JP2002527352A

JP2002527352A - １，３，４−オキサジアゾロン誘導体

Info

Publication number: JP2002527352A
Application number: JP2000529243A
Authority: JP
Inventors: ピヤセーナヘワワサム; ミンディン; ジョンイージュニアスターレット
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-15
Publication date: 2002-08-27
Also published as: UA58579C2; NO20003825D0; KR20010077838A; HUP0102025A3; HUP0102025A2; NO20003825L; WO1999038510A1; US6034113A; CN1289249A; CO5090837A1; CA2318830A1; BR9913010A; BG104706A; NZ505409A; LT2000068A; IL137518A0; LV12559B; AR010712A1; TW550075B; EP1051173A1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（I）（式中A、B、D及びRは明細書に定義するとおりである）を有する新規なオキサジアゾロン誘導体またはその非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。この化合物は高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネルの開口に応答性の疾患治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、高コンダクタンス（large-conductance）カルシウム活性化カリウ
ム(BK)チャンネルのモジュレーターであり、従ってニューロン細胞の保護並びに
細胞性膜分極化及びコンダクタンスの機能不全により生じる疾病に有効である新
規な1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの誘導体に関する。本発明はまた新規
な置換されたオキサジアゾロン誘導体を使用する治療方法及び医薬組成物に関す
る。

【０００２】発明の背景卒中は米国及び欧州において成人の疾病及び死亡の第三の主要な原因であると
現在認識されている。過去10年において、AMPA/カイネートの抑制剤、N-メチル-
D-アスパルテート(NMDA)及びアデノシン再取り込み抑制剤を含む、卒中に関連し
た脳障害を最小限にするための幾つかの治療学的試みが為されてきた。本発明の
目的は、カリウムチャンネル、特に高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム
(BK)チャンネルを調節する新規な化合物を提供することであり、これは卒中症状
発現時の虚血状態におけるニューロンの傷害の低減に有効である。

【０００３】カリウムチャンネルは細胞膜電位の制御及び細胞興奮性の調節において重要な
役割を果たしている。カリウムチャンネルそれ自身は電圧、細胞代謝、カルシウ
ムイオン及び受容体媒介プロセスにより制御される (Cook, N.S., Trends in Ph
armacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988); and Quast, U. and Cook, N.S., Tr
ends in Pharmacol. Sciences 10 pp. 431-435 (1989))。カルシウム活性化カリ
ウム(K_Ca)チャンネルは活性に関して細胞内カルシウムイオン依存性を共有する
別種のグループのイオンチャンネルである。K_Caチャンネルの活性は細胞内[Ca²⁺ ]、膜電位及びリン酸化により調節される。対称K⁺溶液(symmetrical K⁺ solutio
ns)におけるこれらの単一チャンネルコンダクタンスに基づいて、K_Caチャンネル
は三つのサブクラスに分けられる:高コンダクタンス(BK)>150pS; 中間コンダク
タンス50-150pS; 低コンダクタンス<50pS（“pS”は電気コンダクタンスの単位
であるピコシーメンを意味する)。高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(
BK)チャンネルは、ニューロン、心細胞及び様々な型の平滑筋細胞を含む多数の
興奮性細胞内に存在する（Singer, J. J. and Walsh, J. V., Pflugers Archiv.
,408, pp. 98-111 (1987); Baro, I., and Escande. D., Pflugers Archiv., 41
4 (Suppl. 1), pp. S168-S170 (1989); and Ahmed, F. et al.. Br. J. Pharmac
ol., 83 pp. 227-233 (1984)）。

【０００４】カリウムイオンは、最も興奮性の細胞における静止膜電位の調節及び約-90mV
のK⁺平衡電位(E_k)付近の膜貫通電圧の保持において主要な役割を果たす。カリウ
ムチャンネルの開口により、細胞膜電位が平衡カリウム膜電位(E_k)へシフトし、
細胞の過分極を起こすことが明らかになっている[Cook, N. S., Trends in Phar
macol. Sciences(1988), 9, p21-28, 1988]。過分極した細胞は、有害である可
能性のある脱分極刺激に対して減少した応答を示す。電位及び細胞内Ca²⁺の双方
により調節されたBKチャンネルは脱分極及びカルシウムの流入を制限するように
作用し、有害な刺激を遮断するのに特に有効でありえる。そのため、BKチャンネ
ルの開口を介した細胞過分極は虚血状態において神経細胞を保護すると考えられ
る。

【０００５】ヒトの膀胱の平滑筋の手術におけるカリウムチャンネルの役割について、S. T
rivedi,らにより報告されている（Biochemical and Biophysical Research Comm
unications, (1995), 213, No.2, pp. 404-409 ）。

【０００６】一連のBK開口活性を有する合成及び天然産生化合物が報告されている。カラス
ムギ(avena sativa)-通常のオート麦から抽出されたアビナピロン(avena pyrone
)が、脂質二層法を用いてBKチャンネルオープナーとして同定された[国際特許出
願WO93/08800, 1993年5月13日公開]。フラボノイドであるフロレチン（Phloreti
n）は、アウトサイド-アウト(outside-out)パッチを使用して、Xenopus laevis(
ツメガエルの一種)の髄鞘を有する神経繊維におけるCa²⁺-活性化カリウムチャン
ネルの開口に影響を与えることが見いだされた[Koh, D-S., et al., Neuroscien
ce Lett.(1994) 165, p.167-170]。

【０００７】米国特許第3,971,803（S. Rosenberger及びK. Schwarzenbach、July 27, 1976
）は以下の式(i)の化合物に関する。

【０００８】

【化２】

【０００９】式中、 R₁はアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル; R₂は水素またはR₁; R₃は水素またはC_1-4アルキル; Y及びZはそれぞれ独立にOまたはS; R₄は(1)もしm=1である場合には、C_1-8アルキレン、-C_xH_2x-Q-C_yH_2y- (QはOまた
はS、x及びyは合計が2〜4)、フェニレン、ジフェニレン、若しくはナフタレン、
または

【００１０】

【化３】

【００１１】の各基であり; または(2)もしm=2である場合には、アルキレン、アルキレンエーテル、アルキレ
ンチオエーテル、ジフェニレン、またはナフタレン、のいずれかである。これらの化合物は有機ポリマーのための抗酸化剤である。

【００１２】 EPO 0-533276-A1（公開1993年3月24日）は式(ii)の化合物を開示する。

【００１３】

【化４】

【００１４】式中、PまたはQのうち一つはオルト-置換フェニル基であり、他の一つは置換ベ
ンジルである。式(ii)の化合物は殺ダニ剤及び殺虫剤である。

【００１５】 A.E.Wilder SmithはArzneim. Forsch. (1967) 67 No.17, pp. 768-772に、式(
iii)の化合物の製造及びその研究について記載している。

【００１６】

【化５】

【００１７】式中、XはHまたはClであり、及びnは1または2である。この化合物は抗結核性（t
uberculostatic properties）を有する。式(iii)の化合物は、ヒドロキシ基のパ
ラ位に置換基を有していない。

【００１８】 J. L. Romineらは国際特許出願WO98/04135（公開1998年2月5日）に、式(iv)の
一連のジフェニルヘテロ環化合物を記載している。

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Hetは特にオキサジアゾロンから選択されるヘテロ環基を意味する。この
化合物類は高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネルの調節に有用
であり、本発明の化合物の製造における出発物質はこの特許に記載されており、
式中、Hetは1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、m = 1及びn = ０、R^cはクロ
ロ、R^dはトリフルオロメチル及びR^a = R^b = R^eは水素である。これらのいずれの文献も本発明の新規な化合物を開示または示唆していない。

【００２１】本発明の要約本発明は、以下の一般式を有する新規な1,3,4-オキサジアゾロンの誘導体又は
その非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

【００２２】

【化７】

【００２３】 (式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びRは本明細書中に定義する通りである。) 本発明はまた上記誘導体を含む医薬組成物、並びに虚血、卒中、痙攣、癲癇、
喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能不全及び尿
失禁のようなカリウムチャンネル開口活性感受性疾患の治療方法を提供する。

【００２４】本発明の詳細な説明本発明は、高コンダクタンス、カルシウム活性化K⁺チャンネル(BKチャンネル)
の強力なオープナーであり、かつ以下の式Iで表わされる、新規な3-[(5-クロロ-
2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オ
キサジアゾール-2(3H)-オンの誘導体又はその非毒性で薬学的に許容される塩ま
たはその溶媒和物；

【００２５】

【化８】

【００２６】式中、Aは結合（direct bond)または−CH₂O−; Bは結合または酸素; Dは−(CH₂)n−または−CH₂CHOHCH₂−; nは1〜4の整数; Rは−NR¹R²または−N⁺R¹R²R³X^-（式中、X^-は対アニオンを示し、及びR¹、R²及び
R³はそれぞれ独立に水素またはC_1-4アルキルである）を表す、を提供する。

【００２７】本発明はまた治療が必要な哺乳類における高コンダクタンスカルシウム活性化
K⁺チャンネル（BKチャンネル）の開口により仲介される疾患の治療及び保護方法
を提供し、治療学的に有効量の式Ｉの化合物又はその非毒性で薬学的に許容され
る塩を前記哺乳類に投与することを含む。好ましくは式Iの化合物は、虚血、卒
中、痙攣、癲癇、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性
的機能障害、尿失禁及びＢＫチャンネル活性化作用に感受性の他の疾患の治療に
有効である。

【００２８】本明細書及び請求の範囲において使用される用語“C_1-4アルキル”は、特に文
脈から他を意味しない限り、直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例としてメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルが挙げられる。
好ましくはこれらの基は１〜２の炭素原子を有する。

【００２９】用語“非毒性の薬学的に許容される塩”及び“対アニオン”は、明細書及び特
許請求の範囲において、無機及び有機酸の非毒性の酸付加塩及び対アニオンを意
味する。適する酸との塩及び／または適する酸の対アニオンとしては、塩酸、臭
化水素、ヨウ化水素、サルフェート、ホスフェート等の無機酸塩、及びホルメー
ト、アセテート、マレエート、シトレート、サクシネート、アスコルベート、ラ
クテート、フマレート、メタンスルホネート及びタータレート等の塩基性アミン
及び四級アミンの塩の形成に使用されてきた有機酸塩及び／または酸の対アニオ
ンが挙げられる。

【００３０】本発明の化合物は不斉炭素を有していてもよいので、明細書及び請求の範囲に
記載されるように本発明には式Ｉの化合物の個々のエナンチオマー型並びにラセ
ミ体(例えば、ノルカルニチン及びカルニチンの（Ｄ）、（Ｌ）及び（ＤＬ）体)
を含むことを意図している。

【００３１】一般に、本発明の薬学的に許容される塩は、対アニオンが塩の毒性または薬学
的活性に有意に寄与しないものである。幾つかの例において、これらは、溶解性
、吸湿性の無いこと、タブレット形成における圧縮性及び薬学的な目的で使用さ
れてもよい他の成分との適合性のような、より好ましい薬学的処方となる物理的
性質を有する。塩は、式Iの化合物と選択された酸との混合により、好ましくは
、水、エーテル、ジオキサン、メチレンクロライド、イソプロパノール、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルのような通常使用される不活
性溶媒を過剰に用いて溶液中で接触させることにより、決まった手順で製造され
る。これらはまた、式Iの化合物の塩の適するイオンが、目的の種を分離させる
条件下(例えば溶液からの沈殿または溶媒中への抽出、またはイオン交換樹脂か
らの溶出または保持)で他のイオンにより置換される条件下における複分解また
はイオン交換樹脂による処理により製造されてもよい。

【００３２】薬学的に許容される塩を含む本発明の一定の化合物は、一水和物、二水和物、
半水和物、三水和物、四水和物等の水和物を含む溶媒和形態として存在すること
ができる。生成物は真正な溶媒和物であってもよく、また他の場合には生成物は
単に付随的溶媒を保持するものであってもよく、または溶媒和物と付随的溶媒と
の混合物であってもよい。溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範
囲に包含されることが意図されることは当業者に認識されるところである。

【００３３】本発明の方法において、用語“治療学的に有効な量”は、有意に患者の利益(
すなわち、高コンダクタンスカルシウム活性化K⁺チャンネルのオープナーにより
特徴付られる急性症状を治療するかまたはそのような症状の治療率を向上する)
を示すのに十分な組成物の各活性成分の合計量を意味する。単独投与される各活
性成分について適用する場合には、この用語は成分単独を意味する。組み合わせ
に適用する場合には、この用語は組み合わせ、連続または同時投与のいずれにし
ても、治療学的効果を与える活性成分の組み合わせた量を意味する。用語“治療
する、治療”は、本明細書及び特許請求の範囲において、細胞膜分極及びコンダ
クタンスの機能障害に関連する疾患、組織傷害及び／または症状を、防止または
改善することを意味する。

【００３４】他の態様において、本発明は3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの水溶
性プロドラッグ（WO98/04135に記載）を提供する。本明細書において、用語プロ
ドラッグは、投与後活性薬剤に変換される活性薬剤の誘導体を意味する。より好
ましくは、これは1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン化合物の誘導体を意味し
、これは活性薬剤であってもよく、及び／または活性なフリーの薬剤を放出する
ようにエステルの加水分解または開裂を受けてもよい。生理学的に加水分解可能
な基は、体内で加水分解を受けて親薬剤を生成するプロドラッグとしての役割を
果たし、従って、本発明の水溶性プロドラッグは親薬剤の投与において好ましい
。

【００３５】さらに他の態様において、本発明は、治療が必要な哺乳類における高コンダク
タンスカルシウム活性化K⁺チャンネル（BKチャンネル）の開口により仲介される
疾患を治療または防止するための方法を提供し、該方法は前記哺乳類に、治療学
的に有効量の式Iの化合物または非毒性であり薬学的に許容される塩、溶媒和物
または水和物を投与することを含む。好ましくは、式Iの化合物は、虚血、卒中
、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、尿失
禁及び男性（真正糖尿病、脊髄損傷、根治的前立腺削除、心因性原因または他の
原因による勃起機能障害）及び女性の両性における性的機能不全（生殖器特に海
綿体への血液の流れを向上させることによる）並びにBKチャンネル活性化活性に
感受性の他の疾患治療に有効である。最も好ましくは、式Iの化合物は脳の虚血
／卒中の治療に有効である。

【００３６】さらに他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Iの化合物を、薬学的
な補助剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。

【００３７】式Iの化合物は実施例、反応スキーム及び当業者に明らかなこれらの改変法に
示されるような様々な方法により製造されてもよい。式Iの化合物の様々なプロ
ドラッグは式IIの活性薬剤から製造されてもよく、式IIの活性薬剤自身はWO 98/
04135及び実施例１に記載される一般的方法により製造され、反応スキーム１〜
５に示す方法における出発物質として使用される。

【００３８】

【化９】

【００３９】式Vの1,3,4-オキサジアゾール-2-(3H)-オン誘導体の製造は反応スキームIに示
されている。式IIの化合物をホスゲン及び触媒量の相間移動触媒（例えばベンジ
ルトリフェニルホスホニウムクロライド）でトルエン中にて処理し、密閉管中で
加熱し、式IIIのクロロホルメートを得る。この化合物を次に適切に置換したN,N
-ジアルキルアミノアルコールにより不活性な有機溶媒（例えばメチレンクロラ
イド）中で処理し、式IVのカーボネート化合物を生成させる。式Vの化合物を製
造したい場合には式IVのアミノ化合物をメチルメタンスルホネートのようなメチ
ル化試薬により四級化して式Vの四級アミンを当業者に周知の標準的方法により
製造する。

【００４０】

【化１０】

【００４１】式VIIIの化合物(式中、ｎが１〜４)を製造する場合には、式IIの化合物を水素
化ナトリウムのような塩基により脱プロトンし、次に目的のN,N-ジアルキルアミ
ノ酸クロライドによりアシル化を行い、式VIIのエステルを生成させ、これをア
ルキル化剤（例えばメチルメタンスルホネート）により有利に四級化を行い、
式VIIIの四級アミンを得る。

【００４２】

【化１１】

【００４３】式XIIの化合物の製造は反応スキーム3に示されており、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
及びnは本明細書で定義したとおりである。式IIの化合物を水素化ナトリウムの
ような塩基で脱プロトンし、クロロメチルメチルサルファイドによりアルキル化
して式IXのチオメチルメチルエーテルを得る。式IXの化合物をスルフリルクロリ
ドのようなクロル化試薬により処理を行い、式Xのクロロメチルエーテルを生成
し、これを炭酸セシウムのような塩基存在下に目的のN,N-ジアルキルアミノ酸に
より処理を行い、式XIの相当するメトキシエステルを得る。式XIIの化合物を製
造する場合には、式XIのアミンをメチルメタンスルホネートのようなメチル化剤
により四級化し、式XIIの四級アミンを得る。

【００４４】

【化１２】

【００４５】式XIIIの化合物の製造は、式Xのクロロメチルエーテルをカルニチンにより炭
酸セシウムのような塩基存在下処理し、得られた化合物をメチルメタンスルホネ
ートのようなメチル化試薬により処理して式XIIIの四級アミン化合物を得ること
により、容易に行うことができる。

【００４６】

【化１３】

【００４７】式XVIIの化合物の製造は反応スキーム5に示される(式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び
ｎは本明細書に定義するとおりである)。式IIの化合物は水素化ナトリウムのよ
うな塩基で脱プロトンし、次にヨードメチルブチルカルボノノチオエート（iodo
methyl butyl carbononothioate）によりアルキル化し、式XIVのメトキシチオカ
ーボネートを得る。式XIVの中間体をスルフリルクロライドのようなクロル化試
薬により処理を行う事により、式XVのクロロホルメートを得る。これを次に目的
のN,N-ジアルキルアミノアルコールにより処理を行い、相当する式XVIのメトキ
シカーボネートを得る。式XVIの化合物を次にメチルメタンスルホネートのよう
なメチル化剤によりアルキル化を行って式XVIIの四級アミンを製造してもよい。

【００４８】本発明の好ましい態様において、式Iの化合物は式Iaの化合物またはその非毒
性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である；

【００４９】

【化１４】

【００５０】式中、Aは結合または−CH₂O−; Bは結合または酸素; Dは−(CH₂)n−または−C
H₂CHOHCH₂−(式中、nは1〜4); 及びR¹及びR²は水素またはC_1-4アルキルである。
より好ましくはAは結合または−CH₂O−; Bは結合; Dは−(CH₂)n−(式中、nは1、
2または3); 及びR¹及びR²はメチルまたはエチルである。最も好ましくはAは−CH ₂ O−; Bは結合; Dは−(CH₂)n−(式中、nは2または3); 及びR¹及びR²はメチルで
ある

【００５１】本発明の好ましい他の実施態様において、式Iの化合物は式Ibの化合物または
その非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である；

【００５２】

【化１５】

【００５３】式中、Aは結合または−CH₂O−; Bは結合または酸素; Dは−(CH₂)n−または−C
H₂CHOHCH₂−(式中、nは1〜4の整数); 及びR¹、R²及びR³は水素またはC_1-4アルキ
ルであり、X^-は対アニオンである。より好ましくは、Aは結合または−CH₂O−; B
は結合; Dは−(CH₂)n−(式中、nは1、2または3の整数); 及びR¹、R²及びR³はメ
チルであり、X^-はクロロ、ブロモ、サルフェート、ホスフェートまたはメタンス
ルホネートである化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶
媒和物である。最も好ましくは、Aは−CH₂O−; Bは結合; Dは−(CH₂)n−(式中、
nは3); 及びR¹、R²及びR³はメチルであり、X^-はメタンスルホネートである化合
物またはその非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。

【００５４】他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Iの化合物を、薬学的な補助
剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。

【００５５】さらに他の態様において、本発明は、治療が必要な哺乳類におけるカリウムチ
ャンネルの開口に応答性の疾患を治療または防止するための方法を提供し、該方
法は前記哺乳類に、治療学的に有効量の式Iの化合物またはその非毒性であり薬
学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を投与することを含む。

【００５６】さらに他の態様において、本発明は、その治療が必要な哺乳類における虚血、
卒中、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、
雄性及び雌性の性的機能不全、尿失禁、特に卒中の治療方法に関し、前記方法は
式Iの化合物または非毒性であり薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物
の治療学的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む。

【００５７】生物学的活性カリウム(K⁺)チャンネルは構造的及び機能的に、細胞に偏在するK⁺-選択的チ
ャンネルタンパク質の異なるファミリーであり、多数の鍵細胞機能の制御におけ
る重要性を示している[Rudy,B.,Neuroscience,25:729-749(1988)]。一つのクラ
スとして広範囲に分布しているが、K⁺チャンネルはこのクラスの個々のメンバー
として又はファミリーとして差動的に(differentially)分布している[Gehlert,D
.R.,et al.,Neuroscience,52:191-205(1993)]。一般に、細胞内、特にニューロ
ンや筋細胞のような興奮性細胞のK⁺チャンネルの活性化は、細胞膜の過分極を導
くか、又は脱分極した細胞の場合には再分極を起こす。内在性膜電位固定として
作用する他に、K⁺チャンネルはATPの細胞内濃度又はカルシウム(Ca²⁺)濃度の変
化のような重要な細胞性現象に対して応答することができる。多数の細胞機能調
節におけるK⁺チャンネルの主要な役割は、これらを特に治療学的開発において重
要なものに位置づけている(Cook, N.S., Potassium Channels: Structure, clas
sification, function and therapeutic potential, Ellis Horwood, Chinchest
er(1990))。K⁺チャンネルの一クラスである、高コンダクタンスCa²⁺-活性化K⁺チ
ャンネル(BK又はBKチャンネル)は膜貫通電位、細胞内Ca²⁺及びチャンネルタンパ
ク質のホスホリル化状態のような様々な他の因子により調節されている。(Lator
re, R., et al., Ann. Rev. Physiol., 51:385-399(1989))。大きく、単一なチ
ャンネルコンダクタンス(一般に>150pS)及びBKチャンネルのK⁺に対する高い特異
性は、少数のチャンネルが膜コンダクタンス及び細胞興奮性に深く影響し得るこ
とを示している。さらに、細胞内Ca²⁺の増加に伴う開確率の増加は分泌及び筋肉
収縮のようなCa²⁺依存性の現象の調節におけるBKチャンネルの関与を示している
[Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285(1993)]。

【００５８】 BKチャンネルのオープナーはこれらのチャンネルの開確率を増加させることに
より細胞性効果を発揮する[Mckay, M.C., et al., J.Neurophysiol., 71: 1873-
1882(1994);及びOlesen, S.-P., Exp.Opin.Invest.Drugs, 3: 1181-1188(1994)]
。この個々のBKチャンネルの開口における増加は集約的に全細胞BK仲介コンダク
タンスにおける顕著な増加により起こる細胞膜(特に脱分極化細胞において)の過
分極という結果を生じる。

【００５９】実施例１において記載される化合物の、BKチャンネルを開口し、かつ全細胞外
部(K⁺)BK-仲介電流を増加させる能力は、電位固定条件下に、ツメガエルの卵母
細胞において異種構造的に表現されたクローン化哺乳類(mSlo又はhSlo)BK-仲介
外部電流を増加させる能力を測定することにより評価した[Butler, A., et al.,
Science, 261:221-224(1993); 及びDworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res
., 27: 189-193(1994)]。使用した二種のBK構築物は、構造的にほぼ同じ相同性
タンパク質に相当し、かつ我々の試験において薬理学的に同等であることが判明
した。天然の電流(バックグラウンド、非-BK)からBK電流を単離するために、特
異的かつ強力なBKチャンネル-遮断毒素イベリオトキシン(IBTX)[Galvez, A., et
al., J.Biol.Chem, 265:11083-11090(1990)]を過最大濃度(50nM)において用い
た。全外部電流に対するBKチャンネル電流の相対的寄与は、IBTX(非-BK電流)の
存在下において残留する電流を他の全ての実験条件(コントロール、ドラッグ及
びウォッシュ(wash))において得られる電流特性から減ずることにより決定され
た。試験濃度において、特性決定された(profiled)化合物は、卵母細胞における
非-BK天然電流に影響を与えないことが測定された。実施例１の化合物は１μMの
濃度で少なくとも5卵母細胞において、コントロールIBTX-感受性電流の126％に
ＢＫ電流を上昇することが示された。記録は、標準二電極電位固定技術[Stuhmer
, W., et al., Methods in Enzymology, Vol. 207:319-339(1992)];-60mV〜+140
mV（20mV段階）の保持電位からの500-750ms持続期間ステップ脱分極からなる電
位固定プロトコールを用いて行った。実験媒体(改良Barth溶液)は、NaCl(88)、N
aHCO₃(2.4)、KCl(1.0)、HEPES(10)、MgS0₄(0.82)、Ca(NO₃)₂(0.33)、CaCl₂(0.41
)(mMで表示); PH7.5から構成されるものであった。

【００６０】プロドラッグの薬剤(実施例１の化合物)への加水分解及び放出能力を測定する
ための迅速なスクリーニングを以下のように行った。蒸留水またはアセトニトリ
ルまたはPFG-400中でプロドラッグの1 mg/mLストック溶液を製造した。ラットま
たはヒト血液から新たに採取したプラズマをアッセイに使用した。1mLのプラズ
マに37℃において10 μLのプロドラッグのストック溶液を添加し、緩やかに混合
した。混合した後速やかに、100 μLのプラズマを除去し、300 μLノアセトニト
リルでクエンチした(ゼロ時間試料)。30分後に試料をまた採取し、迅速にクエン
チした。クエンチした試料を遠心分離して透明な上澄みを分析用に得た。ストッ
ク溶液、T=0及びT＝30の試料をHPLCアッセイで分析し、プロドラッグから薬剤を
分離した。これらの試料中のプロドラッグ及び薬剤の比ピーク面積に基づいて、
異なるプロドラッグを、放出が早い薬剤、中程度の薬剤及び遅い薬剤に分類した
。例えば、このモデルにおいては、実施例１３の化合物をPEG400に濃度1 mg/mL
で溶解し、新鮮なラットプラズマ中10 μg/mLの濃度で37℃でインキュベートし
た。インキュベーションから５分後の溶液の分析を行ったところ実施例１３の化
合物から実施例１の化合物への変換を示した。

【００６１】本発明の化合物のニューロン性虚血から生じる細胞損失の低減能を測定するた
めに、ウィスターラットラットにおいて、右CCAの一時間閉塞に加えて左中大脳
動脈（MCA）及び総頚動脈(CCA)の永久閉塞により、標準げっ歯類脳虚血を導入し
た。手術はTamura, A., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1, 53-60,(198
1)の副側頭部の方法及びその修正法により行った。 [K. Osborne, et al., J. N
eurol Neurosurg. Psychiatry 50, pp. 402-410 (1987) and S. Menzies, et al
., Neurosurgery, 31 pp 100-107, (1992).]。.

【００６２】実施例１３の化合物についてウィスターラットにおける左MCA及びCCA永久閉塞
（MCAO及びCCAO）及び右CCAの側頭部閉塞を伴うげっ歯類卒中モデルについて評
価した。この方法は確実な大量の新皮質梗塞を生じ、これはMCAOから24時間後の
脳の連続スライスにおける生体染色排除法により測定される。本試験において、
化合物は閉塞2時間後にi.v.または i.p.経路により投与を行った。例えば、この
モデルにおいて、実施例１３の化合物を中大脳動脈閉塞２時間後に単一ボーラス
として静脈内投与（1 mg/kg)した場合には、ビヒクル処理（水）コントロールと
比較して約１７％新皮質梗塞容量を低下させた。

【００６３】上記インビトロ及びインビボ試験の結果は、本発明の新規な1,3,4-オキサジア
ゾール-2(3H)-オン化合物が細胞膜分極及びコンダクタンスの機能障害から生じ
るヒトの疾患の治療に有効であり、好ましくは虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、
刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能障害及び尿失禁並
びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾患の治療に有効である事を示して
いる。最も好ましくは式Iの化合物は脳虚血／卒中の治療に有効である。

【００６４】式Iの化合物またはその医薬組成物は疾患またはＢＫチャンネル関連疾患の治
療、軽減または除去に有効である。そのような疾患としては、虚血、卒中、痙攣
、癲癇、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能障
害及び尿失禁並びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾患が挙げられる。

【００６５】治療的使用では、薬学的に活性な式Ｉの化合物は、通常、必須活性成分として
少なくとも一種のそのような化合物を固体又は液体の薬学的に許容される担体と
共に含み、及び任意に薬学的に許容される補助剤及び賦形剤を含む医薬組成物を
標準的でありかつ従来の技術を用いて投与される。

【００６６】医薬組成物としては、経口、非経口(皮下、筋内、皮内、及び静脈内を含む)、
気管支又は鼻腔投与に適する投与形態を含む。従って、もし固形キャリアーを使
用した場合には、製剤はタブレット、粉末又はペレット形態の硬カプセル、又は
トローチ又はロゼンジ(トローチ剤)の形態であってもよい。固形キャリアーは結
合剤、充填剤、タブレット滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含んでもよい。タブレッ
トは、必要な場合には、従来の方法によりフィルムコーティングを行ってもよい
。もし、液体キャリアーを使用する場合には、製剤はシロップ、懸濁剤、軟カプ
セル、注射用滅菌ビヒクル、水性又は非水性液体懸濁剤、又は使用前に水又は他
の適するビヒクルにより再構築する乾燥生成物が挙げられる。液体製剤は、懸濁
剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤及びフレーバー及
び／又は着色剤のような従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与では、ビヒク
ルは食塩水、グルコース溶液等を用いてもよいが、通常少なくとも大部分は滅菌
水を含む。また注射可能な懸濁液を用いてもよく、その場合には従来の懸濁剤を
用いてもよい。従来の保存剤、バッファー剤等を非経口投与形態に添加してもよ
い。特に有用なのは、非経口投与形態の式Iの化合物の直接投与である。活性成
分(すなわち本発明の式Iの化合物)の適量を含む目的の製剤に適する従来の技術
により、医薬組成物が調製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Scien
ces, Mark Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985が参照される
。

【００６７】治療効果を達成するための式Iの化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び性
別及び投与形式のような因子のみではなく、目的のカリウムチャンネル活性化活
性度及び関連する疾病の特定の障害に使用される個々の化合物の効力に依存する
。また、個々の化合物の治療及び投与は、単位投与形態で投与されてもよく、及
びこの単位投与形態は活性の相対レベルを反映して当業者により調節される。使
用する個々の投与量の決定(及び一日の投与回数)は、医者の判断において行われ
、目的の治療効果を得るために本発明の個々の条件での投与量の滴定により変化
してもよい。

【００６８】本明細書に述べた疾病に罹患した、又は罹患可能性のあるヒトを含む哺乳類に
対する式Iの化合物又はその医薬組成物の適する投与量は、活性成分の量として
体重当り約0.1ng/kg〜10mg/kgである。非経口投与の場合、静脈注射投与におい
て投与量は体重当り0.1ng/kg〜1.0mg/kgの範囲内であってもよい。好ましくは、
活性成分を等量づつ1日に1〜4回投与する。しかし、通常は少量を投与し、治療
を受ける患者の最適投与量が決定されるまで投与量を徐々に増加させる。

【００６９】しかし、実際に投与される化合物量は、治療を受ける状態、投与される化合物
の選択、投与ルートの選択、個々の患者の年齢、体重及び応答及び患者の症状の
重度を含む関連した状況に基づいて医者により決定されることを理解すべきであ
る。

【００７０】以下の実施例は、例示のために挙げられているものであって、本発明を制限す
るものとして用いられるものではなく、本発明の精神の範囲内において多数の本
発明のバリエーションが可能である。

【００７１】実施態様の記載以下の実施例において、全ての温度はセ氏で表わされている。融点はGallenka
mpキャピラリー融点装置で測定した(温度は補正していない)。プロトン磁気共鳴
(¹H NMR)をブルーカーAC300にて測定した。全てのスペクトルを示した溶媒中で
測定し、ケミカルシフトを内部標準テトラメチルシラン(TMS)からのダウンフィ
ールドをδ単位で表わし、プロトン間のカップリングコンスタントをヘルツ(Hz)
で示した。開裂パターンは以下のように表わされている; 一重線(s)、二重線(d)
、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、ブロード(br)、ダブルダブレット(dd)、
ブロード二重線(bd)、ダブルトリプレット(dt)、ブロード一重線(bs)、ダブルカ
ルテット(dq)。臭化カリウム(KBr)を用いた赤外(IR)スペクトルはPerkin Elmer
781スペクトルメーターにより、4000cm^-1〜400cm^-1について測定し、ポリスチレ
ンフィルムの1601cm^-1の吸収に較正を行い、センチメートルの逆数で示した(cm^- ¹ )。低分解能マススペクトル(MS)及び見かけの分子(MH⁺)または(M-H)^-をFinnega
n TSQ7000により測定した。高分解能マススペクトルはKratos MS50にてFABモー
ドでヨウ化セシウム／グリセロールを内部基準として用いて測定した。元素分析
は重量％で報告されている。以下の実施例は出発物質、中間体の製造方法及び本発明の生成物の製造方法を
示す。本明細書に記載される物質及び方法の変形を行うことにより、下記に記載
される実施例及び本発明の観点により包含されるものを得ることができることは
は当業者に明らかである。

【００７２】実施例 1 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン

【００７３】工程 A. 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 4-(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド (Maybridge Chemicals製の市販
品) (5 g, 24.5 mmol)をTHF (250 ml)/トリエチルアミン(2.7 ml, 26 mmol)中に
加え、窒素雰囲気下1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(4.2 g, 26 mmol)を加えた
。この溶液を24℃で18時間攪拌し、濃縮して、残渣を酢酸エチル中に加え、1N H
Cl溶液、飽和NaHCO₃溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。濃縮により
、5 g (89%)の標題化合物を得て、これをジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶
した。 mp 214-216℃. MS m/z 231 (MH⁺). IR (KBr) 3280, 1778, 1608, 1420, 1318, 1170, 1114 cm^-1; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 1
2.77 (1H, br.s); Anal Calcd. for C₉H₅F₃N₂O₂ 0.64 H₂O: C, 46.74; H, 2.24; N, 12.11. Found: C, 47.07; H, 2.10; N, 12.34.

【００７４】工程 B. 3-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(H)-オン (1
1.75 g, 51 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンジルブロマイド [N. Meanwell,
et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 6, pp. 1641-1646 (1996)](12.0 g, 51 mmol
) 及び11.2 g (81 mmol)の炭酸カリウムをCH₃CN (300ml)へ、窒素雰囲気下添加
し、さらにヨウ化カリウム(0.2 g, 1.2 mmol) を添加した。この溶液を16時間還
流し、冷却して、水(1500 ml)にあけ、かつ激しく攪拌した。沈殿物を濾過して
固体を得、これをCH₃CNから再結晶して15.2 g (78%)の標題化合物を得た。 mp 144 - 145℃. MS(ESI) m/z 385 (MH⁺). IR (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm^-1; ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8
.8 Hz), 7.35-7.38 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.
2 Hz) ; Anal. Calcd. for C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₃ 0.1H₂O: C, 52.81; H, 3.19; N, 7.25. Found: C, 53.03; H, 3.20; N, 7.31.

【００７５】工程 C. 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 3-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)-フェニ
ル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(15.2 g, 39.6 mmol)をピリジン塩酸塩
(19.7 g, 0.17 mol)と混合し、225℃で2時間加熱した。この熱した溶液を800 ml
の1N HClにあけ、混合物を10分間攪拌した。固体を集め、１N HClで洗浄し、80
℃で真空下乾燥し、13.1 gのオフホワイトの固体を得た。アセトニトリルからの
再結晶により10.8 gの標題化合物を綿毛状の針状結晶として得た。mp 217-218℃
. MS m/z 371 (MH⁺). IR (KBr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm^-1; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 4.98 (2H, s), 6.84 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d
d, J = 8.7 Hz, 2.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.11 (1H, br.s); Anal: Calcd. for C₁₆H₁₀ClF₃N₂O₃: C, 51.84; H, 2.72; N, 7.56. Found: C, 51.88; H, 2.58; N, 7.57.

【００７６】実施例 2 3-[[(5-クロロ-[[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ]カルボニル]オキシ]フェ
ニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2
(3H)-オン工程 A. 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニルクロロホルメート 1.9モルホスゲンのトルエン溶液(15 mL)中の3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェ
ニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2
(3H)-オン(1 g, 2.69 mmol)及びBnPh₃PCl (25 mg)の攪拌懸濁液を密閉管中で120
℃で一晩加熱した。過剰のホスゲンを除去した後、トルエン溶液をロータリーエ
バポレーターで除去して乾燥し、クロロホルメート生成物を白色の半固体(1.18
g)として得た。

【００７７】工程 B. 3-[[5-クロロ-2-[[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ]カルボニル]オキシ]フ
ェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
-2(3H)-オン冷却した(０℃)工程Aのクロロホルメート(0.6 g, 0.15 mmol)の無水CH₂Cl₂ (5
mL)溶液に、攪拌下、ニート 2-(ジメチルアミノ)-エタノール (0.41 g. 0.45 m
mol) を滴下した。得られた混合物を室温に温め、２〜３時間維持した。CH₂Cl₂
を室温でロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をエーテル及び5％NaHCO₃に
分配した。エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、次に乾燥した(MgSO₄)。溶媒
を蒸発させ、生成物を明黄色油状物質 (0.613 g)として得た。粗生成物とエーテ
ル中の無水HClとの反応により相当する3-[[5-クロロ-2-[[[[2-(ジメチルアミノ)
エチル]オキシ]カルボニル]オキシ]フェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの塩酸塩を得た。 mp 160-163℃; MS m/z 486 (MH⁺).

【００７８】実施例 3 2-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]オキシ]
エチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート粗精製の3-[[5-クロロ-2-[[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ]カルボニル]
オキシ]フェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサ
ジアゾール-2(3H)-オンを1:1エーテル-EtOAcに溶解し、ニートのメチルメタンス
ルホネート(2 eqt.)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿した固
体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、次に真空下乾燥して、標題化合物を白
色固体として得た。 mp 190-195℃ (dec.); IR (KBr, cm^-1) 1193, 1318, 1765, 1777; ¹ H NMR (CDCl₃) δ 2.76 (s, 3H), 3.51 (s, 9H), 4.19 (m, 2H), 4.75 (m, 2H)
, 4.89 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.
6及び 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); MS m/z 500 (M⁺).

【００７９】実施例4〜11の一般的製造方法以下に反応スキーム２に示された式VIIa-c及びVIIIa-cの化合物の製造のため
の一般的方法について述べる。式VIa-cの酸クロライドは、相当する酸とオキザ
リルクロライド及び触媒量のＤＭＦをCH₂Cl₂中で反応させることにより製造した
。式VIa-cの酸クロライドはHCl塩として単離し、さらに精製せずに使用した。実
施例１(1 eqt.)の化合物及びNaH (2 eqt.)の無水エーテル攪拌懸濁液へ、相当す
る式VI(1.2 eqt.)の酸クロライドを添加し、混合物を３〜４時間攪拌した。反応
混合物をエーテル及びEtOAcで希釈し、5％NaHCO₃、水、食塩水で洗浄し、乾燥し
た(MgSO₄)。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をエーテル-ヘキ
サンで再結晶化し、式VIIa-cの化合物を得た。ニートのメチルメタンスルホネ
ートを式VIIa-cの化合物の1:1エーテル−EtOAcの溶液へ添加し、この混合物を室
温で一晩攪拌した。沈殿した白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次に真空下
乾燥して、相当する純粋な式VIIIa-cの化合物を得た。

【００８０】実施例 4 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル(ジメチルアミノ)アセテート (V
IIa, n= 1) mp 112-113℃; MS m/z: 456 (MH⁺). Anal. Calcd. for C₂₀H₁₇ClF₃N₃O₄: C, 52.70; H, 3.76; N, 9.22. Found: C, 52.51; H, 3.66; N, 9.10.

【００８１】実施例 5 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-3-(ジエチルアミノ)プロピオネ
ート (VIIb, n= 2) mp 179-181℃; MS m/z: 498 (MH⁺). Anal. Calcd. for C₂₃H₂₃ClF₃N₃O₄・HCl: C, 51.70; H, 4.53; N, 7.86. Found: C, 51.46; H, 4.67; N, 7.71.

【００８２】実施例 6 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-4-(ジメチルアミノ)ブチレート
(VIIc, n= 3) mp 162-164℃; Anal. Calcd. for C₂₂H₂₁ClF₃N₃O₄・HCl: C, 50.78; H, 4.26; N, 8.08. Found: C, 49.51; H, 4.35; N, 7.80.

【００８３】実施例 7 [[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ
-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]メチル]-トリ
メチルアンモニウムメタンスルホネート (VIIIa, n = 1) mp 230-232℃; MS m/z: 470 (M⁺). Anal. Calcd. for C₂₁H₂₀ClF₃N₃O₄・CH₃SO₃: C, 46.69; H, 4.10; N, 7.42. Found: C, 46.06; H, 4.06; N, 7.21.

【００８４】実施例 8 2-[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]エチル]-ジ
エチルメチルアンモニウムメタンスルホネート (VIIIb, n = 2) mp＞260℃

【００８５】実施例 9 3-[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]プロピル]
トリメチルアンモニウムメタンスルホネート(VIIIc,n=3) mp > 260℃; MS m/z: 498 (M⁺). Anal. Calcd. for C₂₃H₂₄ClF₃N₃O₄・CH₃SO₃: C, 48.53; H, 4.58; N, 7.07. Found: C, 48.61; H, 4.58; N, 7.03.

【００８６】実施例 10 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル(メチルアミノ)アセテート mp 186-188℃ (dec.).

【００８７】実施例 11 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-3-アミノプロピオネート mp 184-185℃ (dec.).

【００８８】実施例 12 [4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチル-4-(ジメチルアミノ)
ブチレート(XIc, n = 3)

【００８９】工程 A. 3-[[5-クロロ-2-(メチルチオメトキシ)フェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメ
チル)フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(IX) 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(6.0 g, 16.2 mmol)の乾燥HMPA (5
0 mL)溶液を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%鉱油中懸濁物0.77 g, 19.4
mmol) のHMPA(15 mL)懸濁液へ攪拌下滴下した。得られた黄色の溶液を30分攪拌
し、次にニートのクロロメチルメチルサルファイド(1.49 mL, 17.8 mmol)を滴
下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、生成物を酢酸エチル(500 mL)で抽出し
た。EtOAc層を飽和NaHCO₃、水、食塩水で洗浄し、次に乾燥した(MgSO₄)。EtOAc
をロータリーエバポレーターで蒸発させ、黄色の半固体を得て、これを酢酸エチ
ル/ヘキサンから再結晶し、白色の結晶状の標題化合物を得た(4.4 g, 70%)。¹ H NMR (CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.92 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz
, 2H). IR (KBr, cm^-1): 1779, 1608, 1494, 1328, 1238, 1176, 1126. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₄ClF₃N₂O₃S: C, 50.18; H,3.28; N, 6.50. Found: C, 50.19; H, 3.32; N, 6.52.

【００９０】工程 B. 3-[[5-クロロ-2-(クロロメトキシ)フェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル
)フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2 (3H)-オン (X) ニートのスルフリルクロライド(0.78 mL, 9.75 mmol)を、工程Aの化合物(3.5
g, 8.12 mmol) のCH₂Cl₂ (40 mL)の攪拌溶液へ、窒素雰囲気下滴下した。反応混
合物を室温で4時間攪拌した。TLCにより反応の終了が示された。過剰の試薬及び
CH₂Cl₂をロータリーエバポレーションにより除去した後、生成物を真空下乾燥し
、標題化合物をオフホワイトの固体として得た(3.4 g, 100%)。 MS m/z: 419 (MH⁺). ¹ H NMR (CDCl₃) δ 5.0 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7
.38(m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H). IR (KBr, cm^-1): 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128. Anal. Calcd. for C₁₇H₁₁Cl₂F₃N₂O₃・0.25 H₂O: C, 48.19; H, 2.76; N, 6.61 Found: C, 48.04; H, 2.68; N, 6.53.

【００９１】工程 C. [4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチル-4-(ジメチルアミノ)
ブチレート(XIc,n=3) 工程Bのクロロメトキシ化合物(0.8 g, 1.91 mmol)を、Cs₂CO₃ (1.306g, 4.01
mmol)及び4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(0.352 g, 2.1 mmol)のアセトン(20 m
L)懸濁液へ、攪拌下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCは反応の
終了を示した。アセトンをロータリーエバポレーターで濃縮し、食塩水を添加し
た。黄色沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、風乾した。粗精製固体を酢酸エチ
ル/ヘキサンから再結晶し、化合物XIcを白色固体として得た(0.64g, 65%)。 mp 115 117℃¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.49 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7
.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H). IR (KBr, cm^-1): 1776, 1764, 1607, 1492, 1416, 1324, 1121. Anal. Calcd. for C₂₃H₂₃ClF₃N₃O₅・0.5 H₂O: C, 52.83; H, 4.63; N, 8.04. Found: C, 53.00; H, 4.70; N, 8.04.

【００９２】実施例 13 3-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル
]プロピルトリメチルアンモニウムメタンスルホネート (XIIc,n=3) 実施例12の化合物(XIc) (0.95 g, 1.85 mmol)を酢酸エチル (10 mL)に溶解し
、ニートのメチルメタンスルホネート(0.32 mL, 3.7 mmol)を滴下した。反応混
合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿を集め、エーテルから粉状にして精製し
て、標題化合物を白色固体として得た (0.95 g, 82%)。エタノール/エーテルか
らの再結晶により白色結晶を得た。 mp 156-158℃; MS m/z: 528 (MH⁺). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
, 3.01 (s, 9H), 3.22(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H); Anal Calcd for C₂₄H₂₆ClF₃N₃O₅・CH₃SO₃: C 48 12 H 4.68; N, 6.73. Found: C, 48.15; H, 4.74; N, 6.71.

【００９３】実施例 14 [[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル]
メチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート(XIIa, n=1) 実施例12の工程Bからの化合物X(0.4 g, 0.95 mmol)、Cs₂CO₃(0.342 g, 1.05 m
mol)及びN,N-ジメチルグリシン(0.108 g, 1.05 mmol)の混合物にアセトン(20 mL
)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。アセトンをロータリーエバポ
レーターで蒸発させ、次に食塩水を添加した。化合物XIa (n = 1)の白色の沈殿
を集め、アセトニトリルに溶解し、ニートのメチルメタンスルホネート(0.053
mL)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテル
を添加した。沈殿物を集め、アセトニトリル/エーテルから再結晶により精製し
、白色固体として標題化合物を得た (0.13 g, 23% 二工程)。 mp: 100-104℃. M
S m/z: 500 (M⁺). 1H NMR (DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.33 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 5.09 (s, 2
H), 5.48 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz, 1H
), 7.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H
). Anal. Calcd. for C₂₂H₂₂ClF₃N₃O₅・CH₃SO₃・1.5 H₂O: C, 44.34; H, 4.53; N, 6.
74. Found: C, 44.35; H, 4.28; N, 6.46.

【００９４】実施例 15 [4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチル-3-(ジエチルアミノ)
プロピオネート塩酸塩 (XIb, n=2) 実施例12の工程Bの化合物X(0.4 g, 0.95 mmol)、Cs₂CO₃ (0.622 g, 1.91 mmol
)及び3-(ジエチルアミノ)プロピオン酸塩酸塩 (0.108 g, 1.05 mmol)の混合物に
、アセトン (20 mL)を添加した。反応混合物を室温で3日間攪拌した。アセトン
をロータリーエバポレーターで蒸発し、食塩水を残渣に添加した。沈殿した白色
固体(0.38 g, 75％)を集めた。粗生成物 (0.16 g, 0.30 mmol)の酢酸エチル中の
攪拌溶液へ、1N HCl／エーテル(0.36 mL, 0.36 mmol)を添加し、室温で3時間維
持した。標題化合物X1bの塩酸塩を濾過により集めた(0.11 g, 64%)。 mp 165-167℃ (dec.); MS m/z: 528 (MH⁺) ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.16 (t, J=7.2 Hz, 6H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.01
-3.10 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.27 (d, J
=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7
.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 10.5 (s, br, 1H). Anal. Calcd. for C₂₄H₂₅ClF₃N₃O₅・HCl: C, 51.08; H, 4.64; N, 7.45. Found: C, 46.94; H, 4.42; N, 6.76.

【００９５】実施例 16 3-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル
]-2-ヒドロキシプロピル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート(XIII) 実施例12の工程Bの化合物X(0.4 g, 0.95 mmol)及びCs₂CO₃ (0.342 g, 1.05 mm
ol) のアセトン (20 mL)溶液に、攪拌下、(L)-ノルカルニチン[Colucci, W.J.;
Tumbull, Jr.. S.P.; Gandour, R.D.: Anal idal Biochemist, 162, pp.459-462
(1987)](0.155 g, 1.05 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した
。アセトンをロータリーエバポレーターで蒸発させ、水を添加し、次にエーテ
ルで抽出した。抽出物を次に水、食塩水で洗浄し、乾燥した (MgSO₄)。エーテル
を蒸発させ、黄色がかった泡状の固体を得て、これをエーテルに溶解し、0.1 mL
のメチルメタンスルホネートを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
沈殿固体を集め、酢酸エチル/エーテルで粉状にし、標題化合物をオフホワイト
の固体として得た (0.2 g、33％、二工程). mp: 98-101℃. MS m/z: 544 (M⁺). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 2.30 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 3.34-
3.41 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.73 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.81 (
d, J =5.5Hz, 1H), 5.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (
dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 2H
), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H); IR (KBr, cm^-1): 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065. Anal. Calcd. for C₂₄H₂₆ClF₃N₃O₆・CH₃SO₃・0.75 H₂O: C,45.95; H, 4.70; N,
6.43. Found: C, 45.88; H, 4.69; N, 6.13.

【００９６】実施例 17 2-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル
]オキシ]エチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート(XVIIa,n=1)

【００９７】工程 A. 3-[[2-[[[(ブチルチオ)カルボニル]オキシ]メトキシ]-5-クロロフェニル]メチル
]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2 (3H)-オン
(XIV) 水素化ナトリウム(60%鉱油中懸濁物, 144 mg, 3.6 mmol)を、攪拌下、冷却した(
０℃)式IIの化合物(1.11 g, 3 mmol)の乾燥HMPA (6 mL)溶液へ窒素雰囲気下添加
し、次に室温へ上昇させた。30分後、得られた黄色の溶液を0℃に冷却し、ニー
トのO-ヨードメチル-S-ブチルカルボノチオエート[Folkman, M. and Lund, F.,
Synthesis, pp.1159, (1990)](1.0 g, 3.6 mmol)を滴下した。得られた混合物を
室温にし、一晩攪拌した。飽和食塩水をこの混合物に添加し、沈殿白色固体を濾
過し、水で洗浄した。粗精製の湿固体を1:1:1 EtOAc-CH₂Cl₂-THFに溶解し、乾燥
した(MgSO₄)。濾過及び溶媒の蒸発により白色固体を得(1.76 g)、これをエーテ
ルから再結晶して純粋なXIVを得た(693 mg, 62%)。

【００９８】工程 B. [4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチルクロロホルメート(X
V) ニートのスルフリルクロライド(80 μL, 1 mmol)を、工程Aの化合物(258 mg,
0.5 mmol)の無水CH₂Cl₂ (2 mL)溶液に窒素雰囲気下、攪拌しながら添加した。得
られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター
により室温で乾燥し、真空下維持して目的の式XVのクロロホルメートを白色固
体として得た(0.23 g)。

【００９９】工程 C. 3-[[5-クロロ-[[[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ]カルボニル]オキシ]メト
キシ]フェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-1,3,4-オキサジ
アゾール-2(3H)-オン(XVIa,n=1) ニートの乾燥2-(ジメチルアミノ)エタノール (134 mg)を、工程Bの式XVの化合
物 (0.23 g)の無水CH₂Cl₂ (5 mL) 溶液に攪拌しながら添加し、混合物を一晩攪
した。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、次に5％ NaHCO₃でクエンチした。有機相を
分離し、水、食塩水で洗浄し、次に乾燥した (MgSO₄)。CH₂Cl₂の蒸発により標題
化合物を明黄色の油状物質として得た (0.21 g)。

【０１００】工程 D. 2-[[[[[4-クロロ-2[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル
]オキシ]エチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート(XVIIa,n=1) 工程Cからの粗生成物(0.2 g)を1:1エーテル-EtOAc (5 mL)に溶解し、メチル
メタンスルホネート(2 eqt.)で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿した
白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次に真空下乾燥して、標題化合物を白色
固体として得た(94 mg)。 mp 145-150℃ (dec.); ¹ H NMR (CDCl₃) δ 2.76 (s, 3H), 3.45 (s, 9H), 4.16 (m, 2H), 4.71 (m, 2H)
, 4.96 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H
), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H); MS m/z 530 (M⁺).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 15/10 15/10 25/06 25/06 25/08 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ディンミンアメリカ合衆国コネチカット州 06033 グラストンバリーチェイスハロウレーン 78 (72)発明者スターレットジョンイージュニアアメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウンホークスネストサークル 23 Ｆターム(参考） 4C056 AB02 AC07 AD01 AE02 FA04 FB04 FC07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA08 ZA15 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩ま
たは溶媒和物；【化１】式中、 Aは結合または−CH₂O−; Bは結合または酸素; Dは−(CH₂)n−または−CH₂CHOHCH₂−; nは1〜4の整数; Rは−NR¹R²または−N⁺R¹R²R³X^-（式中、X^-は対アニオンを示し、及びR¹、R²及び
R³はそれぞれ独立に水素またはC_1-4アルキルである）を表す。
【請求項２】 Aは結合であり、Bは結合であり、及びDは−(CH₂)n−である
、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】以下の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩、対
アニオンまたは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物；
4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル(ジメチルアミノ)アセテート;
4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-3-(ジエチルアミノ)プロピオネ
ート; 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-4-(ジメチルアミノ)ブチレート
; [[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ
-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]メチル]トリ
メチルアンモニウムメタンスルホネート; 2-[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]エチル]ジ
エチルメチルアンモニウムメタンスルホネート; 3-[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]プロピル]
トリメチルアンモニウムメタンスルホネート; 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル(メチルアミノ)アセテート; 及
び 4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,
3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェニル-3-アミノプロピオネート。
【請求項４】 Aは結合であり、Bは酸素であり、及びDは−(CH₂)n−である
、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】以下の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩、対
アニオンまたは溶媒和物からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物；
3-[[5-クロロ-2-[[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ]カルボニル]オキシ]フ
ェニル]メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
-2(3H)-オン;及び 2-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]カルボニル]オキシ]
エチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート。
【請求項６】 Aは−CH₂Ｏ−であり、Bは結合であり、及びDは−(CH₂)n−で
ある、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】以下の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩、対
アニオンまたは溶媒和物からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物；
[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチル-4-(ジメチルアミノ)
ブチレート; 3-[[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オ
キソ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル
]プロピル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート; [[[[4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキ
ソ- 1,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル]
メチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート; 及び [4-クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1
,3,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メチル-3-(ジエチルアミノ)
プロピオネート塩酸塩。
【請求項８】以下の化合物である請求項７に記載の化合物；3-[[[[4-クロ
ロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,3,4-オ
キサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル]プロピル]ト
リメチルアンモニウムメタンスルホネート。
【請求項９】 Aは−CH₂Ｏ−であり、Bは結合であり、及びDは−CH₂CHOHCH₂ −である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】以下の化合物である請求項９に記載の化合物；3-[[[[4-ク
ロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,3,4-
オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル]-2-ヒドロ
キシプロピル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート。
【請求項１１】 Aは−CH₂Ｏ−であり、Bは酸素であり、及びDは−(CH₂)n−
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】以下の化合物である請求項11に記載の化合物；2-[[[[[4-
クロロ-2-[[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1,3,
4-オキサジアゾール-3-イル]メチル]フェノキシ]メトキシ]カルボニル]オキシ]
エチル]トリメチルアンモニウムメタンスルホネート。
【請求項１３】治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に許
容される担体又は希釈剤を含む、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチ
ャンネルのオープナーに応答性の疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】治療が必要な哺乳類の高コンダクタンスカルシウム活性化
カリウムチャンネルの開口に応答性の疾患を治療する方法であって、治療学的に
有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、上記治療
方法。
【請求項１５】該疾患が虚血、卒中、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群
、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能障害及び尿失禁である請求項１４
に記載の方法。
【請求項１６】該疾患が卒中である請求項１５に記載の方法。