę difenil-heterociklų, kurių formulė (iv):

kurioje Het yra heterociklinė liekana, pasirinkta tarp kitų ir iš oksadiazolono. Junginiai yra naudingi kaip didelio laidumo kalcio aktyvuotų kalio kanalų moduliatoriai, ir čia yra aprašyta pradinė medžiaga šio išradimo junginiams gauti, kurioje Het yra 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onas, m = 1, n = 0, R^c yra chloras, R^d yratrifluormetilas, o R^a = R^b = R® yra vandenilis.

Nei viename iš šių literatūros šaltinių nėra aprašomi arba siūlomi nauji šio išradimo junginiai.

IŠRADIMO SANTRAUKA

Šiame išradime pateikiami nauji 1,3,4-oksadiazolono dariniai, kurių bendroji formulė:

kurioje A, B, D ir R yra tokie, kaip apibūdinta žemiau, arba jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai. Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, j kurias jeina minėti dariniai, ir sutrikimų, jautrių kalio kanalų atidarymo aktyvumui, tokių kaip išemija, insultas, konvulsijos, epilepsija, astma, žarnyno suerzinimo sindromas, migrena, trauminis smegenų pažeidimas, stuburo smegenų pažeidimas, seksualinės funkcijos sutrikimas ir šlapimo nelaikymas, gydymo būdas.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS

Šiame išradime pateikiami nauji 3-[(5-chlor-2-hidroksifenil)metil]-5-[4(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono dariniai, kurie yra didelio laidumo kalcio aktyvuotus K⁺-kanalus (BK kanalus) potencialiai atidarančios medžiagos, ir šie nauji dariniai turi bendrąją formulę:

kurioje

A yra tiesioginė jungtis arba -CH2O-;

B yra tiesioginė jungtis arba deguonis;

D yra -(CH₂)_n- arba -CH₂CHOHCH₂-;

n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4;

R yra -NR¹R² arba —NR¹R²R³X, kurioje X yra priešanijonis;

• R¹, R² ir R³, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba alkilas;

arba jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai.

Šiame išradime taip pat pateikiamas žinduolių gydymo arba apsisaugojimo nuo sutrikimų, kuriuose tarpininkauja didelio laidumo kalcio aktyvuotų K⁺ kanalų (BK kanalų) atsidarymas, būdas, kuris apima I formulės junginio arba jo netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą minėtam žinduoliui. I formulės junginiai labiausiai yra tinkami išemijos, insulto, konvulsijų, epilepsijos, astmos, žarnyno suerzinimo sindromo, migrenos, trauminio smegenų pažeidimo, stuburo smegenų pažeidimo, seksualinės funkcijos sutrikimo ir šlapimo nelaikymo bei kitų sutrikimų, jautrių BK kanalo aktyvavimo aktyvumui, gydymui.

Čia ir apibrėžtyje naudojamas terminas “Cm alkilas” (jeigu kontekste nenurodyta kitaip) reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilo grupes, kaip antai metilą, etilą, propilą, izopropilą, butilą. Geriau, kai šiose grupėse yra 1 arba 2 anglies atomai.

Laikoma, kad čia ir apibrėžtyje naudojamas terminas “netoksiška farmaciškai priimtina druska” ir “priešanijonis” apima netoksiškas adityvinės druskas su rūgštimis ir priešanijonius su neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis. Laikoma, kad tinkamos druskos su rūgštimis ir/arba tinkami rūgščių priešanijoniai apima neorganines druskas su rūgštimis, tokias kaip hidrochloridas, hidrobromidas, hidrojodidas, sulfatas, fosfatas ir panašias, ir organines druskas su rūgštimis ir/arba rūgšties priešanijonius, tokius kaip formiatas, acetatas, maleatas, citratas, sukcinatas, askorbatas, laktatas, fumaratas, metansulfonatas ir tartratas, kurie buvo naudojami sudaryti druskoms su baziniais aminais ir ketvirtiniais aminais.

Kadangi šio išradimo junginiuose gali būti asimetrinių anglies atomų, laikoma, kad šis išradimas apima I formulės junginių racematą bei atskiras enantiomerines formas, kaip aprašyta čia ir apibrėžtyje, pvz. norkamitino ir kamitino (D), (L) ir (DL) formas.

Bendru atveju, šio išradimo farmaciškai priimtinos druskos yra tokios, kuriose priešanijonis neturi didelio jnašo į druskos toksiškumą arba farmakologini aktyvumą. Kai kuriais atvejais jos turi fizines savybes, kurios daro jas labiau pageidautinomis farmacinėms receptūroms, tokias kaip tirpumas, nehigroskopiškumas, presuojamumas tablečių gamybos požiūriu ir suderinamumas su kitais ingredientais, su kuriais medžiaga gali būti naudojama farmacijos tikslams. Druskos paprastai yra pagaminamos sumaišant I formulės junginj su pasirinkta rūgštimi, geriausia tirpale, imant perteklių paprastai naudojamų inertinių tirpiklių, tokių kaip vanduo, eteris, dioksanas, metileno chloridas, izopropanolis, metanolis, etanolis, etilacetatas ir acetonitrilas. Jos taip pat gali būti pagamintos dviejų junginių mainų reakcijoje arba veikiant jonitine derva sąlygomis, kurios leidžia išskirti norimas medžiagas, tokiomis kaip nusodinimas iš tirpalo arba ekstrakcija tirpikliu, eliuavimas iš dervos, arba sulaikymas ant jonitinės dervos.

Kai kurie šio išradimo junginiai, jskaitant farmaciškai priimtinas jų druskas, gali egzistuoti kaip solvatuotos formos, jskaitant hidratuotas formas, tokias kaip monohidratas, dihidratas, pusiau hidratas, trihidratas, tetrahidratas ir pan. Produktai gali būti tikri solvatai, bet kitais atvejais produktai gali tiesiog išlaikyti atsitiktinį tirpikli arba būti solvato ir atsitiktinio tirpiklio mišinys. Šios srities specialistai turėtų suprasti, kad solvatuotos formos yra ekvivalentiškos nesolvatuotoms formoms ir laikoma, kad jas taip pat apima šis išradimas.

Šio išradimo būde terminas “terapiškai efektyvus kiekis” reiškia bendrą kiekvieno kompozicijos veikliojo ingrediento kiekj, kurio pakanka, kad pacientas turėtų reikšmingą naudą, t.y. būtų gydomos ūmios būklės, apibūdinamos didelio laidumo kalcio aktyvuotų K⁺ kanalų atidarymu, arba pagreitinamas tokių būklių gijimas. Taikant atskiram veikliajam ingredientui, kuris yra vartojamas vienas, šis terminas reiškia vieną šj ingredientą. Taikant deriniui, šis terminas reiškia susumuotus veikliųjų ingredientų kiekius, kurie duoda terapinį efektą, nepriklausomai nuo to, ar jie vartojami derinyje, iš eilės ar vienu metu. Čia ir apibrėžtyje naudojamas terminas gydyti, gydant, gydymas reiškia apsisaugojimą nuo ligos arba pagerinimą ligos būklės, nuo audinio pakenkimo ir/arba simptomų, susijusių su ląstelės membranos poliarizacijos ir laidumo funkcijos sutrikimais.

Kitu aspektu, šiame išradime pateikiami vandenyje tirpūs 3-[(5-chlor-2hidroksifenil)metil]-5-[4-(trifIuormetil)fenil j-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono, kuris yra aprašytas WO 98/04135, provaistai. Čia naudojamas terminas “provaistas” reiškia veikliojo vaisto darinį, kuris vėl pavirsta veikliuoju vaistu, įvedus jį į organizmą. Konkrečiau, jis reiškia 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono darinius, kurie gali būti veiklūs vaistai ir/arba kuriuose gali vykti esterio arba metilenoksiesterio liekanos hidrolizė, arba esterio skilimas tokiu būdu, kad išsiskirtų laisvas veiklusis vaistas. Fiziologiškai hidrolizuojamos grupės tarnauja kaip provaistai; jos organizme hidrolizuojasi susidarant tam pačiam pradiniam vaistui, ir todėl pradinio vaisto vartojimui yra tinkamesni šio išradimo vandenyje tirpūs provaistai.

Dar kitu aspektu, šiame išradime pateikiamas žinduolių gydymo arba apsisaugojimo nuo sutrikimų, kuriuose tarpininkauja didelio laidumo kalcio aktyvuotų K⁺ kanalų (BK kanalų) atsidarymas, būdas, kuris apima I formulės junginio arba jo netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, jo solvato arba jo hidrato terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą minėtam žinduoliui. I formulės junginiai yra labai tinkami išemijos, insulto, konvulsijų, epilepsijos, astmos, žarnyno suerzinimo sindromo, migrenos, trauminio smegenų pažeidimo, stuburo smegenų pažeidimo, šlapimo nelaikymo ir seksualinės funkcijos sutrikimo kaip vyrams (erekcijos sutrikimo, pavyzdžiui, dėl cukrinio diabeto, nugaros smegenų pažeidimo, prostatos radikalaus chirurginio pašalinimo, psichogeninės etiologijos arba bet kokios kitos priežasties), taip ir moterims, pagerinant kraujo pritekėjimą į lytinius organus, ypatingai į akytkūnį, bei kitų sutrikimų, jautrių BK kanalo aktyvavimo aktyvumui, gydymui. I formulės junginiai yra labiausiai tinkami galvos smegenų išemijai/insultui gydyti.

Dar kitu aspektu, šiame išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina bent vienas I formulės junginys derinyje su farmacine pagalbine medžiaga, nešikliu arba skiedikliu.

I formulės junginiai gali būti pagaminami pagal įvairias metodikas, tokias kaip pailiustruotos čia pavyzdžiuose, reakcijos schemose ir pagal jų variacijas, kurios turėtų būti aiškios specialistams. įvairūs I formulės junginiaiprovaistai lengviausiai gali būti pagaminami iš II formulės veikliojo vaisto substancijos, kuri yra pagaminama pagal bendrąją metodiką, aprašytą WO 98/04135 ir 1 pavyzdyje ir naudojama kaip pradinė medžiaga 1-5 reakcijų schemose pailiustuotuose būduose.

reakcijų schema

iv

V formulės 1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-ono darinių gavimas parodytas 1 reakcijų schemoje. II formulės junginys veikiamas fosgenu ir katalitiniu kiekiu tarpfazinio reagento, tokio kaip benziltrifenilfosfonio chloridas, toluene užlydytame vamzdelyje, ir gaunamas III formulės chlorformiatas, kuris po to veikiamas atitinkamus pakaitus turinčiu Ν,Ν-dialkilaminoalkoholiu inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, gaunant IV formulės karbonatus. Jeigu norima pagaminti V formulės junginius, IV formulės amino-junginys kvatemizuojamas metilinimo agentu, tokiu kaip metilo metansulfonatas, ir gaunamas V formulės ketvirtinis aminas pagal specialistams gerai žinomas standartines metodikas.

reakci jų schema

VIII a-c

Jeigu norima pagaminti VIII formulės junginius, kuriuose n yra 1-4, II formulės junginys yra deprotonuojamas baze, tokia kaip natrio hidridas, o po to acilinamas norimu Ν,Ν-dialkilamino chloranhidridu, gaunant VII formulės esterį, kurį naudinga kvaternizuoti alkilinimo agentu, tokiu kaip metilo metansulfonatas, ir gauti VIII formulės ketvirtinį aminą.

reakcijų schema

XII formulės junginių gavimas yra parodytas 3 reakcijų schemoje, kurioje R¹, R², R³ ir n yra tokie, kaip čia nurodyta. II formulės junginys yra deprotonuojamas baze, tokia kaip natrio hidridas, po to alkilinamas chlormetilmetilo sulfidu ir gaunamas IX formulės tiometilmetilo eteris. Paveikus IX formulės junginj chlorinimo agentu, tokiu kaip sulfurilo chloridas, gaunamas X formulės chlormetilo eteris, kuris po to veikiamas norima N,Ndialkilaminorūgštimi, esant bazės, tokios kaip cezio karbonatas, ir gaunamas atitinkamas XI formulės metoksiesteris. Jeigu norima pagaminti XII formulės junginius, XI formulės aminas yra kvaternizuojamas metilinimo agentu, tokiu kaip metilo metansulfonatas, ir gaunamas XII formulės ketvirtinis aminas.

reakcijų schema

XIII

XIII formulės junginiai yra lengvai gaunami veikiant X formulės chlormetilo' eterj karnitinu, esant bazės, tokios kaip cezio karbonatas, po to veikiant paskesnį produktą metilinimo agentu, tokiu kaip metilo metansulfonatas, ir gaunamas XIII formulės ketvirtinis aminas.

reakcijų schema

XVII

XVII formulės junginių gavimas yra parodytas 5 reakcijų schemoje, kurioje R¹, R², R³ ir n yra tokie, kaip čia nurodyta. II formulės junginys yra deprotonuojamas baze, tokia kaip natrio hidridas, po to alkilinamas jodmetbutilo karbontioatu ir gaunamas XIV formulės metoksitiokarbonatas. Paveikus tarpinį XIV formulės junginį chlorinimo agentu, tokiu kaip sulfurilo chloridas, gaunamas XV formulės chlorformiatas, kuris po to veikiamas norimu Ν,Ν-dialkilaminoalkoholiu, ir gaunamas atitinkamas XVI formulės metoksikarbonatas. Po to XVI formulės junginys gali būti alkilinamas metilinimo agentu, tokiu kaip metilo metansulfonatas, ir gaunamas XVII formulės ketvirtinis aminas.

Pageidautiname šio išradimo jgyvendinimo variante I formulės junginiai turi la formulę:

kurioje A yra tiesioginė jungtis arba -CH₂O-; B yra tiesioginė jungtis arba deguonis; D yra -(CH₂)_n- arba -CH₂CHOHCH₂-, kur n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4; o R¹ ir R² yra vandenilis arba C1-4 alkilas; arba yra jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai. Dar geriau, kai A yra tiesioginė jungtis arba -CH₂O-; B yra tiesioginė jungtis; D yra -(CH₂)_n-, kur n yra 1, 2 arba 3; o R¹ ir R² yra metilas arba etilas; arba yra jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai.

Kitame pageidautiname šio išradimo jgyvendinimo variante I formulės junginiai turi Ib formulę:

kurioje A yra tiesioginė jungtis arba -CH₂O-; B yra tiesioginė jungtis arba deguonis; D yra -(CH₂)_n- arba -CH₂CHOHCH₂-, kur n yra sveikas skaičius nuo

Θ iki 4; R¹, R² ir R³ yra vandenilis arba C1-4 alkilas; o yra priešanijonis; arba yra jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai. Dar geriau, kai A yra tiesioginė jungtis arba -CH₂O-; B yra tiesioginė jungtis; D

Θ yra -(CH₂)_n-, kur n yra 1, 2 arba 3; R¹, R² ir R³ yra metilas, o ^x yra chloras, bromas, sulfatas, fosfatas arba metansulfonatas. Visų geriausia, kai A yra CH₂O-; B yra tiesioginė jungtis; D yra -(CH₂)_n-, kur n yra 3; R¹, R² ir R³ yra

Θ metilas, o ^x yra metansulfonatas; arba yra jų netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos, arba jų solvatai.

Kitame įgyvendinimo variante šis išradimas apima farmacines kompozicijas, j kurias įeina bent vienas I formulės junginys derinyje su farmacine pagalbine medžiaga, nešikliu arba skiedikliu.

Dar kitame įgyvendinimo variante šis išradimas yra susijęs su žinduolių gydymo arba apsisaugojimo nuo sutrikimų, už kuriuos yra atsakingas kalio kanalo atsidarymas, būdu, kuris apima I formulės junginio arba jo netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą minėtam žinduoliui.

Dar kitame įgyvendinimo variante šis išradimas yra susijęs su žinduolių išemijos, konvulsijų, epilepsijos, astmos, žarnyno suerzinimo sindromo, migrenos, trauminio smegenų pažeidimo, stuburo smegenų pažeidimo, vyrų ir moterų seksualinės funkcijos sutrikimo, šlapimo nelaikymo ir ypatingai insulto gydymo būdu, kuris apima I formulės junginio arba jo netoksiškos farmaciškai priimtinos druskos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą minėtam žinduoliui.

Biologinis aktyvumas

Kalio (K⁺) kanalai yra struktūriškai ir funkciškai skirtingos šeimos K⁺selektyvių kanalinių baltymų, kurie yra sutinkami visose ląstelėse, ir tai rodo, kad jie yra labai didelės svarbos eilės esminių ląstelių funkcijų reguliavimui [Rudy, B., Neuroscience, 25, pp. 729-749 (1988)]. Nors kaip klasė jie yra plačiai paplitę, kaip atskiri šios klasės nariai arba kaip šeimos K⁺ kanalai yra skirtingai pasiskirstę. [Gehlert, D. R., et ai., Neuroscience, 52, pp. 191-205 (1993)]. Bendrai K⁺ kanalų aktyvavimas ląstelėse, ypatingai sužadinamose ląstelėse, tokiose kaip neuronai ir raumenų ląstelės, sukelia ląstelės membranos hiperpoliarizaciją, arba depoliarizuotų ląstelių atveju repoliarizaciją. Apart jų veikimo kaip endogeninės membranos [tampos sujungiklis, K⁺ kanalai gali reaguoti į svarbius [vykius ląstelėse, kai antai ATP viduląstelinės koncentracijos arba kalcio (Ca²⁺) viduląstelinės koncentracijos pakitimus. Labai svarbus K⁺ kanalų vaidmuo reguliuojant daugybę ląstelių funkcijų daro juos ypatingai svarbiais taikiniais terapiniams tyrimams. [Cook, N.S., Potassium channels; Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horvvood, Chinchester (1990)]. Viena K⁺-kanaJų klasė - didelio laidumo Ca²⁺ aktyvuoti K⁺-kanalai (BK arba BK kanalai) - yra reguliuojama transmembraninės įtampos, viduląstelinio Ca²⁺ ir daugelio kitų faktorių, tokių kaip kanalo baltymo fosforilinimo būsena. [Latorre, R., et ai., Ann. Rev. Physiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. Didelis vieno kanalo laidumas (paprastai > 150 pS) ir didelio laipsnio BK kanalų specifiškumas K⁺ rodo, kad nedidelis kiekis kanalų turėtų labai paveikti membranos laidumą ir ląstelės sužadinamumą. Be to, atidarymo tikimybės padidėjimas, didėjant viduląsteliniam Ca²⁺ kiekiui, rodo BK kanalų įtraukimą į moduliavimą nuo Ca²⁺ priklausančių reiškinių, tokių kaip sekrecija ir raumenų susitraukimas. [Asano, M., etai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, pp. 1277-1285 (1993)].

BK kanalus atidarančios medžiagos duoda poveikį j ląsteles, padidindamos jų kanalų atidarymo tikimybę [McKay, M.C., et ai., J. Neurophysiol., 71, pp. 1873-1882 (1994); ir Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, pp. 1181-1188 (1994)]. Šis atskirų BK kanalų atidarymo padidinimas kolektyviai duoda ląstelės membranų, ypatingai depoliarizuotų ląstelių, hiperpoliarizaciją, sukeltą didelio visos ląstelės BK tarpininkaujamo laidumo padidėjimo.

pavyzdžio junginio sugebėjimas atidaryti BK kanalus ir padidinti visos ląstelės išorines (K⁺) BK tarpininkaujamas sroves buvo įvertintas įtampos sujungimo sąlygomis, nustatant jų sugebėjimą padidinti klonuoto žinduolio (mSlo arba hSlo) BK tarpininkaujamą išorinę srovę, heterologiškai ekspresuotą Xenopus oocituose [Butler, A., et ai., Science, 261, pp. 221-224 (1993); ir Dvvoretzky, S.I., etai., Mol. Brain Res., 27, pp. 189-193 (1994)]. Dvi naudotos BK konstrukcijos atstovavo beveik struktūriškai identiškus homologinius baltymus, ir pasirodė, kad mūsų testuose jie yra farmakologiškai identiški. Norint atskirti BK srovę nuo natyvios (foninės, ne BK) srovės, buvo naudotas specifinis ir labai veiksmingas BK kanalus blokuojantis toksinas - iberiotoksinas (ΙΒΤΧ) [Galvez, A., etai., J. Biol. Chem., 265. pp.11083-11090 (1990)], imant ypatingai didelę koncentraciją (50 mM). Santykinis BK kanalų srovės įnašas j bendrą išorinę srovę buvo nustatytas atimant srovę, likusią esant ΙΒΤΧ (ne-BK srovę), iš srovių, gautų visose kitose eksperimentinėse sąlygose (kontrolė, vaistas ir išplautas mėginys). Nustatyta, kad šis junginys tiriamųjų koncentracijų ribose neveikia ne-BK natyvių srovių oocituose. Parodyta, kad 1 pavyzdžio junginys mažiausiai 5 oocitų atveju, kai jo koncentracija yra 1 μΜ, padidina BK srovę iki 126 % nuo kontrolinės IBTX’ui jautrios srovės. Matavimai buvo atlikti naudojant standartines dvielektrodines įtampos sujungimo metodikas [Stuhmer, W., et ai., Methods in Enzymology, 207, pp. 319-339 (1992)]; įtampos sujungimo eiga susidėjo iš 500-750 ms trukmės laiptinių depoliarizacijų nuo -60 mV palaikomojo potencialo iki +140 mV 20 mV šuoliais. Eksperimentinė terpė (modifikuotas Barth’o tirpalas) susidėjo iš (mM): NaCi (88), NaHCO₃ (2,4), KCI (1,0), HEPES (10), MgSO₄ (0,82), Ca(NO₃)₂ (0,33), CaCI₂ (0,41); pH 7,5.

Greitas provaistų sugebėjimo hidrolizuotis ir išlaisvinti vaistą (1 pavyzdžio junginj) atrinkimas buvo vykdomas tokiu būdu. Pagaminamas 1 mg/ml koncentracijos pradinis provaisto tirpalas distiliuotame vandenyje, acetonitrile arba PEG-400. Šiame teste naudojama tik ką paimto žiurkės arba žmogaus kraujo plazma. J1 ml plazmos 37 °C temperatūroje pridedama 10 μΙ pradinio provaisto tirpalo ir atsargiai sumaišoma. Tuoj pat po sumaišymo paimama 100 μΙ plazmos ir reakcija stabdoma pridedant 300 μΙ acetonitrilo (nulinio laiko mėginys). Taip pat paimami mėginiai po 30 min. ir tuoj pat stabdoma reakcija. Šie mėginiai su sustabdyta reakcija centrifuguojami, kad būtų gaunamas skaidrus nuopilas analizei. Pradinis tirpalas, T = 0 ir T = 30 mėginiai analizuojami HPLC metodu, kuris atskiria vaistą nuo provaisto. Remiantis provaisto ir vaisto santykiniais pikų plotais šiuose mėginiuose, įvairūs provaistai apibūdinti kaip greito, vidutinio ir lėto išlaisvinimo agentai. Pavyzdžiui, šiame modelyje 13 pavyzdžio junginys buvo ištirpintas PEG-400, pagaminant 1 mg/ml koncentracijos tirpalą, ir inkubuojamas imant 10 ųg/ml šviežiai paruoštoje žiurkės plazmoje 37 °C temperatūroje. Tirpalo analizė praėjus 5 minutėms po inkubavimo parodė, kad 13 pavyzdžio junginys pavirto 1 pavyzdžio junginiu.

Norint nustatyti šio išradimo junginių sugebėjimą sumažinti ląstelių praradimą, atsiradusį dėl neuroninės išemijos, VVistar žiurkei buvo sukelta standartinė židininė galvos smegenų išemija, pastoviai užkemšant kairiąją vidurinę smegenų arteriją (MCA) ir bendrąją miego arteriją (CCA), ir vienai valandai užkemšant dešiniąją CCA. Operacijos buvo atliekamos panaudojant A. Tamura, et ai., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1, pp. 53-60 (1981) posmilkininę strategiją ir jos modifikacijas [K. Osborne, et ai., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 50, pp. 402-410 (1987) ir S. Menzies, ef ai., Neurosurgery, 31, pp. 100-107 (1992)].

Buvo įvertintas 13 pavyzdžio junginys, panaudojant židininio paralyžiaus modelį, apimantį kairiosios MCA (MCAO) ir CCA pastovų užkimšimą (CCAO) ir laikiną dešiniosios CCA užkimšimą VVistar žiurkei. Ši metodika duoda gana didelį neokortikalinio infarkto tūrį, kuris yra matuojamas panaudojant gyvybinį dažo pašalinimą serijiniuose smegenų pjūviuose praėjus 24 valandoms po MCAO. Šiame teste junginiai buvo įvedami i.v. arba i.p. būdu, praėjus 2 valandoms po užkimšimo. Pavyzdžiui, šiame modelyje 13 pavyzdžio junginys žymiai sumažino kortikalinio infarkto tūrį maždaug 17 %, kai buvo įvestas intraveniniu būdu (1 mg/kg) kaip vienkartinė dozė praėjus 2 valandoms po vidurinės miego arterijos užkimšimo, lyginant su tirpiklio (vandens) kontrole.

Aukščiau aprašyti in vitro ir in vivo testai rodo, kad naujieji šio išradimo 1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onai yra naudingi žmonių sutrikimų, kylančių iš ląstelės membranos poliarizacijos ir laidumo, gydymui ir geriausiai tinka išemijos, insulto, konvulsijų, epilepsijos, astmos, žarnyno suerzinimo sindromo, migrenos, trauminio smegenų pažeidimo, nugaros smegenų pažeidimo, seksualinės funkcijos sutrikimo ir šlapimo nelaikymo bei kitų sutrikimų, jautrių BK kanalų aktyvavimo aktyvumui, gydymui. Labiausiai I formulės junginiai yra tinkami galvos smegenų išemijos/insulto gydymui.

I formulės junginiai arba jų farmacinės kompozicijos yra tinkamos sutrikimų, susijusių su BK kanalais, gydymui, būklės palengvinimui arba pašalinimui. Tokie sutrikimai apima išemiją, insultą, konvulsijas, epilepsiją, astmą, žarnyno suerzinimo sindromą, migreną, trauminį smegenų pažeidimą, nugaros smegenų pažeidimą, seksualinės funkcijos sutrikimą ir šlapimo nelaikymą bei kitus kalio kanalus atidarančioms medžiagoms jautrius sutrikimus.

Terapiniam naudojimui I formulės farmakologiškai aktyvūs junginiai bus paprastai vartojami kaip farmacinės kompozicijos, j kurias, kaip pagrindinis veiklusis ingredientas, jeina bent vienas toks junginys kartu su kietu arba skystu farmaciškai priimtinu nešikliu ir, esant reikalui, su farmaciškai priimtinais adjuvantais ir pagalbinėmis medžiagomis, pagamintomis panaudojant standartines ir įprastas metodikas.

Farmacinės kompozicijos apima tinkamas dozuotas formas peroraliniam, parenteriniam ({skaitant poodinį, intraraumeninj, intraderminj ir intraveninį) vartojimui arba įvedimui j bronchus arba per nosj. Taigi, jeigu yra naudojamas kietas nešiklis, preparatas gali būti tabletuojamas, sudedamas j kietą želatininę kapsulę miltelių arba tabletės formoje, arba padaromas jvairių tablečių formos. Kietame nešiklyje gali būti įvairių pagalbinių medžiagų, tokių kaip rišikliai, užpildai, tepalai tabletėms, tabletę ardančios medžiagos, drėkinimo agentai ir pan. Norint tabletę galima padengti plėvele, panaudojant įprastas metodikas. Jeigu yra naudojamas skystas nešiklis, preparatas gali būti sirupo, emulsijos, minkštos želatininės kapsulės formos, sterilus tirpalas injekcijoms, vandeninė arba nevandeninė skysta suspensija, arba gali būti sausas produktas, skirtas praskiedimui vandeniu arba kitu tinkamu tirpikliu prieš vartojimą. Skystuose preparatuose gali būti įprastų suspendavimo agentų, emulgavimo agentų, drėkinimo agentų, nevandeninių tirpiklių (įskaitant valgomuosius aliejus), apsaugančių medžiagų bei skonį ir/arba spalvą suteikiančių agentų. Parenteriniam vartojimui tirpikliu paprastai yra sterilus vanduo, bent jau didžioji dalis, nors gali būti naudojami druskų tirpalai, gliukozės tirpalai ir pan. Taip pat gali būti naudojamos injekcijoms skirtos suspensijos; šiais atvejais gali būti naudojami įprasti suspendavimo agentai. J parenterines dozuotas formas gali būti pridedama įprastų apsaugančių medžiagų, buferio medžiagų ir pan. Ypatingai naudinga vartoti I formulės junginį tiesiogiai parenterinėmis vaistinėmis formomis. Farmacinės kompozicijos yra pagaminamos pagal įprastas metodikas, kurios tinka norimam preparatui, turinčiam reikiamus kiekius veikliojo ingrediento, t.y. šio išradimo I formulės junginio, gauti. Žr. pavyzdžiui, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17* edition, 1985.

I formulės junginių dozė, reikalinga terapiniam efektui gauti, priklauso ne tik nuo tokių faktorių kaip amžius, paciento svoris ir lytis ir vartojimo būdas, bet taip pat ir nuo pageidaujamo kalio kanalų aktyvumo aktyvavimo laipsnio ir konkretaus junginio, naudojamo konkrečiam sutrikimui gydyti, veiksmingumo. Taip pat turima omenyje, kad gydoma ir konkretus junginys dozuojamas vartojant vientinę dozuotą formą ir kad šią vienetinę dozuotą formą turi pritaikyti specialistas taip, kad būtų atspindėtas santykinis aktyvumo lygis. Sprendimas, kokią konkrečią dozę reikia vartoti (ir vaisto priėmimo per dieną kartų skaičius), yra terapeuto reikalas; dozė gali būti keičiama, nustatant ją titravimo būdu pagal konkrečias šio išradimo aplinkybes, kad būtų gaunamas norimas terapinis efektas.

Tinkama I formulės junginio arba jo farmacinės kompozicijos dozė žinduoliui, įskaitant žmogų, kenčiančiam arba atrodančiam kenčiančiu nuo bet kurios iš čia aprašytų būklių, yra veikliojo ingrediento kiekis nuo maždaug 0,1 ng/kg iki 10 mg/kg kūno masės. Parenterinio vartojimo atveju, vartojant intraveniniu būdu, dozė gali būti 0,1 ng/kg -1,0 mg/kg kūno masės intervale. Geriausia veiklųjį ingredientą vartoti arba nepertraukiamai, arba lygiomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną. Tačiau paprastai yra skiriama maža dozė ir ją laipsniškai didinant nustatoma gydomam pacientui optimali dozė.

Vis tik reikėtų suprasti, kad konkretų skiriamo junginio kiekį turėtų nustatyti terapeutas, atsižvelgdamas į svarbiausias aplinkybes, įskaitant gydomą būklę, skiriamo junginio pasirinkimą, pasirinktą vartojimo būdą, amžių, svorį ir atskiro paciento atsaką, bei paciento simptomų laipsnį.

Toliau duodami pavyzdžiai yra skirti iliustracijai ir neturi būti laikomi apribojančiais išradimą, kiek bebūtų galimų išradimo variacijų šio išradimo rėmuose.

KONKREČIŲ JGYVENDINIMO VARIANTŲ APRAŠYMAS

Toliau aprašytuose pavyzdžiuose visos temperatūros yra duotos Celsijaus laipsniais. Lydymosi temperatūros buvo nustatytos Gallenkamp’o kapiliariniu lydymosi temperatūros prietaisu ir yra nekoreguotos. Protonų magenetinis rezonansas (¹H BMR) buvo užrašomas Bruker AC 300 prietaisu. Visi spektrai užrašyti nurodytuose tirpikliuose, cheminiai poslinkiai duoti δ vienetais silpnesnio lauko kryptimi nuo vidinio standarto tetrametilsilano (TMS), o protonų tarpusavio sąveikos konstantos duotos hercais (Hz). Signalo suskilimas pažymėtas taip: s - singletas, d - dubletas, t - tripletas, kv kvartetas, m - multipletas; pi - platus pikas, dd - dvigubas dubletas, pld platus dubletas, dt - dvigubas tripletas, pis - platus singletas, dkv - dvigubas kvartetas. Infraraudonieji (IR) spektrai, naudojant kalio bromidą (KBr), buvo išmatuoti Perkin Elmer 781 spektrometru nuo 4000 cm'¹ iki 400 cm'¹, sukalibruoti pagal polistireno plėvelės 1601 cm'¹ sugertj ir duoti atvirkštiniais centimetrais (cm'¹). Mažos skiriamosios gebos masių spektrai (MS) ir apytikrės molekulinės masės (MH⁺) arba (M-H)' nustatytos Finnigen TSQ 7000 prietaisu. Didelės skiriamosios gebos masių spektrai gauti Kratos MS50 prietaisu GAB modoje, vidiniu standartu naudojant cezio jodidą/glicerolį. Elementinė analizė duota masės procentais.

Toliau duodamuose pavyzdžiuose pailistruojamos pradinių medžiagų, tarpinių produktų gavimo metodikos ir šio išradimo produktų gavimo būdai. Specialistams taip pat turėtų būti aišku, kad tinkamas čia aprašytų pradinių medžiagų ir metodų pakeitimas taip pat gali duoti žemiau parodytus ir j išradimo objektą įeinančius pavyzdžius.

pavyzdys

3-[(5-Chlor-2-hidroksifenil)metil]-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol·

2(3H)-onas

A stadija. 5-f4-(Trifluormetil)fenin-1,3.4-oksadiazol-2(3/7)-onas

4-(Trifluormetil)benzenkarboksirūgšties hidrazidas (jį galima nusipirkti iš Maybridge Chemicals) (5 g, 24,5 mmol) ištirpinamas THF (250 ml) / trietilamine (2,7 ml, 26 mmol) N₂ atmosferoje ir pridedama 1,1'karbonildiimidazolo (4,2 g, 26 mmol). Tirpalas maišomas 18 vai. 24 °C temperatūroje, sukoncentruojamas, liekana ištirpinama etilacetate, ir prieš džiovinant (MgSO₄) plaunama 1N HCI tirpalu, sočiu NaHCO₃ tirpalu ir sočiu NaCi tirpalu. Sukoncentravus gaunama 5 g (89 %) norimo junginio; jo mėginys perkristalintas iš dietilo eterio/heksanų;

lyd. temp. 214-216 °C. MS m/z: 231 (MH⁺).

IR (KBr): 3280, 1778, 1608, 1420, 1318, 1170, 1114 cm'¹;

¹H BMR (DMSO-de) δ 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,77 (1H, pis);

Analizė: apskaičiuota pagal C₉H₅F₃N₂O₂ · 0,64 H₂O: q 46,74; H 2,24; N 12,11.

Rasta: C 47,07; H 2,10; N 12,34.

B stadija. 3-i(5-Chlor-2-metoksifenil)metiH-5-r4-(trifluormetil)feniH-1,3.4oksadiazol-2-(3H)-onas

J CH3CN (300 ml) azoto atmosferoje pridedama 5-[4(trifluormetil)fenilj1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono (11,75 g, 51 mmol) ir 5-chlor-2metoksibenzilbromido [N. Meanvvell, ei ai., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, pp. 1641-1646 (1996)] (12,0 g, 51 mmol) bei 11,2 g (81 mmol) kalio karbonato ir kalio jodido (0,2 g, 1,2 mmol). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai., atvėsinamas, supilamas į vandenį (1500 ml) ir intensyviai maišomas. Nufiltravus nuosėdas gaunama kieta medžiaga, kurią perkristalinus iš CH₃CN gaunama 15,2 g (78 %) norimo produkto;

lyd. temp. 144-145 °C. MS (ESI) m/z: 385 (MH⁺).

IR (KBr): 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm'¹;

¹H BMR (300 MHz, DMSO) δ 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz); Analizė: apskaičiuota pagal C17H12CIF3N2O2 · 0,1 H₂O: C 52,81; H 3,19; N 7,25.

Rasta: C 53,03; H 3,20; N 7,31.

C stadija. 3-r(5-Chlor-2-hidroksifenil)metiH-5-r4-(trifluormetil)fenilj-1,3,4oksadiazol-2-(3/7)-onas

3-[(5-Chlor-2-metoksifenil)metilj-5-[4-(trifluormetil)fėnilj-1,3,4oksadiazol-2-(3H)-onas (15,2 g, 39,6 mmol) sumaišomas su piridino hidrochloridu (19,7 g, 0,17 mol) ir kaitinamas 225 °C temperatūroje 2 vai. Karštas tirpalas supilamas į 800 ml 1 N HCI, ir mišinys maišomas 10 min. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 1 N HCI ir išdžiovinus 80 °C temperatūroje vakuume gaunama 13,1 g nevisai baltos kietos medžiagos. Perkristalinus iš acetonitrilo gaunama 10,8 g norimo junginio, kuris yra pūkuotos adatos;

lyd. temp. 217-218 °C. MS mlr. 371 (MH⁺).

IR (KBr): 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm’¹;

¹H BMR (DMSO-de) δ 4,98 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,11 (1H, pis);

Analizė: apskaičiuota pagal Ci6HioCIF₃N₂0₃: C 51,84; H 2,72; N 7,56.

Rasta: C 51,88; H 2,58; N 7,57.

pavyzdys

3-[[5-Chlor-2-[[[[2-(dimetilamino)etil]oksi]karbonil]oksi]fenil]metil]-5-[4(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)‘Onas

A stadija. 4-Chlor-2-rf5-f4-(trifluormetil)feniH-2.3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-illmetillfenilchlorformiatas

Maišoma 3-[(5-chlor-2-hidroksifenil)metil]-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4oksadiazol-2(3H)-ono (1 g, 2,69 mmol) ir BnPh₃PCI (25 mg) suspensija 1,9 moliariniame fosgeno tirpale toluene (15 ml) kaitinama 120 °C temperatūroje užlydytame vamzdelyje per naktj. Nugarinus fosgeno perteklių, tolueno tirpalas nugarinamas iki sausos liekanos rotoriniu garintuvu, ir gaunamas chlorformiatas, kuris yra pusiau kieta medžiaga (1,18 g).

B stadija. - 34(5-ΟΝογ-2-ΓΓΓΓ2(dimetilamino)etinoksi1karboniHoksnfenil1metin-5-r4(trifluormetil)fenin-1.3.4-oksadiazol-2(3H)-onas j maišomą šaltą (0 °C) A stadijos chlorformiato (0,6 g, 0,15 mmol) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (5 ml) jlašinama gryno 2-(dimetilamino)etanolio (0,41 g, 0,45 mmol). Gautam mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir palaikoma 2-3 valandas. Kambario temperatūroje rotoriniu garintuvu nugarinamas CH₂CI₂ ir liekana paskirstoma tarp eterio ir 5 % NaHCO₃. Eterinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas sočiu NaCi tirpalu ir

2b džiovinamas (MgSO₄). Nugarinus tirpiklį, gaunamas produktas, kuris yra gelsva alyva (0,613 g). Šio negryno produkto reakcija su bevandeniu HCI eteryje duoda 3-[[5-chlor-2-[[[[2(dimetilamino)etil]oksi]karbonil]oksijfenil]metil]-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4oksadiazol-2(3H)-ono hidrochloridą;

lyd. temp. 160-163 °C; MS m/z 486 (MH⁺).

pavyzdys

Z-ĮĮĮjA-Chlor-ž-ĮIS-jA-ftrifluormetilįfenilJ^^-dihidro-ž-okso-I.Sfloksadiazol-3-il]metil]fenoksi]karbonil]oksi]etil]trimetilamonio metansulfonatas

Negrynintas 3-[[5-chlor-2-[[[[2(dimetilamino)etil]oksi]karbonil]oksi]fenil]-metil]-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4oksadiazol-2(3W)-onas ištirpinamas 1:1 eteryje-EtOAc ir pridedama gryno metansulfonato (2 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Iškritusi į nuosėdas kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama eteriu, po to išdžiovinus vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga;

lyd. temp. 190-195 °C (skyla);

IR (KBr, cm'¹): 1193, 1318, 1765, 1777;

¹H BMR (CDCb) δ 2,76 (s, 3H), 3,51 (s, 9H), 4,19 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6 ir 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J =8,1 Hz, 1H); MS m/z 500 (M⁺).

Bendroji metodika 4-11 pavyzdžių junginiams gauti

Toliau aprašoma bendroji metodika, naudojama Vila-c ir Vllla-c junginiams gauti, kuri taip pat iliustruojama 2 reakcijų schema. Vla-c formulės chloranhidridą! pagaminami veikiant atitinkamas rūgštis oksalilo chloridu ir katalitiniu kiekiu DMF CH₂CI₂. Vla-c formulės chloranhidridai buvo išskirti HCI druskų pavidalu ir toliau naudojami negryninti, j maišomą 1 pavyzdžio junginio (1 ekv.) ir NaH (2 ekv.) suspensiją bevandeniame eteryje pridedama atitinkamo VI formulės chloranhidrido (1,2 ekv.), ir mišinys maišomas 3-4 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir EtOAc, plaunamas 5 % NaHCO₃, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas (MgSO₄). Tirpikliai nugarinami rotoriniu garintuvu ir perkristalinus liekaną iš eterio-heksanų gaunami Vlla-c formulės junginiai. J Vlla-c formulės junginio tirpalą 1:1 eteryje-EtOAc pridedama gryno metilo metansulfonato ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Nusėdusi balta kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama eteriu ir išdžiovinus vakuume gaunamas atitinkamas grynas Vlila-c formulės junginys.

pavyzdys

4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3il]metil]fenil(dimetilamino)acetatas (Vila, n = 1)

Lyd. temp. 112-113 °C; MS m/z: 456 (MH⁺).

Analizė: apskaičiuota pagal C₂₀Hi₇CIF₃N₃O₄: C 52,70; H 3,76; N 9,22.

Rasta: C 52,51; H 3,66; N 9,10.

pavyzdys

4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3HJmetHJfenil-3-(dietHamino)propionatas (Vllb, n = 2)

Lyd. temp. 179-181 °C; MS m/z: 498 (MH⁺).

Analizė: apskaičiuota pagal C₂₃H₂3CIF₃N₃O₄ · HCI: C 51,70; H 4,53; N 7,86.

Rasta: C 51,46; H 4,67; N 7,71.

pavyzdys

4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3_l4-oksadiazol-3il]metil]fenil-4-(dimetilamino)butiratas (Vile, n = 3)

Lyd. temp. 162-164 °C;

Analizė: apskaičiuota pagal C22H21CIF3N3O4 · HCI: C 50,78; H 4,26; N 8,08.

Rasta: C 49,51; H 4,35; N 7,80.

pavyzdys [[[4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol· 3-il]metil]fenoksi]karbonil]metil]trimetilamonio metansulfonatas (Vilią, n = 1)

Lyd. temp. 230-232 °C; MS m/z: 470 (MH⁺).

Analizė: apskaičiuota pagal C21H20CIF3N3O4 · CH₃SO₃: C 46,69; H 4,10; N 7,42.

Rasta: C 46,06; H 4,06; N

7,21.

pavyzdys

2-[[[4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-ll]metil]fenoksi]karbonil]etil]dietilmetilamonio metansulfonatas (Vlllb, n = 2)

Lyd. temp. >260 °C.

pavyzdys

3‘[[[4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2Okso-1,3,4· oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]karbonil]propil]trimetilamonio metansulfonatas (Vlllc, n = 3)

Lyd. temp. > 260 °C; MS m/z: 498 (M⁺).

Analizė: apskaičiuota pagal C23H24CIF3N3O4 · CH₃SO₃: C 48,53; H 4,58; N 7,07.

Rasta: C 48,61; H 4,58; N

7,03.

pavyzdys

4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3il]metil]fenil(metilamino)acetatas

Lyd. temp. 186-188 °C (skyla).

pavyzdys

4<ΜθΓ-2·[[5·[4·(ίηίΙυοΓΜβΗΙ)ίβη'ιΙ]-2,3<ΙΐΜάΓθ·2<4<8θ·1,3,4<Μ8Βάΐ3ΖθΙ·3· il]metil]fenil-3-aminopropionatas

Lyd. temp. 184-185 °C (skyla).

pavyzdys [4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3_l4-oksadiazol-3il]metil]fenoksi]metil-4-(dimetilamino)butiratas (Xlc, n = 3)

A stadija. 3-ff5-Chlor-2-(metiltiometoksi)fenil'lmetil1-5-r4-(trifluorrnetil)fenil11.3.4-oksadiazol-2(3Z7)-onas (IX)

J maišomą natrio hidrido (0,77 g, 60 % dispersija mineralinėje alyvoje,

19,4 mmol) suspensiją HMPA (15 ml) azoto atmosferoje sulašinamas 3-[(5chlor-2-hidroksifenil)metil]-5-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono (6,0 g, 16,2 mmol) tirpalas sausame HMPA (50 ml). Gautas geltonas tirpalas maišomas 30 min., po to įlašinama gryno chlormetilmetilsulfido (1,49 ml, 17,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir produktas ekstrahuojamas etilacetatu (500 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaHCO₃, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir po to džiovinamas (MgSO₄). Rotoriniu garintuvu nugarinus EtOAc, gaunama geltona pusiau kieta medžiaga, kurią perkristalinus iš etilacetato/heksanų gaunamas norimas junginys, kuris yra balti kristalai (4,4 g, 70 %).

¹H BMR (CDCb) δ 2,28 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

IR (KBr, cm'¹): 1779, 1608, 1494, 1328, 1238, 1176, 1126.

Analizė: apskaičiuota pagal C18H14CIF3N2O3S: C 50,18; H 3,28; N 6,50.

Rasta: C 50,19; H 3,32; N 6,52.

B stadija. 3-rf5-Chlor-2-(chlormetoksi)feniHmetin-5-r4-(trifluormetil)fenin1.3.4-oksadiazol-2(3H)-onas (X) j maišomą A stadijos junginio (3,5 g, 8,12 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (40 ml) azoto atmosferoje įlašinama gryno sulfurilo chlorido (0,78 ml, 9,75 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. TLC parodė, kad reakcija įvyko. Nugarinus reagento ir CH₂CI₂ perteklių rotoriniu garintuvu, produktas išdžiovinamas vakuume ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (3,4 g, 100 %).

MS m/z: 419 (MH⁺).

'H BMR (CDCb) δ 5,0 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

IR (KBr, cm*¹): 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128.

Analizė:

Apskaičiuota pagal C₁₇HiiCI₂F3N2O₃0,25 H₂O: C 48,19; H 2,76; N 6,61.

Rasta: C 48,04; H 2,68; N 6,53.

C stadija. f4-Chlor-2-rr5-r4-(trifluormetil)fenin-2.3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il1metinfenoksi1metil-4-(dimetilamino)butiratas (Xlc, n = 3) j maišomą Cs₂CO₃ (1,306 g, 4,01 mmol) ir 4-(dimetilamino)sviesto rūgšties hidrochlorido (0,352 g, 2,1 mmol) suspensiją acetone (20 ml) pridedama B stadijos chlormetoksijunginio (0,8 g, 1,91 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. TLC parodė, kad reakcija įvyko. Acetonas nugarinamas rotoriniu garintuvu ir pridedama sotaus NaCi tirpalo. Geltonos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu ir išdžiovinamos ore. Negryna kieta medžiaga perkristalinama iš etilacetato/heksanų ir gaunamas norimas junginys Xlc, kuris yra balta kieta medžiaga (0,64 g, 65 %).

Lyd. temp. 115-117 °C.

¹H BMR (DMSO-ds) δ 1,49 (m, 2H), 2,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

IR (KBr, cm'¹): 1776,1764,1607,1492, 1416, 1324, 1121.

Analizė:

Apskaičiuota pagal C₂₃H₂3CIF3N3O₅O,5 H₂O: C 52,83; H 4,63; N 8,04.

Rasta: C 53,00; H 4,70; N 8,04.

pavyzdys

3-[[[[4-Chlor-2-[[5-[4-(tritluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]metoksi]karbonil]propil]trimetilamonio metansulfonatas (Xllc, n = 3) pavyzdžio junginys (Xic) (0,95 g, 1,85 mmol) ištirpinamas etilacetate -(10. ml) ir įlašinama gryno metilo metansulfonato (0,32 ml, 3,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išgyninus trinant su eteriu gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,95 g, 82 %). Perkristalinimas iš etanolio/eterio duoda baltus kristalus:

lyd. temp. 156-158 °C; MS m/z: 528 (MH⁺).

¹H BMR (DMSO-ds) δ 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 9H), 3,22 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1 H). 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Analizė:

Apskaičiuota pagal C24H26CIF3N3O5 CH3SO3: C 48,12; H 4,68; N 6,73.

Rasta: C 48,15; H 4,74; N 6,71.

pavyzdys [[[[4-Chlor-2-[[5-[4-(tr'rfluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4· oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]metoksi]karbonil]metil]trimetilamonio metansulfonatas (XIIa, n = 1)

112 pavyzdžio B stadijos X junginio (0,4 g, 0,95 mmol), Cs₂CO₃ (0,342 g, 1,05 mmol) ir N.N-dimetilglicino (0,108 g, 1,05 mmol) mišinj pridedama acetono (20 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Acetonas nugarinamas rotoriniu garintuvu ir po to pridedama sotaus NaCI tirpalo. Baltos Xla (n = 1) junginio nuosėdos nufiltruojamos, ištirpinamos acetonitrile ir pridedama gryno metilo metansulfonato (0,0'53 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Tirpiklis nugarinamas ir pridedama eterio. Nuosėdos nufiltruojamos, gryninamos perkristalinant iš acetonitrilo/eterio ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,13 g, 23 % per abi stadijas):

lyd. temp. 100-104 °C; MS m/z: 500 (M⁺).

¹H BMR (DMSO-de) δ 2,27 (s, 3H), 3,33 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,24 (d. J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Analizė:

Apskaičiuota pagal C^H^CIFaNsOs-CHsSOs-I.S^O: C 44,34; H 4,53; N 6,74.

Rasta: C 44,35; H 4,28; N

6,46.

pavyzdys [4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3il]metil]fenoksi]metil-3-(dietilamino)propionato hidrochloridas (Xlb, n =

2)

112 pavyzdžio B stadijos X junginio (0,4 g, 0,95 mmol), Cs₂CO₃ (0,622 g, 1,97 mmoi) ir 3-(dietilamino)propiono rūgšties hidrochlorido (0,108 g, 1,05 mmol) mišinį pridedama acetono (20 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Acetonas nugarinamas rotoriniu garintuvu ir į liekaną pridedama sotaus NaCi tirpalo. Iškritusi į nuosėdas balta kieta medžiaga (0,38 g, 75 %) nufiltruojama. I maišomą negryno produkto (0,16 g, 0,30 mmol) tirpalą etilacetate pridedama 1N HCI eteryje (0,36 ml, 0,36 mmol) ir laikoma kambario temperatūroje 3 vai. Norimo Xlb junginio hidrochloridas nufiltruojamas (0,11 g, 64 %):

lyd. temp. 165-167 °C (skyla); MS m/z; 528 (MH⁺).

¹H BMR (DMSO-de) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,013,10 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J =

8,5 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,5 (s, pi., 1H).

Analizė;

Apskaičiuota pagal C₂4H₂5CIF₃N₃O5-HCI: C 51,08; H 4,64; N 7,45.

Rasta: C 46,94; H 4,42; N 6,76.

pavyzdys

3Tfff4-Ch/or-2-ff5-f4-(fr/f/uormef/7)fen//J-2,3-d/h/dro-2-okso-i,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]metoksi]karbonil]-2hidroksipropiljtrimetilamonio metansulfonatas (XIII) į 12 pavyzdžio B stadijos X junginio (0,4 g, 0,95 mmol) ir Cs₂CO₃(0,342 g, 1,05 mmol) suspensiją acetone (20 ml) pridedama (L)-norkarnitino [Colucci, W.J.; Tumbull, Jr., S.P.; Gandour, R.D.; Analytical Biochemistry, 162. pp. 459-462 (1987)] (0,155 g, 1,05 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Acetonas nugarinamas rotoriniu garintuvu, pridedama vandens ir po to ekstrahuojama eteriu. Po to ekstraktas plaunamas vandeniu, sočiu NaCi tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Nugarinus eterį, gaunama gelsva putų pavidalo kieta medžiaga, kuri po to ištirpinama eteryje ir pridedama 0,1 ml metilo metansulfonato. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Iškritusi j nuosėdas kieta medžiaga nufiltruojama, trinama su etilacetatu/eteriu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (0,2 g, 33 % per abi stadijas): lyd. temp. 98-101 °C; MS m/z: 544 (M⁺).

Ή BMR (DMSO-de) δ 2,30 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,34-3,41 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,73 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

IR (KBr, cm'¹): 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065.

Analizė:

Apskaičiuota pagal C₂₄H₂6CIF3N3O6-CH3SO₃O,75H₂O:

C 45,95; H 4,70; N 6,43.

Rasta: C 45,88; H 4,69; N 6,13.

pavyzdys

2-[[[[[4-Chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]metoksi]karbonil]oksi]etil]trimetilamonio metansulfonatas (XVIIa, n = 1)

A stadija. 3-ff2-fi[(Butiltio)karboninoksi1metoksi1-5-chlorfenil1metin-5-i4(trifluormetil)feniH-l ,3.4-oksadiazol-2(3H)-onas (XIV)

J maišomą šaltą (0 °C) II formulės junginio (1,11 g, 3 mmol) tirpalą HMPA (6 ml) azoto atmosferoje pridedama natrio hidrido (60 % mineralinėje alyvoje, 144 mg, 3,6 mmol) ir po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 30 min. gautas geltonas tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir jlašinama gryno O-jodmetil-S-butilkarbontioato [Folkman, M. and Lund, F.,

3-t

Synthesis, pp. 1159, (1990)] (1,0 g, 3,6 mmol). Susidariusiam mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį. į reakcijos mišinį pridedama sotaus NaCI tirpalo, nusėdusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir kruopščiai plaunama vandeniu. Negryna šlapia kieta medžiaga ištirpinama 1:1:1 EtOAc-CH₂CI₂-THF ir tada džiovinama (MgSO₄). Nufiltravus ir nugarinus tirpiklius, gaunama kieta medžiaga (1,76 g), kurią perkristalinus iš eterio gaunamas grynas XIV (693 mg, 62 %).

B stadija. f4-Chlor-2-ff5-i4-(trifluormetil)fenin-2.3-dihidro-2-okso-1.3.4oksadiazol-3-ilĮmėtillfenoksilmetilchlorformiatas (XV)

J maišomą A stadijos junginio (258 mg, 0,5 mmol) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (2 ml) azoto atmosferoje pridedama gryno sulfurilo chlorido (84 μΙ, 1 mmoi). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas rotoriniu garintuvu iki sausos liekanos kambario temperatūroje, po to palaikomas giliame vakuume, ir gaunamas XV formulės norimas chlorformiatas, kuris yra balta kieta medžiaga (0,23 g).

C stadija. 3-fr5-Chlor-2-rffff2(dimetilamino)etinoksi1karboniHoksiHmetoksil-feniHmetin-5-f4(trifluormetil)fenin-1.3.4-oksadiazol-2(3A/)-onas (XVIa, n = 1)

Į maišomą B stadijos XV junginio (0,23 g) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (5 ml) pridedama gryno sauso 2-(dimetilamino)etanolio (134 mg) ir mišinys maišomas per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas CH₂CI_2l po to skaldomas 5 % NaHCO₃. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir tada džiovinamas (MgSO₄). Nugarinus CH₂CI_2lgaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva (0,21 g).

D stadija. 2-rfiff4-Chlor-2-[r5-i4-(trifluormetil)fenin-2,3-dihidro-2-okso1.3.4-oksadiazol-3-iHmetinfenoksHmetoksnkarbonil1oksnetintrimetilamonio metansulfonatas (XVIIa, n = 1)

Negrynas C stadijos produktas (0,2 g) ištirpinamas 1:1 eteryje-EtOAc (5 ml) ir veikiamas metilo metansulfonatu (2 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, iškritusi j nuosėdas kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama eteriu ir išdžiovinus vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (94 mg):

lyd. temp. 145-150°C (skyla).

¹H BMR (CDCb) δ 2,76 (s, 3H), 3,45 (s, 9H), 4,16 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,75 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H);

MS m/z 530 (M⁺).

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Junginys, kurio formulė:

kurioje

A yra tiesioginė jungtis arba -CH2O-;

B yra tiesioginė jungtis arba deguonis;

D yra -(CH₂)_n- arba -CH₂CHOHCH₂-; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4;

® θ Θ

R yra -NRR² arba — NR¹R²R³X, kurioje X yra priešanijonis; o • R¹, R² ir R³, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba C_M alkilas;

arba jo netoksiška farmaciškai priimtina druska, arba jo solvatas.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra tiesioginė jungtis, B yra tiesioginė jungtis, o D yra -(CH₂)_n-.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-il]metil]fenil(dimetilamino)acetato;

4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-il]metil]fenil-3-(dietilamino)propionato;

4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1_l3,4-oksadiazol3-il]metil]fenil-4-(dimetilamino)butirato;

[[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifIuormetil)feni!]-2.3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]karbonil]metil]trimetilamonio metansulfonato;

2- [[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksiJkarbonil]etil]dietilmetilamonio metansulfonato;

3- [[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metil]fenoksi]karbonil]propil]trimetilamonio metansulfonato;

4- chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-il]metilJfenil(metilamino)acetato; ir

4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-il]metil]fenil-3-aminopropionato;

arba jo netoksiška farmaciškai priimtina druska, priešanijonis arba solvatas.

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra tiesioginė jungtis, B yra deguonis, o D yra -(CH₂)n-.
5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

3-[[5-chlor-2-[[[[2-(dimetilamino)etil]oksi]karbonil]oksijfeniljmetil]-5-[4(trifluormetil)fenilj-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ono ir

2- [[[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-il]metiljfenoksijkarbonil]oksi]etiljtrimetilamonio metansulfonato; arba jo netoksiška farmaciškai priimtina druska, priešanijonis arba solvatas.
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra CHžO-, B yra tiesioginė jungtis, o D yra -(CH2)n-.
7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-il]metiljfenoksijmetil-4-(dimetilamino)butirato;

3- [[[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-iljmetiljfenoksijmetoksi]karboniljpropiljtrimetilamonio metansulfonato;

[[[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4oksadiazol-3-iljmetiljfenoksijmetoksijkarbonil]metiljtrimetilamonio metansulfonato; ir [4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenilj-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol3-iljmetil]fenoksi]metil-3-(dietilamino)propionato hidrochlorido;

arba jo netoksiška farmaciškai priimtina druska, priešanijonis arba solvatas.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra 3-[[[[4chlor-2-[[5-[4-(trίfluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3_I4-oksadiazol·3il]metil]fenoksi]-metoksi]karbonil]propil]trimetilamonio metansulfonatas.
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra CH₂O-, B yra tiesioginė jungtis, o D yra -CH₂CHOHCH₂-.
10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra 3-[[[[4chlor-ž-tįS-^-CtrifluormetiOfenilj^.S-dihidro-ž-okso-I.S^-oksadiazol-Sil]metil]fenoksi]-metoksi]karbonil]-2-hidroksipropil]trimetilamonio metansulfonatas.
11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra CH₂O-, B yra deguonis, o D yra -(CH₂)n
12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra 2[[[[[4-chlor-2-[[5-[4-(trifluormetil)fenil]-2,3-dihidro-2-okso-1,3,4-oksadiazol-3il]metil]fenoksi]-metoksi]karbonil]oksi]etil]trimetilamonio metansulfonatas.
13. Farmacinė kompozicija sutrikimams, reaguojantiems j didelio laidumo kalcio aktyvuotus kalio kanalus atidarančias medžiagas, gydyti, besiskirianti tuo, kad j ją įeina terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
14. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti žinduolių sutrikimų, reaguojančių j didelio laidumo kalcio aktyvuotų kalio kanalų atidarymą, gydymui.
15. Junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas sutrikimas yra išemija, insultas, konvulsijos, epilepsija, astma, žarnyno suerzinimo sindromas, migrena, trauminis smegenų pažeidimas, nugaros smegenų pažeidimas, seksualinės funkcijos sutrikimas ir šlapimo nelaikymas.
16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis sutrikimas yra insultas.