CN103980228B - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 - Google Patents

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 Download PDF

Info

Publication number
CN103980228B
CN103980228B CN201410221779.XA CN201410221779A CN103980228B CN 103980228 B CN103980228 B CN 103980228B CN 201410221779 A CN201410221779 A CN 201410221779A CN 103980228 B CN103980228 B CN 103980228B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
general formula
carbon atoms
dimethylaminobutyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410221779.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103980228A (zh
Inventor
于崇曦
徐丽娜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taifeier Biomedical Suzhou Co ltd
Yu Chongxi
Original Assignee
Techfields Biochem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techfields Biochem Co Ltd filed Critical Techfields Biochem Co Ltd
Priority to CN201410221779.XA priority Critical patent/CN103980228B/zh
Priority claimed from CN200680056073A external-priority patent/CN101522692A/zh
Publication of CN103980228A publication Critical patent/CN103980228A/zh
Priority to HK15100430.1A priority patent/HK1200031A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103980228B publication Critical patent/CN103980228B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药已被设计并合成。这些前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。结果表明前药透过人类皮肤的速度比昔康及其相关化合物快近100倍。口服昔康及其相关化合物后1‑2小时血浆药物浓度达到峰值，而这些前药透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。第二，在治疗中，该前药不仅可以口服还可以通过透皮给药，避免了昔康的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统可以使血液中昔康及其相关化合物的浓度稳定在最佳治疗血药浓度，提升疗效并减少昔康及其相关化合物产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

Description

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关 化合物的前药
分案声明
本申请是2006年10月11日提交的申请号为200680056073.6、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及昔康及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何昔康可治疗状态上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用昔康及其相关化合物所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
背景技术
吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)、伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物属于4-羟基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺类的烯醇酸类成员，具有抗炎和镇痛作用。这类化合物的第一个成员，吡罗昔康，于1982年以商品名Feldene(辉瑞制药)在美国上市销售。昔康是一类很重要的镇痛和退热药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎以及发烧的症状。其它昔康类的药物在美国专利号3,787,324，3,822,258， 4,180,662以及4,376,768中公开。
然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出口服用药会产生其他问题，即为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。 Fishman和其他许多人(Van Engelen et al.美国专利号6,416,772；Macrides et al.美国专利号 6,346,278；Kirby et al.美国专利号6,444,234，Pearsonet al.美国专利号6,528,040，以及 Botknecht et al.美国专利号5,885,597)都尝试通过制剂的方法开发一种透皮给药系统。然而，由于透皮速度太慢，通过制剂很难将这些药物递送入宿主体内且达到治疗有效血浆浓度。 Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，该化合物具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH) 透过人体皮肤的速度比母药本身快近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82， 227(1993)]。
发明内容
技术问题
吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物可以用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗发烧。
然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。
解决方案
本发明涉及新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药及其在医药学上的应用。这些昔康及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”的结构。
Figure BDA0000509679560000021
或
Figure BDA0000509679560000022
结构式1
在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12 个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其他任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；R5代表芳基或杂芳基系统，它们包括，但不限于：
Figure BDA0000509679560000023
Figure BDA0000509679560000031
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，CN，或1-8 个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
Figure BDA0000509679560000032
代表的芳基及杂芳基，包括但不限于：
Figure BDA0000509679560000033
Figure BDA0000509679560000041
其中，X1和X2代表H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，或1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基。所有R，-(CH2)n- 基团可以是支链或直链，可以包括C、H、O、S或N原子，可以含有单键、双键和三键。任一CH2可以被O、S或NH取代。
药物无论是经过肠胃道吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学性质，它会通过高浓度区域到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构，并且，在大多数情况下，具有两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留在疏水层中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高昔康及其相关化合物在胃液中以及皮肤水分中的溶解度以及提高其对生物膜和皮肤屏障的穿透速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免昔康及其相关化合物的副作用。这些新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[SusanMilosovich，et al.，J. Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物的溶解度。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯 -4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2- 二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000012
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康在水中的溶解度分别为＞300mg，＞300mg，＞300mg，＞300mg，＞300mg，＞300mg，＞300mg，＜0.1mg，＜0.1mg，＜0.1mg，＜0.1mg，＜0.1mg，＜0.1mg，和＜0.1mg。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢或限制速度的步骤。昔康及其相关化合物在胃液或皮肤水分中的溶解度很低。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们会迅速溶解在胃液里。这些前药分子中氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，这些前药在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。胃中的pH值为1-3，胃粘膜生物膜上的磷酸盐端基负电荷将和质子(H+)键合。这些前药分子中的正电荷不会和胃粘膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，前药不会对胃造成损伤。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪 -3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并 [2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000022
二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N- 二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康及其相关化合物在人体皮肤中的穿透速度在体外通过改进的Franz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药和其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3- 甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的 N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基 -2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2- 二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000021
二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2- 苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M) 的20％4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，或者2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的吡罗昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的舒多昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的氯诺昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M) 的替诺昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的氯诺昔康(lomoxicam)混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的伊索昔康混悬液，或2ml悬于pH 7.4 的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的美洛昔康混悬液作为供体溶液，结果如图1所示。计算得到4-N，N- 二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2- 噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6- 氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)3-甲基-2，2- 二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000031
二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2- 甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，和美洛昔康的表观穿透值为1.7mg，1.5mg，1.6mg，1.8mg，1.7mg，1.8mg，1.9mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg， 0.001mg，0.001mg，0.001mg，和0.001mg/cm2/h。结果说明二烷基氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜或皮肤屏障非常重要。通式(1)“结构式1”中的其它前药透皮速度很高，且与 4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐相近。
体内实验比较了4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺 -1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并 [2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基 -2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基- 吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000032
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，和美洛昔康穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤的速率。供体由1ml溶于异丙醇的20％的这些化合物的溶液组成，将其涂于无毛小鼠背部10cm2面积。血浆中药物浓度通过特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图2)显示，在使用供体系统约50分钟后，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯 -4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2- 二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000033
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2- 甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的浓度达到峰值。
口服昔康及其相关化合物后1-2小时其血浆浓度达到峰值。吡罗昔康，舒多昔康的血浆浓度峰值约0.005mg/ml，而4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3- 甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基 -吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000041
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的血浆浓度峰值约0.5mg/ml(相差约100倍)。0.5mg/ml的对乙酰氨基酚和醋氨沙洛血浆药物浓度是能起到有效镇痛和有效抗炎作用所需浓度的50多倍。这是令人振奋的结果。通过透皮给药这些前药可以很容易，快速地将治疗有效血浆浓度的昔康给入宿主中。这些结果表明这些前药不仅可以口服给药，而且可以透皮给药用于各种药物治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的穿透速度与4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐相近。
我们对前药的急性毒性也进行了研究。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基 -2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2- 甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基 -N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯 -(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000042
二硫杂-3-氮杂双环 [4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑 -2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐和吡罗昔康在小鼠中的口服LD50为550mg/kg，670mg/kg，580mg/kg，500mg/kg，610mg/kg，570mg/kg，590mg/kg和360 mg/kg。这说明前药的毒性比母药低。
一个好的前药在血浆中应该能回到母药。本发明中的前药在体外可以被人血浆中的酶类迅速剪切。超过90％的前药可以在几分钟内回到母药结构。由于前药的吸收速度比母药更好，所以在相同剂量下前药的疗效要比母药更强。昔康具有镇痛和退热的作用。我们对这些前药的镇痛和退热作用进行了 测试，并用吡罗昔康作比较。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)).测定小鼠尾痛阈的延长时间。透皮给药20mg/kg的这些前药后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。这些昔康的前药经透皮给药后表现出很好的镇痛作用。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液60分钟前，分别对小鼠透皮给药：4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，B组)，N-(2-噻唑基)-4-N，N- 二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，C组)， 6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，D组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并 [2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，E组)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000052
二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐(50mg/kg，F组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2- 苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(50mg/kg，G组)，以及4-N，N-二甲氨基丁酰氧基 -2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，H组)。 A组为空白组。结果见下表1。
表1.昔康的前药对小鼠扭体的抑制率
化合物 剂量(mg/kg) 扭体次数 抑制率(％)
A 0 35.0 -
B 50 15.6 55
C 50 15.7 55
D 50 16.5 53
E 50 16.9 53
F 50 17.5 50
G 50 15.8 55
H 50 18.2 48
结果显示，前药具有很好的镇痛作用。通式“结构式1”中的其它化合物具有相似的镇痛作用。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。A组为对照组。2个小时后，透皮给药4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，B组)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，C组)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基 -N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，D组)， 4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，E组)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基 -2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000051
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐(25mg/kg，F组)，4-N，N- 二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(25mg/kg，G组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，H组)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。
表2：昔康的前药的退热作用
化合物 t＝0分钟 t＝90分钟 t＝180分钟 t＝270分钟
A(对照组) 37.54±0.05 37.66±0.07 37.67±0.05 37.64±0.08
B(25mg/kg) 37.57±0.06 36.51±40.05 36.40±0.06 36.45±0.07
C(25mg/kg) 37.50±0.07 36.61±0.04 36.50±0.07 36.60±0.05
D(25mg/kg) 37.55±0.05 36.66±0.06 36.60±0.06 36.61±0.07
E(25mg/kg) 37.54±0.06 36.61±0.06 36.58±0.08 36.55±0.05
F(25mg/kg) 37.53±0.05 36.57±0.05 36.52±0.07 36.51±0.06
G(25mg/kg) 37.52±0.06 36.62±0.07 36.53±0.06 36.60±0.05
H(25mg/kg) 37.57±0.07 36.53±0.08 36.52±0.08 36.50±0.07
结果显示：前药在25mg/kg的剂量时，表现出很好的退热作用。通式“结构式1”中的其它化合物具有相似的退热作用。
当口服高剂量的非甾体类抗炎药时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药生物膜渗透率快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
由于这些前药有高透皮速率以及可以抑制环氧化酶的活性，所以可以用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤疾病。它们还可以用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌及其它癌症。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的前药与其常用添加剂、辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、B-胡萝卜素、或其他药物，如B-胡萝卜素、咖啡因、伪麻黄碱、阿扎哌隆、叶酸等联合使用，用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”所示的化合物或至少含有一种通式“结构式1”所示化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何昔康可以治疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一种包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一种活性物质储库，其具有面向皮肤的可渗透的底部。通过控制释放速度，该系统可以使药物稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物，可以由昔康及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(2)“结构式2”中的化合物反应制得，偶合剂例如：N，N’-二环己基碳二亚胺、 N，N’-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。
Figure BDA0000509679560000101
结构式2
在结构式2中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、 1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，n＝0， 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由昔康及其相关化合物，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得。
Figure BDA0000509679560000102
结构式3
在结构式3中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、 1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12 个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F_，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
优点
这些昔康及其相关化合物的前药结构中都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(生理pH 值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新型前药以片剂、胶囊、溶液或混悬液口服时，其能迅速溶解在胃液中。第二，这些前药氨基上的正电荷能与生物膜的磷酸盐头部结构中的负电荷键合。因此，生物膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药通过高浓度区域至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质，一种浓缩的半液态水溶液或悬浮液中。实验证明超过90％的前药能在几分钟内回到母药。因前药的吸收率比母药更高，在相等剂量时前药的疗效也比昔康及其相关化合物更好。实验结果显示昔康的前药的透过人体皮肤的速度比昔康快了近100倍。口服昔康及其相关化合物约1-2小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药只需要50分钟左右血浆药物浓度就能达到峰值。最令人激动的是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮方式用于任何治疗，避免了昔康及其相关化合物的大多数副作用，最主要的有肠胃不适比如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。这些前药透皮给药的另一大好处是给药方便，特别是给儿童用药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2- 吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(A，20％溶液)，N-(2-噻唑基)-4-N，N- 二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(B，20％溶液)， 6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(C，20％溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并 [2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(D，20％溶液)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000061
二硫 杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐(E，20％溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(F，20％溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5- 甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(G，20％溶液)，吡罗昔康(H，20％混悬液)，舒多昔康(I，20％混悬液)，氯诺昔康(J，20％混悬液)，替诺昔康(K，20％混悬液)，氯诺昔康(lomoxicam)(L，20％混悬液)，伊索昔康(M，20％混悬液)，美洛昔康(N， 20％混悬液)的累积总量。在每个例子中，载体溶液是pH 7.4的磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2- 甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐， 4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000062
二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基 -3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基 -N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康的溶液后，血浆中药物的总量。
图3：在透皮给药20mg/kg 4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(B)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2- 苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(C)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2- 吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(D)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(E)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧代-
Figure RE-RE-BDF0000002716790000071
二硫杂-3-氮杂双环 [4，3，0]壬-8，10-二烯-5-酮·盐酸盐(F)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑 -2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(G)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基 -N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(H)后，小鼠尾痛阈的延长时间。A是空白组。
图4：在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6， 7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；R5代表如权利要求1所述的芳基或杂芳环基系统。Ar代表如权利要求1中所述的芳族环及杂芳族环。X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其他任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
最佳实施方式
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将33.1g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物溶解在200ml丙酮和250ml 10％碳酸氢钠溶液中。搅拌加入22.3g(0.12mol)N，N-二甲氨基丁酰氯盐酸盐。室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入500ml乙酸乙酯，用200ml 5％碳酸氢钠溶液洗1次，以及用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫 酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得40g易吸湿产品，产率为83.2％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C21H25ClN4O5S；分子量：480.96。计算值％C：52.44， H：5.24，Cl：7.37，N：11.65，O：16.63，S：6.67；测定值％C：52.40，H：5.27，Cl：7.42，N：11.60，O：16.70，S：6.61。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：2.00(m，2H)，2.23(m，2H)， 2.46(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.60-6.70(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40-7.44(m， 2H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H)。
实施方案
N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将32.5g(0.1mol)N-(2-噻唑基)-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物和 16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应混合物用冰浴冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌 2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml，用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得到37g易吸湿的产品，产率为76％。水中溶解度：250mg/ml；元素分析：C19H23ClN4O5S2；分子量：486.99。计算值％C：46.86，H：4.76，Cl：7.28，N：11.50， O：16.43，S：13.17；测定值％C：46.83，H：4.78，Cl：7.31，N：11.52，O：16.41，S： 13.15。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85(s， 6H)，3.18(m，2H)，6.50(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，1H)，7.58(m， 1H)，7.85(m，1H)。
6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺 -1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将36g(0.1mol)6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1- 二氧化物·盐酸盐溶解在200ml丙酮和200ml10％碳酸氢钠溶液中。混合液中搅拌加入22.3g (0.12mol)二甲氨基丁酰氯盐酸盐，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入500ml 乙酸乙酯，用500ml10％碳酸氢钠溶液洗1次，并用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体。溶液中通入盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得42g 易吸湿的产品，产率为80.5％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C19H22Cl2N4O5S2；分子量：521.44。计算值％C：43.76，H：4.25，Cl：13.60，N：10.74，O：15.34，S：12.30；测定值％C：43.72，H：4.27，Cl：13.67，N：10.70；O：15.37，S：12.27。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：2.02(m，2H)，2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.86(s，6H)，3.18(m，2H)，6.60-6.70 (m，2H)，7.10(s，1H)，7.44(m，1H)，8.10(m，1H)。
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
32.5g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应混合物用冰浴冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml，用水洗 3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产品。干燥后，得到39g易吸湿的产物，产率为80.1％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C19H23ClN4O5S2；分子量：486.99。计算值％C：46.86，H：4.76，Cl：7.28，N： 11.50，O：16.43，S：13.17；测定值％C：46.82，H：4.77，Cl：7.30，N：11.47；O：16.47， S：13.15。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：2.02(m，2H)，2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.86(s， 6H)，3.18(m，2H)，6.61-6.70(m，2H)，7.30(d，1H)，7.45(m，1H)，7.60(d，1H)，8.11(m， 1H)。
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐的制备
32.5g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应用冰浴冷却至 0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml)，用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得到37g易吸湿的产品，产率为78.7％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C19H23ClN4O6S；分子量：470.93。计算值％C：48.46，H：4.92，Cl：7.53， N：11.90，O：20.38，S：6.81；测定值％C：48.43，H：4.94，Cl：7.57，N：11.86，O：20.41， S：6.79。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85(s， 6H)，3.18(m，2H)，6.40(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.52(m，1H)，7.58(m， 1H)，7.85(m，1H)。
工业实用性
通式(1)“结构式1”中的这些前药优于昔康及其相关化合物。它们可以用于治疗人或动物的任何昔康及其相关化合物可以治疗的状态。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状、可以治疗发烧以及治疗月经疼痛。由于这些前药透过生物膜的速度很快，因而可以通过吸入的方式来治疗哮喘。它们还可以用于治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌和其它任何癌症，由于具有抗炎活性，它们还可以用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤病。

Claims (19)

1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
Figure FDA0002269595110000011
其中，R代表直链的-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
R1代表1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基；
R2代表任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基；
R3代表H；
R4代表H，CH3，C2H5，CF3，或C2F5；
A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，或柠檬酸根；
R5代表芳基或杂芳基系统，其选自：
Figure FDA0002269595110000012
Figure FDA0002269595110000021
其中，X1和X2独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
Figure FDA0002269595110000022
代表芳基及杂芳基，其选自：
Figure FDA0002269595110000023
Figure FDA0002269595110000031
其中，X1和X2独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、SO2CF3、SO2CH3、NO2，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；其中，所有R可以包括O、S、Cl、F、Br、I或N原子，R中的任一CH2可以被O、S或NH替代；并且
其中，所述烯基不包括1个碳原子的烯基且所述炔基不包括一个碳原子的炔基。
2.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中所述化合物或组合物通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的昔康可治疗的状态，其中所述的昔康可治疗的状态选自：牙痛、头痛、炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
3.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于，所述化合物或所述组合物通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型通过在身体的任意部位以透皮给药方式给药以达到所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的治疗有效的血浆浓度来治疗人或动物的昔康可治疗的状态，其中所述的昔康可治疗的状态选自：牙痛、头痛、炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
4.如权利要求2或3所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中所述头痛为急性偏头痛。
5.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物在制备向人或动物的炎症区域给药以达到所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物的治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛的药物中的用途，其中所述疼痛选自头痛、牙痛、肌肉疼痛和炎症性疼痛。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述的炎症性疼痛是关节炎性疼痛。
7.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物在制备治疗皮肤病的药物中的用途，其中所述药物是溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述的皮肤病选自牛皮癣、痤疮和晒伤。
9.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物在制备治疗哮喘的药物中的用途，其中所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
10.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物在制备治疗人或动物的眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳部疼痛状态的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述耳部疼痛状态为耳炎。
12.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和皮肤癌。
13.透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其用于治疗人或动物的昔康可治疗的状态，其中所述的昔康可治疗的状态选自：牙痛、头痛、炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
14.如权利要求13所述的透皮治疗应用系统，其特征在于所述系统包括绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
15.如权利要求13或14所述的透皮治疗应用系统，其特征在于所述系统包括一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
16.如权利要求13或14所述的透皮治疗应用系统，其特征在于，通过控制释放速度，所述系统能够使所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少副作用。
17.如权利要求15所述的透皮治疗应用系统，其特征在于，通过控制释放速度，所述系统能够使所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少副作用。
18.如权利要求13或14所述的透皮治疗应用系统，其中所述头痛为急性偏头痛。
19.一种化合物，其选自：
4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐，
N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐，
6-氯-4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐，
4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐，
8-氯-(4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2,2-二氧代-2λ6,7-二硫杂-3-氮杂双环[4,3,0]壬-8,10-二烯-5-酮·盐酸盐，
4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物]·盐酸盐，
4-N,N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物·盐酸盐。
CN201410221779.XA 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 Active CN103980228B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410221779.XA CN103980228B (zh) 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
HK15100430.1A HK1200031A1 (zh) 2006-10-11 2015-01-15 具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410221779.XA CN103980228B (zh) 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
CN200680056073A CN101522692A (zh) 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680056073A Division CN101522692A (zh) 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103980228A CN103980228A (zh) 2014-08-13
CN103980228B true CN103980228B (zh) 2020-03-17

Family

ID=51272424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410221779.XA Active CN103980228B (zh) 2006-10-11 2006-10-11 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103980228B (zh)
HK (1) HK1200031A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86103603A (zh) * 1985-05-29 1987-01-21 美国辉瑞有限公司 苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法
EP0314329A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-03 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
CN1441790A (zh) * 2000-01-28 2003-09-10 罗姆和哈斯公司 增强性质的药物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86103603A (zh) * 1985-05-29 1987-01-21 美国辉瑞有限公司 苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法
EP0314329A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-03 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
CN1441790A (zh) * 2000-01-28 2003-09-10 罗姆和哈斯公司 增强性质的药物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
我国透皮给药的研究进展;胡晋红等，;《解放军药学学报》;20020228;第18卷(第1期);第38-40页 *
透皮给药系统的新进展与应用前景;Chien YW，;《国外医学.药学分册》;19910630;第18卷(第6期);第350-353页 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1200031A1 (zh) 2015-07-31
CN103980228A (zh) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5378221B2 (ja) 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
EP2046727B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate
JP5466006B2 (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
DK2041068T3 (en) POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED
EP2623495B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate
EP2049482B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
WO2008012603A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
CN108250090B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
AU2013231152B2 (en) Positively charged water-soluble pro-drugs of ibuprofen
CN103980228B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
AU2014201024A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
CN104610077B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
CN103351308A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的对乙酰氨基酚及其相关化合物的前药
JP6165816B2 (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN104706630B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
AU2006347925B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
JP2013173777A (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN104140422A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
CN103772259A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772258A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1200031

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Illinois, America

Patentee after: Yu Chongxi

Patentee after: Taifeier biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: Illinois, America

Patentee before: Yu Chongxi

Patentee before: Shanghai Taifeier Biochemical Technology Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220520

Address after: 215129 Room 401, building 9, No. 168, Majian Road, high tech Zone, Suzhou, Jiangsu Province

Patentee after: Taifeier biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: Illinois, America

Patentee before: Yu Chongxi

Patentee before: Taifeier biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right