JP6165816B2 - 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Description
残念ながら、多くの副作用はアセトアミノフェン及び関連化合物の使用と関連し、人及び実験動物において、最も著しくは肝毒性であり、まれな場合では腎毒性である。アセトアミノフェンの急性過剰摂取は、結果的に、まれな場合での腎尿細管壊死及び低血糖同様、用量依存性で死に至る可能性がある肝臓壊死をもたらす。
表1.アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、プロドラッグは優れた鎮痛活性を表すということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
表2.アセトアミノフェン及びアセトアミノサロールのプロドラッグの解熱活性
本結果から、プロドラッグは100mg/kg用量において強い解熱活性を示したということが分かる。式(1)表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
N−アセチル−4−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノフェン15.1g(0.1mol)をアセトン200ml及び10%NaHCO3200ml中に溶解した。ジメチルアミノブチリルクロリド塩酸塩18.6g(0.1mol)を混合物に加え、室温で3時間撹拌した。溶液を蒸発させた。酢酸エチル500mlを反応混合物に加え、混合物を5%NaHCO3(1×200ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。HClガスを溶液中にバブルする。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物26g(86.4%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C14H21ClN2O3、分子量:300.78、計算% C:55.90; H: 7.04; Cl: 11.79; N: 9.31; O: 15.96、実測% C: 55.96; H: 7.06; Cl: 11.76; N: 9.29; O: 15.93、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.98 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.24 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H)。
N−アセチル−4−アミノフェニル ジエチルアミノブチラート塩酸塩の調製
アセトアミノフェン15.1g(0.1mol)及びジエチルアミノ酪酸16g(0.1mol)をジクロロメチレン300mlに溶解した。混合物を氷浴で0℃に冷却する。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6g(0.1mol)を反応混合物に添加した。混合物を0℃で1時間、及び室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により除去する。ジクロロメチレン溶液を5%NaHCO3(2×100ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物27g(82.1%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C16H25ClN2O3、分子量:328.83、計算% C:58.44; H: 7.66; Cl: 10.78; N: 8.52; O: 14.60、実測% C: 58.40; H: 7.68; Cl: 10.76; N: 8.55; O: 14.61、1H-NMR(400MHz,D2O)δ: 1.50 (t, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H)。
アセトアミノサロール27.1g(0.1mol)をアセトン200ml及び10%NaHCO3200ml中に溶解した。ジメチルアミノブチリルクロリド塩酸塩18.6g(0.1mol)を混合物に加え、室温で3時間撹拌した。溶液を蒸発させた。酢酸エチル500mlを反応混合物に加え、混合物を5%NaHCO3(1×200ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。HClガスを溶液中にバブルする。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物36g(85.5%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C21H25ClN2O5、分子量:420.89、計算% C: 59.93; H: 5.99; Cl: 8.42; N: 6.66; O: 19.01、実測% C: 59.96; H: 6.02; Cl: 8.40; N: 6.64; O: 18.98、1H-NMR(400MHz,D2O):δ: 1.99 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (b, 1H), 8.10 (m, 1H)。
アセトアミノサロール27.1g(0.1mol)及びジエチルアミノ酪酸16g(0.1mol)をジクロロメチレン300mlに溶解した。混合物を氷浴で0℃に冷却する。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6g(0.1mol)を反応混合物に添加した。混合物を0℃で1時間、及び室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により除去する。ジクロロメチレン溶液を5%NaHCO3(2×100ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物39g(86.9%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C23H29ClN2O5、分子量:448.94、計算% C: 61.53; H: 6.51; Cl: 7.90; N: 6.24; O: 17.82、実測% C: 61.50; H: 6.56; Cl: 7.85; N: 6.22; O: 17.87、1H-NMR(400MHz,D2O)δ: 1.50 (t, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (b, 1H), 8.10 (m, 1H)。
〔1〕次式(1)で表される化合物。
式(1)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、XはO、又は2−OCO−C6H4−Oを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……である。
〔2〕式(1)中、R基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕前記〔1〕に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン又はアセトアミノサロールを、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、式(2)で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式(2)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……である。
〔5〕前記〔1〕に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン若しくはアセトアミノサロールの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式(3)で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式(3)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Xはハロゲン、又はp−トルエンスルホニルを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……である。
〔6〕人又は動物において、NSAIA治療可能な状態を治療するための、前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
〔7〕経口投与又は経皮投与される、前記〔6〕に記載の医薬組成物。
〔8〕前記NSAIA治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、前記〔6〕に記載の医薬組成物。
〔9〕身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、前記〔6〕に記載の医薬組成物。
〔10〕前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
〔11〕前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
〔13〕前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔15〕前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
〔16〕前記体の部分が、口又は鼻である、前記〔15〕に記載の医薬組成物。
〔17〕前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
〔18〕前記耳の炎症性及び/又は有痛性状態が、耳炎である、前記〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、癌を治療するための医薬組成物。
〔20〕前記癌が、乳癌、大腸癌、膵臓癌、又は皮膚癌である、前記〔19〕に記載の医薬組成物。
〔21〕人又は動物において、NSAIA治療可能な状態を治療するための、前記〔1〕に記載の式(1)で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
〔22〕包帯又はパッチである、前記〔21〕に記載の経皮治療応用システム。
〔23〕活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、前記〔21〕に記載の経皮治療応用システム。
1.次式(1)で表される化合物。
式(1)中、R1はH又は1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、R2はH又は1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、R3はHを表し、Xは2−OCO−C6H4−Oを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である。
2.式(1)中、R基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記1に記載の化合物。
3.前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、上記1に記載の化合物。
式(2)中、R1はH又は1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、R2はH又は1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である。
5.上記1に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン若しくはアセトアミノサロールの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式(3)で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式(3)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル基を表し、R3はHを表し、Xはハロゲン、又はp−トルエンスルホニルを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である。
7.経口投与又は経皮投与される、上記6に記載の医薬組成物。
8.前記NSAIA治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、上記6に記載の医薬組成物。
9.身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、上記6に記載の医薬組成物。
10.上記1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
11.前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、上記10に記載の医薬組成物。
12.上記1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
13.前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、上記12に記載の医薬組成物。
14.溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、上記12に記載の医薬組成物。
16.前記体の部分が、口又は鼻である、上記15に記載の医薬組成物。
17.上記1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
18.前記耳の炎症性及び/又は有痛性状態が、耳炎である、上記17に記載の医薬組成物。
19.上記1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む、癌を治療するための医薬組成物。
20.前記癌が、乳癌、大腸癌、膵臓癌、又は皮膚癌である、上記19に記載の医薬組成物。
21.人又は動物において、NSAIA治療可能な状態を治療するための、上記1に記載の式(1)で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
22.包帯又はパッチである、上記21に記載の経皮治療応用システム。
23.活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、上記21に記載の経皮治療応用システム。
式(1)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、XはO、又は2−OCO−C6H4−Oを表し、A-はCl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……であり、全てのR基はC、H、O、S、又はN原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。いずれのCH2基はO、S又はNHと置換されてもよい。
式(2)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……である。
3−2.上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、及び関連化合物の金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式(3)で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式(3)中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Xはハロゲン、又はp−トルエンスルホニルを表し、A-はCl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……である。
5−2.人又は動物において、NSAIA治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に(溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で)経皮投与することにより、上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
6−2.人又は動物において、疼痛、例えば、頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛を局所的に治療する方法であって、治療有効量の、上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物を炎症部位に投与することを特徴とする方法。
7−2.上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与され得る化合物又は組成物。
9−2.上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態(耳炎)を治療するための化合物又は組成物。
10−2.上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、乳癌、大腸癌、膵臓癌、皮膚癌、及び他の癌を治療するための化合物又は組成物。
11−2.人又は動物において、NSAIA治療可能な状態を治療するための、上記1−2に記載の、式(1)で表される化合物、又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、NSAIAが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、NSAIAの効能を増大させ、NSAIAの副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
Claims (11)
- 次式(1)で表される化合物。
式(1)中、
R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
XはO又は2−OCO−C6H4−Oを表し、
A-は陰イオンを表し、
nは3、4、5、6、7、8、9又は10を表す。 - nが3、4又は5を表す、請求項1に記載の化合物。
- 各R 1 、R 2 又はR 3 基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- N−アセチル−p−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、N−アセチル−p−アミノフェニル ジエチルアミノブチラート塩酸塩、4−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩、又は4−アセトアミドフェニル サリチリル ジエチルアミノブチラート塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、前記化合物が、アセトアミノフェン又はアセトアミノサロールを、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用して、式(2)で表される化合物と反応させることにより調製されることを特徴とする方法。
式(2)中、
R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
nは3、4、5、6、7、8、9又は10を表す。 - 請求項1に記載の、式(1)で表される化合物を調製する方法であって、前記化合物が、アセトアミノフェン若しくはアセトアミノサロールの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、式(3)で表される化合物と反応させることにより調製されることを特徴とする方法。
式(3)中、
R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、最大12までの炭素原子を有するアルケニル、最大12までの炭素原子を有するアルキニル、又はアリールを表し、
Xはハロゲン又はp−トルエンスルホニルを表し、
A-は陰イオンを表し、
nは3、4、5、6、7、8、9又は10を表す。 - 請求項1に記載の化合物を調製する請求項6に記載の方法であって、該化合物がN−アセチル−4−アミノフェニル ジエチルアミノブチラート塩酸塩又は4−アセトアミドフェニル サリチリル ジエチルアミノブチラート塩酸塩である、請求項6に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を調製する請求項7に記載の方法であって、該化合物がN−アセチル−4−アミノフェニル ジメチルアミノブチラート塩酸塩又は4−アセトアミドフェニル サリチリル ジメチルアミノブチラート塩酸塩である、請求項7に記載の方法。
- nが3、4又は5を表す、請求項6に記載の方法。
- nが3、4又は5を表す、請求項7に記載の方法。
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