SK10852000A3 - Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu - Google Patents
Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK10852000A3 SK10852000A3 SK1085-2000A SK10852000A SK10852000A3 SK 10852000 A3 SK10852000 A3 SK 10852000A3 SK 10852000 A SK10852000 A SK 10852000A SK 10852000 A3 SK10852000 A3 SK 10852000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- trifluoromethyl
- chloro
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical class O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- -1 4-chloro-2 - [[5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl] methyl] phenyl (dimethylamino) Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound C[NH+](C)C.CS([O-])(=O)=O GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 102000005702 Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 claims description 7
- 108010045489 Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CN(C)CCCC([O-])=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical class O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 19
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N iberiotoxin Chemical compound C1SSCC(C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010068927 iberiotoxin Proteins 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- QKOWACXSXTXRKA-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-2-hydroxyphenyl)methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 QKOWACXSXTXRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCC(O)=O QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- HIUKJQYIHMBVMQ-UHFFFAOYSA-N CO/[S+]=C(\[O-])/O Chemical compound CO/[S+]=C(\[O-])/O HIUKJQYIHMBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 101100399296 Mus musculus Lime1 gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- ZXVRACRVVBWHBP-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[[2-oxo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-3-yl]methyl]phenyl] 2-(dimethylamino)ethyl carbonate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1CN1C(=O)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 ZXVRACRVVBWHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFQZBVUTQXHCS-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound CNC1=CC=C(B(O)O)C=N1 YCFQZBVUTQXHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRIFIIWBVJKVST-UHFFFAOYSA-N chloro(chloromethylsulfanyl)methane Chemical compound ClCSCCl KRIFIIWBVJKVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N dimethoxy carbonate Chemical compound COOC(=O)OOC ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQZOIFDBXAUBE-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC[N+](C)(C)C VEQZOIFDBXAUBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- PHDYFWDQHVHHAG-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate trimethyl(propyl)azanium Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCC[N+](C)(C)C PHDYFWDQHVHHAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFKAWKSPGVXWSO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.CS([O-])(=O)=O LFKAWKSPGVXWSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ZJEZSISCHHJCIO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCN(C)C ZJEZSISCHHJCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov 1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ónovej zlúčeniny, ktorá je modulátorom vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových (BK) kanálikov a ktorá je tak účinná pri ochrane neurónových buniek a chorôb vznikajúcich z dysfunkcie polarizácie a vodivosti bunkovej membrány. Vynález takisto zahrnuje spôsob liečenia novými substituovanými oxadiazolónovými derivátmi a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Mŕtvica je v USA a v Európe v súčasnej dobe považovaná za tretiu najčastejšiu príčinu invalidity a úmrtí dospelých ľudí. V poslednom desaťročí bolo použité množstvo terapeutických postupov, ktoré si kládli za cieľ minimalizovať následky poškodenia mozgu s mozgovou mŕtvicou, napr. použitie inhibítorov AMPA/kainátu,'N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a reabsorpcie adenozínu. Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny schopné modulovať draslíkové kanáliky, predovšetkým vysokovodivostné vápnikom aktivované draslíkové (BK) kanáliky, a sú účinné pri znižovaní miery poškodenia neurónov pri ischemických mozgových príhodách.
Draslíkové kanáliky majú kľúčový význam pri regulácii membránového potenciálu buniek a pri modulácii bunkovej excitability. Činnosť samotných draslikových kanálikov je regulovaná bunkovým napätím, bunkovým metabolizmom, vápennými iónmi a receptormi mediovanými pochodmi. [ Cook, N.S.: “Trends in Pharmacol. Sciences”, 1989,10, str. 431435], Vápnikom aktivované draslíkové (Kca) kanáliky predstavujú jeden z typov širokej skupiny iónových kanálikov, ktorých aktivita závisí od intracelulámej koncentrácii vápenatých iónov. Aktivita k kanálikov je regulovaná vápenatými iónmi (Ca2+ ), membránovým potenciálom a fosforyláciou. Na základe hodnôt vodivosti jednotlivých kanálikov v roztokoch draselných iónov sa Kca kanáliky môžu rozdeliť do troch skupín: vysokovodivostné (BK): el. vodivosť väčšia než 150 pS; strednovodivostné: el. vodivosť v rozmedzí 50 až 150 pS; nízkovodivostné : el. vodivosť nižšia než 50 pS (pS” Štandard pre pikosiemen, jednotka elektrickej vodivosti). Vysokovodivostné vápnikom aktivované draslíkové (BK) kanáliky sú prítomné v mnohých excitabilných bunkách, vrátane buniek neurónových a buniek srdcového a hladkého svalstva [ Singer, J.J. a Walsh, J.V.: “Pflugers Archív.”, 1987,408, str. 98-111; Paro, I a Escande, D.: ‘‘Pflugers Archív.”, 1989,414, str.
S168-S170; Ahmed, F. a kol.: “Br. J. Pharmacol”, 1984,83, str. 227-233].
Draselné ióny majú v prípade väčšiny excitabilných buniek rozhodujúci vplyv na reguláciu membránového potenciálu a na udržiavanie transmembránového napätia v oblasti rovnovážneho potenciálu draselných iónov (Ek) okolo 90 mV. Bolo dokázané, že otvorenie draslíkových kanálikov má za následok posun hodnoty bunkového potenciálu smerom k hodnote rovnovážneho potenciálu draselných iónov (Ek), čo vedie k hyperpolarizácii bunky [Cook, N.S.: “Trends in Pharmacol. Sciences”, 1988,9, str. 21-28]. Hyperpolarizované bunky vykazujú zníženú mieru odozvy na potenciálne škodlivé depolarizačné stimuly. BK kanáliky, regulované ako napätím, tak intracelulámou aktivitou vápenatých iónov, znižujú mieru depolarizácie a vstupu vápenných iónov a môžu byť tiež účinné pri blokácii škodlivých stimulov. Hyperpolarízácia spôsobená otvorením draslíkových kanálikov tak môže za ischemických podmienok pôsobiť ako prevencia poškodenia neurónových buniek.
Úloha draslíkových kanálikov pri operácii hladkého svalstva ľudského močového mechúra bola popísaná Tríverdi-m, S., a kol. : “Biochemical and Biophysical Research Communications”, 1995,213, č.2, str. 404-409.
Bolo popísané množstvo syntetických aj prirodzených zlúčenín vykazujúcich účinnosť pri otváraní BK kanálikov. Pytónová zlúčenina extrahovaná z ovosu siateho (Avena sativa) bola identifikovaná ako účinná pri otváraní draslíkových kanálikov, a to na základe mechanizmu lipidovej dvojvrstvy (medzinárodná patentová prihláška 93/08800, zverejnené 13. mája 1993). Na otváranie vápennými iónmi aktivovaných draselných kanálikov v myelínovaných nervových vláknách Xenopus laevis má vplyv flavanoid floretín [ Koh,
D.S., akol.: Neuroscience Lett.”, 1994,165, str. 167-170J.
Patent U.S. 3,971,803 (S. Rosenberger a K. Schwarzenbach, 27.07.1976) popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca 1
R4-
OH (0 v ktorom
Ri predstavuje cykloalkylovú alebo aralkylovú skupinu;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo Ri;
R3 predstavuje atóm vodíka alebo Cm alkylovú skupinu;
Y a Z predstavujú nezávisle atóm kyslíka alebo síry;
R4 predstavuje (1) ak m = 1, Cm alkylénovú skupinu, skupinu -CxH2x-Q-CyH2y- (Q je atóm kyslíka alebo síry, x a y sú celé čísla, ktorých súčet je 2 až 4), fenylénovú skupinu, difenylovú alebo naftalénovú skupinu alebo skupinu zN—N— CH2 “C/ |
Y—C=2
OH alebo (2) ak m = 2, alkylénovú skupinu, alkylénéterovú skupinu, alkyléntioéterovú skupinu, difenylénovú skupinu alebo naftalénovú skupinu.
Uvedené zlúčeniny sú antioxidatné Činidlá organických polymérov.
EP 0-533276-A1, zverejnené 24. marca 1993, popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
O
II o
i_i
N-C, v ktorom
P alebo Q predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe orto a druhý substituent substituovanú benzylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca íl sú míticidy a insekticídy.
A.E. Wilder Smith popisuje v “Ameim. Forsch.”, 1976,67, č. 17, str. 768-772, prípravu zlúčenín všeobecného vzorca iii
OH
<
c c=o (X)n
N-N— CHj v ktorom
X predstavuje atóm vodika alebo atóm chlóru; a n je 1 aiebo 2.
Uvedené zlúčeniny vykazujú tuberkulostatické účinky. Zlúčeniny všeobecného vzorca iii nezahrnujú zlúčeniny s hydroxylovou skupinou substituovanou do polohy para.
J. L. Komíne a kol., Medzinárodná patentová prihláška WO 98/04135, publikovaná 5. februára 1998, popisujú série difenylových heterocyklov všeobecného vzorca iv
R'
R? .OH // (CH2)m—Het—(CH2)
(iv)
R* kde Het je heterocyklická časť vybraná okrem iného z oxadiazolónu. Zlúčeniny sú užitočné ako modulátory vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov a ako východiskový materiál pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu je tu popísaná zlúčenina, kde Het je l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón, m = 1 a n = 0. Rc je chlór, Rd je trifluórmetyl a Ra = Rb = R' je vodík.
Žiadna z uvedených publikácií nepopisuje nové zlúčeniny podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález popisuje nové deriváty 1,3,4-oxadiazolónu majúce všeobecný vzorec
b-d-r
I kde A, B, D a R majú význam uvedený ďalej alebo ich netoxickú, farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát. Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutické prostriedky zahrnujúce uvedené deriváty a spôsob liečenia chorôb citlivých na aktivitu otvárania draslikového kanálika, ako je ischémia, mŕtvica, konvulzia, epilepsia, astma, syndróm dráždivého tračníka, migréna, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie miechy, sexuálne dysfunkcie a urináme inkontinencie.
Predkladaný vynález poskytuje nové deriváty 3-[(5chlór-2-hydroxytenyl)metyl]-5-[4(trifluórmetyl)fenyl'Jl,3,4-oxadiazol-2(3H)-ónu, ktoré sú silným otváračom vysokovodívostných vápnikom aktivovaných draslíkových kanálikov (BR. kanálikov) a nových derivátov, majúcich všeobecný vzorec
A je priama väzba alebo -CH2-O-;
B je priama väzba alebo kyslík;
D je -(CHĺJn - alebo -CH2CHOHCH2-;
n je celé Čislo od 1 do 4
R je -NR*R2 alebo , kde X je protianión;
a
R1, R2 a R3 každé nezávisle znamená vodík alebo Cm alkyl;
Ί alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré sú mediované otváraním vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov (BK kanálikov) v prípade cicavcov, ktorých stav takéto liečenie vyžaduje, a ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej netoxické farmaceutický prijateľné soli. Výhodne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné pri liečení ischémie, mŕtvice, konvulzií, astmy, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia miechy, sexuálnych dysťunkcíí a urinárnej inkontinencie a ostatných chorôb citlivých na aktivitu otvárania BK kanálika.
Výraz “Cm alkyí“ sa používa v popise a v nárokoch (pokiaľ nie je uvedené inak, znamená alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl. Výhodne tieto skupiny obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka.
Výraz „netoxická farmaceutický prijateľná soľ a „protianión ako sa používa v popise a v nárokoch zahrnuje netoxické kyslé adičné soli a protianióny s anorganickými alebo organickými kyselinami. Vhodné soli s kyselinami a/alebo vhodné protianióny kyselín zahrnujú anorganické soli, ako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát a pod. a soli organických kyselín a/alebo protianióny takých kyselín, ako je foimiát, acetát, maleát, citrát, jantarät, laktát, fumarát, metánsulfonát a tartarát, ktoré sa používajú na tvorbu solí bázických amínov a kvartérnych amínov.
Vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka, predkladaný vynález zahrnuje racemáty a taktiež jednotlivé enantiomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú popísané v popise a nárokoch, napríklad (D), (DL) formy norkamitinu a kamitinu.
Všeobecne obsahujú farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu taký anión, ktorý neprispieva podstatne k toxicite alebo neovplyvňuje farmakologickú účinnosť danej soli.
V niektorých prípadoch vykazujú také fyzikálne vlastnosti, ktoré ich robia vhodnejšími pre farmaceutické prípravky, teda napríklad rozpustnosť, nehygroskopickosť, stlačiteťnosť s ohľadom na tvarovanie tablety a zlučiteľnosť s inými prísadami, s ktorými sú v kontakte pri farmaceutickom použití. Soli sa pripravia bežným spôsobom, a to zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s vybranou kyselinou, výhodne v prebytku bežne používaného inertného riedidla, ako vody, éteru, dioxánu, metylénchloridu, izopropanolu, metanolu, etanolu, etylacetátu a acetonitrilu. Môžu byť taktiež pripravené podvojným rozkladom alebo reakciou na živicovom meniči iónov a to za podmienok, keď je príslušný ión soli látky všeobecného vzorca I vymenený za iný ión. Požadované zlúčeniny je možné oddeliť vyzrážaním z roztokov alebo extrakciou do rozpúšťadla, elúciou z živicového meniča alebo retenciou na živicovom meniči iónov.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, vrátane farmaceutický prijateľných solí sa môžu vyskytovať vo svojich solvátovaných formách, vrátane foriem hydrátovaných, ako je monohydrát, dihydrát, trihydrát, tetrahydrát a pod. Produkty môžu byť skutočnými solvátmi alebo môžu byt' zmesou solvátu a vedľajšieho rozpúšťadla. Solvátované formy sú pritom rovnocenné formám nesolvátovaným a spadajú do rozsahu vynálezu.
Výraz “terapeuticky účinné množstvo“ znamená celkové množstvo jednotlivej účinnej zložky, ktoré je schopné pozitívne pôsobiť na pacientov chorobný stav, tj. vyliečiť akútny stav otvorením vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov, alebo ho výrazne zlepšiť. V prípade že je aplikovaná jedna účinná zložka, vzťahuje sa na danú účinnú zložku. V prípade, že je aplikovaný kombinovaný prípravok, vzťahuje sa výraz na celkové množstvo účinných zložiek, ktoré vykazujú terapeutický účinok, či už je podávaný v kombinácii, po sebe alebo súčasne. Používané výrazy „liečiť, liečenie, liečený zahrnujú prevenciu či zlepšenie chorobných stavov, poškodenie tkanív a/alebo symptómov spojených s dysfunkciou bunkovej membránovej polarizácie a vodivosti.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie vo vode rozpustných proliečiv 3-[(5-chlór-2-hydroxyfenyl)metyl]-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)ónu, ktorý je popísaný v WO 98/04135. Výraz proliečivo ako sa tu používa zahrnuje derivát aktívneho liečiva, ktorý sa po podaní prevedie späť na aktívne liečivo. Predovšetkým sa týka derivátov l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ónových zlúčenín, ktoré môžu byť aktívnymi liečivami a/alebo sú schopné podstúpiť hydrolýzu esterovej alebo metylénoxyesterovej Časti alebo štiepenie esteru počas uvoľnenia aktívneho voľného liečiva. Fyziologicky hydrolyzovateľné skupiny slúžia ako proliečivá, ktoré sa v tele hydrolyzujú na samotné materské liečivo a preto sú vo vode rozpustné proliečivá podľa vynálezu výhodné na podanie materského liečiva.
Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia alebo prevencie ochorení, ktoré sú mediované otváraním vysokovodivostných vápnikom aktivovaných draslíkových kanálikov (BK kanálikov) v prípade cicavcov, ktorých stav takéto liečenie vyžaduje, a ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli, solvátu alebo hydrátu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä účinné pri liečení ischémie, mŕtvice, konvulzii, astmy, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia chrbtice, urinámej inkontinencie, sexuálnych dysfúnkcií ako u mužov (erektilná dysfunkcia, napríklad následkom diabetes mellitus, poškodenia chrbtice, radikálnej prostatektómie, psychogénnej etiológie alebo z iných príčin) tak i u žien zlepšením prietoku krvi genitáliami, najmä kavemóznymi telieskami a ostatných chorôb citlivých na aktivitu otvárania BK kanálika. Najvýhodnejšie sa zlúčeniny všeobecného vzorca i používajú na liečenie mozgovej ischémie a mŕtvice.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku, zahrnujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca 1 v kombinácii s farmaceutickým adjuvantom, nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť rôznymi postupmi, ako je tu ilustrované v príkladoch, v reakčných schémach a ich variáciách, čo bude pre odborníka evidentné. Rôzne proliečivé zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu výhodne pripraviť z aktívnej liečivej substancie všeobecného vzorca Π, ktorá sa samotná pripraví všeobecným postupom popísaným v WO 98/04135 a v príklade I a používanej ako východiskový materiál v metódach ilustrovaných v reakčných schémach 1 až 5.
Reakčná schéma 1
II III
Príprava l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ónových derivátov vzorca V je ilustrovaná v reakčnej schéme 1. Zlúčenina vzorca U sa spracuje s fosgénom a katalytickým množstvom činidla fázového prenosu ako je benzyltrifenylfosfóniumchlorid v toluéne a zahrieva sa v utesnenej skúmavke pri poskytnutia chlórformiát vzorca III, ktorý sa potom spracuje vhodne substituovaným Ν,Ν-dialkylaminoalkoholom v inertnom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid pri poskytnutí karbonátovej zlúčeniny vzorca IV. Ak je žiadúce pripraviť zlúčeniny vzorca V, amínová zlúčenina vzorca IV sa kvartenizuje s metylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát za vzniku kvartémeho amínu vzorca V za použitia štandardných postupov známych v stave techniky.
Reakčná schéma 2
Ak je žiaduce pripraviť zlúčeniny vzorca VIII, kde n je 1 až 4, zlúčenina vzorca Π sa deprotónuje bázou, akou je hydrid sodný a potom sa acyluje s žiadaným chloridom N,Ndialkylaminokyseliny za vzniku esteru vzorca VII, ktorý sa výhodne kvartenizuje alkylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát za vzniku kvartémeho amínu vzorca Vili.
Reakčná schéma 3
XI XII
Príprava zlúčenín vzorca XII je ilustrovaná v reakčnej schéme 3, kde R1, R2, R3 a n majú význam uvedený v popise. Zlúčenina vzorca 11 sa deprotónuje bázou, ako je hydrid sodný a potom sa alkyluje s chiórmetyisulfidom za vzniku tiometylmetyléteru vzorca IX. Spracovaním zlúčenina IX s chloračným Činidlom, ako je sultuiylchlorid sa získa chlórmetyléter vzorca X, ktorý sa potom spracuje s N.N-dialkylaminokyselinou v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny pri získaní zodpovedajúceho metoxyesteru vzorca XI. Ak je žiadúce pripraviť zlúčenina vzorca XII, amin vzorca XI sa kvartemizuje s metylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát pri vzniku kvartémeho amínu vzorca Xll.
Reakčná schéma 4
X
XIII
Príprava zlúčeniny vzorca Xllí sa ľahko realizuje spracovaním chlórmetyléteru vzorca X s kamitínom v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny a potom spracovaním nasledujúceho produktu s metylačným činidlom, ako je metylmetánsulfonát pri získaní kvartémeho aminu vzorca Xill.
Reakčná schéma “5
Príprava zlúčenín vzorca XVII je ilustrovaná v reakčnej schéme 5, “kde, kde R*, R2, R3 a n majú význam uvedený v popise. Zlúčenina vzorca II sa deprotónuje bázou, ako je hydrid sodný a potom sa alkyluje s jódmetylbutylkarbóntioátom za vzniku metoxytiokarbonátu vzorca XIV. Spracovaním medziproduktu vzorca XIV s chloračným činidlom, ako je sulfuiylchlorid poskytuje chlórformiát vzorca XV, ktorý sa potom spracuje so žiadaným N,Ndiaikylaminoaikoholom za vzniku zodpovedajúceho metoxykarbonátu vzorca XVI. Zlúčeniny vzorca XVI sa môžu následne alkylovať raetylačným činidlom ako je metylmetánsulfonát a získa sa kvartémy amin vzorca XVII.
Vo výhodnej realizácii vynálezu majú zlúčeniny všeobecného vzorca í vzorec la
kde A je priama väzba alebo -ČH2Ô-; B je priama väzba alebo kyslík; D je -(CH)n- alebo CH2CHOHCH2- kde n je 1 až 4; a R*a R2 sú vodík alebo Cm alkyl; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. Výhodnejšie je A priama väzba alebo -ČH2Ô-; B je priama väzba; D je -(CH)„- kde n je 1,2 alebo 3; a R‘a R2 sú metyl alebo etyl.
V najvýhodnejšej realizácii je A -CH2O-; B je priama väzba; D je -(CHjn- kde n je 2 alebo 3; a R*a R2 sú metyl; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V ďalšej výhodnej realizácii vynálezu majú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vzorec lb lb
kde A je priama väzba alebo -CH2O-; B je priama väzba alebo kyslík; D je -(CHjn- alebo CH2CHOHCH2- kde n je 1 až 4; a R1, R2 a R3 sú vodík alebo Cm alkyl; a X je protianión alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. Výhodnejšie je A priama väzba alebo -CHiO-;Bje priama väzba; D je -(CHV kdenje l,2alebo3; R1, R2 a R3 sú metyl; a X'je chlór, bróm, sulfát, fosfát alebo metánsulfonát. V najvýhodnejšej realizácii je A -CH2O-; B je priama väzba; D je -fCH)n- kde n je 3; R1, R2 a R3 sú metyl a X'je metánsulfonát; alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V ďalšej realizácii vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu-všeobecného vzorca I v kombinácii s farmaceutickým adjuvantom, nosičom, alebo riedidlom.
Ešte v ďalšej realizácii sa vynález týka spôsobu liečby alebo prevencie chorôb citlivých na otváranie draslikových kanálikov v prípade cicavcov, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej netoxickej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
Ešte ďalšia realizácia predkladaného vynálezu sa týka spôsobu liečenia ischémie, konvulzií, epilepsie, astmy, syndrómu dráždivého tračnika, migrény, traumatického poškodenia mozgu, poškodenia chrbtice, samčej a samičej dysfúnkcie, urinámej inkontinencie a najmä mŕtvice v prípade cicavcov, v prípade potreby, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca 1 -alebo jej netoxickej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
Biologická aktivita
Draslíkové (K*) kanáliky sú štrukturálne a funkčne rozmanitou skupinou K+selektívnych proteínov, ktoré sú v bunkách všadeprítomné, pretože majú nezastupiteľnú úlohu pri regulácii množstva kľúčových bunkových funkcií [Rudy, B.: “Neuroscience”, 25: str. 729-749 (1998)]. Draslíkové kanáliky tvoriace jednu triedu sú ešte stále delené na jednotlivé Členy tejto triedy [Gehlert, D.R., a kol., “Neuroscience”, 52: str. 191-205 (1993)]. Všeobecne sa dá povedať, že aktiváciou draslikových kanálikov dochádza v prípade buniek, a to najmä v prípade excitabilných buniek, napr. neurónov, alebo v prípade buniek svalového tkaniva, k hyperpolarizácii bunkovej membrány alebo v prípade buniek depolarizovaných k ich repolarizácii. Okrem tejto funkcie reagujú draslíkové kanáliky na dôležité bunkové pochody, napr. zmeny intracelulárnej koncentrácie ATP alebo intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov (Ca2+). Vďaka svojej mimoriadnej dôležitosti pri regulácii množstva bunkových funkcii sú draslíkové kanáliky v strede záujmu terapeutického vývoja [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potentiai”, Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Jedna trieda draslikových kanálikov, teda vysokovodivostné vápennými iónmi aktivované draslíkové (BK) kanáliky, je regulovaná transmembránovým napätím, intracelulárnou koncentráciou Ca2+ a mnohými ďalšími faktoimi, napr. mierou fosforylácie kanálikového proteínu [Latorre, R., a kol., “Ann. Rev. Physiol., 51: str. 385-399 (1989)]. Vysoká vodivosť jednotlivých kanálikov (všeobecne väčšia ako 150 pS) a vysoká úroveň špecifickosti pre draselné ióny v prípade BK kanálikov naznačuje, že len malé množstvo kanálikov môže významne ovplyvniť membránovú vodivosť a bunkovú excitábilitu. Okrem toho zvýšenie možnosti otvorenia spoločne so zväčšením intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov naznačuje, že BK kanáliky sa podieľajú na regulácii pochodov závislých na koncentrácii vápenatých iónov, napr. sekrécii alebo svalovej kontrakcii [Asano, M., a kol.: J.Pharmacol. Exp. Ther.”, 267: str. 1277-1285 (1993)].
Otvárače draslikových kanálikov vykonávajú svoju funkciu zvyšovaním pravdepodobnosti otvorenia týchto kanálikov [Mckay, M.C., a kol.: “J. Neurophysiol., 71: str. i 181-1188 (1994) ]. Zvýšenie miery otvorenia jednotlivých kanálikov vedie vo svojom úhrne k hyperpolarizácii bunkových membrán, a to najmä v prípade depolarizovaných buniek, produkovaných podstatným zvýšením celkovej bunkovej vodivosti mediovanej draslíkovými kanálikmi.
Miera schopnosti zlúčeniny príkladu 1 otvárať BK kanáliky a zvýšiť tak hodnotu celkového BK-mediovaného výstupného prúdu bola stanovená postupom popísanýmvstave techniky [Butler, A., a kol.: Science”, 261: str. 221-224 (1993); Dworetzky, S. I., a kol.: “Mol. Brain Res.”, 27: str. 189-193 (1994)]. Dva použité modely draslikových kanálikov predstavujú štruktúrne takmer identické homologické proteíny, pričom realizované testy dokázali aj ich farmakologickú identitu. Aby bolo možné odlíšiť BK výstupný prúd od natívneho (teda prúdu nesprostredkovaného BK) prúdu, bol použitý špecifický blokátor BK kanálikov, a to toxín iberiotoxin (IBTX) v supramaXlmálnej koncentrácii 50 nM [Galvez, A., a kol.: “J. Biol. Chem.”, 265: str. 11083-11090 (1990)]. Relatívny podiel prúdu BK kanálikov na celkovom výstupnom prúde bol určený odčítaním hodnoty prúdu za prítomnosti IBTX od hodnôt prúdov získaných pri všetkých ostatných experimentálnych podmienok (kontrolné, s liečivom, premývacie). Bolo zistené, že pri testovaných koncentráciách zlúčeniny podľa vynálezu neovplyvnili hodnoty natívneho prúdu v prípade daných zárodočných vaječných buniek. Zlúčeniny príkladu 1 boli testované u najmenej piatich zárodočných buniek, pričom ich koncentrácia bola 1 pm, kedy došlo k zvýšeniu BK prúdu na 126 %. Vzhľadom k hodnote prúdu kontrolného vzorku s obsahom IBTX. Hodnoty prúdu boli zistené za použitia bežných meracích metód pomocou dvojelektródovej svorky [Stuhmer, W., a kol.: Methods in Enyzmology”, diel 207: str. 319-339 (1992)]. Napätie sa pritom menilo v 500 až 700 ms intervaloch od hodnoty - 60 mV do hodnoty +140 mV, a to vždy po 20 mV. Pokusný roztok (modifikovaný roztok Barthov) mal nasledujúce zloženie (v mM): NaCl (88), NaHCOj(2,4), KC1 (1,0), HEPES (10), MgSO4 (0,82), Ca(NO3)2 (0,33), CaCl2 (0,41); pH = 7,5.
Stanovenie schopnosti liečiv hydrolyzovať a uvoľňovať liečivo (zlúčenina príkladu 1) sa realizuje nasledovne.
Pripraví sa 1 mg/ml zásobného roztoku proliečiva v destilovanej vode alebo acetonitrile alebo PEG-400. Pri skúške sa použije Čerstvá plazma odobraná potkanovi alebo ľudská krv. K1 ml plazmy sa pridá pri teplote 37 °C 10 μΐ zásobného roztoku a zmes sa opatrne premieša. Ihned' po premiešaní sa odoberie 100 μΐ plazmy a ochladí sa 300 μΐ acetonitrilu (čas vzorky nula). Vzorky sa tiež odoberú po 30 minútach a ihneď sa ochladia. Ochladené vzorky sa odstredia, aby sa získal Čistý supematant na analýzu. Zásobný roztok, vzoiky T-M) a T = 30 sa analyzujú HPLC, kedy sa oddelí liečivo od proliečiva. V závislosti od relatívnych oblastí píkov proliečiva a liečiva týchto vzoriek sa charakterizujú rôzne proliečivá ako rýchlo, stredne a pomaly uvoľňujúce činidlá. Napríklad v tomto modeli sa zlúčenina príkladu 13 rozpustí v PEG-400 pri koncentrácii 1 mg/ml a inkubuje sa pri 10 pg/ml v Čerstvej potkanej plazme pri teplote 37 °C. Analýza vzorky 5 minút po inkubácii indikuje konverziu zlúčeniny príkladu 13 na zlúčeninu príkladu 1.
Aby sa stanovila schopnosť zlúčenín podľa vynálezu znížiť mieru poškodenia buniek spôsobeného neuronálnou ischémiou, Štandardná fokálna ischémia sa indukuje permanentnou oklúziou ľavej strednej cerebrálnej artérie (MCA) a všeobecnej karotickej artérie (CCA) s jednohodinovou oklúziou pravej CCA u potkana Wistar. Operácia sa realizuje za použitia metódy, ktorú popísal A. Tamura a kol., j. Cereb. Blood FlowMetab., 1, str. 53-60, (1981) a jej modifikácii [K. Osbome a ko!., J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50, str. 402-410 (1987) a S. Menzies, a kol., Neurosurgery, 31, str. 100-107 (1992)].
Účinnosť zlúčeniny príkladu 13 podľa vynálezu bola vyhodnotená zapoužitia modelu fokálneho mŕtvičného záchvatu s trvalé uzatvorenou ľavou MCA (CCAO) a dočasným uzatvorením pravej CCA u potkana Wistar. Tento postup vedie k značnému objemu neokortikálneho infarktu, ktorý je meraný pomocou exklúzie životného farbiva s seriálnych rezoch mozgovým tkanivom 24 hodín po MC AO. Pri teste boli zlúčeniny podľa vynálezu podávané intravenózne alebo intraperitoneálne, a to 2 hodiny po uzatvorení tepny. Napr. zlúčenina podľa vynálezu z príkladu 13, podaná intravenózne (1 mg/kg) v jednotkovej dávke 2 hodiny po uzatvorení strednej mozgovej tepny, znížila v porovnaní s kontrolnou zlúčeninou objem kortikálneho infarktu o 17 %.
Výsledky vyššie uvedených in vitro a in vivo testov poukazujú na skutočnosť, že nové l,3,4-oxadiazol-2(3H)-óny podľa vynálezu sú výhodné pri liečení porúch, prameniacich z dysfunkcie polarizácie bunkovej membrány a z dysfunkcie vodivosti, najmä pri liečení ischémie, konvulzií, astmy, epilepsie, syndrómu dráždivého tračníka, migrény, traumatického poranenia mozgu, erektilnej dysfunkcie u mužov, urinámej inkontinencie a iných porúch súvisiacich s aktivačnou činnosťou draslíkových kanálikov. Predovšetkým sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie cerebrálnej ischémie a mŕtvice.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo ich farmaceutické kompozície sú preto účinné pri liečení, zmierňovaní alebo eliminácii ochorení súvisiacich s činnosťou draslíkový kanálikov. Množina takýchto ochorení obsahuje ischémiu, konvulziu, astmu, epilepsiu, syndróm dráždivého traČníka, migrénu, traumatické poranenie mozgu, erektilnú dysfúnkciu u mužov, urínámu inkontinenciu a iné poruchy súvisiace s aktivačnou činnosťou draslíkových kanálikov.
Na terapeutické použitie sú farmakologicky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I obvykle podávané ako farmaceutické kompozície obsahujúce ako základnú účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s pevným alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a pripadne farmaceutický prijateľnými adjuvantmi a excipientmi za použitia štandardných a konvenčných techník.
Farmaceutické kompozície zahrnujú vhodné dávkové formy pre perorálne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intradermálneho a intravenózneho), bronchiálne alebo nazálne podanie. V prípade použitia pevného nosiča môže byť prípravok vo forme tablety, tvrdej želatínovej kapsle, pilulky, tabletky alebo pastilky. Pevný nosič môže obsahovať bežné vehikulá, akými sú napr. spojivá, plnidlá, mazadlá, činidlá dezintegrujúce tabletu, namáčacie Činidlá, apod. Tablety môžu byť prípadne poťahované, čoho sa dosiahne bežnými postupmi. V prípade, že sa použije kvapalný nosič, môže byť prípravok vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsle, sterilného vehikulá na injekčné prípravky, vodné alebo nevodné kvapalné suspenzie, alebo môže ísť o suchý produkt, ktorý sa pred použitím rozpusti vo vode alebo inom vhodnom vehikule. Kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, napr. suspenzačné činidlá, emulgátory, namáčadlá, nevodné vehikulá (vrátane pokrmových olejov), ochranné činidlá, ochucovadlá a/alebo farbivá. Pre parenterálne podanie vehikulum obvykle obsahuje sterilnú vodu, pripadne môžu byť použité aj soľné roztoky, roztoky glukózy, a pod. Môžu byť taktiež použité suspenzie ne injekčné podanie, pričom sa použijú bežné suspenzačné činidlá, ťarenterálna dávková forma môže taktiež obsahovať konzervačné Činidlá, tlmivé činidlá, a pod. Predovšetkým je výhodné podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I priamo v parenterálnych prípravkoch. Farmaceutické kompozície sa pripravia bežnými postupmi zodpovedajúcimi požadovanému prípravku a zahrnujú príslušné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu ako aktívnej zložky. Pozri napr. “Remingston’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Companz, aston, PA, 17. vzd., 1985.
Dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca za účelom dosiahnutia terapeutického účinku závisí nie len na takých faktoroch, ako je vek, pohlavie či telesná hmotnosť pacienta či spôsob podania, ale tiež na požadovanej miere aktivačnej účinnosti na draslíkové kanáliky a schopnosti danej použitej zlúčeniny pôsobiť na dané ochorenie. Liečenie a dávkovanie konkrétnej zlúčeniny, podávané v jednotkovej dávkovej forme, môže byť pritom upravené v závislosti na relatívnej miere účinnosti. Na rozhodnutí odborníka v obore pritom závisí aj skutočnosť, ako a koľkokrát denne je za účelom dosiahnutia požadovaného terapeutického účinku jednotková dávka aplikovaná.
Vhodná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutická kompozícia podávaná cicavcovi, vrátane človeka, trpiaceho tu uvedeným ochorením alebo takého, u ktorého je pravdepodobné, že bude takým ochorením trpieť, sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 ng/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre parenterálne podanie sa jednotlivé dávky pohybujú od 1 ng/kg do 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti pre intravenózne podanie. Účinná zložka sa výhodne podáva kontinuálne alebo niekoľkokrát, najčastejšie raz až trikrát, počas dňa. Obyčajne je na počiatku liečenia dávkovanie nižšie, načo sa stupňuje do chvíle, kedy je pre potreby liečenia daného pacienta dosiahnutá optimálna úroveň dávkovania.
-i
Je predsa len samozrejmé, že množstvo podávanej účinnej zložky závisí na rozhodnutí odborníka v obore, a to s prihliadnutím na okolnosti liečenia, konkrétnemu zvolenému liečivu, spôsobu podávania, veku, telesnej hmotnosti a závažnosti symptómov pacienta a miere odozvy na daný spôsob liečenia.
Príklady realizácie vynálezu
V nasledujúcej časti patentovej prihlášky sú uvedené príklady realizácie vynálezu, ktoré majú len ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
V nasledujúcich príkladoch sa teploty udávajú v stupňoch Celsia. Body topenia boli zaznamenané na Gallenkampovej aparatúre a sú nekorigované, Protónová magnetická rezonancia (lH NMR) bola zaznamenávaná na Bruker AC 300. Všetky spektrá boli stanovené v indikovaných rozpúšťadlách a chemické posuny sú zaznamenané v δ jednotkách v smere klesajúceho poľa od vnútorného štandardu tetrametylsilánu (TMS) v Hertzoch (Hz). Štiepiace charakteristiky sú označené nasledovne: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, Široký pík; dd, dublet dubletov; bd, široký dublet; dt, dublet tripletov; bs, široký singlet; dq, dublet kvartetov. Infračervené (IR) spektrá používajúce bromid draselný (KBr) boli stanovené na spektrometri Perkin Elmer 781 od 4000 cm'1 do 400 cm'1, kalibrovaná na 1601 cm'1 absorpcie polystyrénového filmu a zaznamenaná v recipročných centimetroch (cm'1). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením rozlíšením a zdanlivá relatívna molekulová (M-H4) alebo (M-H') boli stanovené na Finningen TSQ 7000. Hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením boli stanovené na Kratos MS50 v móde F A za použitia jodidu cézneho a glycerolu ako vnútorného odkazu. Elementárne analýzy sú uvedené v percentách hmotnosti.
Nasledujúce príklady ilustrujú postupy prípravy východiskových materiálov, medziproduktov a spôsobov prípravy produktov podľa vynálezu. Je zrejmé, že odborník môže nahradiť ako materiály, tak aj metódy tu popísané zy vzniku zlúčenín uvedených ďalej, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu.
Príklad 1
3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl] -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Stupeň A. 5- [4-(Trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Hydrazid 4-(trifluórmetyl) benzoovej kyseliny (komerčne dostupný od Maybridge Chemicals) (5 g, 24,5 mmol) sa vloží do zmesi THF (250 ml) a trietylamínu (2,7 ml, 26 mmol) pod N2 a pridá sa 1,1 ’-karbonyldiimidazol (4,2 g, 26 mmol). Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote 24 °C, koncentruje sa a zbytok sa prevedie do etylacetátu, premyje sa IN roztokom HCl, nasýteným roztokom NaHCOj a soľankou a suší sa (MgS&j). Koncentráciou sa získa 5 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve z ktorej sa rekryštalizuje vzorka zo zmesi dietyléter/hexány: teplota topenia 214 až 216 °C. MS m/z: 231 (MH*).
IČ (KBr) 3280, 1778,1608,1420,1318,1170,1114 cm'1;
ΧΗ NMR (DMSO-dg) ô 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J =
8,3 Hz), 12,77 (IH, br s);
Analýza. Vypočítané pre CgH5F3N2O2.0,64 H20:
C, 46,74; H, 2,24; N, 12,11.
Zistené: C, 47,07; H, 2,10; N, 12,34.
Stupeň B. 3-( (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl] -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -1,3,4-oxadiazol2(3H)-ón
5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(H)-ón (11,75 g, 51 mmol) a 5-chlór-2metoxybenzylbromid [N. Meanwell a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, str. 1641-1646 (1996)] (12,0 g, 51 mmol) a 11,2 g (81 mmol) uhličitanu draselného sa pridá pod dusíkom k CH3CN (300 ml) a pridá sa jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol). Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín, ochladí sa, vleje sa do vody (1500 ml) a intenzívne sa mieša. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z CHCN a získa sa 15,2 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
teplota topenia 144 až 145 °C. MS (ESI) m/z: 385 (MH+) .
ÍČ (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm1;
1H NMR (300 MHz, DMSO) Ô 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,07 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,88 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz);
Analýza, vypočítané pre ci7Hi2clF3N2°3 ·0>1H2°:
C, 52,81; H, 3,19; N, 7,25.
Nájdené: * 53,03; H, 3,20; N, 7,31.
Stupeň C. 3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl)metyl) -5- [4-(trifluórmetyl)-fenyl] -1,3,4-oxadiazol 2(3H)-ón
3-í (5-Chlór-2-metoxyfenyl)metylj -5- í4-(trifluórmetyl)-fenyll -1,3,4-oxadiazol2(3H)-ón (15,2 g, 39,6 mmol) sa zmieša s hydrochloridom pyridínu (19,7 g, 0,17 mmol) a zahrieva sa na 225 °C po dobu 2 hodín. Horúci roztok sa vleje do 800 ml 1N HCI a zmes sa mieša 10 minút. Pevná látka sa zoberie, premyje sa 1N HCI a suší sa pri 80 C vo vákuu a získa sa 13,1 g nie úplne bielej pevnej látky. Rekryštalizácia z acetonitrilu sa získa 10,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako sypké kryštály, s teplotou topenia 217 až 218 °C. MS m/z: 371 (MH*).
IČ (KBr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm1;
1H NMR (DMSO-dg) δ 4,98 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,11 (1H, br s);
Analýza. Vypočítané pre
C,
Nájdené: C* C16H10C1F3N2°3:
51,84; H, 2,72; N, 7,56. 51,88; H, 2,58; N, 7,57.
Príklad 2
3-[ [5-chlór-2-[ [ [ [2-(dimetylamino)etyl] oxy] karbonyl] oxy] -fenyl] metyl] —5-[4(trifluórmetyl)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
Stupeň A. 4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl metyl fenylchlórformiát
Miešaná suspenzia 3-[(5-chlór-2-hydroxyfenyl)metyI]-5-(4-(trifluórmetyl)fenylj-1,3,4 oxadiazol-2(3H)-ónu (1 g, 2,69 mmol) a BnPh^PCl (25 mg) v 1,9 molárnom toluénovom roztoku fosgénu (15 ml) sa zahrieva na 120 °C v utesnenej skúmavke. Po odstránení prebytku fosgénu sa roztok odparí do sucha na rotačnej odparovačke a získa sa chlórfoimiátový produkt ako biela polotuhá látka (1,18 g).
Stupeň B. 3-í í5-chlór-2-f í í í2-(dimetylamino)etyľ| oxy] karbonyl] oxy] -fenyll metyl] -5[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón
K miešanému chladnému (O °C) roztoku chlórformiátu zo stupňa A (0,6 g, 0,15 mmol) v bezvodnom CH2CI2 (5 ml) sa pridá po kvapkách Čistý 2-(dimetylamino)etanol (0,41 g, 0,45 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa udržuje 2 až 3 hodiny. CH2CI2 sa odparí na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rozdelí medzi éter a 5 % NáHCO?. Éterová vrstva sa oddelí a premyje sa soľankou a potom sa suší (MgSO4). Odparením rozpúšťadla sa získa produkt ako svetlo žltý olej (0,613 g). Reakciou surového produktu s bezvodým HCI v éteri sa získa zodpovedajúca hydrochloridovou soľ 3-[ [5-chlór2-[ 11 [2-(dimetylamino)etyl] oxyj karbonylj oxy] -fenyl] metyl] -5-(4-( trifluórmetyljfenyl]1,3,4-oxaďiazol-2(3H)-ónu.
teplota topenia 160 až 163 °C;.MS m/z 486 (MH+)
Príklad 3
2-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] oxy]-etyl trimetylamónium metánsulfonát
Surový 3-[ [5-chlór-2-[ [ [ [2-(dimetylamino)etoxy] oxy] karbonyl] oxy] -fenyl] metyl] -5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-l,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ón sa rozpustí v zmesi 1 : 1 éterEtOAc a pridá sa čistý metyimetánsulfonát (2 ekv.). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka.
teplota topenia 190 až 195 °C (rozklad);
IČ (KBr, cm1) 1193, 1318, 1765, 1777;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,76 (s, 3H) , 3,51 (s, 9H) , 4,19 (m, 2H) ,
4,75 (m, 2H) , 4,89 .(s, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 7,25 (s, IH), 7,38 (dd, J = 8,6 a 2,5 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,5 Hz,
IH), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,91 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; MS m/z 500 (M+). '
Analýza. Vypočítané pre
C,
Zistené: C,
VSeobecný spôsob prípravy zlúčenín príkladov 4 až 11
Ďalej je popísaný všeobecný spôsob použitý na prípravu zlúčenín vzorca Vlla-c a VlIIa-c, ktorý je tiež ilustrovaný v popise v reakčnej schéme 2. Chloridy kyseliny vzorca Vlac sa pripravia reakciou zodpovedajúcich kyselín s oxalylchloridom a katalytickým množstvom DMF v CH2CI2. Chloridy kyselín vzorca Vla-c sa izolujú ako HC1 soľ a použijú sa bez ďalšieho čistenia. K miešanej suspenzii zlúčeniny príkladu 1(1 ekv.) aNaH (2 ekv.) v bezvodnom éteri sa pridá zodpovedajúci chlorid kyseliny vzorca VI (1,2 ekv.) a zmes sa mieša 3 až 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi éterom a EtÔAc, premyje sa 5 % NaHCO3, vodou, soľankou a suší sa (MgSO^. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi éter-hexány a získa sa zlúčenina vzorca Vlla-c. K roztoku zlúčeniny vzorca Vlla-c v zmesi éter-EtOAc 1:1 sa pridá čistý metylmetánsulfonát a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná bieía pevná látka sa filtruje, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zodpovedajúca čistá zlúčenina vzorca VlIIa-c.
Príklad 4
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyI)fenyI] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylamino)acetát (Vila, n = 1) teplota topenia C20H17C1F3N3°4:
52,70; H, 3,76; N, 9,22.
52,51; H, 3,66; N, 9,10.
Príklad 5
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl3-(dimetylammo)propionát (Vllb, n = 2) teplota topenia 179 až 181 °C; MS m/z: 498 (MH+) .
Analýza. Vypočítané pre C23H23C1F3N3O4 .HC1:
C, 51,70; H, 4,53; N, 7,86.
Zistené: C, 51,46; H, 4,67; N, 7,71.
Príklad 6
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylammo)butyrát (Vile, n = 3) teplota topenia 162 až 164 °C;
Analýza. Vypočítané pre c22H21C1F3N.3O4. HCl:
C, 50,78; H, 4,26; N, 8,08.
Zistené: C' 49,51; H, 4,35; N, 7,80.
Príklad 7 [ [ [4-Chlór-2-[[5’[4-(trifluórmetyl)fenyI] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yI] metyl] fenoxy] karbonyl] metyljtrimetyl-amónium metánsulfonát (Vila, n = 1) teplota topenia 230 až 232 ®C; MS m/z: 470 (M+) .
tr
Analýza. Vypočítané pre c21H20C1F3N3O4 . CH3SO3:
C, 46,69; H, 4,10; N, 7,42.
Zistené: C, 46,06; H, 4,06; N, 7,21.
Príklad 8
2- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] etyl]dietylmetyl-amónium metánsulfonát (VHlb, n = 2).
teplota topenia > 260 °C
2?
Príklad 9
3- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] propyljtrimetyl-amónium metánsulfonát (VHIc, n = 3) teplota topenia > 260 °C; MS m/z; 498 (M+) .
Analýza. Vypočítané pre c23H24C1F3N3O4 . CH3SO3:
C, 48,53; H, 4,58; N, 7,07.
Nájdené: C, 48,61; H, 4,58; N, 7,03.
Príklad 10
4- Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (metylamino)acetát teplota topenia 186 až 188 °C (rozklad) .
Príkladll
4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluónnetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazoI-3-yl] metyl] fenyl 3-aminopropionát teplota topenia 184 až 185 °C (rozklad) .
Príklad 12 [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl]metyl] fenoxy]metyl-4-(dimetylamino)-butyrát (XIc, n = 3)
Stupeň A. 3-[ [5-Chlór-2-(metyltiometoxy)fenyl] metyl]-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol-2 (3H)-ón (IX)
Roztok 3-[ (5-Chlór-2-hydroxyfenyl) metyl]-5-[4-{trifluórm etyl )fenyl]-1,3,4oxadiazol-2 (3H)-ónu (6,0 g, 16,2 mmol) v suchom HMPA (50 ml) sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej suspenzii hydridu sodného (0,77 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 19,4 mmol) v HMPA (15 ml). Výsledný žltý roztok sa mieša 30 minút a potom sa pridá po kvapkách čistý chlórmetylmetylsulfid (1,49 ml, 17,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a produkt sa extrahuje etylacetátom (500 ml). EtOAc vrstva sa -premyje-nasýteným NaHCOj, vodou, -soľankou apotom sa suší (MgSO^. Rotačným odparením EtOAc sa získa žltá polopevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexány a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biele kryštály (4,4 g, 70 %).
^-H NMR (CDC13) ô 2,28 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
IČ (KBr, cm1): 1779, 1608, 1494, 1328, 1176, 1126.
Analýza. Vypočítané pre C18H14C1F3N2O3S:
C, 50,18; H, 3,28; N, 6,50.
Zistené: C» 50,19; H, 3,32; N, 6,52.
i*
Stupeň B. 3-1 |5-Chlór-2-(chlórmetoxy)fenylJ metylJ-5-|4-(trifluórmetyl)fenylJ-l,3,4oxadiazol-2 (3H)-ón (X)
Čistý sulfiirylchlorid (0,78 ml, 9,75 mmol) sa pridá pod dusíkom po kvapkách miešanému roztoku zlúčeniny zo stupňa A (3,5 g, 8,12 mmol) v CH2CI2 (40 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. TLC indikuje kompletný priebeh reakcie. Po odstránení prebytku reakčnej zložky a CH2CI2 rotačným odparením sa produkt suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie úplne biela pevná látka (3,4 g, 100 %).
1H NMR (CDC13) Ô 5,0 (s, 2H) , 5,94 (s, 2H) , 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J =
8,3 Hz, 2H) .
IČ (KBr, cm1): 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128.
Analýza. Vypočítané pre C17H1;LC12F3N2O3.0,25 H20 :
C, 48,19; H, 2,76; N, 6,61.
Zistené: C, 48,04; H, 2,68; N, 6,53.
Stupeň C. [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl] -4-(dimetylamino)butyrát (XIc, n = 3)
Chlórmetoxylová zlúčenina stupňa B (0,8 g, 1,91 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii CS2CO3 (1,306 g, 4,01 mmol) a hydrochloridu 4-(dimetylamino)butánovej kyseliny (0,352 g,
2,1 mmol) v acetóne (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. TLC indikuje kompletný priebeh reakcie. Acetón sa odparí na rotačnej odparovačke a pridá sa roztok soľanky. Žltá zrazenina sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou a potom sa súši na vzduchu. Surová pevná látka sa rekiyštalizuje zo zmesi etylacetát/hexány a získa sa zlúčenina uvedená v názve XIc ako biela pevná látka (0,64 g, 65 %).
teplota topenia ns ag 117 oC.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,49 (m, 2H); 2,02 (t, J = 7,0 Hz), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 6H) , 4,92 (s, 2H), 5,79 (s,
2H), 7,24 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H). .
IČ (KBr, cm1): 1776, 1764, 1607, 1492, 1416, 1324, 1121.
Analýza. Vypočítané pre C23H23C1P3N3°5.0,5H2O:
C, 52,83; H, 4,63; N, 8,04.
Zistené: 53,00; H, 4,70; N, 8,04.
Príklad 13
3-[ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxyj metoxy] karbonyljpropyljtrimetylamónium metánsulfonát (Xllc, n = 3)
Zlúčenina príkladu 12 (Xlc) (0,95 g, 1,85 mmol) sa rozpusti v etylacetáte (10 ml) a po kvapkách sa pridá Čistý metánsulfonát (0,32 ml, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Biela zrazenina sa odoberie a Čistí sa tríturáciou s éterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (0,95 g, 82 %). Rekryštalizáciou zo zmesi etanol/éter sa získajú biele kryštály.
teplota topenia 156 až 158 °C; MS m/z: 528 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,91 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,43 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 3,01 (S, 9H), 3,22 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,81 (s, 2H) , 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
Analýza. Vypočítané pre C,
Zistené: c» C24H26C1F3N3°5'CH3S03s 48,12; H, 4,68; N, 6,73. 48,15; H, 4,74; N, 6,71.
Príklad 14 ([ [4-Chlór-2-[(5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl]-metyl]trímetylamónium metánsulfonát (Xlla, n = 1)
Ku zmesi zlúčeniny X príkladu 12, stupňa B (0,4 g, 0,95 mmol), Cs2CO3 (0,342 g, 1,05 mmol) a N,N-dimetylgIycínu (0,108 g, 1,05 mmol) sa pridá acetón (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Acetón sa rotačné odparí a potom sa pridá soľanka. Biela zrazenina zlúčeniny Xla (n = 1) sa odoberie a rozpusti sa v acetonitrile a pridá sa čistý metylmetánsulfonát (0,053 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa éter. Zrazenina sa odoberie a čistí sa rekryštalizáciou zo zmesi acetonitríl/éter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (0,13 g, 23 %, dva stupne).
teplota topenia i00 až 104 °C. MS m/z: 500 (M+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 2,27 (s, 3H) , 3,33 (s, 9H) , 4,60 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H) .
Analýza. Vypočítané pre C22H22C1F3N3O5 · CH3SO3 ·1»5H2°:
C, 44,34; H, 4,53; N, 6,74.
Zistené: C, 44,35; H, 4,28; N, 6,46.
Príklad 15 [4-Chlór-2-ll5-14-(trifluórmetyl)fenylJ -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-ylJ metylj fenoxy]metyl-3-(dímetylamino)-propionát (Xlb, n = 2)
Ku zmesi zlúčeniny X z príkladu 12, stupňa tí (0,4 g, 0,95 mmol), CS2CO3 (0,622 g, 1,91 mmol) a hydrochloridu 3-(dietylamino) propiónovej kyseliny (0,108 g, 1,05 mmol) sa pridá acetón (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 3 dní. Vyzrážaná pevná biela látka (0,38 g, 75 %) sa odoberie. K miešanému roztoku surového produktu (0,16 g, 0,30 mmol) v etylacetáte sa pridá IN HCI v éteri (0,36 ml, 0,36 mmol) a zmes sa udržuje pri teplote miestnosti 3 hodiny. Hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve Xlb sa odoberie filtráciou (0,11 g, 64 %):
teplota topenia 165 až 167 °C (rozklad); MS m/z: 528 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 1,16 (t, J . 7,2 Hz, 6H) , 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 4H) , 3,19 - 3,25 (m, 2H), 4,93 (s, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J =
2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,91 (d, J =
8,5 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 10,5 (s, br, 1H) .
Analýza. Vypočítané pre C24H25C1F3H3OS. HCl:
C, 51,08; H, 4,64; N, 7,45.
Zistené: C, 46,94; H, 4,42; N, 6,76.
Príklad 16
3-[ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl]-2-hydropropyl]trimetylamónium metánsulfonát (ΧΠΙ)
K miešanej suspenzii zlúčeniny X z príkladu 12, stupňa B (0,4 g, 0,95 mmol) a CS2CO3 (0,342 g, 1,05 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridá (L)-norkamitin [Colucci, W. J.; Tumbull, Jr., S. P.; Gandour, R. D.; Analztical Biochemistry, 162, str. 459 - 462 (1987)] (0,155 g, 1,05 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Acetón sa rotačné odparí a pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Extrakt sa potom premyje vodou, soľankou a suší sa (MgSO4). Odparením éteru sa získa žltkastá penovitá látka, ktorá sa potom rozpusti v éteri a pridá sa 0,1 ml metánsulfonátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vyzrážaná pevná látka sa odoberie a tri turuj e sa v zmesi etylacetát/éter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie úplne biela pevná látka (0,2 g, 33 %, dva stupne).
teplota topenia 98 až 101 °C. MS m/z: 544 (M+) .
1H NMR (DMSO-dg) δ 2,30 (s, 3H) , 2,52 - 2,58 (m, 2H) , 3,10 (S, 9H), 3,34 - 3,41 (m, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) ,
5,73 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,84 (d,
J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ;
IČ (KBr, cm1): 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065.
Analýza. Vypočítané pre C24H26C1F3N3°6. CH3S03.0,75H2O:
C, 45,95; H, 4,70; N, 6,43.
Zistené: C· 45,88; H, 4,69; N, 6,13.
Príklad 17
2-[ [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl) metyl] fenoxy] metoxy] katbonyl]-oxy]etyl]trimetylamóniummetánsulfonát (XVIIa, n = 1)
Stupeň A. 3-[ [2-[ [ [(Butyltio)karbonyl]oxy]metoxy]-5-chlórfenyl]metyl]-5-[4(triťluórmetyl)fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón (XIV)
Hydrid sodný (60 % v minerálnom oleji, 144 mg, 3,6 mmol) sa pridá pod dusíkom k miešanému studenému (0 °C) roztoku zlúčeniny vzorca 11 (1,11 g, 3 mmol) v suchej HMPA (6 ml) a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach sa výsledný žltý roztok ochladí na 0 °C a potom sa pridá po kvapkách Čistý O-jódmetyl-S-butylkarbóntionát [ťolkman, M. a Lund, F., Synthesis, str. 1159, (1990)] (1,0 g, 3,6 mmol). Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtená soľanka a biela zrazenina sa filtruje a premyje sa dôkladne vodou. Surová vlhká pevná látka sa rozpustí v zmesi 1:1:1 EtOAc-CH2Cl2-THF a potom sa suší (MgSO,»). Filtráciou a odparením rozpúšťadiel sa získa biela pevná látka (1,76 g), ktorá sa rekryštalizuje z éteru a získa sa čistá zlúčenina XIV (693 mg, 62 %).
Stupeň B. [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl-metyl chlórformiát (XV) čistý sulfuiylchlorid (80 μΐ, 1 mmol) sa pridá pod dusíkom k miešanému roztoku zlúčeniny stupňa A (258 mg, 0,5 mmol) v bezvodnom CH2CI2 (2 ml). Výsledná zmes sa rotačné odparí do sucha pri teplote miestnosti a potom sa udržuje vo vysokom vákuu a získa sa žiadaný chlórformiát vzorca XV ako biela pevná látka (0,23 g).
Stupeň C. 3-[ [5-Chlór-2-[ [ [ [ [2-(dimetylamino) etyl] oxy] karbonyl] oxy] metoxy] fenyl] metyl] -5- [4-(trifluórmetyl) fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón (XVIa, n = 1)
Čistý suchý 2-(dimetylamino) etanol (134 mg) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny vzorca XV zo stupňa B (0,23 g) v bezvodnom CH2CI2 (5 ml) a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi s CH2CI2 a potom sa ochladí 5 % NaHCCb. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou,solankou a potom sa súši (MgSQ»). Odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve ako svetložltý olej (0,21 g).
Stupeň D. 2-[ [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] oxy] etyl] mmetylamónium metánsulfonát (X Vila, n =1)
Surový produkt zo stupňa C (0,2 g) sa rozpusti v zmesi 1 :1 éter-etylacetát (5 ml) a spracuje sa metánsulfonátom (2 ekv.). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa éterom a potom sa suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (94 mg):
teplota topenia 1456 až 150 °C (rozklad);
NMR (CDC13) δ 2,76 (s, 3H) , 3,45 (s, 9H) , 4,16 (m, 2H) , 4,71 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H); MS m/z 530 (M+) .
r v 'iv<fj -vy
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorcaB-D-RA je priama väzba alebo -CH2-O-;B je priama väzba alebo kyslík;D je -(CH2)„ - alebo -CH2CHOHCH2-;n je celé čislo od 1 do 4R je -NRlR2 alebo -N^R^R’X·, kde X je protianión;aR1, R2 a R3 každé nezávisle znamená vodík alebo alkyl;alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je priama väzba, B je priama väzba a D je -(CH2)n-.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej :
- 4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (dimetylamino)acetát;4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl3- (dietylamino)propionát;4- chlór-2-ll5-l4-(trifluórmetyl)fenylJ -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl4-(dimetylamino)butyrát;[ [ [4-Chlór-2-[(5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl]-metyl]trimetylamónium metánsulfonát;2- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] etyl]dietylmetylamónium metánsulfonát;3- [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] propyl] trimetylamónium metánsulfonát;4- chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl (metylamino)acetát; a4-chlór-2-[[5-[4-'(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenyl 3-aminopropionát;alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je priama väzba, B je kyslík a D je -(CHjJn
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:3-[ [5-Chlór-2-[ [ [ [ [2-(dimetylamino) etyl] oxy] karbonyl] oxy] fenyl] metyl] -5- [4(trifluórmetyl) fenyl] -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ón; a2- [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluónnetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] karbonyl] oxy] etyl] trímetylamónium metánsulfonát alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH2O-, B je priama väzba a D je -(CHĺjn
- 7. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:[4-chlór-2-[[5-[4-(triťluórmetyi)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl -4-(dímetylamino)butyrát;3- [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] propyl] trímetylamónium metánsulfonát;11[ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] metyl] trímetylamónium metánsulfonát; a [4-chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l ,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metyl -3 -(dietylamino)propionát hydrochlorid;alebo ich netoxická farmaceutický prijateľná soľ, protianión alebo solvát.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je3-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(triťluórmetyl)fenyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] propyl] trímetylamónium metánsulfonát
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CHjO-, B je priama väzba a D je -CH2CHOHCH2-.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je3-[ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] -2 hydroxypropyl] trímetylamónium metánsulfonát.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -CH2O-, B je kyslík a D je -(CH2)n
- 12. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorou je2-[· [ [ [ [4-Chlór-2-[[5-[4-(trifluórmetyl)fenyl] -2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl] metyl] fenoxy] metoxy] karbonyl] oxy] etyl] trimetylamónium metánsulfonát.
- 13. Farmaceutický prostriedok na liečbu chorôb citlivých na otváranie vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
- 14. Spôsob liečby chorôb citlivých na otváranie vysokovodivostných, vápnikom aktivovaných draslikových kanálikov u cicavcov v prípade potreby, vyznačujúci sa tým,že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je nárokovaná v nároku 1.
- 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba je ischémia, mŕtvica, konvulzia, epilepsia, astma, syndróm dráždivého tračníka, migréna, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie chrbtice, sexuálna dysfunkcia a urináma inkontinencia.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, kde choroba je mŕtvica.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7296698P | 1998-01-29 | 1998-01-29 | |
| US10227498P | 1998-09-29 | 1998-09-29 | |
| PCT/US1999/000910 WO1999038510A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-01-15 | Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10852000A3 true SK10852000A3 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=26753969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1085-2000A SK10852000A3 (sk) | 1998-01-29 | 1999-01-15 | Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034113A (sk) |
| EP (1) | EP1051173A4 (sk) |
| JP (1) | JP2002527352A (sk) |
| KR (1) | KR20010077838A (sk) |
| CN (1) | CN1150175C (sk) |
| AR (1) | AR010712A1 (sk) |
| AU (1) | AU735704B2 (sk) |
| BG (1) | BG104706A (sk) |
| BR (1) | BR9913010A (sk) |
| CA (1) | CA2318830A1 (sk) |
| CO (1) | CO5090837A1 (sk) |
| EE (1) | EE04089B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20032914B (sk) |
| HU (1) | HUP0102025A3 (sk) |
| ID (1) | ID26909A (sk) |
| IL (1) | IL137518A0 (sk) |
| LT (1) | LT4838B (sk) |
| LV (1) | LV12559B (sk) |
| NO (1) | NO317102B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ505409A (sk) |
| PL (1) | PL342060A1 (sk) |
| RU (1) | RU2202548C2 (sk) |
| SK (1) | SK10852000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200002019T2 (sk) |
| TW (1) | TW550075B (sk) |
| UA (1) | UA58579C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999038510A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU736599B2 (en) * | 1998-01-29 | 2001-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| US6297241B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| EP1150978A4 (en) * | 1999-01-29 | 2002-06-12 | Bristol Myers Squibb Co | CARBAMATE DERIVATIVES OF 1,3,4-OXADIAZOLONES |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| CA2438868A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Valentin K. Gribkoff | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
| JP4073786B2 (ja) * | 2001-04-16 | 2008-04-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
| US6909027B1 (en) * | 2001-08-13 | 2005-06-21 | Perry Robins | Method of forming an in-situ film dressing and the composition of the film-forming material |
| US7119246B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-10-10 | Perry Robins | Method of treating acne |
| EP4356912A2 (en) | 2012-05-16 | 2024-04-24 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
| JP5855599B2 (ja) * | 2013-04-30 | 2016-02-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| CN104710379B (zh) * | 2015-03-09 | 2017-01-18 | 华南理工大学 | 一种bms‑191011的合成方法 |
| JP6165816B2 (ja) * | 2015-10-01 | 2017-07-19 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| CN110545809A (zh) * | 2017-02-24 | 2019-12-06 | 奥维德医疗公司 | 治疗发作性疾病的方法 |
| CN110987847B (zh) * | 2019-12-11 | 2021-02-19 | 苏州今蓝纳米科技有限公司 | 1,3,4-噁二唑衍生物在检测酸以及数据加密和储存中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH583213A5 (sk) * | 1973-05-21 | 1976-12-31 | Ciba Geigy Ag | |
| IT1251488B (it) * | 1991-09-17 | 1995-05-15 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida |
| US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| TW467902B (en) * | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
| AU736599B2 (en) * | 1998-01-29 | 2001-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
-
1999
- 1999-01-15 SK SK1085-2000A patent/SK10852000A3/sk unknown
- 1999-01-15 HU HU0102025A patent/HUP0102025A3/hu unknown
- 1999-01-15 RU RU2000122733/04A patent/RU2202548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 WO PCT/US1999/000910 patent/WO1999038510A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 BR BR9913010-6A patent/BR9913010A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 KR KR1020007008227A patent/KR20010077838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 EE EEP200000447A patent/EE04089B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-15 AU AU22308/99A patent/AU735704B2/en not_active Ceased
- 1999-01-15 NZ NZ505409A patent/NZ505409A/en unknown
- 1999-01-15 CA CA002318830A patent/CA2318830A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-15 PL PL99342060A patent/PL342060A1/xx unknown
- 1999-01-15 ID IDW20001421A patent/ID26909A/id unknown
- 1999-01-15 GE GEAP19995472A patent/GEP20032914B/en unknown
- 1999-01-15 US US09/232,033 patent/US6034113A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 CN CNB998024112A patent/CN1150175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-15 EP EP99902290A patent/EP1051173A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-15 UA UA2000085059A patent/UA58579C2/uk unknown
- 1999-01-15 IL IL13751899A patent/IL137518A0/xx unknown
- 1999-01-15 TR TR2000/02019T patent/TR200002019T2/xx unknown
- 1999-01-15 JP JP2000529243A patent/JP2002527352A/ja active Pending
- 1999-01-27 AR ARP990100312A patent/AR010712A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 TW TW088101231A patent/TW550075B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 CO CO99004746A patent/CO5090837A1/es unknown
-
2000
- 2000-07-14 LT LT2000068A patent/LT4838B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 NO NO20003825A patent/NO317102B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 LV LVP-00-103A patent/LV12559B/en unknown
- 2000-08-22 BG BG104706A patent/BG104706A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO317102B1 (no) | 2004-08-09 |
| JP2002527352A (ja) | 2002-08-27 |
| AU735704B2 (en) | 2001-07-12 |
| KR20010077838A (ko) | 2001-08-20 |
| AU2230899A (en) | 1999-08-16 |
| IL137518A0 (en) | 2001-07-24 |
| LT2000068A (en) | 2001-03-26 |
| CO5090837A1 (es) | 2001-10-30 |
| AR010712A1 (es) | 2000-07-12 |
| GEP20032914B (en) | 2003-03-25 |
| TW550075B (en) | 2003-09-01 |
| CA2318830A1 (en) | 1999-08-05 |
| RU2202548C2 (ru) | 2003-04-20 |
| EP1051173A1 (en) | 2000-11-15 |
| CN1289249A (zh) | 2001-03-28 |
| HUP0102025A2 (hu) | 2001-11-28 |
| BG104706A (en) | 2001-04-30 |
| NO20003825D0 (no) | 2000-07-26 |
| LV12559B (en) | 2001-04-20 |
| NO20003825L (no) | 2000-07-26 |
| EP1051173A4 (en) | 2002-07-31 |
| US6034113A (en) | 2000-03-07 |
| ID26909A (id) | 2001-02-15 |
| LT4838B (lt) | 2001-08-27 |
| TR200002019T2 (tr) | 2000-11-21 |
| CN1150175C (zh) | 2004-05-19 |
| PL342060A1 (en) | 2001-05-21 |
| BR9913010A (pt) | 2001-05-08 |
| EE200000447A (et) | 2001-12-17 |
| NZ505409A (en) | 2003-08-29 |
| EE04089B1 (et) | 2003-08-15 |
| UA58579C2 (uk) | 2003-08-15 |
| LV12559A (en) | 2000-11-20 |
| HUP0102025A3 (en) | 2002-01-28 |
| WO1999038510A1 (en) | 1999-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10852000A3 (sk) | Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu | |
| US5939405A (en) | Phosphate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
| US5948802A (en) | Benzoate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
| US6162817A (en) | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
| US5977150A (en) | Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
| CZ20002647A3 (cs) | Deriváty 1,3,4-oxadiazolonu | |
| US6297241B1 (en) | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone | |
| US20050080105A1 (en) | 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives |