SK10852000A3 - Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu - Google Patents

Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu Download PDF

Info

Publication number
SK10852000A3
SK10852000A3 SK1085-2000A SK10852000A SK10852000A3 SK 10852000 A3 SK10852000 A3 SK 10852000A3 SK 10852000 A SK10852000 A SK 10852000A SK 10852000 A3 SK10852000 A3 SK 10852000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethyl
chloro
oxadiazol
Prior art date
Application number
SK1085-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Piyasena Hewawasam
Min Ding
John E. Starrett Jr.
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK10852000A3 publication Critical patent/SK10852000A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/101,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/1131,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov 1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ónovej zlúčeniny, ktorá je modulátorom vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových (BK) kanálikov a ktorá je tak účinná pri ochrane neurónových buniek a chorôb vznikajúcich z dysfunkcie polarizácie a vodivosti bunkovej membrány. Vynález takisto zahrnuje spôsob liečenia novými substituovanými oxadiazolónovými derivátmi a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Mŕtvica je v USA a v Európe v súčasnej dobe považovaná za tretiu najčastejšiu príčinu invalidity a úmrtí dospelých ľudí. V poslednom desaťročí bolo použité množstvo terapeutických postupov, ktoré si kládli za cieľ minimalizovať následky poškodenia mozgu s mozgovou mŕtvicou, napr. použitie inhibítorov AMPA/kainátu,'N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a reabsorpcie adenozínu. Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny schopné modulovať draslíkové kanáliky, predovšetkým vysokovodivostné vápnikom aktivované draslíkové (BK) kanáliky, a sú účinné pri znižovaní miery poškodenia neurónov pri ischemických mozgových príhodách.
Draslíkové kanáliky majú kľúčový význam pri regulácii membránového potenciálu buniek a pri modulácii bunkovej excitability. Činnosť samotných draslikových kanálikov je regulovaná bunkovým napätím, bunkovým metabolizmom, vápennými iónmi a receptormi mediovanými pochodmi. [ Cook, N.S.: “Trends in Pharmacol. Sciences”, 1989,10, str. 431435], Vápnikom aktivované draslíkové (Kca) kanáliky predstavujú jeden z typov širokej skupiny iónových kanálikov, ktorých aktivita závisí od intracelulámej koncentrácii vápenatých iónov. Aktivita k kanálikov je regulovaná vápenatými iónmi (Ca2+ ), membránovým potenciálom a fosforyláciou. Na základe hodnôt vodivosti jednotlivých kanálikov v roztokoch draselných iónov sa Kca kanáliky môžu rozdeliť do troch skupín: vysokovodivostné (BK): el. vodivosť väčšia než 150 pS; strednovodivostné: el. vodivosť v rozmedzí 50 až 150 pS; nízkovodivostné : el. vodivosť nižšia než 50 pS (pS” Štandard pre pikosiemen, jednotka elektrickej vodivosti). Vysokovodivostné vápnikom aktivované draslíkové (BK) kanáliky sú prítomné v mnohých excitabilných bunkách, vrátane buniek neurónových a buniek srdcového a hladkého svalstva [ Singer, J.J. a Walsh, J.V.: “Pflugers Archív.”, 1987,408, str. 98-111; Paro, I a Escande, D.: ‘‘Pflugers Archív.”, 1989,414, str.
S168-S170; Ahmed, F. a kol.: “Br. J. Pharmacol”, 1984,83, str. 227-233].
Draselné ióny majú v prípade väčšiny excitabilných buniek rozhodujúci vplyv na reguláciu membránového potenciálu a na udržiavanie transmembránového napätia v oblasti rovnovážneho potenciálu draselných iónov (Ek) okolo 90 mV. Bolo dokázané, že otvorenie draslíkových kanálikov má za následok posun hodnoty bunkového potenciálu smerom k hodnote rovnovážneho potenciálu draselných iónov (Ek), čo vedie k hyperpolarizácii bunky [Cook, N.S.: “Trends in Pharmacol. Sciences”, 1988,9, str. 21-28]. Hyperpolarizované bunky vykazujú zníženú mieru odozvy na potenciálne škodlivé depolarizačné stimuly. BK kanáliky, regulované ako napätím, tak intracelulámou aktivitou vápenatých iónov, znižujú mieru depolarizácie a vstupu vápenných iónov a môžu byť tiež účinné pri blokácii škodlivých stimulov. Hyperpolarízácia spôsobená otvorením draslíkových kanálikov tak môže za ischemických podmienok pôsobiť ako prevencia poškodenia neurónových buniek.
Úloha draslíkových kanálikov pri operácii hladkého svalstva ľudského močového mechúra bola popísaná Tríverdi-m, S., a kol. : “Biochemical and Biophysical Research Communications”, 1995,213, č.2, str. 404-409.
Bolo popísané množstvo syntetických aj prirodzených zlúčenín vykazujúcich účinnosť pri otváraní BK kanálikov. Pytónová zlúčenina extrahovaná z ovosu siateho (Avena sativa) bola identifikovaná ako účinná pri otváraní draslíkových kanálikov, a to na základe mechanizmu lipidovej dvojvrstvy (medzinárodná patentová prihláška 93/08800, zverejnené 13. mája 1993). Na otváranie vápennými iónmi aktivovaných draselných kanálikov v myelínovaných nervových vláknách Xenopus laevis má vplyv flavanoid floretín [ Koh,
D.S., akol.: Neuroscience Lett.”, 1994,165, str. 167-170J.
Patent U.S. 3,971,803 (S. Rosenberger a K. Schwarzenbach, 27.07.1976) popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca 1
R4-
OH (0 v ktorom
Ri predstavuje cykloalkylovú alebo aralkylovú skupinu;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo Ri;
R3 predstavuje atóm vodíka alebo Cm alkylovú skupinu;
Y a Z predstavujú nezávisle atóm kyslíka alebo síry;
R4 predstavuje (1) ak m = 1, Cm alkylénovú skupinu, skupinu -CxH2x-Q-CyH2y- (Q je atóm kyslíka alebo síry, x a y sú celé čísla, ktorých súčet je 2 až 4), fenylénovú skupinu, difenylovú alebo naftalénovú skupinu alebo skupinu zN—N— CH2 “C/ |
Y—C=2
OH alebo (2) ak m = 2, alkylénovú skupinu, alkylénéterovú skupinu, alkyléntioéterovú skupinu, difenylénovú skupinu alebo naftalénovú skupinu.
Uvedené zlúčeniny sú antioxidatné Činidlá organických polymérov.
EP 0-533276-A1, zverejnené 24. marca 1993, popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O
II o
i_i
N-C, v ktorom
P alebo Q predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe orto a druhý substituent substituovanú benzylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca íl sú míticidy a insekticídy.
A.E. Wilder Smith popisuje v “Ameim. Forsch.”, 1976,67, č. 17, str. 768-772, prípravu zlúčenín všeobecného vzorca iii
OH
<
c c=o (X)n
N-N— CHj v ktorom
X predstavuje atóm vodika alebo atóm chlóru; a n je 1 aiebo 2.
Uvedené zlúčeniny vykazujú tuberkulostatické účinky. Zlúčeniny všeobecného vzorca iii nezahrnujú zlúčeniny s hydroxylovou skupinou substituovanou do polohy para.
J. L. Komíne a kol., Medzinárodná patentová prihláška WO 98/04135, publikovaná 5. februára 1998, popisujú série difenylových heterocyklov všeobecného vzorca iv
R'
R? .OH // (CH2)m—Het—(CH2)
(iv)
R* kde Het je heterocyklická časť vybraná okrem iného z oxadiazolónu. Zlúčeniny sú užitočné ako modulátory vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov a ako východiskový materiál pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu je tu popísaná zlúčenina, kde Het je l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón, m = 1 a n = 0. Rc je chlór, Rd je trifluórmetyl a Ra = Rb = R' je vodík.
Žiadna z uvedených publikácií nepopisuje nové zlúčeniny podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález popisuje nové deriváty 1,3,4-oxadiazolónu majúce všeobecný vzorec
b-d-r
I kde A, B, D a R majú význam uvedený ďalej alebo ich netoxickú, farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát. Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutické prostriedky zahrnujúce uvedené deriváty a spôsob liečenia chorôb citlivých na aktivitu otvárania draslikového kanálika, ako je ischémia, mŕtvica, konvulzia, epilepsia, astma, syndróm dráždivého tračníka, migréna, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie miechy, sexuálne dysfunkcie a urináme inkontinencie.
Predkladaný vynález poskytuje nové deriváty 3-[(5chlór-2-hydroxytenyl)metyl]-5-[4(trifluórmetyl)fenyl'Jl,3,4-oxadiazol-2(3H)-ónu, ktoré sú silným otváračom vysokovodívostných vápnikom aktivovaných draslíkových kanálikov (BR. kanálikov) a nových derivátov, majúcich všeobecný vzorec
A je priama väzba alebo -CH2-O-;
B je priama väzba alebo kyslík;
D je -(CHĺJn - alebo -CH2CHOHCH2-;
n je celé Čislo od 1 do 4
R je -NR*R2 alebo , kde X je protianión;
a
R1, R2 a R3 každé nezávisle znamená vodík alebo Cm alkyl;
Ί alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré sú mediované otváraním vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov (BK kanálikov) v prípade cicavcov, ktorých stav takéto liečenie vyžaduje, a ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej netoxické farmaceutický prijateľné soli. Výhodne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné pri liečení ischémie, mŕtvice, konvulzií, astmy, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia miechy, sexuálnych dysťunkcíí a urinárnej inkontinencie a ostatných chorôb citlivých na aktivitu otvárania BK kanálika.
Výraz “Cm alkyí“ sa používa v popise a v nárokoch (pokiaľ nie je uvedené inak, znamená alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl. Výhodne tieto skupiny obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka.
Výraz „netoxická farmaceutický prijateľná soľ a „protianión ako sa používa v popise a v nárokoch zahrnuje netoxické kyslé adičné soli a protianióny s anorganickými alebo organickými kyselinami. Vhodné soli s kyselinami a/alebo vhodné protianióny kyselín zahrnujú anorganické soli, ako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát a pod. a soli organických kyselín a/alebo protianióny takých kyselín, ako je foimiát, acetát, maleát, citrát, jantarät, laktát, fumarát, metánsulfonát a tartarát, ktoré sa používajú na tvorbu solí bázických amínov a kvartérnych amínov.
Vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka, predkladaný vynález zahrnuje racemáty a taktiež jednotlivé enantiomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú popísané v popise a nárokoch, napríklad (D), (DL) formy norkamitinu a kamitinu.
Všeobecne obsahujú farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu taký anión, ktorý neprispieva podstatne k toxicite alebo neovplyvňuje farmakologickú účinnosť danej soli.
V niektorých prípadoch vykazujú také fyzikálne vlastnosti, ktoré ich robia vhodnejšími pre farmaceutické prípravky, teda napríklad rozpustnosť, nehygroskopickosť, stlačiteťnosť s ohľadom na tvarovanie tablety a zlučiteľnosť s inými prísadami, s ktorými sú v kontakte pri farmaceutickom použití. Soli sa pripravia bežným spôsobom, a to zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s vybranou kyselinou, výhodne v prebytku bežne používaného inertného riedidla, ako vody, éteru, dioxánu, metylénchloridu, izopropanolu, metanolu, etanolu, etylacetátu a acetonitrilu. Môžu byť taktiež pripravené podvojným rozkladom alebo reakciou na živicovom meniči iónov a to za podmienok, keď je príslušný ión soli látky všeobecného vzorca I vymenený za iný ión. Požadované zlúčeniny je možné oddeliť vyzrážaním z roztokov alebo extrakciou do rozpúšťadla, elúciou z živicového meniča alebo retenciou na živicovom meniči iónov.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, vrátane farmaceutický prijateľných solí sa môžu vyskytovať vo svojich solvátovaných formách, vrátane foriem hydrátovaných, ako je monohydrát, dihydrát, trihydrát, tetrahydrát a pod. Produkty môžu byť skutočnými solvátmi alebo môžu byt' zmesou solvátu a vedľajšieho rozpúšťadla. Solvátované formy sú pritom rovnocenné formám nesolvátovaným a spadajú do rozsahu vynálezu.
Výraz “terapeuticky účinné množstvo“ znamená celkové množstvo jednotlivej účinnej zložky, ktoré je schopné pozitívne pôsobiť na pacientov chorobný stav, tj. vyliečiť akútny stav otvorením vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov, alebo ho výrazne zlepšiť. V prípade že je aplikovaná jedna účinná zložka, vzťahuje sa na danú účinnú zložku. V prípade, že je aplikovaný kombinovaný prípravok, vzťahuje sa výraz na celkové množstvo účinných zložiek, ktoré vykazujú terapeutický účinok, či už je podávaný v kombinácii, po sebe alebo súčasne. Používané výrazy „liečiť, liečenie, liečený zahrnujú prevenciu či zlepšenie chorobných stavov, poškodenie tkanív a/alebo symptómov spojených s dysfunkciou bunkovej membránovej polarizácie a vodivosti.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie vo vode rozpustných proliečiv 3-[(5-chlór-2-hydroxyfenyl)metyl]-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)ónu, ktorý je popísaný v WO 98/04135. Výraz proliečivo ako sa tu používa zahrnuje derivát aktívneho liečiva, ktorý sa po podaní prevedie späť na aktívne liečivo. Predovšetkým sa týka derivátov l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ónových zlúčenín, ktoré môžu byť aktívnymi liečivami a/alebo sú schopné podstúpiť hydrolýzu esterovej alebo metylénoxyesterovej Časti alebo štiepenie esteru počas uvoľnenia aktívneho voľného liečiva. Fyziologicky hydrolyzovateľné skupiny slúžia ako proliečivá, ktoré sa v tele hydrolyzujú na samotné materské liečivo a preto sú vo vode rozpustné proliečivá podľa vynálezu výhodné na podanie materského liečiva.
Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie ochorení, ktoré sú mediované otváraním vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslíkových kanálikov (BK kanálikov) v prípade cicavcov, ktorých stav takéto liečenie vyžaduje, a ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli, solvátu alebo hydrátu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä účinné pri liečení ischémie, mŕtvice, konvulzii, astmy, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia chrbtice, urinámej inkontinencie, sexuálnych dysfúnkcií ako u mužov (erektilná dysfunkcia, napríklad následkom diabetes mellitus, poškodenia chrbtice, radikálnej prostatektómie, psychogénnej etiológie alebo z iných príčin) tak i u žien zlepšením prietoku krvi genitáliami, najmä kavemóznymi telieskami a ostatných chorôb citlivých na aktivitu otvárania BK kanálika. Najvýhodnejšie sa zlúčeniny všeobecného vzorca i používajú na liečenie mozgovej ischémie a mŕtvice.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku, zahrnujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca 1 v kombinácii s farmaceutickým adjuvantom, nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť rôznymi postupmi, ako je tu ilustrované v príkladoch, v reakčných schémach a ich variáciách, čo bude pre odborníka evidentné. Rôzne proliečivé zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu výhodne pripraviť z aktívnej liečivej substancie všeobecného vzorca Π, ktorá sa samotná pripraví všeobecným postupom popísaným v WO 98/04135 a v príklade I a používanej ako východiskový materiál v metódach ilustrovaných v reakčných schémach 1 až 5.
Reakčná schéma 1
II III
Príprava l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ónových derivátov vzorca V je ilustrovaná v reakčnej schéme 1. Zlúčenina vzorca U sa spracuje s fosgénom a katalytickým množstvom činidla fázového prenosu ako je benzyltrifenylfosfóniumchlorid v toluéne a zahrieva sa v utesnenej skúmavke pri poskytnutia chlórformiát vzorca III, ktorý sa potom spracuje vhodne substituovaným Ν,Ν-dialkylaminoalkoholom v inertnom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid pri poskytnutí karbonátovej zlúčeniny vzorca IV. Ak je žiadúce pripraviť zlúčeniny vzorca V, amínová zlúčenina vzorca IV sa kvartenizuje s metylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát za vzniku kvartémeho amínu vzorca V za použitia štandardných postupov známych v stave techniky.
Reakčná schéma 2
Ak je žiaduce pripraviť zlúčeniny vzorca VIII, kde n je 1 až 4, zlúčenina vzorca Π sa deprotónuje bázou, akou je hydrid sodný a potom sa acyluje s žiadaným chloridom N,Ndialkylaminokyseliny za vzniku esteru vzorca VII, ktorý sa výhodne kvartenizuje alkylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát za vzniku kvartémeho amínu vzorca Vili.
Reakčná schéma 3
XI XII
Príprava zlúčenín vzorca XII je ilustrovaná v reakčnej schéme 3, kde R1, R2, R3 a n majú význam uvedený v popise. Zlúčenina vzorca 11 sa deprotónuje bázou, ako je hydrid sodný a potom sa alkyluje s chiórmetyisulfidom za vzniku tiometylmetyléteru vzorca IX. Spracovaním zlúčenina IX s chloračným Činidlom, ako je sultuiylchlorid sa získa chlórmetyléter vzorca X, ktorý sa potom spracuje s N.N-dialkylaminokyselinou v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny pri získaní zodpovedajúceho metoxyesteru vzorca XI. Ak je žiadúce pripraviť zlúčenina vzorca XII, amin vzorca XI sa kvartemizuje s metylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát pri vzniku kvartémeho amínu vzorca Xll.
Reakčná schéma 4
X
XIII
Príprava zlúčeniny vzorca Xllí sa ľahko realizuje spracovaním chlórmetyléteru vzorca X s kamitínom v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny a potom spracovaním nasledujúceho produktu s metylačným činidlom, ako je metylmetánsulfonát pri získaní kvartémeho aminu vzorca Xill.
Reakčná schéma “5
Príprava zlúčenín vzorca XVII je ilustrovaná v reakčnej schéme 5, “kde, kde R*, R2, R3 a n majú význam uvedený v popise. Zlúčenina vzorca II sa deprotónuje bázou, ako je hydrid sodný a potom sa alkyluje s jódmetylbutylkarbóntioátom za vzniku metoxytiokarbonátu vzorca XIV. Spracovaním medziproduktu vzorca XIV s chloračným činidlom, ako je sulfuiylchlorid poskytuje chlórformiát vzorca XV, ktorý sa potom spracuje so žiadaným N,Ndiaikylaminoaikoholom za vzniku zodpovedajúceho metoxykarbonátu vzorca XVI. Zlúčeniny vzorca XVI sa môžu následne alkylovať raetylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát a získa sa kvartémy amin vzorca XVII.
Vo výhodnej realizácii vynálezu majú zlúčeniny všeobecného vzorca í vzorec la
kde A je priama väzba alebo -ČH2Ô-; B je priama väzba alebo kyslík; D je -(CH)n- alebo CH2CHOHCH2- kde n je 1 až 4; a R*a R2 sú vodík alebo Cm alkyl; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. Výhodnejšie je A priama väzba alebo -ČH2Ô-; B je priama väzba; D je -(CH)„- kde n je 1,2 alebo 3; a R‘a R2 sú metyl alebo etyl.
V najvýhodnejšej realizácii je A -CH2O-; B je priama väzba; D je -(CHjn- kde n je 2 alebo 3; a R*a R2 sú metyl; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V ďalšej výhodnej realizácii vynálezu majú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vzorec lb lb
kde A je priama väzba alebo -CH2O-; B je priama väzba alebo kyslík; D je -(CHjn- alebo CH2CHOHCH2- kde n je 1 až 4; a R1, R2 a R3 sú vodík alebo Cm alkyl; a X je protianión alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. Výhodnejšie je A priama väzba alebo -CHiO-;Bje priama väzba; D je -(CHV kdenje l,2alebo3; R1, R2 a R3 sú metyl; a X'je chlór, bróm, sulfát, fosfát alebo metánsulfonát. V najvýhodnejšej realizácii je A -CH2O-; B je priama väzba; D je -fCH)n- kde n je 3; R1, R2 a R3 sú metyl a X'je metánsulfonát; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V ďalšej realizácii vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu-všeobecného vzorca I v kombinácii s farmaceutickým adjuvantom, nosičom, alebo riedidlom.
Ešte v ďalšej realizácii sa vynález týka spôsobu liečby alebo prevencie chorôb citlivých na otváranie draslikových kanálikov v prípade cicavcov, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej netoxickej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
Ešte ďalšia realizácia predkladaného vynálezu sa týka spôsobu liečenia ischémie, konvulzií, epilepsie, astmy, syndrómu dráždivého tračnika, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia chrbtice, samčej a samičej dysfúnkcie, urinámej inkontinencie a najmä mŕtvice v prípade cicavcov, v prípade potreby, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca 1 -alebo jej netoxickej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
Biologická aktivita
Draslíkové (K*) kanáliky sú štrukturálne a funkčne rozmanitou skupinou K+selektívnych proteínov, ktoré sú v bunkách všadeprítomné, pretože majú nezastupiteľnú úlohu pri regulácii množstva kľúčových bunkových funkcií [Rudy, B.: “Neuroscience”, 25: str. 729-749 (1998)]. Draslíkové kanáliky tvoriace jednu triedu sú ešte stále delené na jednotlivé Členy tejto triedy [Gehlert, D.R., a kol., “Neuroscience”, 52: str. 191-205 (1993)]. Všeobecne sa dá povedať, že aktiváciou draslikových kanálikov dochádza v prípade buniek, a to najmä v prípade excitabilných buniek, napr. neurónov, alebo v prípade buniek svalového tkaniva, k hyperpolarizácii bunkovej membrány alebo v prípade buniek depolarizovaných k ich repolarizácii. Okrem tejto funkcie reagujú draslíkové kanáliky na dôležité bunkové pochody, napr. zmeny intracelulárnej koncentrácie ATP alebo intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov (Ca2+). Vďaka svojej mimoriadnej dôležitosti pri regulácii množstva bunkových funkcii sú draslíkové kanáliky v strede záujmu terapeutického vývoja [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potentiai”, Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Jedna trieda draslikových kanálikov, teda vysokovodivostné vápennými iónmi aktivované draslíkové (BK) kanáliky, je regulovaná transmembránovým napätím, intracelulárnou koncentráciou Ca2+ a mnohými ďalšími faktoimi, napr. mierou fosforylácie kanálikového proteínu [Latorre, R., a kol., “Ann. Rev. Physiol., 51: str. 385-399 (1989)]. Vysoká vodivosť jednotlivých kanálikov (všeobecne väčšia ako 150 pS) a vysoká úroveň špecifickosti pre draselné ióny v prípade BK kanálikov naznačuje, že len malé množstvo kanálikov môže významne ovplyvniť membránovú vodivosť a bunkovú excitábilitu. Okrem toho zvýšenie možnosti otvorenia spoločne so zväčšením intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov naznačuje, že BK kanáliky sa podieľajú na regulácii pochodov závislých na koncentrácii vápenatých iónov, napr. sekrécii alebo svalovej kontrakcii [Asano, M., a kol.: J.Pharmacol. Exp. Ther.”, 267: str. 1277-1285 (1993)].
Otvárače draslikových kanálikov vykonávajú svoju funkciu zvyšovaním pravdepodobnosti otvorenia týchto kanálikov [Mckay, M.C., a kol.: “J. Neurophysiol., 71: str. i 181-1188 (1994) ]. Zvýšenie miery otvorenia jednotlivých kanálikov vedie vo svojom úhrne k hyperpolarizácii bunkových membrán, a to najmä v prípade depolarizovaných buniek, produkovaných podstatným zvýšením celkovej bunkovej vodivosti mediovanej draslíkovými kanálikmi.
Miera schopnosti zlúčeniny príkladu 1 otvárať BK kanáliky a zvýšiť tak hodnotu celkového BK-mediovaného výstupného prúdu bola stanovená postupom popísanýmvstave techniky [Butler, A., a kol.: Science”, 261: str. 221-224 (1993); Dworetzky, S. I., a kol.: “Mol. Brain Res.”, 27: str. 189-193 (1994)]. Dva použité modely draslikových kanálikov predstavujú štruktúrne takmer identické homologické proteíny, pričom realizované testy dokázali aj ich farmakologickú identitu. Aby bolo možné odlíšiť BK výstupný prúd od natívneho (teda prúdu nesprostredkovaného BK) prúdu, bol použitý špecifický blokátor BK kanálikov, a to toxín iberiotoxin (IBTX) v supramaXlmálnej koncentrácii 50 nM [Galvez, A., a kol.: “J. Biol. Chem.”, 265: str. 11083-11090 (1990)]. Relatívny podiel prúdu BK kanálikov na celkovom výstupnom prúde bol určený odčítaním hodnoty prúdu za prítomnosti IBTX od hodnôt prúdov získaných pri všetkých ostatných experimentálnych podmienok (kontrolné, s liečivom, premývacie). Bolo zistené, že pri testovaných koncentráciách zlúčeniny podľa vynálezu neovplyvnili hodnoty natívneho prúdu v prípade daných zárodočných vaječných buniek. Zlúčeniny príkladu 1 boli testované u najmenej piatich zárodočných buniek, pričom ich koncentrácia bola 1 pm, kedy došlo k zvýšeniu BK prúdu na 126 %. Vzhľadom k hodnote prúdu kontrolného vzorku s obsahom IBTX. Hodnoty prúdu boli zistené za použitia bežných meracích metód pomocou dvojelektródovej svorky [Stuhmer, W., a kol.: Methods in Enyzmology”, diel 207: str. 319-339 (1992)]. Napätie sa pritom menilo v 500 až 700 ms intervaloch od hodnoty - 60 mV do hodnoty +140 mV, a to vždy po 20 mV. Pokusný roztok (modifikovaný roztok Barthov) mal nasledujúce zloženie (v mM): NaCl (88), NaHCOj(2,4), KC1 (1,0), HEPES (10), MgSO4 (0,82), Ca(NO3)2 (0,33), CaCl2 (0,41); pH = 7,5.
Stanovenie schopnosti liečiv hydrolyzovať a uvoľňovať liečivo (zlúčenina príkladu 1) sa realizuje nasledovne.
Pripraví sa 1 mg/ml zásobného roztoku proliečiva v destilovanej vode alebo acetonitrile alebo PEG-400. Pri skúške sa použije Čerstvá plazma odobraná potkanovi alebo ľudská krv. K1 ml plazmy sa pridá pri teplote 37 °C 10 μΐ zásobného roztoku a zmes sa opatrne premieša. Ihned' po premiešaní sa odoberie 100 μΐ plazmy a ochladí sa 300 μΐ acetonitrilu (čas vzorky nula). Vzorky sa tiež odoberú po 30 minútach a ihneď sa ochladia. Ochladené vzorky sa odstredia, aby sa získal Čistý supematant na analýzu. Zásobný roztok, vzoiky T-M) a T = 30 sa analyzujú HPLC, kedy sa oddelí liečivo od proliečiva. V závislosti od relatívnych oblastí píkov proliečiva a liečiva týchto vzoriek sa charakterizujú rôzne proliečivá ako rýchlo, stredne a pomaly uvoľňujúce činidlá. Napríklad v tomto modeli sa zlúčenina príkladu 13 rozpustí v PEG-400 pri koncentrácii 1 mg/ml a inkubuje sa pri 10 pg/ml v Čerstvej potkanej plazme pri teplote 37 °C. Analýza vzorky 5 minút po inkubácii indikuje konverziu zlúčeniny príkladu 13 na zlúčeninu príkladu 1.
Aby sa stanovila schopnosť zlúčenín podľa vynálezu znížiť mieru poškodenia buniek spôsobeného neuronálnou ischémiou, Štandardná fokálna ischémia sa indukuje permanentnou oklúziou ľavej strednej cerebrálnej artérie (MCA) a všeobecnej karotickej artérie (CCA) s jednohodinovou oklúziou pravej CCA u potkana Wistar. Operácia sa realizuje za použitia metódy, ktorú popísal A. Tamura a kol., j. Cereb. Blood FlowMetab., 1, str. 53-60, (1981) a jej modifikácii [K. Osbome a ko!., J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50, str. 402-410 (1987) a S. Menzies, a kol., Neurosurgery, 31, str. 100-107 (1992)].
Účinnosť zlúčeniny príkladu 13 podľa vynálezu bola vyhodnotená zapoužitia modelu fokálneho mŕtvičného záchvatu s trvalé uzatvorenou ľavou MCA (CCAO) a dočasným uzatvorením pravej CCA u potkana Wistar. Tento postup vedie k značnému objemu neokortikálneho infarktu, ktorý je meraný pomocou exklúzie životného farbiva s seriálnych rezoch mozgovým tkanivom 24 hodín po MC AO. Pri teste boli zlúčeniny podľa vynálezu podávané intravenózne alebo intraperitoneálne, a to 2 hodiny po uzatvorení tepny. Napr. zlúčenina podľa vynálezu z príkladu 13, podaná intravenózne (1 mg/kg) v jednotkovej dávke 2 hodiny po uzatvorení strednej mozgovej tepny, znížila v porovnaní s kontrolnou zlúčeninou objem kortikálneho infarktu o 17 %.
Výsledky vyššie uvedených in vitro a in vivo testov poukazujú na skutočnosť, že nové l,3,4-oxadiazol-2(3H)-óny podľa vynálezu sú výhodné pri liečení porúch, prameniacich z dysfunkcie polarizácie bunkovej membrány a z dysfunkcie vodivosti, najmä pri liečení ischémie, konvulzií, astmy, epilepsie, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poranenia mozgu, erektilnej dysfunkcie u mužov, urinámej inkontinencie a iných porúch súvisiacich s aktivačnou činnosťou draslíkových kanálikov. Predovšetkým sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie cerebrálnej ischémie a mŕtvice.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo ich farmaceutické kompozície sú preto účinné pri liečení, zmierňovaní alebo eliminácii ochorení súvisiacich s činnosťou draslíkový kanálikov. Množina takýchto ochorení obsahuje ischémiu, konvulziu, astmu, epilepsiu, syndróm dráždivého traČníka, migrénu, traumatické poranenie mozgu, erektilnú dysfúnkciu u mužov, urínámu inkontinenciu a iné poruchy súvisiace s aktivačnou činnosťou draslíkových kanálikov.
Na terapeutické použitie sú farmakologicky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I obvykle podávané ako farmaceutické kompozície obsahujúce ako základnú účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s pevným alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a pripadne farmaceutický prijateľnými adjuvantmi a excipientmi za použitia štandardných a konvenčných techník.
Farmaceutické kompozície zahrnujú vhodné dávkové formy pre perorálne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intradermálneho a intravenózneho), bronchiálne alebo nazálne podanie. V prípade použitia pevného nosiča môže byť prípravok vo forme tablety, tvrdej želatínovej kapsle, pilulky, tabletky alebo pastilky. Pevný nosič môže obsahovať bežné vehikulá, akými sú napr. spojivá, plnidlá, mazadlá, činidlá dezintegrujúce tabletu, namáčacie Činidlá, apod. Tablety môžu byť prípadne poťahované, čoho sa dosiahne bežnými postupmi. V prípade, že sa použije kvapalný nosič, môže byť prípravok vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsle, sterilného vehikulá na injekčné prípravky, vodné alebo nevodné kvapalné suspenzie, alebo môže ísť o suchý produkt, ktorý sa pred použitím rozpusti vo vode alebo inom vhodnom vehikule. Kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, napr. suspenzačné činidlá, emulgátory, namáčadlá, nevodné vehikulá (vrátane pokrmových olejov), ochranné činidlá, ochucovadlá a/alebo farbivá. Pre parenterálne podanie vehikulum obvykle obsahuje sterilnú vodu, pripadne môžu byť použité aj soľné roztoky, roztoky glukózy, a pod. Môžu byť taktiež použité suspenzie ne injekčné podanie, pričom sa použijú bežné suspenzačné činidlá, ťarenterálna dávková forma môže taktiež obsahovať konzervačné Činidlá, tlmivé činidlá, a pod. Predovšetkým je výhodné podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I priamo v parenterálnych prípravkoch. Farmaceutické kompozície sa pripravia bežnými postupmi zodpovedajúcimi požadovanému prípravku a zahrnujú príslušné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu ako aktívnej zložky. Pozri napr. “Remingston’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Companz, aston, PA, 17. vzd., 1985.
Dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca za účelom dosiahnutia terapeutického účinku závisí nie len na takých faktoroch, ako je vek, pohlavie či telesná hmotnosť pacienta či spôsob podania, ale tiež na požadovanej miere aktivačnej účinnosti na draslíkové kanáliky a schopnosti danej použitej zlúčeniny pôsobiť na dané ochorenie. Liečenie a dávkovanie konkrétnej zlúčeniny, podávané v jednotkovej dávkovej forme, môže byť pritom upravené v závislosti na relatívnej miere účinnosti. Na rozhodnutí odborníka v obore pritom závisí aj skutočnosť, ako a koľkokrát denne je za účelom dosiahnutia požadovaného terapeutického účinku jednotková dávka aplikovaná.
Vhodná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutická kompozícia podávaná cicavcovi, vrátane človeka, trpiaceho tu uvedeným ochorením alebo takého, u ktorého je pravdepodobné, že bude takým ochorením trpieť, sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 ng/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre parenterálne podanie sa jednotlivé dávky pohybujú od 1 ng/kg do 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti pre intravenózne podanie. Účinná zložka sa výhodne podáva kontinuálne alebo niekoľkokrát, najčastejšie raz až trikrát, počas dňa. Obyčajne je na počiatku liečenia dávkovanie nižšie, načo sa stupňuje do chvíle, kedy je pre potreby liečenia daného pacienta dosiahnutá optimálna úroveň dávkovania.
-i
Je predsa len samozrejmé, že množstvo podávanej účinnej zložky závisí na rozhodnutí odborníka v obore, a to s prihliadnutím na okolnosti liečenia, konkrétnemu zvolenému liečivu, spôsobu podávania, veku, telesnej hmotnosti a závažnosti symptómov pacienta a miere odozvy na daný spôsob liečenia.
Príklady realizácie vynálezu
V nasledujúcej časti patentovej prihlášky sú uvedené príklady realizácie vynálezu, ktoré majú len ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
V nasledujúcich príkladoch sa teploty udávajú v stupňoch Celsia. Body topenia boli zaznamenané na Gallenkampovej aparatúre a sú nekorigované, Protónová magnetická rezonancia (lH NMR) bola zaznamenávaná na Bruker AC 300. Všetky spektrá boli stanovené v indikovaných rozpúšťadlách a chemické posuny sú zaznamenané v δ jednotkách v smere klesajúceho poľa od vnútorného štandardu tetrametylsilánu (TMS) v Hertzoch (Hz). Štiepiace charakteristiky sú označené nasledovne: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, Široký pík; dd, dublet dubletov; bd, široký dublet; dt, dublet tripletov; bs, široký singlet; dq, dublet kvartetov. Infračervené (IR) spektrá používajúce bromid draselný (KBr) boli stanovené na spektrometri Perkin Elmer 781 od 4000 cm'1 do 400 cm'1, kalibrovaná na 1601 cm'1 absorpcie polystyrénového filmu a zaznamenaná v recipročných centimetroch (cm'1). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením rozlíšením a zdanlivá relatívna molekulová (M-H4) alebo (M-H') boli stanovené na Finningen TSQ 7000. Hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením boli stanovené na Kratos MS50 v móde F A za použitia jodidu cézneho a glycerolu ako vnútorného odkazu. Elementárne analýzy sú uvedené v percentách hmotnosti.
Nasledujúce príklady ilustrujú postupy prípravy východiskových materiálov, medziproduktov a spôsobov prípravy produktov podľa vynálezu. Je zrejmé, že odborník môže nahradiť ako materiály, tak aj metódy tu popísané zy vzniku zlúčenín uvedených ďalej, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklad 1
3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl] -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Stupeň A. 5- [4-(Trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Hydrazid 4-(trifluórmetyl) benzoovej kyseliny (komerčne dostupný od Maybridge Chemicals) (5 g, 24,5 mmol) sa vloží do zmesi THF (250 ml) a trietylamínu (2,7 ml, 26 mmol) pod N2 a pridá sa 1,1 ’-karbonyldiimidazol (4,2 g, 26 mmol). Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote 24 °C, koncentruje sa a zbytok sa prevedie do etylacetátu, premyje sa IN roztokom HCl, nasýteným roztokom NaHCOj a soľankou a suší sa (MgS&j). Koncentráciou sa získa 5 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve z ktorej sa rekryštalizuje vzorka zo zmesi dietyléter/hexány: teplota topenia 214 až 216 °C. MS m/z: 231 (MH*).
IČ (KBr) 3280, 1778,1608,1420,1318,1170,1114 cm'1;
ΧΗ NMR (DMSO-dg) ô 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J =
8,3 Hz), 12,77 (IH, br s);
Analýza. Vypočítané pre CgH5F3N2O2.0,64 H20:
C, 46,74; H, 2,24; N, 12,11.
Zistené: C, 47,07; H, 2,10; N, 12,34.
Stupeň B. 3-( (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl] -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -1,3,4-oxadiazol2(3H)-ón
5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(H)-ón (11,75 g, 51 mmol) a 5-chlór-2metoxybenzylbromid [N. Meanwell a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, str. 1641-1646 (1996)] (12,0 g, 51 mmol) a 11,2 g (81 mmol) uhličitanu draselného sa pridá pod dusíkom k CH3CN (300 ml) a pridá sa jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol). Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín, ochladí sa, vleje sa do vody (1500 ml) a intenzívne sa mieša. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z CHCN a získa sa 15,2 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
teplota topenia 144 až 145 °C. MS (ESI) m/z: 385 (MH+) .
ÍČ (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm1;
1H NMR (300 MHz, DMSO) Ô 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz);
Analýza, vypočítané pre ci7Hi2clF3N2°3 ·0>1H:
C, 52,81; H, 3,19; N, 7,25.
Nájdené: * 53,03; H, 3,20; N, 7,31.
Stupeň C. 3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl) -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -1,3,4-oxadiazol 2(3H)-ón
3-í (5-Chlór-2-metoxyfenyl)metylj -5- í4-(trifluórmetyl)-fenyll -1,3,4-oxadiazol2(3H)-ón (15,2 g, 39,6 mmol) sa zmieša s hydrochloridom pyridínu (19,7 g, 0,17 mmol) a zahrieva sa na 225 °C po dobu 2 hodín. Horúci roztok sa vleje do 800 ml 1N HCI a zmes sa mieša 10 minút. Pevná látka sa zoberie, premyje sa 1N HCI a suší sa pri 80 C vo vákuu a získa sa 13,1 g nie úplne bielej pevnej látky. Rekryštalizácia z acetonitrilu sa získa 10,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako sypké kryštály, s teplotou topenia 217 až 218 °C. MS m/z: 371 (MH*).
IČ (KBr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm1;
1H NMR (DMSO-dg) δ 4,98 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,11 (1H, br s);
Analýza. Vypočítané pre
C,
Nájdené: C* C16H10C1F3N2°3:
51,84; H, 2,72; N, 7,56. 51,88; H, 2,58; N, 7,57.
Príklad 2
3-[ [5-chlór-2-[ [ [ [2-(dimetylamino)etyl] oxy] karbonyl] oxy] -fenyl] metyl] —5-[4(trifluórmetyl)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Stupeň A. 4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl metyl fenylchlórformiát
Miešaná suspenzia 3-[(5-chlór-2-hydroxyfenyl)metyI]-5-(4-(trifluórmetyl)fenylj-1,3,4 oxadiazol-2(3H)-ónu (1 g, 2,69 mmol) a BnPh^PCl (25 mg) v 1,9 molárnom toluénovom roztoku fosgénu (15 ml) sa zahrieva na 120 °C v utesnenej skúmavke. Po odstránení prebytku fosgénu sa roztok odparí do sucha na rotačnej odparovačke a získa sa chlórfoimiátový produkt ako biela polotuhá látka (1,18 g).
Stupeň B. 3-í í5-chlór-2-f í í í2-(dimetylamino)etyľ| oxy] karbonyl] oxy] -fenyll metyl] -5[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
K miešanému chladnému (O °C) roztoku chlórformiátu zo stupňa A (0,6 g, 0,15 mmol) v bezvodnom CH2CI2 (5 ml) sa pridá po kvapkách Čistý 2-(dimetylamino)etanol (0,41 g, 0,45 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa udržuje 2 až 3 hodiny. CH2CI2 sa odparí na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rozdelí medzi éter a 5 % NáHCO?. Éterová vrstva sa oddelí a premyje sa soľankou a potom sa suší (MgSO4). Odparením rozpúšťadla sa získa produkt ako svetlo žltý olej (0,613 g). Reakciou surového produktu s bezvodým HCI v éteri sa získa zodpovedajúca hydrochloridovou soľ 3-[ [5-chlór2-[ 11 [2-(dimetylamino)etyl] oxyj karbonylj oxy] -fenyl] metyl] -5-(4-( trifluórmetyljfenyl]1,3,4-oxaďiazol-2(3H)-ónu.
teplota topenia 160 až 163 °C;.MS m/z 486 (MH+)
Príklad 3
2-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] oxy]-etyl trimetylamónium metánsulfonát
Surový 3-[ [5-chlór-2-[ [ [ [2-(dimetylamino)etoxy] oxy] karbonyl] oxy] -fenyl] metyl] -5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ón sa rozpustí v zmesi 1 : 1 éterEtOAc a pridá sa čistý metyimetánsulfonát (2 ekv.). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka.
teplota topenia 190 až 195 °C (rozklad);
IČ (KBr, cm1) 1193, 1318, 1765, 1777;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,76 (s, 3H) , 3,51 (s, 9H) , 4,19 (m, 2H) ,
4,75 (m, 2H) , 4,89 .(s, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 7,25 (s, IH), 7,38 (dd, J = 8,6 a 2,5 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,5 Hz,
IH), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,91 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; MS m/z 500 (M+). '
Analýza. Vypočítané pre
C,
Zistené: C,
VSeobecný spôsob prípravy zlúčenín príkladov 4 až 11
Ďalej je popísaný všeobecný spôsob použitý na prípravu zlúčenín vzorca Vlla-c a VlIIa-c, ktorý je tiež ilustrovaný v popise v reakčnej schéme 2. Chloridy kyseliny vzorca Vlac sa pripravia reakciou zodpovedajúcich kyselín s oxalylchloridom a katalytickým množstvom DMF v CH2CI2. Chloridy kyselín vzorca Vla-c sa izolujú ako HC1 soľ a použijú sa bez ďalšieho čistenia. K miešanej suspenzii zlúčeniny príkladu 1(1 ekv.) aNaH (2 ekv.) v bezvodnom éteri sa pridá zodpovedajúci chlorid kyseliny vzorca VI (1,2 ekv.) a zmes sa mieša 3 až 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi éterom a EtÔAc, premyje sa 5 % NaHCO3, vodou, soľankou a suší sa (MgSO^. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi éter-hexány a získa sa zlúčenina vzorca Vlla-c. K roztoku zlúčeniny vzorca Vlla-c v zmesi éter-EtOAc 1:1 sa pridá čistý metylmetánsulfonát a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná bieía pevná látka sa filtruje, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zodpovedajúca čistá zlúčenina vzorca VlIIa-c.
Príklad 4
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyI)fenyI] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylamino)acetát (Vila, n = 1) teplota topenia C20H17C1F3N3°4:
52,70; H, 3,76; N, 9,22.
52,51; H, 3,66; N, 9,10.
Príklad 5
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl3-(dimetylammo)propionát (Vllb, n = 2) teplota topenia 179 až 181 °C; MS m/z: 498 (MH+) .
Analýza. Vypočítané pre C23H23C1F3N3O4 .HC1:
C, 51,70; H, 4,53; N, 7,86.
Zistené: C, 51,46; H, 4,67; N, 7,71.
Príklad 6
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylammo)butyrát (Vile, n = 3) teplota topenia 162 až 164 °C;
Analýza. Vypočítané pre c22H21C1F3N.3O4. HCl:
C, 50,78; H, 4,26; N, 8,08.
Zistené: C' 49,51; H, 4,35; N, 7,80.
Príklad 7 [ [ [4-Chlór-2-[[5’[4-(trifluórmetyl)fenyI] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yI] metyl] fenoxy] karbonyl] metyljtrimetyl-amónium metánsulfonát (Vila, n = 1) teplota topenia 230 až 232 ®C; MS m/z: 470 (M+) .
tr
Analýza. Vypočítané pre c21H20C1F3N3O4 . CH3SO3:
C, 46,69; H, 4,10; N, 7,42.
Zistené: C, 46,06; H, 4,06; N, 7,21.
Príklad 8
2- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] etyl]dietylmetyl-amónium metánsulfonát (VHlb, n = 2).
teplota topenia > 260 °C
2?
Príklad 9
3- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] propyljtrimetyl-amónium metánsulfonát (VHIc, n = 3) teplota topenia > 260 °C; MS m/z; 498 (M+) .
Analýza. Vypočítané pre c23H24C1F3N3O4 . CH3SO3:
C, 48,53; H, 4,58; N, 7,07.
Nájdené: C, 48,61; H, 4,58; N, 7,03.
Príklad 10
4- Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (metylamino)acetát teplota topenia 186 až 188 °C (rozklad) .
Príkladll
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluónnetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazoI-3-yl] metyl] fenyl 3-aminopropionát teplota topenia 184 až 185 °C (rozklad) .
Príklad 12 [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl]metyl] fenoxy]metyl-4-(dimetylamino)-butyrát (XIc, n = 3)
Stupeň A. 3-[ [5-Chlór-2-(metyltiometoxy)fenyl] metyl]-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol-2 (3H)-ón (IX)
Roztok 3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl) metyl]-5-[4-{trifluórm etyl )fenyl]-1,3,4oxadiazol-2 (3H)-ónu (6,0 g, 16,2 mmol) v suchom HMPA (50 ml) sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej suspenzii hydridu sodného (0,77 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 19,4 mmol) v HMPA (15 ml). Výsledný žltý roztok sa mieša 30 minút a potom sa pridá po kvapkách čistý chlórmetylmetylsulfid (1,49 ml, 17,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a produkt sa extrahuje etylacetátom (500 ml). EtOAc vrstva sa -premyje-nasýteným NaHCOj, vodou, -soľankou apotom sa suší (MgSO^. Rotačným odparením EtOAc sa získa žltá polopevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexány a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biele kryštály (4,4 g, 70 %).
^-H NMR (CDC13) ô 2,28 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IČ (KBr, cm1): 1779, 1608, 1494, 1328, 1176, 1126.
Analýza. Vypočítané pre C18H14C1F3N2O3S:
C, 50,18; H, 3,28; N, 6,50.
Zistené: C» 50,19; H, 3,32; N, 6,52.
i*
Stupeň B. 3-1 |5-Chlór-2-(chlórmetoxy)fenylJ metylJ-5-|4-(trifluórmetyl)fenylJ-l,3,4oxadiazol-2 (3H)-ón (X)
Čistý sulfiirylchlorid (0,78 ml, 9,75 mmol) sa pridá pod dusíkom po kvapkách miešanému roztoku zlúčeniny zo stupňa A (3,5 g, 8,12 mmol) v CH2CI2 (40 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. TLC indikuje kompletný priebeh reakcie. Po odstránení prebytku reakčnej zložky a CH2CI2 rotačným odparením sa produkt suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie úplne biela pevná látka (3,4 g, 100 %).
1H NMR (CDC13) Ô 5,0 (s, 2H) , 5,94 (s, 2H) , 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J =
8,3 Hz, 2H) .
IČ (KBr, cm1): 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128.
Analýza. Vypočítané pre C17H1;LC12F3N2O3.0,25 H20 :
C, 48,19; H, 2,76; N, 6,61.
Zistené: C, 48,04; H, 2,68; N, 6,53.
Stupeň C. [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl] -4-(dimetylamino)butyrát (XIc, n = 3)
Chlórmetoxylová zlúčenina stupňa B (0,8 g, 1,91 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii CS2CO3 (1,306 g, 4,01 mmol) a hydrochloridu 4-(dimetylamino)butánovej kyseliny (0,352 g,
2,1 mmol) v acetóne (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. TLC indikuje kompletný priebeh reakcie. Acetón sa odparí na rotačnej odparovačke a pridá sa roztok soľanky. Žltá zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou a potom sa súši na vzduchu. Surová pevná látka sa rekiyštalizuje zo zmesi etylacetát/hexány a získa sa zlúčenina uvedená v názve XIc ako biela pevná látka (0,64 g, 65 %).
teplota topenia ns ag 117 oC.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,49 (m, 2H); 2,02 (t, J = 7,0 Hz), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 6H) , 4,92 (s, 2H), 5,79 (s,
2H), 7,24 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H). .
IČ (KBr, cm1): 1776, 1764, 1607, 1492, 1416, 1324, 1121.
Analýza. Vypočítané pre C23H23C1P3N3°5.0,5H2O:
C, 52,83; H, 4,63; N, 8,04.
Zistené: 53,00; H, 4,70; N, 8,04.
Príklad 13
3-[ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxyj metoxy] karbonyljpropyljtrimetylamónium metánsulfonát (Xllc, n = 3)
Zlúčenina príkladu 12 (Xlc) (0,95 g, 1,85 mmol) sa rozpusti v etylacetáte (10 ml) a po kvapkách sa pridá Čistý metánsulfonát (0,32 ml, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Biela zrazenina sa odoberie a Čistí sa tríturáciou s éterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (0,95 g, 82 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etanol/éter sa získajú biele kryštály.
teplota topenia 156 až 158 °C; MS m/z: 528 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,91 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,43 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 3,01 (S, 9H), 3,22 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,81 (s, 2H) , 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
Analýza. Vypočítané pre C,
Zistené: c» C24H26C1F3N3°5'CH3S03s 48,12; H, 4,68; N, 6,73. 48,15; H, 4,74; N, 6,71.
Príklad 14 ([ [4-Chlór-2-[(5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl]-metyl]trímetylamónium metánsulfonát (Xlla, n = 1)
Ku zmesi zlúčeniny X príkladu 12, stupňa B (0,4 g, 0,95 mmol), Cs2CO3 (0,342 g, 1,05 mmol) a N,N-dimetylgIycínu (0,108 g, 1,05 mmol) sa pridá acetón (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Acetón sa rotačné odparí a potom sa pridá soľanka. Biela zrazenina zlúčeniny Xla (n = 1) sa odoberie a rozpusti sa v acetonitrile a pridá sa čistý metylmetánsulfonát (0,053 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa éter. Zrazenina sa odoberie a čistí sa rekryštalizáciou zo zmesi acetonitríl/éter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (0,13 g, 23 %, dva stupne).
teplota topenia i00 až 104 °C. MS m/z: 500 (M+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 2,27 (s, 3H) , 3,33 (s, 9H) , 4,60 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H) .
Analýza. Vypočítané pre C22H22C1F3N3O5 · CH3SO3 ·1»5H:
C, 44,34; H, 4,53; N, 6,74.
Zistené: C, 44,35; H, 4,28; N, 6,46.
Príklad 15 [4-Chlór-2-ll5-14-(trifluórmetyl)fenylJ -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-ylJ metylj fenoxy]metyl-3-(dímetylamino)-propionát (Xlb, n = 2)
Ku zmesi zlúčeniny X z príkladu 12, stupňa tí (0,4 g, 0,95 mmol), CS2CO3 (0,622 g, 1,91 mmol) a hydrochloridu 3-(dietylamino) propiónovej kyseliny (0,108 g, 1,05 mmol) sa pridá acetón (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 dní. Vyzrážaná pevná biela látka (0,38 g, 75 %) sa odoberie. K miešanému roztoku surového produktu (0,16 g, 0,30 mmol) v etylacetáte sa pridá IN HCI v éteri (0,36 ml, 0,36 mmol) a zmes sa udržuje pri teplote miestnosti 3 hodiny. Hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve Xlb sa odoberie filtráciou (0,11 g, 64 %):
teplota topenia 165 až 167 °C (rozklad); MS m/z: 528 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 1,16 (t, J . 7,2 Hz, 6H) , 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 4H) , 3,19 - 3,25 (m, 2H), 4,93 (s, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J =
2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,91 (d, J =
8,5 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 10,5 (s, br, 1H) .
Analýza. Vypočítané pre C24H25C1F3H3OS. HCl:
C, 51,08; H, 4,64; N, 7,45.
Zistené: C, 46,94; H, 4,42; N, 6,76.
Príklad 16
3-[ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl]-2-hydropropyl]trimetylamónium metánsulfonát (ΧΠΙ)
K miešanej suspenzii zlúčeniny X z príkladu 12, stupňa B (0,4 g, 0,95 mmol) a CS2CO3 (0,342 g, 1,05 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridá (L)-norkamitin [Colucci, W. J.; Tumbull, Jr., S. P.; Gandour, R. D.; Analztical Biochemistry, 162, str. 459 - 462 (1987)] (0,155 g, 1,05 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Acetón sa rotačné odparí a pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Extrakt sa potom premyje vodou, soľankou a suší sa (MgSO4). Odparením éteru sa získa žltkastá penovitá látka, ktorá sa potom rozpusti v éteri a pridá sa 0,1 ml metánsulfonátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie a tri turuj e sa v zmesi etylacetát/éter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie úplne biela pevná látka (0,2 g, 33 %, dva stupne).
teplota topenia 98 až 101 °C. MS m/z: 544 (M+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 2,30 (s, 3H) , 2,52 - 2,58 (m, 2H) , 3,10 (S, 9H), 3,34 - 3,41 (m, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) ,
5,73 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,84 (d,
J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ;
IČ (KBr, cm1): 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065.
Analýza. Vypočítané pre C24H26C1F3N3°6. CH3S03.0,75H2O:
C, 45,95; H, 4,70; N, 6,43.
Zistené: C· 45,88; H, 4,69; N, 6,13.
Príklad 17
2-[ [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl) metyl] fenoxy] metoxy] katbonyl]-oxy]etyl]trimetylamóniummetánsulfonát (XVIIa, n = 1)
Stupeň A. 3-[ [2-[ [ [(Butyltio)karbonyl]oxy]metoxy]-5-chlórfenyl]metyl]-5-[4(triťluórmetyl)fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón (XIV)
Hydrid sodný (60 % v minerálnom oleji, 144 mg, 3,6 mmol) sa pridá pod dusíkom k miešanému studenému (0 °C) roztoku zlúčeniny vzorca 11 (1,11 g, 3 mmol) v suchej HMPA (6 ml) a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa výsledný žltý roztok ochladí na 0 °C a potom sa pridá po kvapkách Čistý O-jódmetyl-S-butylkarbóntionát [ťolkman, M. a Lund, F., Synthesis, str. 1159, (1990)] (1,0 g, 3,6 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtená soľanka a biela zrazenina sa filtruje a premyje sa dôkladne vodou. Surová vlhká pevná látka sa rozpustí v zmesi 1:1:1 EtOAc-CH2Cl2-THF a potom sa suší (MgSO,»). Filtráciou a odparením rozpúšťadiel sa získa biela pevná látka (1,76 g), ktorá sa rekryštalizuje z éteru a získa sa čistá zlúčenina XIV (693 mg, 62 %).
Stupeň B. [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl-metyl chlórformiát (XV) čistý sulfuiylchlorid (80 μΐ, 1 mmol) sa pridá pod dusíkom k miešanému roztoku zlúčeniny stupňa A (258 mg, 0,5 mmol) v bezvodnom CH2CI2 (2 ml). Výsledná zmes sa rotačné odparí do sucha pri teplote miestnosti a potom sa udržuje vo vysokom vákuu a získa sa žiadaný chlórformiát vzorca XV ako biela pevná látka (0,23 g).
Stupeň C. 3-[ [5-Chlór-2-[ [ [ [ [2-(dimetylamino) etyl] oxy] karbonyl] oxy] metoxy] fenyl] metyl] -5- [4-(trifluórmetyl) fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón (XVIa, n = 1)
Čistý suchý 2-(dimetylamino) etanol (134 mg) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny vzorca XV zo stupňa B (0,23 g) v bezvodnom CH2CI2 (5 ml) a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi s CH2CI2 a potom sa ochladí 5 % NaHCCb. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou,solankou a potom sa súši (MgSQ»). Odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve ako svetložltý olej (0,21 g).
Stupeň D. 2-[ [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] oxy] etyl] mmetylamónium metánsulfonát (X Vila, n =1)
Surový produkt zo stupňa C (0,2 g) sa rozpusti v zmesi 1 :1 éter-etylacetát (5 ml) a spracuje sa metánsulfonátom (2 ekv.). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (94 mg):
teplota topenia 1456 až 150 °C (rozklad);
NMR (CDC13) δ 2,76 (s, 3H) , 3,45 (s, 9H) , 4,16 (m, 2H) , 4,71 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H); MS m/z 530 (M+) .
r v 'iv<fj -vy

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca
    B-D-R
    A je priama väzba alebo -CH2-O-;
    B je priama väzba alebo kyslík;
    D je -(CH2)„ - alebo -CH2CHOHCH2-;
    n je celé čislo od 1 do 4
    R je -NRlR2 alebo -N^R^R’X·, kde X je protianión;
    a
    R1, R2 a R3 každé nezávisle znamená vodík alebo alkyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je priama väzba, B je priama väzba a D je -(CH2)n-.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej :
  4. 4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylamino)acetát;
    4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl
    3- (dietylamino)propionát;
    4- chlór-2-ll5-l4-(trifluórmetyl)fenylJ -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl
    4-(dimetylamino)butyrát;
    [ [ [4-Chlór-2-[(5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl]-metyl]trimetylamónium metánsulfonát;
    2- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] etyl]dietylmetylamónium metánsulfonát;
    3- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] propyl] trimetylamónium metánsulfonát;
    4- chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (metylamino)acetát; a
    4-chlór-2-[[5-[4-'(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl 3-aminopropionát;
    alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.
    4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je priama väzba, B je kyslík a D je -(CHjJn
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    3-[ [5-Chlór-2-[ [ [ [ [2-(dimetylamino) etyl] oxy] karbonyl] oxy] fenyl] metyl] -5- [4(trifluórmetyl) fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón; a
    2- [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluónnetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] oxy] etyl] trímetylamónium metánsulfonát alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH2O-, B je priama väzba a D je -(CHĺjn
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    [4-chlór-2-[[5-[4-(triťluórmetyi)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl -4-(dímetylamino)butyrát;
    3- [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] propyl] trímetylamónium metánsulfonát;
    11[ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] metyl] trímetylamónium metánsulfonát; a [4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l ,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl -3 -(dietylamino)propionát hydrochlorid;
    alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je
    3-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(triťluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] propyl] trímetylamónium metánsulfonát
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CHjO-, B je priama väzba a D je -CH2CHOHCH2-.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je
    3-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] -2 hydroxypropyl] trímetylamónium metánsulfonát.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH2O-, B je kyslík a D je -(CH2)n
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorou je
    2-[· [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] oxy] etyl] trimetylamónium metánsulfonát.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na liečbu chorôb citlivých na otváranie vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  14. 14. Spôsob liečby chorôb citlivých na otváranie vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov u cicavcov v prípade potreby, vyznačujúci sa tým,že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je nárokovaná v nároku 1.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba je ischémia, mŕtvica, konvulzia, epilepsia, astma, syndróm dráždivého tračníka, migréna, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie chrbtice, sexuálna dysfunkcia a urináma inkontinencia.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, kde choroba je mŕtvica.
SK1085-2000A 1998-01-29 1999-01-15 Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu SK10852000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7296698P 1998-01-29 1998-01-29
US10227498P 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/000910 WO1999038510A1 (en) 1998-01-29 1999-01-15 Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10852000A3 true SK10852000A3 (sk) 2002-02-05

Family

ID=26753969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1085-2000A SK10852000A3 (sk) 1998-01-29 1999-01-15 Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6034113A (sk)
EP (1) EP1051173A4 (sk)
JP (1) JP2002527352A (sk)
KR (1) KR20010077838A (sk)
CN (1) CN1150175C (sk)
AR (1) AR010712A1 (sk)
AU (1) AU735704B2 (sk)
BG (1) BG104706A (sk)
BR (1) BR9913010A (sk)
CA (1) CA2318830A1 (sk)
CO (1) CO5090837A1 (sk)
EE (1) EE04089B1 (sk)
GE (1) GEP20032914B (sk)
HU (1) HUP0102025A3 (sk)
ID (1) ID26909A (sk)
IL (1) IL137518A0 (sk)
LT (1) LT4838B (sk)
LV (1) LV12559B (sk)
NO (1) NO317102B1 (sk)
NZ (1) NZ505409A (sk)
PL (1) PL342060A1 (sk)
RU (1) RU2202548C2 (sk)
SK (1) SK10852000A3 (sk)
TR (1) TR200002019T2 (sk)
TW (1) TW550075B (sk)
UA (1) UA58579C2 (sk)
WO (1) WO1999038510A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU736599B2 (en) * 1998-01-29 2001-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
US6297241B1 (en) 1999-01-29 2001-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
EP1150978A4 (en) * 1999-01-29 2002-06-12 Bristol Myers Squibb Co CARBAMATE DERIVATIVES OF 1,3,4-OXADIAZOLONES
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2438868A1 (en) 2001-02-20 2002-09-19 Valentin K. Gribkoff Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
JP4073786B2 (ja) * 2001-04-16 2008-04-09 田辺三菱製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬
US6909027B1 (en) * 2001-08-13 2005-06-21 Perry Robins Method of forming an in-situ film dressing and the composition of the film-forming material
US7119246B2 (en) * 2002-06-25 2006-10-10 Perry Robins Method of treating acne
EP4356912A2 (en) 2012-05-16 2024-04-24 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
JP5855599B2 (ja) * 2013-04-30 2016-02-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN104710379B (zh) * 2015-03-09 2017-01-18 华南理工大学 一种bms‑191011的合成方法
JP6165816B2 (ja) * 2015-10-01 2017-07-19 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN110545809A (zh) * 2017-02-24 2019-12-06 奥维德医疗公司 治疗发作性疾病的方法
CN110987847B (zh) * 2019-12-11 2021-02-19 苏州今蓝纳米科技有限公司 1,3,4-噁二唑衍生物在检测酸以及数据加密和储存中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583213A5 (sk) * 1973-05-21 1976-12-31 Ciba Geigy Ag
IT1251488B (it) * 1991-09-17 1995-05-15 Mini Ricerca Scient Tecnolog Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
AU736599B2 (en) * 1998-01-29 2001-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone

Also Published As

Publication number Publication date
NO317102B1 (no) 2004-08-09
JP2002527352A (ja) 2002-08-27
AU735704B2 (en) 2001-07-12
KR20010077838A (ko) 2001-08-20
AU2230899A (en) 1999-08-16
IL137518A0 (en) 2001-07-24
LT2000068A (en) 2001-03-26
CO5090837A1 (es) 2001-10-30
AR010712A1 (es) 2000-07-12
GEP20032914B (en) 2003-03-25
TW550075B (en) 2003-09-01
CA2318830A1 (en) 1999-08-05
RU2202548C2 (ru) 2003-04-20
EP1051173A1 (en) 2000-11-15
CN1289249A (zh) 2001-03-28
HUP0102025A2 (hu) 2001-11-28
BG104706A (en) 2001-04-30
NO20003825D0 (no) 2000-07-26
LV12559B (en) 2001-04-20
NO20003825L (no) 2000-07-26
EP1051173A4 (en) 2002-07-31
US6034113A (en) 2000-03-07
ID26909A (id) 2001-02-15
LT4838B (lt) 2001-08-27
TR200002019T2 (tr) 2000-11-21
CN1150175C (zh) 2004-05-19
PL342060A1 (en) 2001-05-21
BR9913010A (pt) 2001-05-08
EE200000447A (et) 2001-12-17
NZ505409A (en) 2003-08-29
EE04089B1 (et) 2003-08-15
UA58579C2 (uk) 2003-08-15
LV12559A (en) 2000-11-20
HUP0102025A3 (en) 2002-01-28
WO1999038510A1 (en) 1999-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10852000A3 (sk) Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu
US5939405A (en) Phosphate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
US5948802A (en) Benzoate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
US6162817A (en) Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
US5977150A (en) Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
CZ20002647A3 (cs) Deriváty 1,3,4-oxadiazolonu
US6297241B1 (en) Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
US20050080105A1 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives