JP2003525199A

JP2003525199A - ジアリール１，３，４−オキサジアゾロンアミノ酸誘導体

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Publication number: JP2003525199A
Application number: JP2000529321A
Authority: JP
Inventors: ピヤセーナヘワワサム; シーチェン; ジョンイージュニアスターレット
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-26
Publication date: 2003-08-26
Also published as: EP1056731A4; AU2563099A; CA2319629A1; EP1056731A1; US5977150A; AU736599B2; WO1999038853A1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（I）（式中R¹、R²及びR³は明細書に定義するとおりである）を有する新規なアミノ酸誘導体またはその非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。この化合物はカリウムチャンネルの開口に応答性の疾患治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、高コンダクタンス（large-conductance）カルシウム活性化カリウ
ム(BK)チャンネルのモジュレーターであり、従ってニューロン細胞の保護並びに
細胞性膜分極化及びコンダクタンスの機能不全により生じる疾病に有効である新
規な1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンのアミノ酸誘導体に関する。本発明は
また新規な置換されたオキサジアゾロン誘導体による治療方法及びその医薬組成
物に関する。

【０００２】発明の背景卒中は米国及び欧州において成人の疾病及び死亡の第三の主要な原因であると
現在認識されている。過去10年において、AMPA/カイネートの抑制剤、N-メチル-
D-アスパルテート (NMDA) 及びアデノシン再取り込み抑制剤を含む、卒中に関連
した脳障害を最小限にするための幾つかの治療学的試みが為されてきた。本発明
の目的は、カリウムチャンネル、特に高コンダクタンスカルシウム活性化カリウ
ム(BK)チャンネルを調節する新規な化合物を提供することであり、これは卒中症
状発現時の虚血状態におけるニューロンの傷害の低減に有効である。

【０００３】カリウムチャンネルは細胞膜電位の制御及び細胞興奮性の調節において重要な
役割を果たしている。カリウムチャンネルそれ自身は電圧、細胞代謝、カルシウ
ムイオン及び受容体媒介プロセスにより制御される (Cook, N.S., Trends in Ph armacol. Sciences , 9, pp. 21-28 (1988); and Quast, U. and Cook, N.S., Tr ends in Pharmacol. Sciences 10 pp. 431-435 (1989))。カルシウム活性化カリ
ウム(K_Ca)チャンネルは活性に関して細胞内カルシウムイオン依存性を共有する
別種のグループのイオンチャンネルである。K_Caチャンネルの活性は細胞内[Ca²⁺ ]、膜電位及びリン酸化により調節される。対称K⁺溶液(symmetrical K⁺ solutio
ns)におけるこれらの単一チャンネルコンダクタンスに基づいて、K_Caチャンネル
は三つのサブクラスに分けられる:高コンダクタンス(BK)>150pS; 中間コンダク
タンス50-150pS; 低コンダクタンス<50pS （“pS”は電気コンダクタンスの単位
であるピコシーメンを意味する)。高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(
BK)チャンネルは、ニューロン、心細胞及び様々な型の平滑筋細胞を含む多数の
興奮性細胞内に存在する（Singer, J. J. and Walsh, J. V., Pflugers Archiv.
,408, pp. 98-111 (1987); Baro, I., and Escande. D., Pflugers Archiv., 41
4 (Suppl. 1), pp. S168-S170 (1989); and Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmac ol ., 83 pp. 227-233 (1984)）。

【０００４】カリウムイオンは、最も興奮性の細胞における静止膜電位の調節及び約-90mV
のK⁺平衡電位(E_k)付近の膜貫通電圧の保持において主要な役割を果たす。カリウ
ムチャンネルの開口により、細胞膜電位が平衡カリウム膜電位(E_k)へシフトし、
細胞の過分極を起こすことが明らかになっている[Cook, N. S., Trends in Phar macol. Sciences (1988), 9, p21-28, 1988]。過分極した細胞は、有害である可
能性のある脱分極刺激に対して減少した応答を示す。電位及び細胞内Ca²⁺の双方
により調節されたBKチャンネルは脱分極及びカルシウムの流入を制限するように
作用し、有害な刺激を遮断するのに特に有効でありえる。そのため、BKチャンネ
ルの開口を介した細胞過分極は虚血状態において神経細胞を保護すると考えられ
る。

【０００５】ヒトの膀胱の平滑筋の手術におけるカリウムチャンネルの役割について、S. T
rivedi,らにより報告されている（Biochemical and Biophysical Research Comm unications , (1995), 213, No.2, pp. 404-409 ）。

【０００６】一連のBK開口活性を有する合成及び天然産生化合物が報告されている。カラス
ムギ(avena sativa)-通常のオート麦から抽出されたアビナピロン(avena pyrone
)が、脂質二層法を用いてBKチャンネルオープナーとして同定された[国際特許出
願WO93/08800, 1993年5月13日公開]。フラボノイドであるフロレチン（Phloreti
n）は、アウトサイド-アウト(outside-out)パッチを使用して、Xenopus laevis(
ツメガエルの一種)の髄鞘を有する神経繊維におけるCa²⁺-活性化カリウムチャン
ネルの開口に影響を与えることが見いだされた[Koh, D-S., et al., Neuroscien ce Lett .(1994) 165, p.167-170]。

【０００７】米国特許第3,971,803（S. Rosenberger及びK. Schwarzenbach、July 27, 1976
）は以下の式(i)の化合物に関する。

【０００８】

【化２】

【０００９】式中、 R₁はアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル: R₂は水素またはR₁; R₃は水素またはC_1-4アルキル; Y及びZはそれぞれ独立にOまたはS; R₄は(1)もしm=1である場合には、C_1-8アルキレン、-C_xH_2x-Q-C_yH_2y- (QはOまた
はS、x及びyは合計が2〜4)、フェニレン、ジフェニレン、若しくはナフタレン、
または

【００１０】

【化３】

【００１１】の各基であり; または(2)もしm=2である場合には、アルキレン、アルキレンエーテル、アルキレ
ンチオエーテル、ジフェニレン、またはナフタレン、のいずれかである。これらの化合物は有機ポリマーのための抗酸化剤である。

【００１２】 EPO 0-533276-A1（公開1993年3月24日）は式(ii)の化合物を開示する。

【００１３】

【化４】

【００１４】式中、PまたはQのうち一つはオルト-置換フェニル基であり、他の一つは置換ベ
ンジルである。式(ii)の化合物は殺ダニ剤及び殺虫剤である。

【００１５】 A.E.Wilder SmithはArzneim. Forsch. (1967) 67 No.17, pp. 768-772に、式(
iii)の化合物の製造及びその研究について記載している。

【００１６】

【化５】

【００１７】式中、XはHまたはClであり、及びnは1または2である。この化合物は抗結核性（t
uberculostatic properties）を有する。式(iii)の化合物は、ヒドロキシ基のパ
ラ位に置換基を有していない。

【００１８】 J. L. Romineらは国際特許出願WO 98/04135（公開1998年2月5日）に、式(iv)
の一連のジフェニルヘテロ環化合物を記載している。

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Hetは特にオキサジアゾロンから選択されるヘテロ環基を意味する。この
化合物類は高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネルの調節に有用
であり、本発明の化合物の製造における出発物質はこの特許に記載されており、
式中、Hetは1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、m = 1及びn = ０、R^cはクロ
ロ、R^dはトリフルオロメチル及びR^a = R^b = R^eは水素である。これらのいずれの文献も本発明の新規な化合物を開示または示唆していない。

【００２１】本発明の要約本発明は、以下の一般式を有する新規な1,3,4-オキサジアゾロンのアミノ酸誘
導体又はその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

【００２２】

【化７】

【００２３】 (式中、R¹、R²及びR³は本明細書中に定義する通りである。) 本発明はまた上記アミノ酸誘導体を含む医薬組成物、並びに虚血、卒中、痙攣
、癲癇、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能不
全及び尿失禁のようなカリウムチャンネル開口活性感受性疾患の治療方法を提供
する。

【００２４】本発明の詳細な説明本発明は、高コンダクタンス、カルシウム活性化K⁺チャンネル(BKチャンネル)
の強力なオープナーであり、かつ以下の式Iで表わされる、新規な3-[(5-クロロ-
2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オ
キサジアゾール-2(3H)-オンのアミノ酸誘導体又はその非毒性で薬学的に許容さ
れる塩またはその溶媒和物を提供する。

【００２５】

【化８】

【００２６】式中、R¹は水素またはメチル; R²は水素; または置換または非置換C_1-4アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ
、メチルチオ、カルボキシル、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニルまたは
ヒドロキシフェニルからなる群から選択される）;及び R³は水素またはメチル; またはR³及びR²は一緒になってピロリジニル環を形成す
る。

【００２７】本発明はまた治療が必要な哺乳類における高コンダクタンスカルシウム活性化
K⁺チャンネル（BKチャンネル）の開口により仲介される疾患の治療及び保護方法
を提供し、治療学的に有効量の式Ｉの化合物又はその非毒性で薬学的に許容され
る塩を前記哺乳類に投与することを含む。好ましくは式Iの化合物は、虚血、卒
中、痙攣、癲癇、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性
的機能障害、尿失禁及びＢＫチャンネル活性化作用に感受性の他の疾患の治療に
有効である。

【００２８】本明細書及び請求の範囲において使用される用語“C_1-4アルキル”は、特に文
脈から他を意味しない限り、直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例としてメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルが挙げられる。

【００２９】用語“非毒性の薬学的に許容される塩”は、明細書及び特許請求の範囲におい
て、非毒性の酸及び塩基の塩、及び双性イオン種の塩を意味する。塩基の塩とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の無機金属塩、ア
ンモニウム塩、及びトリアルキルアミン類、ピリジン、ピコリン、ジベンジルア
ミン、エタノールアミン、N-メチルモルホリン及びカルボン酸の塩を形成するた
めに使用されてきた他のアミン類を例とする非毒性のアミン塩が挙げられる。好
ましい酸の塩としては、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、サルフェート、ホスフェ
ート等の無機酸塩、及びホルメート、アセテート、マレエート、シトレート、サ
クシネート、アスコルベート、ラクテート、フマレート及びタータレート等の有
機酸塩が挙げられ、これらは塩基性アミンの塩の形成に使用されてきたものであ
る。

【００３０】特に言及しない限り、本明細書において使用される用語“アミノ酸”誘導体は
天然に産生されるアミノ酸を意味する。適するアミノ酸としては、アラニン、グ
リシン、アルギニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、リジン、バリン、
メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン等のアミノ酸及び他の既知アミノ酸
類である。R¹及びR²が天然のアミノ酸のアシル残基を含む式Iの化合物はプロド
ラッグとしてインビボで活性でありえる点は当業者に認められるところである。
すなわち、アミノ酸残基は宿主中においてペプチダーゼ酵素により加水分解され
て目的の1,3,4-オキサジアゾリンのより活性な形態を生成してもよい。また、Ｄ
型のような天然ではないアミノ酸をL型の天然のアミノ酸の代わりに用いてもよ
いことは当業者の認めるところである。

【００３１】一般に、本発明の薬学的に許容される塩は、対アニオンが塩の毒性または薬学
的活性に有意に寄与しないものである。幾つかの例において、これらは、溶解性
、吸湿性の無いこと、タブレット形成における圧縮性及び薬学的な目的で使用さ
れてもよい他の成分との適合性のような、より好ましい薬学的処方となる物理的
性質を有する。塩は、式Iの化合物と選択された酸との混合により、好ましくは
、水、エーテル、ジオキサン、メチレンクロライド、イソプロパノール、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルのような通常使用される不活
性溶媒を過剰に用いて溶液中で接触させることにより、決まった手順で製造され
る。これらはまた、式Iの化合物の塩の適するイオンが、目的の種を分離させる
条件下(例えば溶液からの沈殿または溶媒中への抽出、またはイオン交換樹脂か
らの溶出または保持)で他のイオンにより置換される条件下における複分解また
はイオン交換樹脂による処理により製造されてもよい。

【００３２】薬学的に許容される塩を含む本発明の一定の化合物は、一水和物、二水和物、
半水和物、三水和物、四水和物等の水和物を含む溶媒和形態として存在すること
ができる。生成物は真正な溶媒和物であってもよく、また他の場合には生成物は
単に付随的溶媒を保持するものであってもよく、または溶媒和物と付随的溶媒と
の混合物であってもよい。溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範
囲に包含されることが意図されることは当業者に認識されるところである。

【００３３】本発明の方法において、用語“治療学的に有効な量”は、有意に患者の利益(
すなわち、高コンダクタンスカルシウム活性化K⁺チャンネルのオープナーにより
特徴付られる急性症状を治療するかまたはそのような症状の治療率を向上する)
を示すのに十分な組成物の各活性成分の合計量を意味する。単独投与される各活
性成分について適用する場合には、この用語は成分単独を意味する。組み合わせ
に適用する場合には、この用語は組み合わせ、連続または同時投与のいずれにし
ても、治療学的効果を与える活性成分の組み合わせた量を意味する。用語“治療
する、治療”は、本明細書及び特許請求の範囲において、細胞膜分極及びコンダ
クタンスの機能障害に関連する疾患、組織傷害及び／または症状を、防止または
改善することを意味する。

【００３４】他の態様において、本発明は3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの水溶
性プロドラッグ（WO98/04135に記載）を提供する。本明細書において、用語プロ
ドラッグは、投与後活性薬剤に変換される活性薬剤の誘導体を意味する。より好
ましくは、これは1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン化合物のアミノ酸誘導体
を意味し、これは活性薬剤であってもよく、及び／または活性なフリーの薬剤を
放出するようにエステルの加水分解または開裂を受けてもよい。生理学的に加水
分解可能な基は、体内で加水分解を受けて親薬剤を生成するプロドラッグとして
の役割を果たし、従って、本発明の水溶性プロドラッグは親薬剤の投与において
好ましい。

【００３５】さらに他の態様において、本発明は、治療が必要な哺乳類における高コンダク
タンスカルシウム活性化K⁺チャンネル（BKチャンネル）の開口により仲介される
疾患を治療または防止するための方法を提供し、該方法は前記哺乳類に、治療学
的に有効量の式Iの化合物または非毒性であり薬学的に許容される塩、溶媒和物
または水和物を投与することを含む。好ましくは、式Iの化合物は、虚血、卒中
、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、尿失
禁及び男性（真正糖尿病、脊髄損傷、根治的前立腺削除、心因性原因または他の
原因による勃起機能障害）及び女性の両性における性的機能不全（生殖器特に海
綿体への血液の流れを向上させることによる）並びにBKチャンネル活性化活性に
感受性の他の疾患治療に有効である。最も好ましくは、式Iの化合物は脳の虚血
／卒中の治療に有効である。

【００３６】さらに他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Iの化合物を、薬学的
な補助剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。

【００３７】式Iの化合物は実施例、反応スキーム及び当業者に明らかなこれらの改変法に
示されるような様々な方法により製造されてもよい。式Iの化合物の様々なプロ
ドラッグは式IIの活性薬剤から製造されてもよく、式IIの活性薬剤自身はWO 98/
04135及び実施例１に記載される一般的方法により製造され、反応スキーム１に
示す方法における出発物質として使用される。

【００３８】

【化９】

【００３９】式Ia-hの1,3,4-オキサジアゾール-2-(3H)-オンのアミノ酸エステル誘導体の製
造は反応スキームIに示されている。式Ia-hの化合物のアミノ酸エステル誘導体
を製造する場合には、式IIの化合物を、メチレンクロライドのような無水の不活
性溶媒中で式IIIa-hのN-カルボベンジルオキシアミノ酸により処理する。このカ
ップリングは1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)存在下で有利に行われ
、相当する式IVa-hの化合物を生成する。式IVa-hのカルボベンジルオキシ基(Z)
をHBrにより酢酸中で脱保護することにより式Ia-hのアミノ酸エステル化合物のH
Br塩を得る。

【００４０】本発明の好ましい態様において、化合物は式Iで表される：

【００４１】

【化１０】

【００４２】式中、R¹及びR³は水素またはメチル; R²はヒドロキシ、アミノ、メチルチオ、カ
ルボキシル、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニルまたはヒドロキシフェニ
ルで任意に置換されていてもよいC_1-4アルキル; 及びR²及びR³は一緒になってピ
ロリジニル環を形成してもよい; または非毒性の薬学的に許容される塩または
その溶媒和物。好ましくは、R¹及びR³は水素、及びR²はC_1-4アルキルであり、ま
たは非毒性の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。

【００４３】他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Iの化合物を、薬学的な補助
剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。

【００４４】さらに他の態様において、本発明は、治療が必要な哺乳類におけるカリウムチ
ャンネルの開口に応答性の疾患を治療または防止するための方法を提供し、該方
法は前記哺乳類に、治療学的に有効量の式Iの化合物またはその非毒性であり薬
学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を投与することを含む。

【００４５】さらに他の態様において、本発明は、その治療が必要な哺乳類における虚血、
卒中、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、
雄性及び雌性の性的機能不全、尿失禁、特に卒中の治療方法に関し、前記方法は
式Iの化合物または非毒性であり薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物
の治療学的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む。

【００４６】生物学的活性カリウム(K⁺)チャンネルは構造的及び機能的に、細胞に偏在するK⁺-選択的チ
ャンネルタンパク質の異なるファミリーであり、多数の鍵細胞機能の制御におけ
る重要性を示している[Rudy,B.,Neuroscience,25:729-749(1988)]。一つのクラ
スとして広範囲に分布しているが、K⁺チャンネルはこのクラスの個々のメンバー
として又はファミリーとして差動的に(differentially)分布している[Gehlert,D
.R.,et al.,Neuroscience,52:191-205(1993)]。一般に、細胞内、特にニューロ
ンや筋細胞のような興奮性細胞のK⁺チャンネルの活性化は、細胞膜の過分極を導
くか、又は脱分極した細胞の場合には再分極を起こす。内在性膜電位固定として
作用する他に、K⁺チャンネルはATPの細胞内濃度又はカルシウム(Ca²⁺)濃度の変
化のような重要な細胞性現象に対して応答することができる。多数の細胞機能調
節におけるK⁺チャンネルの主要な役割は、これらを特に治療学的開発において重
要なものに位置づけている(Cook, N.S., Potassium Channels: Structure, clas
sification, function and therapeutic potential, Ellis Horwood, Chinchest
er(1990))。K⁺チャンネルの一クラスである、高コンダクタンスCa²⁺-活性化K⁺チ
ャンネル(BK又はBKチャンネル)は膜貫通電位、細胞内Ca²⁺及びチャンネルタンパ
ク質のホスホリル化状態のような様々な他の因子により調節されている。(Lator
re, R., et al., Ann. Rev. Physiol., 51:385-399(1989))。大きく、単一なチ
ャンネルコンダクタンス(一般に>150pS)及びBKチャンネルのK⁺に対する高い特異
性は、少数のチャンネルが膜コンダクタンス及び細胞興奮性に深く影響し得るこ
とを示している。さらに、細胞内Ca²⁺の増加に伴う開確率の増加は分泌及び筋肉
収縮のようなCa²⁺依存性の現象の調節におけるBKチャンネルの関与を示している
[Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285(1993)]。

【００４７】 BKチャンネルのオープナーはこれらのチャンネルの開確率を増加させることに
より細胞性効果を発揮する[Mckay, M.C., et al., J.Neurophysiol., 71: 1873-
1882(1994);及びOlesen, S.-P., Exp.Opin.Invest.Drugs, 3: 1181-1188(1994)]
。この個々のBKチャンネルの開口における増加は集約的に全細胞BK仲介コンダク
タンスにおける顕著な増加により起こる細胞膜(特に脱分極化細胞において)の過
分極という結果を生じる。

【００４８】実施例１において記載される化合物の、BKチャンネルを開口し、かつ全細胞外
部(K⁺)BK-仲介電流を増加させる能力は、電位固定条件下に、ツメガエルの卵母
細胞において異種構造的に表現されたクローン化哺乳類(mSlo又はhSlo)BK-仲介
外部電流を増加させる能力を測定することにより評価した[Butler, A., et al.,
Science, 261:221-224(1993); 及びDworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res ., 27: 189-193(1994)]。使用した二種のBK構築物は、構造的にほぼ同じ相同性
タンパク質に相当し、かつ我々の試験において薬理学的に同等であることが判明
した。天然の電流(バックグラウンド、非-BK)からBK電流を単離するために、特
異的かつ強力なBKチャンネル-遮断毒素イベリオトキシン(IBTX)[Galvez, A., et al ., J.Biol.Chem, 265:11083-11090(1990)]を過最大濃度(50nM)において用い
た。全外部電流に対するBKチャンネル電流の相対的寄与は、IBTX(非-BK電流)の
存在下において残留する電流を他の全ての実験条件(コントロール、ドラッグ及
びウォッシュ(wash))において得られる電流特性から減ずることにより決定され
た。試験濃度において、特性決定された(profiled)化合物は、卵母細胞における
非-BK天然電流に影響を与えないことが測定された。実施例１の化合物は１μMの
濃度で少なくとも5卵母細胞において、コントロールIBTX-感受性電流の126％に
ＢＫ電流を上昇することが示された。記録は、標準二電極電位固定技術[Stuhmer
, W., et al., Methods in Enzymology, Vol. 207:319-339(1992)];-60mV〜+140
mV（20mV段階）の保持電位からの500-750ms持続期間ステップ脱分極からなる電
位固定プロトコールを用いて行った。実験媒体(改良Barth溶液)は、NaCl(88)、N
aHCO₃(2.4)、KCl(1.0)、HEPES(10)、MgS0₄(0.82)、Ca(NO₃)₂(0.33)、CaCl₂(0.41
)(mMで表示); PH7.5から構成されるものであった。

【００４９】プロドラッグの薬剤(実施例１の化合物)への加水分解及び放出を測定するため
の迅速なスクリーニングを以下のように行った。蒸留水またはアセトニトリルま
たはPFG-400中でプロドラッグの1 mg/mLストック溶液を製造した。ラットまたは
ヒト血液から新たに採取したプラズマをアッセイに使用した。1mLのプラズマに3
7℃において10 μLのプロドラッグのストック溶液を添加し、緩やかに混合した
。混合した後速やかに、100 μLのプラズマを除去し、300 μLノアセトニトリル
でクエンチした(ゼロ時間試料)。30分後に試料をまた採取し、迅速にクエンチし
た。クエンチした試料を遠心分離して透明な上澄みを分析用に得た。ストック溶
液、T=0及びT＝30の試料をHPLCアッセイで分析し、プロドラッグから薬剤を分離
した。これらの試料中のプロドラッグ及び薬剤の比ピーク面積に基づいて、異な
るプロドラッグを、放出が早い薬剤、中程度の薬剤及び遅い薬剤に分類した。例
えば、このモデルにおいては、実施例９の化合物をPEG400に濃度1 mg/mLで溶解
し、新鮮なラットプラズマ中10 μg/mLの濃度で37℃でインキュベートした。イ
ンキュベーションから５分後の溶液の分析を行ったところ実施例９の化合物から
実施例１の化合物への変換を示した。

【００５０】本発明の化合物のニューロン性虚血から生じる細胞損失の低減能を測定するた
めに、ウィスターラットラットにおいて、右CCAの一時間閉塞に加えて左中大脳
動脈（MCA）及び総頚動脈(CCA)の永久閉塞により、標準げっ歯類脳虚血を導入し
た。手術はTamura, A., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1, 53-60,(198
1)の副側頭部の方法及びその修正法により行った。 [K. Osborne, et al., J. N eurol Neurosurg. Psychiatry 50, pp. 402-410 (1987) and S. Menzies, et al
., Neurosurgery, 31 pp 100-107, (1992).]。.

【００５１】実施例１の化合物についてウィスターラットにおける左MCA及びCCA永久閉塞（
MCAO及びCCAO）及び右CCAの側頭部閉塞を伴うげっ歯類卒中モデルについて評価
した。この方法は確実な大量の新皮質梗塞を生じ、これはMCAOから24時間後の脳
の連続スライスにおける生体染色排除法により測定される。本試験において、化
合物は閉塞2時間後にi.v.または i.p.経路により投与を行った。例えば、このモ
デルにおいて、実施例１の化合物を中大脳動脈閉塞２時間後に単一ボーラスとし
て静脈内投与（10μg/kg)した場合には、ビヒクル処理（水）コントロールと比
較して約１８％新皮質梗塞容量を低下させた。

【００５２】上記インビトロ及びインビボ試験の結果は、本発明の新規な1,3,4-オキサジア
ゾール-2(3H)-オン化合物が細胞膜分極及びコンダクタンスの機能障害から生じ
るヒトの疾患の治療に有効であり、好ましくは虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、
刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能障害及び尿失禁並
びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾患の治療に有効であることを示し
ている。最も好ましくは式Iの化合物は脳虚血／卒中の治療に有効である。

【００５３】式Iの化合物またはその医薬組成物は疾患またはＢＫチャンネル関連疾患の治
療、軽減または除去に有効である。そのような疾患としては、虚血、卒中、痙攣
、癲癇、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、性的機能障
害及び尿失禁並びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾患が挙げられる。

【００５４】治療的使用では、薬学的に活性な式Ｉの化合物は、通常、必須活性成分として
少なくとも一種のそのような化合物を固体又は液体の薬学的に許容される担体と
共に含み、及び任意に薬学的に許容される補助剤及び賦形剤を含む医薬組成物を
標準的でありかつ従来の技術を用いて投与される。

【００５５】医薬組成物としては、経口、非経口(皮下、筋内、皮内、及び静脈内を含む)、
気管支又は鼻腔投与に適する投与形態を含む。従って、もし固形キャリアーを使
用した場合には、製剤はタブレット、粉末又はペレット形態の硬カプセル、又は
トローチ又はロゼンジ(トローチ剤)の形態であってもよい。固形キャリアーは結
合剤、充填剤、タブレット滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含んでもよい。タブレッ
トは、必要な場合には、従来の方法によりフィルムコーティングを行ってもよい
。もし、液体キャリアーを使用する場合には、製剤はシロップ、懸濁剤、軟カプ
セル、注射用滅菌ビヒクル、水性又は非水性液体懸濁剤、又は使用前に水又は他
の適するビヒクルにより再構築する乾燥生成物が挙げられる。液体製剤は、懸濁
剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤及びフレーバー及
び／又は着色剤のような従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与では、ビヒク
ルは食塩水、グルコース溶液等を用いてもよいが、通常少なくとも大部分は滅菌
水を含む。また注射可能な懸濁液を用いてもよく、その場合には従来の懸濁剤を
用いてもよい。従来の保存剤、バッファー剤等を非経口投与形態に添加してもよ
い。特に有用なのは、非経口投与形態の式Iの化合物の直接投与である。活性成
分(すなわち本発明の式Iの化合物)の適量を含む目的の製剤に適する従来の技術
により、医薬組成物が調製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Scien ces , Mark Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985が参照される
。

【００５６】治療効果を達成するための式Iの化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び性
別及び投与形式のような因子のみではなく、目的のカリウムチャンネル活性化活
性度及び関連する疾病の特定の障害に使用される個々の化合物の効力に依存する
。また、個々の化合物の治療及び投与は、単位投与形態で投与されてもよく、及
びこの単位投与形態は活性の相対レベルを反映して当業者により調節される。使
用する個々の投与量の決定(及び一日の投与回数)は、医者の判断において行われ
、目的の治療効果を得るために本発明の個々の条件での投与量の滴定により変化
してもよい。

【００５７】本明細書に述べた疾病に罹患した、又は罹患可能性のあるヒトを含む哺乳類に
対する式Iの化合物又はその医薬組成物の適する投与量は、活性成分の量として
体重当り約0.1ng/kg〜10mg/kgである。非経口投与の場合、静脈注射投与におい
て投与量は体重当り0.1ng/kg〜1.0mg/kgの範囲内であってもよい。好ましくは、
活性成分を等量づつ1日に1〜4回投与する。しかし、通常は少量を投与し、治療
を受ける患者の最適投与量が決定されるまで投与量を徐々に増加させる。

【００５８】しかし、実際に投与される化合物量は、治療を受ける状態、投与される化合物
の選択、投与ルートの選択、個々の患者の年齢、体重及び応答及び患者の症状の
重度を含む関連した状況に基づいて医者により決定されることを理解すべきであ
る。

【００５９】以下の実施例は、例示のために挙げられているものであって、本発明を制限す
るものとして用いられるものではなく、本発明の精神の範囲内において多数の本
発明のバリエーションが可能である。

【００６０】実施態様の記載以下の実施例において、全ての温度はセ氏で表わされている。融点はGallenka
mpキャピラリー融点装置で測定した(温度は補正していない)。プロトン磁気共鳴
(¹H NMR)をブルーカーAC300にて測定した。全てのスペクトルを示した溶媒中で
測定し、ケミカルシフトを内部標準テトラメチルシラン(TMS)からのダウンフィ
ールドをδ単位で表わし、プロトン間のカップリングコンスタントをヘルツ(Hz)
で示した。開裂パターンは以下のように表わされている; 一重線(s)、二重線(d)
、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、ブロード(br)、ダブルダブレット(dd)、
ブロード二重線(bd)、ダブルトリプレット(dt)、ブロード一重線(bs)、ダブルカ
ルテット(dq)。臭化カリウム(KBr)を用いた赤外(IR)スペクトルはPerkin Elmer
781スペクトルメーターにより、4000cm^-1〜400cm^-1について測定し、ポリスチレ
ンフィルムの1601cm^-1の吸収に較正を行い、センチメートルの逆数で示した(cm^- ¹ )。低分解能マススペクトル(MS)及び見かけの分子(MH⁺)または(M-H)^-をFinnega
n TSQ7000により測定した。高分解能マススペクトルはKratos MS50にてFABモー
ドでヨウ化セシウム／グリセロールを内部基準として用いて測定した。元素分析
は重量％で報告されている。以下の実施例は出発物質、中間体の製造方法及び本発明の生成物の製造方法を
示す。本明細書に記載される物質及び方法の変形を行うことにより、下記に記載
される実施例及び本発明の観点により包含されるものを得ることができることは
は当業者に明らかである。

【００６１】実施例1 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2( 3H)-オン工程A. 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-
オン 4-(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(Maybridge Chemicals製の市販品
) (5 g, 24.5 mmol)ををTHF (250 ml) / トリエチルアミン(2.7 ml, 26 mmol)中
にN₂雰囲気下加え、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(4.2 g, 26 mmol)を添加し
た。溶液を24℃で18時間攪拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチル中にあけ、1N HCl、
飽和NaHCO₃溶液、及び食塩水で洗浄し、その後乾燥した(MgSO₄)。濃縮により5 g
(89%)の標題化合物を得、これをジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶を行っ
た。 mp 214-216℃. MS m/z 231 (MH⁺). IR (KBr) 3280, 1778, 1608, 1420, 1318, 1170, 1114 cm^-1; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2H d J=8.3 Hz), 12.77 (
1H, br.s); Anal. Calcd. for C₉H₅F₃N₂O₂・064 H₂O: C, 46.74; H, 2.24; N, 12.11. Found: C, 47.07: H, 2.10; N, 12.34.

【００６２】工程B. 3-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチ
ル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2 (3H)-オン 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(H)-オン (1
1.75 g, 51 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンジルブロマイド[N Meanwell, et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, pp. 1641-1646 (1996)] (12.0 g, 51 mmol
)及び11.2 g (81 mmol)の炭酸カリウムをCH₃CN (300ml)へ窒素雰囲気下添加し、
及びヨウ化カリウム(0.2 g, 1.2 mmol)を添加した。個の溶液を16時間還流し、
冷却し、水(1500 ml)中にあけ、激しく攪拌した。沈殿を濾過して固体を得、こ
れをCH₃CNから再結晶を行って15.2 g(78%)の標題化合物を得た。 mp 144-145℃ MS(ESI) m/z 385 (MH⁺). IR (KBr) 3440, 1782, 1492, 1324, 1248, 1168 cm^-1; ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.07 (1 H, d, J =
8.8 Hz), 7.35-7.38 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8
.2 Hz) ; Anal. Calcd. for C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₃・0.1 H₂O: C, 52.81; H, 3.19; N, 7.25. Found: C, 53.03; H, 3.20; N, 7.31.

【００６３】工程C. 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチ
ル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 3-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)-フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(15.2 g, 39.6 mmol)をピリジン塩酸
塩(19.7 g, 0.17 mol)と混合し、225℃で2時間加熱した。この熱した溶液を800
mlの1N HCl中にあけ、混合物を10分間攪拌した。固体を集め、1N HClで洗浄し、
80℃で真空下乾燥し、13.1 gのオフホワイトの固体を得た。アセトニトリルから
再結晶を行い、10.8 gの標題化合物を綿毛針状物として得た。 mp 217-218℃. MS m/z 371 (MH⁺). IR (KBr) 3354, 1762, 1500, 1324, 1068 cm^-1; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 4.98 (2H, s), 6.84 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1 H,
dd, J = 8.7 Hz, 2.6 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.11 (1H, br.s); Anal. Calcd. for C₁₆H₁₀ClF₃N₂O₃: C, 51.84; H, 2.72; N, 7.56. Found:C, 51.88; H, 2.58; N, 7.57.

【００６４】実施例2 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]1,3,4-オキサジアゾール-2-(3H)-オン,グリシンエステル(Ia,R¹=R²=R³=H)
工程A: 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,N-カルボベンジルオキシグ
リシンエステル (IVa,R¹=R²=R³=H) ニートの1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC) (95 mg, 0.46 mmol)を
、無水ジクロロメタン(5 mL)中の3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-
5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン (17
0 mg, 0.48 mmol)、N-カルボベンジルオキシグリシン(96 mg, 0.46 mmol)へ攪拌
下添加し、室温で一晩維持した。反応混合物をジクロロメタン(30 mL)で希釈し
、0℃で1時間冷却し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ル中に再懸濁し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘ
キサンから再結晶し、白色針状結晶を得た(240 mg, 85％)。 mp 116-118℃; MS m/e 562 (MH⁺). ¹ H NMR (CDCl₃) δ 4.35 (d, J=6 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.52
(brd s, 1H), 7.10 (d, J=8.7 Hz,1H), 7.30-7.40 (m, 6H), 7.51 (d, J=2.4 H
z, 1 H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H). Anal. calcd. for C₂₆H₁₉ClF₃N₂O₆: C, 55 58; H, 3.41; N, 7.48. Found: C, 55.56; H, 3.46; N, 7.41.

【００６５】工程B: 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,グリシンエステル(Ia,R¹=R² =R³=H) 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、N-カルボベンジルオキシグリシ
ンエステル(IVa) (237 mg, 0.42 mmol)及びHBr(0.65 mL, 30%／酢酸、3.25 mmol
)の混合物を酢酸(3 mL)中で室温にて２時間攪拌した。得られた反応混合物を蒸
発させ、残渣固体をジエチルエーテル中に再懸濁した。次に濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄して真空下乾燥し、白色固体を得た (158 mg, 88%)。: mp 210-211
℃ (dec.); MS m/e 428 (MH⁺). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 4.17 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz,
2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.39 (brd m, 3H). Anal. calcd. for C₁₈H₁₃ClF₃N₂O₄・HBr: C,42.50; H,2.77; N,8.26 Found: C,41.67; H,2.97; N,8.02

【００６６】実施例 3 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,(L)-アラニンエステル (Ib) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
熱した酢酸エチルで粉状にし、室温まで冷却して濾過した。得られた白色針状物
を真空下乾燥した(123 mg, 68% 収率)。mp 214-215℃; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.61 (d, J=7.2 Hz, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.99 (s, 2H),
7.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.47 (brd m, 3H).
MS m/e 442 (MH⁺). Anal calcd for C₁₉H₁₅ClF₃N₂O₄・HBr: C, 43.66; H, 3.09; N, 8.04. Found: C, 43.39; H, 2.91; N, 7.80.

【００６７】実施例 4 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,α,α-ジメチルグリシンエステル (
Ic) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
アセトン/ヘキサンから再結晶した(146 mg, 82%)。 mp 167-168℃; MS m/e 456
(MH⁺). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.70 (s, 6H), 5.00 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7.59 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz,
2H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.65 (brd m, 3H). Anal calcd for C₂₀H₂₇ClF₃N₂O₄・HBr C, 44.76; H, 3.38; N, 7.83. Found: C, 45.11; H, 3.57; N, 7.46.

【００６８】実施例 5 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,(L)-ロイシンエステル (Id) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
アセトン/ヘキサンから再結晶した (156 mg, 78％): mp 195-196℃; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 0.96 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.75-1.95 (m, 3H), 4.35 (m,
1H), 5.00 (dd, J=20, 12 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.7
, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.99 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 8.54 (br, 3H). MS m/e 484 (MH⁺). Anal calcd. for C₂₂H₂₁ClF₃N₂O₄ HBr C, 46.79; H, 3.93; N, 7.44. Found: C, 47.08; H, 3.93; N, 7.16.

【００６９】実施例 6 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン, (L)-リジンエステル (Ie) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
微量の酢酸エチルを含む熱したアセトンから粉状にし、室温に冷却し、濾過して
アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体を真空下乾燥した (70％): mp 228-230℃; ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.61 (brd m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.81 (brd m, 2H
), 4.39 (brd s, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8
.7, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (brd m, 3H), 7.94 (d, J=8.
7 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.62 (brd m, 3H). MS m/e 499 (MH⁺).
Anal. calcd. for C₂₂H₂₂ClF₃N₂O₄ 2HBr: C, 39.99; H, 3.66; N, 8.48 Found: C, 40.05; H, 3.60; N, 8.30.

【００７０】実施例 7 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,(L)-プロリンエステル (If) 粗生成物をジエチルエーテル及び微量の酢酸エチルから粉状にし、得れらた明
黄色の粉末を真空下乾燥した(180 mg, 二工程収率38％). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.98-2.04 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.30-3.37 (m,
2H), 4.76 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59
(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.24 (brd m, 2H). MS m/e 468 (MH⁺). Anal calcd forC₂₁H₁₇ClF₃N₂O₄・HBr: C, 45.97; H, 3.31; N, 7.66. Found: C, 45.36; H, 3.48; N, 7.44.

【００７１】実施例 8 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン,N-メチルグリシンエステル (Ig) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
酢酸エチルから再結晶した(38％、二工程): mp 186-188℃: ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 2.69 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.34 (d, J
=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.91
(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.08 (brd m, 2H). MS m/e 442
(MH⁺). Anal. calcd. for C₁₉H₁₅ClF₃N₂O₄・HBr C, 43.66; H, 3.09; N, 8.04. Found: C, 44.27; H, 3.56; N, 7.58.

【００７２】実施例 9 3-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン, N-メチル(L)-ロイシンエステル (I
h) 標題化合物を実施例２に記載される一般的方法を用いて製造した。粗生成物を
ジエチルエーテル及び微量の酢酸エチル中で粉状にし、濾過した。固体をアセト
ン/ヘキサンから再結晶した(70％、二工程): mp 145-146℃; MS m/e 498 (MH⁺). ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 0.97 (d, J=4.7 Hz, 6H), 1.80-2.01 (m, 3H), 2.73 (s,
3H), 4.40 (brd s, 1H), 5.00 (dd, J=18, 16 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H
), 7.58 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.7
Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.27 (brd m, 2H). Anal. calcd. for C₂₃H₂₃ClF₃N₂O₄・HBr: C, 47.73; H, 4.18: N, 7.26. Found: C, 47.64; H, 4.41: N, 7.19.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/02 13/02 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チェンシーアメリカ合衆国コネチカット州 06419 キーリングワースブルーベリーヒルリザーヴ 17 (72)発明者スターレットジョンイージュニアアメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウンホークスネストサークル 23 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC07 AD01 AE02 FA04 FB05 FC04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA15 ZA36 ZA59 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式の化合物、またはその非毒性の薬学的に許容される
塩または溶媒和物；【化１】式中、 R¹は水素またはメチル; R²は水素; または置換または非置換C_1-4アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ
、メチルチオ、カルボキシル、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニルまたは
ヒドロキシフェニルからなる群から選択される）;及び R³は水素またはメチル; またはR³及びR²が一緒になってピロリジニル環を形成す
る。
【請求項２】 R¹、R²及びR³が水素である、請求項1に記載の化合物また
はその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】 R¹及びR³が水素であり、及びR²がメチルである、請求項1
に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】 R³が水素であり、及びR¹及びR²がメチルである、請求項1
に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】 R¹及びR³が水素であり、及びR²が2-メチルプロピルである
、請求項1に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒
和物。
【請求項６】 R¹及びR³が水素であり、及びR²がアミノブチルである、請
求項1に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物
。
【請求項７】 R¹が水素であり、及びR²及びR³が一緒になってピロリジニ
ル環を形成する、請求項1に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容され
る塩または溶媒和物。
【請求項８】 R¹及びR²が水素であり、及びR³がメチルである、請求項1
に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】 R¹が水素であり、R²が2-メチルプロピルであり、及びR³が
メチルである、請求項1に記載の化合物またはその非毒性の薬学的に許容される
塩または溶媒和物。
【請求項１０】治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に
許容される担体又は希釈剤を含む、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム
チャンネルのオープナーに応答性の疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】治療が必要な哺乳類における高コンダクタンスカルシウ
ム活性化カリウムチャンネルの開口に応答性の疾患を治療する方法であって、治
療学的に有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、
上記治療方法。
【請求項１２】該疾患が虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘息、刺激性腸症候
群、偏頭痛、外傷性脳障害、性的機能障害及び尿失禁である請求項１１に記載の
方法。
【請求項１３】該疾患が卒中である請求項１２に記載の方法。