KR20010101869A

KR20010101869A - 디아릴 1,3,4-옥사디아졸론의 카바메이트 유도체

Info

Publication number: KR20010101869A
Application number: KR1020017009574A
Authority: KR
Inventors: 피야세나 휴어와삼; 사이 첸; 존 이. 쥬니어. 스타레트
Original assignee: 스티븐 비. 데이비스; 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-20
Publication date: 2001-11-15
Also published as: PL349097A1; CN1336926A; WO2000044745A1; CZ20012712A3; HUP0200089A3; JP2002535402A; TR200102070T2; AU771471B2; CN1133636C; CA2358964A1; BR0007255A; AU2970000A; NO20013715L; EP1150978A1; IL144540A0; ZA200104304B; US6162817A; ID29269A; NZ512077A; EP1150978A4

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 카바메이트 옥사디아졸론 유도체 또는 무독성의 제약학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공하며, 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 채널의 개방에 민감한 질환들의 치료에 유용하다.

<화학식 I>

식 중, R¹및 R²는 명세서에 정의되어 있는 바와 동일하다.

Description

디아릴 1,3,4-옥사디아졸론의 카바메이트 유도체 {Carbamate Derivatives of Diaryl 1,3,4-Oxadiazolone}

미국 및 유럽에서 현재 졸중은 성인 장애 및 사망의 세번째 주 원인인 것으로 여겨지고 있다. 과거 10년간, AMPA/카이네이트의 억제제, N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 및 아데노신 재흡수 억제제를 비롯해서 졸중과 관련된 뇌 손상의 최소화를 위한 여러 치료적 접근법이 실행되어 왔다. 본 발명의 목적은 졸중 에피소드의 허혈 상태 동안 신경원 세포의 손상을 감소시키는 데 유용한 칼륨 채널, 특히 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨(BK) 채널을 조절하는 신규한 화합물을 제공하는 데 있다.

칼륨 채널은 세포막 전위를 조절하고 세포 흥분성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 칼륨 채널 자체는 전압, 세포 대사, 칼슘 이온 및 수용체 매개 프로세스에 의해 조절된다. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp.21-28 (1988); 및 Quast,U. 및 Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 10, pp. 431-435 (1989)]. 칼슘에 의해 활성화되는 칼륨 (K_Ca) 채널은 활성을 위해 세포내 칼슘 이온에 대한 의존성을 공유하는 이온 채널의 다양한 군이다. K_Ca채널의 활성은 세포내 [Ca²⁺], 막 전위 및 포스포릴화에 의해 조절된다. 대칭성 K⁺용액에서의 단일-채널 전도도를 기준으로 하여, K_Ca채널은 3개의 하위부류로 나뉜다: 고전도도(BK) > 150 pS; 중간 전도도 50 - 150 pS; 소전도도 < 50 pS (여기에서, "pS"는 전기 전도도의 단위인 피코지멘을 나타낸다). 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 (BK) 채널은 뉴론, 심장 세포 및 여러 유형의 평활근 세포를 비롯한 많은 흥분성 세포에 존재한다 [Singer, J.J. 및 Walsh, J.V., Pfluegers Archiv., 408, pp. 98-111 (1987); Baro, I., 및 Escande, D., Pfluegers Archiv., 414 (Suppl. 1), pp. S168-S170 (1989); 및 Ahmed, F. 등, Br. J. Pharmacol., 83, pp. 227-233 (1984)].

칼륨 이온은 대부분의 흥분성 세포에서 잔류 막 전위를 조정하고, K⁺평형 전위(E_k) 근처의 막횡단 전압을 약 -90 mV로 유지하는 데 있어서 주요 역할을 한다. 칼륨 채널의 개방은 세포막 전위를 평형 칼륨 막 전위 (E_k) 쪽으로 이동시키고, 그 결과 세포의 과분극을 일으키는 것으로 밝혀졌다 [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988)]. 과분극화된 세포는 잠재적으로 손상을 일으키는 탈분극 자극에 대해 감소된 반응을 나타낸다. 전압 및 세포내 Ca²⁺에 의해 조절되는 BK 채널은 탈분극 및 칼슘 도입을 제한하는 작용을 하고, 특히 손상을 일으키는 자극을 봉쇄하는 데 효과적일 수 있다. 따라서, BK 채널의 개방을 통한 세포 과분극은 허혈 상태하에서 신경원 세포를 보호할 수 있다.

사람 방광의 평활근 작동에서 칼륨 채널의 역할이 트리베디 (S. Trivedi) 등의 문헌 [Biochemical and Biophysical Research Communications, (1995), 213, No.2, pp. 404-409]에 논의되어 있다.

BK 개방 활성을 갖는 폭넓은 합성 및 천연 화합물들이 보고되어 있다. 곡물 귀리 (avena sativa, 일반명은 귀리)에서 추출된 아베나 파이론 (avena pyrone)이 지질 이중층 기술을 사용하는 BK 채널 개방제로서 확인되었다 (국제 특허 출원 공개 제WO 93/08800호, 1993년 5월 13일 공개). 플라바노이드인 플로레틴 (Phloretin)은 외측 (outside-out) 패취를 사용하여 손톱개구리 (Xenopus laevis)의 유수 신경 섬유에서 Ca²⁺에 의해 활성화되는 칼륨 채널의 개방에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 [Koh, D-S. 등, Neuroscience Lett., 165, pp. 167-170 (1994)].

1976년 7월 27일에 로젠버거 (S. Rosenberger) 및 슈바르첸바흐 (K. Schwarzenbach)에게 허여된 미국 특허 제3,971,803호는 하기 화학식 i의 화합물에 관한 것이다.

식 중,

R₁은 알킬, 시클로알킬 또는 아르알킬이고;

R₂는 수소 또는 R₁이고;

R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

Y 및 Z은 독립적으로 O 또는 S이고;

R₄는 (1) m=1일 경우, C_1-8알킬렌, -C_xH_2x-Q-C_yH_2y- (Q는 O 또는 S이고, x 및 y는 합계가 2 내지 4 인 정수임), 페닐렌, 디페닐렌 또는 나프탈렌, 또는의 기이거나; 또는 (2) m=2일 경우, 알킬렌, 알킬렌 에테르, 알킬렌 티오에테르, 디페닐렌 또는 나프탈렌이다. 상기 화합물은 유기 중합체에 대한 항산화제이다.

1993년 3월 24일에 공개된 제EPO 0-533276-A1호는 하기 화학식 ii의 화합물을 개시한다.

식 중, P 또는 Q 중 하나는 오르토-치환된 페닐기이고 다른 하나는 치환된 벤질이다. 화학식 ii의 화합물은 진드기박멸제 및 살충제이다.

윌더 스미스 (A. E. Wilder Smith)는 문헌 [Arzneim. Forsch. (1967) 67, No. 17, pp. 768-772]에서 하기 화학식 iii의 화합물의 제법 및 연구를 개시하고 있다.

식 중, X는 H 또는 Cl이고, n은 1 또는 2이다. 이 화합물은 항결핵성 특성을 갖고 있다. 화학식 iii의 화합물은 히드록실기에 대한 파라 치환을 포함하지 않는다.

1998년 2월 5일 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO 98/04135호에서 로민 (J. L. Romine) 등은 하기 화학식 iv의 디페닐 헤테로고리 계열을 기재하고 있다.

식 중, Het는 특히 옥사디아졸론으로부터 선택된 헤테로고리 잔기이다. 이 화합물은 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 채널의 조절제로서 유용하고, 이 문헌에는 Het가 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온이고, m=1이고, n=0이며, R^c는 클로로이고, R^d는 트리플루오로메틸이고, R^a=R^b=R^e가 수소인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질이 기재되어 있다.

그러나, 상기 참고문헌의 어느 것도 본 발명의 신규한 화합물을 교시하거나 제시하고 있지 않다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 1,3,4-옥사디아졸론의 신규한 카바메이트 유도체 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 제공한다:

식 중, R¹및 R²는 하기 정의되는 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 허혈, 졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 성기능부전 및 요실금과 같은 칼륨 채널 개방 활성에 민감한 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 (BK) 채널의 조절자로서 신경원 세포의 보호에 유용하고 세포막 분극 및 전도도의 기능장애에서 비롯된 질병의 치료에 유용한 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 화합물의 신규한 카바메이트 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치환된 옥사디아졸론의 신규한 유도체를 사용한 치료 방법 및 그의 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 K⁺-채널 (BK 채널)의 효능 있는 개방제인 3-[5-(클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-(3H)-온의 신규한 카바메이트 유도체 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 및 용매화물을 제공하며, 이 신규한 유도체는 하기 화학식 I을 갖는다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 수소, C_1-4알킬,-CR³R⁴CO₂H, -(CH₂)₂-NR⁵R⁶이고;

R²는 수소, C_1-4알킬이거나; 또는 R¹과 R²는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리이고;

R³은 수소 또는 메틸이고;

R⁴는 수소이거나; 또는 히드록시, 아미노, 메틸티오, 카르복실, 카르복사미드, 구아니디노, 페닐 및 히드록시페닐로 구성된 군 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬이거나; 또는 R⁵과 R⁶는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염의 치료상 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 K⁺채널 (BK 채널)의 개방에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 허혈, 졸중, 간질, 경련, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 성기능부전 및 요실금, 및 BK 채널 활성화 활성에 민감한 기타 질환의 치료에서 유용하다.

본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어 "C_1-4알킬"는 (문맥상 달리 나타내지 않는 한) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.

본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 용어 "무독성의 제약학상 허용가능한 염"에는 무독성 산 및 염기염, 및 양쪽성 이온종의 염이 포함된다. 염기부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 무기 금속염, 암모늄염, 및 트리알킬아민, 피리딘, 피콜린, 디벤질아민, 에탄올아민, N-메틸모르폴린, 및 카르복실산 염을 형성하기 위해 사용된 기타 아민류와 같은 무독성 아민과의 염이 포함된다. 적합한 산부가염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염, 및 염기성 아민의 염을 형성하기 위해 사용된 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 락테이트, 푸마레이트 및 타르트레이트와 같은 무기산염이 포함된다.

달리 명시하지 않는다면, 본원에서 사용되는 용어 "아미노산" 유도체는 천연 아미노산을 의미한다. 적합한 아미노산은 본원에 기재되어 있는 것들과 기타 공지된 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 아르기닌, 시스테인, 이소류신, 류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌 등이 있다. R¹이 -CR³R⁴CO₂H인 화학식 I의 화합물은 천연 아미노산 잔기를 나타내며, 약물 전구체로서 생체내에서 활성일 수 있는데, 즉, 아미노산 잔기는 호스트에 있는 펩티다제 효소에 의해 가수분해되어 원하는 1,3,4-옥사디아졸린의 보다 활성인 형태를 생성할 수 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 또한, 당업계의 숙련자들에게는 L-배위 상태로 있는 천연 아미노산을 D-배위 상태로 있는 아미노산과 같은 천연이 아닌 아미노산으로 대체할 수 있다는 것을 알 것이다.

일반적으로, 본 발명의 제약학상 허용가능한 염은 반대 음이온이 염의 독성이나 약리 활성에 유의하게 기여하지 않는 것들이다. 일부 경우에, 이들은 제약 제형을 위해 더욱 바람직한 물리적 특성, 예컨대 가용성, 저흡습성, 정제 형성과 관련한 압축성 및 물질이 제약 목적을 위해 사용될 수 있도록 하는 기타 성분과의 상용성을 갖는다. 염은 통상 화학식 I의 화합물과 소정 산과의 혼합에 의해, 바람직하게는 물, 에테르, 디옥산, 염화메틸렌, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴과 같은 통상 사용되는 과량의 불활성 용매를 사용하여 용액 중에서 접촉시킴으로써 제조된다. 이들은 또한 용액으로부터의 침전 또는 용매로의 추출, 또는 이온 교환 수지로부터의 용출이나 이온 교환 수지상의 체류와 같이 원하는 종을 분리할 수 있는 조건하에, 화학식 I의 물질의 염의 적절한 이온이 다른 이온으로 치환되는 조건하에서, 치환 또는 이온 교환 수지로의 처리에 의해 제조될 수도 있다.

제약학상 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 특정 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등과 같은 수화 형태를 비롯한 용매화물 형태로서 존재할 수 있다. 생성물은 순수한 용매화물일 수도 있지만, 다른 경우에 생성물은 단순히 외래 용매를 보유할 수도 있거나, 또는 용매화물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수도 있다. 당업자라면, 용매화물 형태는 비용매화물 형태와 균등하며 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 알 것이다.

본 발명의 방법에서, 용어 "치료상 유효량"이란, 의미있는 환자의 이익, 즉칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 K⁺채널의 개방제에 의해 특징화되는 급성 상태의 치유 또는 이러한 상태의 치유 속도의 증가를 나타내기에 충분한, 조성물의 각각의 활성 성분의 총량을 의미한다. 개개의 활성 성분이 단독으로 투여되는 경우, 이 용어는 그 성분만을 일컫는 것이다. 조합 투여되는 경우, 이 용어는 활성 성분들이 순차적으로 또는 동시에 조합되어 투여되는지에 상관 없이, 치료 효과를 나타내는 활성 성분들의 조합량을 일컫는 것이다. 본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어 "치료하다, 치료하는 것, 치료"란 용어는 세포막 분극 및 전도도의 기능장애와 관련된 질환, 조직 손상 및(또는) 증상을 예방 또는 경감시키는 것을 의미한다.

다른 측면에서, 본 발명은 국제 특허 출원 공개 제WO 98/04135호에 기재된 3-[(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 수용성 약물 전구체를 제공한다. 본원 명세서에서 사용된 용어 약물 전구체는 투여후 활성 약물로 다시 전환되는 활성 약물의 유도체를 나타낸다. 더욱 특별하게는, 활성 약물일 수도 있고(거나), 활성 유리 약물을 방출하기 위해 에스테르가 가수분해되거나 또는 에스테르가 분해될 수 있는 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 화합물의 카바메이트 유도체를 말한다. 생리적으로 가수분해가능한 기가 체내에서 가수분해되어 모 약물 자체를 산출하는 약물 전구체로서 기능하므로, 본 발명의 수용성 약물 전구체가 모 약물의 투여를 위해 바람직하다.

다른 측면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 K⁺채널 (BK 채널)의 개방에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 허혈, 졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 요실금의 치료에, 생식기, 특히 음경해면체로의 혈류 개선에 의한 남성 (예를 들어, 진성당뇨병, 척수손상, 근치적 전립선 절제술, 심인성 병인 또는 기타 원인에 기인한 발기부전) 및 여성에서의 성기능부전의 치료에, 또 BK 채널 활성화 활성에 민감한 기타 질환을 치료하는 데 유용하다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 대뇌 허혈/졸중의 치료에 유용하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제약학적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 본원 명세서의 실시예, 반응식에 예시되어 있는 여러가지 방법 및 당업자에게 명백한 그의 변형법들에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 각종 약물 전구체 화합물들은 화학식 II의 활성 약물 물질로부터 유리하게 제조될 수 있으며, 화학식 II의 화합물 자체는 국제 특허 출원 공개 제WO 98/04135호 및 실시예 1에 기재된 일반적 방법에 의해 제조되어 반응식 I 및 II에 나타낸 방법에서 출발 물질로서 사용된다.

화학식 Ia의 아미노산 카바메이트 유도체의 제법이 반응식 I에 예시된다. 화학식 II의 화합물을 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화메틸렌, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 아릴 클로로포르메이트로 처리하여 화학식 III의 카바메이트를 제조한 후, 이를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 소정의 아미노산 tert-부틸 에스테르로 처리하여 화학식 IV의 카바메이트 중간체를 얻는다. tert-부틸 보호기는 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 제거하여 화학식 Ia의 소정의 아미노산 카바메이트를 얻는다.

화학식 Ib의 카바메이트 유도체를 제조하고자 할때는 화학식 III의 카보네이트 중간체를 반응식 II에 예시되어 있는 바와 같이 소정의 아민으로 처리하는 것이 이롭다. 화학식 NR¹R²의 소정의 아시클릭 또는 헤테로시클릭 아민을 화학식 III의 카보네이트 화합물과 트리에틸아민과 같은 염기를 함유하는 염화메틸렌 용액에 가하여 화학식 Ib의 카바메이트 유도체를 얻는다. 화학식 Ib의 생성물을 무수 HCl 에테르성 용액으로 처리하여 염산염으로 단리하는 것이 이롭다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물은 하기 화학식 Ia를 갖는다.

식 중, R³은 수소 또는 메틸이고, R⁴는 수소, 또는 히드록시, 아미노, 메틸티오, 카르복실, 카르복스아미드, 구아니디노, 페닐 및 히드록시페닐로 구성된 군 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 C_1-4알킬이다. R³은 수소이고, R⁴는 히드록시, 아미노, 카르복실 및 카르복스아미드로 치환될 수 있는 C_1-4알킬이 바람직하다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물은 하기 화학식 Ib를 갖는다.

식 중, R¹은 -(CH₂)₂-NR⁵R⁶이고, R²는 수소이고, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬이거나, R⁵와 R⁶은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R¹은 -(CH₂)₂-NR⁵R⁶이고, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬인 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물이 바람직하다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 제약학적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 칼륨 채널의 개방에 민감한 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 허혈, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 남성 및 여성의 성기능부전, 요실금, 특히 졸중 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

생물학적 활성

칼륨 (K⁺) 채널은 여러가지 주요 세포 기능을 조절하는 데 중추적인 중요성을 나타내는, 세포 내에 편재되어 있는 K⁺-선택성 채널 단백질의 구조적 및 기능적으로 다양한 족이다 [Rudy, B., Neuroscience, 25, pp. 729-749 (1988)]. K⁺채널은 폭넓게는 하나의 부류로 분류되지만, 이러한 부류의 개별원으로 또는 족으로 세분된다 [Gehlert, D. R., 등, Neuroscience, 52, pp. 191-205 (1993)]. 일반적으로, 세포, 특히 뉴우런 및 근세포와 같은 흥분성 세포에서의 K⁺채널의 활성화는 세포막을 과분극시키거나, 또는 탈분극된 세포의 경우에는 재분극을 일으킨다. K⁺채널은 내생막 전압 클램프로서 작용하는 것 이외에도, ATP의 세포내 농도 또는 칼슘 (Ca²⁺)의 세포내 농도에서의 변화와 같은 중요한 세포 사건에 반응할 수 있다. 다양한 세포 기능을 조절하는 K⁺채널의 중추 역할이 이들을 치료 개발의 매우 중요한 목표로 만든다 [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. K⁺채널의 한 종류인 Ca²⁺에 의해 활성화되는 고전도도 K⁺채널 (BK 또는 BK 채널)은 막횡단 전압, 세포내 Ca²⁺및 채널 단백질의 포스포릴화 상태와 같은 기타 여러가지 요인에 의해 조절된다 [Latorre, R. 등, Ann. Rev. Physiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. 단일 채널의 전도도가 크고 (대체로 150 pS 초과), BK 채널의 K⁺의 특이성이 높다는 것은 적은 수의 채널이 막 전도도 및 세포 흥분성에 큰 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다. 부가적으로, 세포내 Ca²⁺가 증가함에 따른 개방 확률의 증가는 분비 및 근육 수축과 같은 Ca²⁺-의존성 현상의 조절에 BK 채널이 관여함을 나타낸다 [Asano, M. 등, J. Pharmacol. Exo. Ther., 267, pp. 1277-1285 (1993)].

BK 채널의 개방제는 이들 채널의 개방 가능성을 증가시킴으로써 그들의 세포효과를 발휘한다 [McKay, M. C. 등, J. Neurophysiol., 71, pp. 1873-1882 (1994); 및 Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, pp. 1181-1188 (1994)]. 개별적인 BK 채널의 개방에서의 이러한 증가는 집합적으로 전 세포의 BK 매개된 전도도에서의 상당한 증가에 의해 세포막, 특히 탈분극된 세포에서의 과분극을 일으킨다.

BK 채널을 개방시켜서 전 세포의 외부 (K⁺) BK 매개된 전류를 증가시키는 실시예 1의 화합물의 능력은 전압-클램프 조건하에서 손톱개구리 난모세포 (Xenopus oocytes)에서 이종 발현되는 클로닝된 포유류 (mSlo 또는 hSlo) BK 매개된 외부 전류를 증가시키는 그들의 능력을 측정함으로써 평가하였다 [Butler, A. 등, Science, 261, pp. 221-224 (1993); 및 Dworetzky, S. I. 등, Mol. Brain Res., 27, pp. 189-193 (1994)]. 사용되는 2개의 BK 구조는 거의 구조적으로 동일한 동종 단백질를 나타내며, 본 발명의 시험에서는 약리학상 동일한 것으로 판명되었다. 고유 (바탕, 비-BK) 전류에서 BK 전류를 단리하기 위해, 효능있는 특이성의 BK 채널-봉쇄 톡신 이베리오톡신 (IBTX) [Galvez, A. 등, J. Biol. Chem, 265, pp. 11083-11090 (1990)]를 최대이상의 농도 (50 nM)에서 사용하였다. 총 외부 전류에 대한 BK 채널 전류의 상대적 기여는 다른 모든 실험 조건 (대조, 약물 및 세척)에서 얻어진 전류 프로파일에서 IBTX (비-BK 전류)의 존재하에 잔류하는 전류를 빼서 결정하였다. 시험 농도에서 프로파일된 화합물은 난모세포에서 비-NK 고유 전류에 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었다. 5개 이상의 난모세포에서 실시예 1의 화합물은 1 μM의 농도에서 BK 전류를 IBTX-민감성 전류의 대조군의 126%까지 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 표준 2전극 전압 클램프 기술 [Stuhmer, W. 등, Methods in Enzymology, 207, pp. 319-339 (1992)]을 사용하여 기록을 완성하였으며, 전압-클램프 프로토콜은 홀딩 전위 -60 mV에서 +140 mV까지 20 mV 단계씩 500 내지 750 ms의 지속 단계로 탈분극시키는 것으로 구성되었다. 실험 매질 (개질된 바쓰(Barth) 용액)은 (mM 단위로) NaCl (88), NaHC0₃(2.4), KCl (1.0), HEPES (10), MgS0₄(0.82), Ca(N0₃)₂(0.33), CaCl₂(0.41)로 구성되었다 (pH 7.5).

가수분해에 의해 약물 (실시예 1의 화합물)을 방출하는 약물 전구체의 능력을 결정하는 신속한 스크린법을 다음과 같이 수행한다. 약물 전구체의 1 mg/ml 원액을 증류수, 아세토니트릴 또는 PEG-400 중에서 제조하였다. 새로 채혈한 래트 또는 사람의 혈액으로부터의 혈청을 이 분석에 사용하였다. 37 ℃의 혈청 1 ml에 약물 전구체의 원액 10 ㎕를 가하고, 부드럽게 혼합하였다. 혼합 직후, 혈청 100 ㎕를 꺼내서 아세토니트릴 300 ㎕로 켄칭하였다 (0 시간 샘플). 샘플을 혼합 30분에도 얻어서 즉시 켄칭하였다. 켄칭된 샘플을 원심분리하여 분석용 투명 상등액을 얻었다. T=0 및 T=30 샘플인 원액을 약물 전구체에서 약물을 분리하는 HPLC 분석에 의해 분석하였다. 이들 샘플에서의 약물 전구체과 약물의 상대 피크 면적을 기준으로, 여러가지 약물 전구체를 고속, 중속 및 저속 방출제로 특성화하였다. 예를 들어, 이 모델에서, 실시예 2의 화합물을 1 mg/ml의 농도로 PEG-400 중에 용해시키고, 37 ℃의 새로운 래트 혈청 중의 10 ㎍/ml로 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 5분 후 이 용액을 분석하여 실시예 2의 화합물이 실시예 1의 화합물로 전환되었음을 알았다.

신경원 허혈로 인한 세포 손실을 줄이는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위해, 위스타(Wistar) 래트에게 우측 온목동맥 (CCA)의 1시간 폐색과 함께 좌측 중대뇌동맥 (MCA) 및 CCA의 영구 폐색에 의해 표준 국소성 대뇌 허혈을 유도하였다. 타무라 (A. Tamura) 등 [J. Cereb. Blood Flow Metab, 1, pp. 53-60 (1981)]의 측두엽하 방법 및 그의 변형법 [K. Osborne 등, J. Neurol Neurosurg. Psychiarty, 50, pp. 402-410 (1987) 및 S. Menzies 등, Neurosurgery, 31, pp. 100-107, (1992)]을 사용하여 수술을 수행하였다.

위스타 래트에서의 좌측 MCA (MCAO) 및 CCA (CCAO)의 영구 폐색 및 우측 CCA의 일시 폐색과 관련된 국소성 졸중 모델에서 실시예 1의 화합물을 평가하였다. 이 방법으로 MCAO 24 시간 후 뇌를 통해 일련의 슬라이스로 생체 색소 배제법에 의해 측정되는 상당히 큰 신피질 경색 용적이 얻어진다. 본 시험에서는, 폐색 2 시간 후 정맥내 또는 복강내 투여 경로를 이용하여 화합물을 투여하였다. 예를 들어, 이 모델에서는 실시예 1의 화합물을 중대뇌동맥 폐색 2 시간 후 단일 거환약으로 정맥내 투여 (10 ㎍/kg) 했을 때 비히클 처리된 (물) 대조군과 비교하여 피질 경색 용적을 약 18%로 감소시켰다.

상기 시험관내 및 생체내 시험 결과는 본 발명의 신규한 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 화합물이 세포막 분극 및 전도도의 기능장애로부터 생기는 사람 질환의 치료에 유용하며, 바람직하게는 허혈, 졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수손상, 성기능부전 및 요실금, 및 BK 채널 활성화활성에 민감한 기타 질환들의 치료에 제시된다. 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 대뇌 허혈/졸중의 치료에 유용하다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 BK 채널과 관련된 질환 또는 기타 질환들의 치료, 경감 또는 제거에 유용하다. 이러한 질환에는 허혈, 졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수손상, 성기능부전 및 요실금, 및 칼륨 채널 개방제에 민감한 기타 질환들이 있다.

치료를 위해, 화학식 I의 생리학상 활성인 화합물은 보통 필수 활성 성분으로 1종 이상의 상기 화합물을 고상 또는 액상 제약학상 허용되는 담체, 및 임의로 제약학상 허용되는 보조제 및 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물로 표준 기술 및 통상 기술을 사용하여 투여한다.

제약 조성물에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 경피내 및 정맥내 투여를 포함), 기관지 또는 비내 투여에 적합한 투여형이 포함된다. 따라서, 고상 담체를 사용한다면, 제제를 타정하거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 제조할 수 있다. 고상 담체는 결합제, 충전제, 정제용 윤활제, 붕해제, 습윤화제 등과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 필요하다면 통상적인 기술에 의해 막 코팅될 수 있다. 액상 담체를 사용한다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 무균 비히클, 수성 또는 비수성 액상 현탁액 형태이거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품일 수 있다. 액상 제제는 침강방지제, 유화제, 습윤화제, 비수성 비히클 (식용유 포함), 방부제, 및 또한 향미제 및(또는) 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 염수 용액, 글루코스 용액 등을 이용할 수 있지만 비히클은 보통 무균수를 대부분 포함할 것이다. 주사용 현탁액을 사용할 수도 있으며, 이 경우 통상적인 침강방지제를 사용할 수 있다. 통상적인 방부제, 완충제 등을 비경구 투여형에 첨가할 수도 있다. 화학식 I의 화합물을 비경구 제형으로 직접 투여하는 것이 특히 유용하다. 제약 조성물은 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 적당량 함유하는 원하는 제제에 적당한 통상 기술로 제조한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17판, 1985] 참조.

치료 효과를 달성하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여형은 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 투여 형태와 같은 요소 뿐 아니라 칼륨 채널 활성화 활성의 원하는 정도 및 해당 질병의 특정 질환에 대해 이용되는 특정 화합물의 효능에 좌우될 것이다. 특정 화합물의 치료 투여량은 단위 투여형으로 투여될 수 있으며, 따라서 단위 투여형은 상대적인 활성 수준을 반영하도록 당업계의 숙련자들에 의해 조절될 수 있는 것으로 생각된다. 사용되는 특정 투여량 (및 하루에 투여되는 회수)에 관한 결정은 의사의 판단에 따르며, 원하는 치료 효과를 얻기 위해서는 본 발명의 특정 환경에 따라 투여량을 조절함으로써 달라질 수 있다.

상기한 임의 질환으로 고통받거나 고통받을 가망성이 있는 사람을 비롯한 포유동물에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 조성물의 적합한 투여량은 체중 1 kg 당 활성 성분 약 0.1 ng 내지 10 mg의 양이다. 비경구 투여의 경우, 투여량은 정맥내 투여시 체중 1 kg 당 0.1 ng 내지 1.0 mg의 범위가 될 수 있다. 활성 성분은 연속으로 또는 하루에 1 내지 4회 동일한 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 보통은 소량의 투여량이 투여되며, 투여량은 치료받는 숙주에 대한 최적의 투여량이 결정될 때가지 점차 증가시킨다.

그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 처리되는 증상, 투여될 화합물의 선택, 선택된 투여 경로, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 심각도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 여러 변형들이 본 발명의 의미내에서 가능하기 때문에 하기의 실시예는 예시를 위한 것이지 본 발명을 어떤식으로도 제한하려는 것은 아니다.

특정한 실시태양의 설명

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨로 주어진다. 융점은 온도가 보정되지 않은 갤런캠프 (Gallenkamp) 모세관 융점 장치에서 기록되었다. 양성자 자기 공명 (¹H NMR)은 브루커 (Bruker) AC 300상에서 기록되었다. 모든 스펙트럼은 명시된 용매중에서 결정되었으며, 화학적 시프트는 내부 표준 물질인 테트라메틸실란 (TMS)으로부터의 다운필드로 δ단위로 기록되고, 양성자간 결합 상수는 헤르쯔 (Hz)로 기록된다. 분할 패턴은 다음과 같이 표시된다: s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은 피크; dd, 이중 이중선; bd, 넓은 이중선; dt, 이중 삼중선; bs, 넓은 일중선; dq, 이중 사중선. 브롬화 칼륨 (KBr)을 사용한 적외선 (IR) 스펙트럼은, 폴리스티렌 필름의 흡광도를 1601 cm^-1로 보정하고 cm 역수 (cm^-1)로 기록되는 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 781 분광계상에서 4000 cm^-1로부터 400cm^-1까지의 범위에서 측정되었다. 저분해 질량 스펙트럼 (MS) 및 겉보기 분자량 (MH⁺) 또는 (M-H)^-는 피니겐 (Finnigen) TSQ 7000에서 결정되었다. 고분해 질량 스펙트럼은 크라토스(Kratos) MS50에서 내부 기준 물질로서 세슘 요오다이드/글리세롤을 사용하여 FAB 모드로 결정되었다. 원소분석은 중량 %로 기록된다.

하기 실시예들은 출발 물질, 중간체의 제조 방법 및 본 발명에 따른 생성물의 제조 방법을 나타낸다. 또한, 본원 명세서에 개시된 물질 및 방법을 적절히 대체하여 하기 나타낸 실시예 및 본 발명의 범위에 포함되는 실시예를 얻을 수도 있음이 명백하다.

실시예 1

3-[(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

단계 A. 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

4-(트리플루오로메틸) 벤조산 히드라지드 (매이브릿지 케미칼스(Maybridge Chemicals)사에서 시판) (5 g, 24.5 mmol)을 N₂하에서 THF (250 ml)/트리에틸아민 (2.7 ml, 26 mmol)에 녹이고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.2 g, 26 mmol)을 가하였다. 이 용액을 24 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸에 녹이고, 1N HCl, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO₄). 농축에 의해 표제 화합물 5 g (89%)을 얻고, 이를 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하였다: 융점 214-216 ℃. MS m/z: 231 (MH⁺).

IR (KBr) 3280,1778,1608,1420,1318,1170,1114 cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.77 (1H, br. s);

C₉H₅F₃N₂0₂·0.64 H₂O에 대한 계산치: C, 46.74; H, 2.24; N, 12.11.

실측치: C, 47.07; H, 2.10; N, 12.34.

단계 B. 3-[(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-페닐l-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(H)-온 (11.75 g, 51 mmol), 5-클로로-2-메톡시벤질브로마이드 [N. Meanwell, 등, Bioora. Med. Chem. Lett. 6, pp. 1641-1646 (1996)] (12.0 g, 51 mmol) 및 탄산칼륨 11.2 g (81 mmol)을 질소하에 CH₃CN (300ml)에 가하고, 요오드화칼륨 (0.2 g, 1.2 mmol)을 가하였다. 이 용액을 16 시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 물 (1500 ml)에 붓고, 격졀하게 교반시켰다. 이 침전물을 여과하여 고체를 얻고, 이를 CH₃CN에서 재결정하여 표제 화합물 15.2 g (78%)을 얻었다.

융점 144-145 ℃. MS (ESI) m/z: 385 (MH⁺).

IR (KBr) 3440,1782,1492,1324,1248,1168 cm^-1;

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.38 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.2 Hz);

C₁₇H₁₂ClF₃N₂0₃·0.1 H₂O에 대한 계산치: C, 52.81; H, 3.19; N, 7.25.

실측치: C, 53.03; H, 3.20; N, 7.31.

단계 C. 3-[(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-페닐] -1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

3-[(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (15.2 g, 39.6 mmol)을 피리딘 히드로클로라이드 (19.7 g, 0.17 mol)과 혼합하고, 225 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다.

이 뜨거운 용액을 1N HCl 800 ml에 붓고, 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 고체를 모으고, 1N HCl로 세척하고, 진공하에 80 ℃에서 건조하여 회백색 고체 13.1 g을 얻었다. 아세토니트릴에서 재결정하여 솜털 모양의 침상 결정으로 표제 화합물 10.8 g을 얻었다. 융점 217-218 ℃. MS m/z: 371 (MH⁺).

IR (KBr) 3354,1762,1500,1324,1068 cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ4.98 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.20 (1H,dd, J = 8. 7 Hz, 2.6 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2. 5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.11 (1H, br. s);

C₁₆H₁₀ClF₃N₂0₃에 대한 계산치: C, 51.84; H, 2.72; N, 7.56.

실측치: C, 51.88; H, 2.58; N, 7.57.

실시예 2 내지 5의 아미노산 카바메이트 (Ia)의 일반적인 제조 방법

무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-[(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4- (트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (740 mg, 2 mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트 (407 mg, 2.02 mmol) 및 피리딘 (330 mg, 4.17 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 상응하는 아미노산 tert-부틸 에스테르 (2 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (405 mg, 4 mmol)를 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 증발 후, 잔류물을 디에틸에테르와 묽은 NaOH 중에서 분배시켰다. 유기층을 물, 묽은 HCl 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 조생성물을 분쇄 또는 재결정하여 정제하였다. tert-부틸 에스테르를 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 ml)과 함께 디클로로메탄 (5 ml) 중에서 교반시켰다. CH₂Cl₂및 과량의 TFA의 증발 후, 잔류물을 벤젠-아세톤에서 재결정하여 순수한 표적 생성물을 얻었다.

실시예 2

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]아스파르트산 (Ia, R³=H, R⁴=CH₂C0₂H)

융점 185-187 ℃ (분해); MS m/e 530 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.62-2.83 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H).

C₂₁H₁₅ClF₃N₃0₈에 대한 계산치: C, 47.61; H, 2.85; N, 7.93.

실측치: C, 47.04; H, 2.66; N, 7.75.

실시예 3

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]알라닌 (Ia, R³=H, R⁴=CH₃)

융점 137-139 ℃; MS m/e 486 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H), 4.01 (m, 1 H), 4.91 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J=7.5 Hz, 1H).

C₂₀H₁₅ClF₃N₃0₆에 대한 계산치: C, 49.45; H, 3.11; N, 8.65.

실측치: C, 49.35; H, 3.18; N, 8.61.

실시예 4

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]글루탐산 (Ia, R³=H, R⁴=(CH₂)₂C0₂H)

융점 110-112 ℃ (분해); MS m/e 566 (M+Na)⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.84-2.04 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 4.92 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H).

C₂₂H₁₇ClF₃N₃0₈에 대한 계산치: C, 48.59; H, 3.15; N, 7.73.

실측치: C, 47.78; H, 3.23; N, 7.60.

실시예 5

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1 3,4-옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]류신 (Ia, R³=H, R⁴=CH₂CH(CH₃)₂)

융점 102-104 ℃ (분해); MS m/e 528 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ0.99 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 6.08 (m, 1 H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 2H).

실시예 6 내지 9의 카바메이트 유도체 (Ib)의 일반적인 제조 방법

무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 3-[(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]-5-[4- (트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (371 mg, 1 mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트 (202 mg, 1 mmol) 및 피리딘 (160 mg, 2.1 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그후, 무수 디클로로메탄 (3 ml) 중의 상응하는 아민 (1 mmol)을 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 무수 트리에틸아민 (110 mg, 1.1 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 증발 후, 잔류물을 분쇄 또는 재결정하여 정제하였다. 생성물을 디에틸에테르/아세트산에틸 중에 재용해한 후, 디에틸에테르 중의 무수 HCl을 가하였다. 침전된 HCl염을 여과에 의해 수집하였다.

실시예 6

3-[[5-클로로-2-[[[2-(디메틸아미노)에틸아미노]카르보닐]옥시]페닐l메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

융점 158-159 ℃; MS m/e 485 (M+H⁺, ESI).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.80 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J=15.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 0.5H), 7.20 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 0.5H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 0.5H), 7.89-8.00 (m, 4.5H),8.13 (m, 0.5H) 9.93 (br, 0.5H), 10.15 (s, 0.5H).

C₂₁H₂₀ClF₃N₄0₄·HCl에 대한 계산치: C, 48.38; H, 4.06; N, 10.75.

실측치: C, 47.31; H, 4.05; N, 10.55.

실시예 7

3-[[5-클로로-2-[[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

융점 127-129 ℃; MS m/e 499 (M+H⁺, ESI).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.78-2.83 (m, 6H), 2.89-3.10 (2 s, 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.59-3.90 (m, 2H), 4.99 (2 s, 2H), 7.31-7.41 (m, 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 10.25 (br, 1 H).

C₂₂H₂₂ClF₃N₄0₄·HCl에 대한 계산치: C, 49.36; H, 4.33; N, 10.47.

실측치: C, 47.64; H, 4.85; N, 10.16.

실시예 8

3-[[5-클로로-2-[[[4-메틸피페라진-1-일]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

융점 170-172 ℃ (분해); MS m/e 497 (M+H⁺, ESI).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.80 (s, 3H), 3.05-3.70 (br m, 6H), 4.06 (br, 1H), 4.33 (br, 1 H), 4.98 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 10.92 (br, 1 H).

C₂₂H₂₀ClF₃N₄0₄·HCl에 대한 계산치: C, 49.55; H, 3.97; N, 10.51

실측치: C, 47.93; H, 4.18; N, 10.25.

실시예 9

3-[[5-클로로-2-[[[2-(모르폴리노)에틸아미노]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

융점 143-144 ℃; MS m/e 527 (M+H⁺, ESI).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.54 (br, 6H), 3.38 (br, 2H), 3.78 (br, 4H), 4.91 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H).

C₂₃H₂₂ClF₃N₄0₅에 대한 계산치: C, 52.43; H, 4.21; N, 10.63.

실측치: C, 52.16; H, 4.25; N, 10.55.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.

<화학식 I>

R¹은 수소, C_1-4알킬,-CR³R⁴CO₂H, -(CH₂)₂-NR⁵R⁶이고;

R²는 수소, C_1-4알킬이거나; 또는 R¹과 R²는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리이고;

R³은 수소 또는 메틸이고;

R⁴는 수소이거나; 또는 히드록시, 아미노, 메틸티오, 카르복실, 카르복사미드, 구아니디노, 페닐 및 히드록시페닐로 구성된 군 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고;

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬이거나; 또는 R⁵과 R⁶는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진, N-메틸 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴린 및 모르폴린 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
제1항에 있어서, R¹이 -CH³R⁴CO₂H인 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
제2항에 있어서, R³이 수소이고, R⁴가 히드록시, 아미노, 카르복실 및 카르복사미드로 구성된 군 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있는 C_1-4알킬인 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -(CH₂)₂NR⁵R⁶인 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
제4항에 있어서, R⁵및 R⁶이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 무독성의 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서,

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]아스파르트산;

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]알라닌;

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4- 옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]글루탐산 ;

N-[[4-클로로-2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4옥사디아졸-3-일]메틸]페녹시]카르보닐]류신;

3-[[5-클로로-2-[[[2-(디메틸아미노)에틸아미노]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;

3-[[5-클로로-2-[[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;

3-[[5-클로로-2-[[[4-메틸피페라진-1-일]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온; 및

3-[[5-클로로-2-[[[2-(모르폴리노)에틸아미노]카르보닐]옥시]페닐]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물.
치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 채널의 개방제에 민감한 질환 치료를 위한 제약 조성물.
치료를 필요로하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 칼슘에 의해 활성화되는 고전도도 칼륨 채널의 개방에 민감한 질환의 치료 방법.
제8항에 있어서, 상기 질환이 허혈, 졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장 증후군, 편두통, 외상성 뇌 손상, 척수손상, 성기능부전 및 요실금인 방법.
제9항에 있어서, 상기 질환이 졸중인 방법.