CN103772259A - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 - Google Patents

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种如结构式1所示的前药化合物，及其药物组合物和制备方法，以及所述化合物或其组合物用于制备治疗人或动物中非甾体类抗炎药可治疗的状态的药物的用途。本申请还公开了包含所述化合物或其药物组合物的透皮治疗应用系统。

Description

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
分案声明 
本申请是2006年8月8日提交的申请号为200680055559.8、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药”的中国专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及芳基和杂芳基乙酸类的带有正电荷和水溶性前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服非甾体类抗炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。 
技术背景
1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸(舒林酸)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酸(苄达酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，对-异丁基苯基乙酸(异丁芬酸)及其相关化合物，是属于芳基和杂芳基乙酸类的非甾体类抗炎药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。它们还可用于治疗急性痛风性关节炎、强直性脊柱炎。它们还可用于治疗痴呆症。(McGeer；Patrick L et al.，美国专利号5，192,753) 
然而，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA(6-甲氧基-2-萘-2-乙酸)、异丁芬酸及其相关化合物的使用也带来很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7，052，715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6，416，772；Macrides等，美国专利号6，346，278；Kirby等，美国专利号6，444，234，Rosentsch等，美国专利号5，654，337；Park等， 美国专利号6，190，690；Pearson等，美国专利号6，528，040，以及Botknech等，美国专利号5，885，597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速率很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍[SusanMilosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。 
发明内容
技术问题 
托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物在医学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。 
然而，服用托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能损伤胃粘膜细胞。 
解决方案 
本发明涉及带有正电荷的新型的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物的前药合成及它们在医药领域的应用。这些前药具有通式(1)“结构式1”的结构。 
Figure BDA0000430479630000021
在结构式1中，R1代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH， OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；Aryl代表： 
Figure BDA0000430479630000031
Figure BDA0000430479630000041
所有R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有单键，双键，和三键。任何一个CH2基团可以被O，S或NH取代。 
药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。 
本发明的目的是：通过提高托美汀、佐美酸、依托度酸、茚甲新、舒林酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)的方式来避免它们的副作用。这些新型的前药共有两个结构共同点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下可以以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。水溶—油溶的平衡是药物能有效穿过生物膜必需的条件[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，对-异丁基苯基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸(舒林酸)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酸(苄达酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，对-异丁基苯基乙酸(异丁芬酸)在水中的溶解度分别是＞450mg/ml，＞400mg/ml，＞450mg/ml，＞450mg/ml，＞350mg/ml，＞450mg/ml，＞400mg/ml，＞450mg/ml，＞400mg/ml，＞450mg/ml，＞350mg/ml，＞400mg/ml，＞350mg/ml，＞400mg/ml，＞350mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.2mg/ml，0.2mg/ml，0.1mg/ml，0.2mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，0.1mg/ml，和0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢或限制速度的步骤。托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、茚甲新、舒林酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物在胃液里的溶解度非常小。它们长时间停留在肠胃道中且可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域 到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩的水溶液或混悬液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酯醋酸盐，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酯醋酸盐，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酯醋酸盐，茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物透过人体皮肤的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清白蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。前药和母药透过人体皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，溶于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，或混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％茚甲新的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％舒林酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％托美汀的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％佐美酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％依托度酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％氨芬酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％溴芬酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％阿氯芬酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％芬氯酸的混悬液、混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％阿西美辛的混悬液、或混悬于2ml pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％芬替酸的混悬液作为供体溶液，结果如图1和 图2所示。测得1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、或氯那唑酸的透过人体皮肤的表观穿透值分别为4.6mg/cm2/h，4mg/cm2/h，4.2mg/cm2/h，5.1mg/cm2/h，4.2mg/cm2/h，3.8mg/cm2/h，4.0mg/cm2/h，3.6mg/cm2/h，4.5mg/cm2/h，3.8mg/cm2/h，4.5mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.05mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.03mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.03mg/cm2/h，和0.04mg/cm2/h。结果说明，前药(1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，或4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比母药茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛或芬替酸、或氯那唑酸快近100倍。结果说明二烷氨基乙基上的正电荷对药物透过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其他前药透皮速度与1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐相近。 
体内实验比较了1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3,4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛，芬替酸，氯那唑酸透过活的无毛无伤小鼠的皮肤的速率。供体由溶于1ml异丙醇的20％的(1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2- 甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的的2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，溶于1ml异丙醇的20％的4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐溶液，混悬于1ml异丙醇的20％的茚甲新混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的舒林酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的的20％的托美汀混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的佐美酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的依托度酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的氨芬酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的溴芬酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的阿氯芬酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的芬氯酸混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的阿西美辛混悬液，混悬于1ml异丙醇的20％的芬替酸混悬液，或混悬于1ml异丙醇的20％的氯那唑酸混悬液组成。将其分别涂在裸鼠背部10cm2部位。血浆中的茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛，芬替酸，氯那唑酸的浓度是用特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图3、图4、图5)显示，在使用供体系统约50分钟后，1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，以及3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐在血浆中的药物浓度达到峰值。口服茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸后2-4小时血药浓度达到峰值。茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸、氯那唑酸和苄达酸的血浆浓度峰值约为0.01mg/ml，而1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3,4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨 基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的血浆浓度峰值约为2mg/ml(相差近200倍)。血浆中约2mg/ml的茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸浓度比可有效镇痛和有效抗炎的血浆浓度高出了20-100倍之多。这是令人振奋的结果。通过这些前药可以方便快速地给入治疗有效浓度的茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、或芬替酸。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的透皮速率与(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐接近。 
为了检查这些药引起胃与十二指肠的出血，我们每天给大鼠口服50mg/kg1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg茚甲新、50mg/kg舒林酸、50mg/kg托美汀、50mg/kg佐美酸、50mg/kg依托度酸、50mg/kg氨芬酸、50mg/kg溴芬酸、50mg/kg阿氯芬酸、50mg/kg芬氯酸、50mg/kg阿西美辛、50mg/kg芬替酸、或50mg/kg氯那唑酸，连续口服21天。在口服茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸或氯那唑酸组我们发现平均每克鼠粪中有3-4mg便血，而在口服1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐或3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐组中没有发现便血。 
实验测定了这些前药的急性毒性。大鼠的口服半数致死剂量(LD50)如下：1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐、3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的LD50分别为0.1g/kg，0.5g/kg，0.6g/kg，0.2g/kg，0.6g/kg，1.0g/kg，1.6g/kg，3.0g/kg，0.2g/kg，1.2g/kg和1.2g/kg。结果显示前药的急性毒性低于母药茚甲新(LD50＝0.013g/kg)、舒林酸(LD50＝0.26g/kg)、托美汀(LD50＝0.35g/kg)、佐美酸(LD50＝0.027g/kg)、依托度酸(LD50＝0.46g/kg)、氨芬酸(LD50＝0.31g/kg)、溴芬酸、阿氯芬酸LD50＝1.05g/kg)、芬氯酸(LD50＝2.28g/kg)、阿西美辛(LD50＝0.024g/kg)、芬替酸(LD50＝0.7g/kg)、或氯那唑酸(LD50＝1.0g/kg)。 
托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、茚甲新、舒林酸、阿西美辛、芬替酸和氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸已经被证明有抗炎、镇痛、退热以及抗风湿作用。一个好的前药必须在血浆中很快回到母药。体外测试证明，在人的血浆中这些前药分子中的二乙氨基乙酯基团能被酶迅速切断，超过90％的前药回到母药结构。由于前药的吸收率更高，在相同剂量时前药的疗效要比母药更强。我们对这些前药的止痛、退热、抗炎作用做了测试，并用母药托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、茚甲新、舒林酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸做对比。 
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941))测定小鼠尾痛阈的延长时间。将这些前药分别以50mg/kg的剂量对小鼠透皮给药，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果见图6和图7所示。1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐显示了很好的镇痛活性。 
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。 在注射醋酸溶液30分钟前，分别对小鼠透皮给药：1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，1，8-二乙基-1，3，4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，I)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)。A组为空白对照组。结果见表1。 
表1：芳基和杂芳基乙酸类及其相关化合物前药对小鼠扭体的抑制率 
组别 剂量(mg/kg) 扭体次数 抑制率(％)
A 0 35.0 -
B 100 15.6 55
C 100 14.2 59
D 100 17.1 51
E 100 15.6 55
F 100 14.0 60
G 100 13.8 61
H 100 13.2 62
I 100 15.7 55
J 100 14.2 59
K 100 15.6 55
L 100 16.1 54
M 100 15.2 57
结果显示这些前药具有非凡的镇痛效果。通式“结构式1”所表示的其它化合物也显示相近的镇痛效果。 
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。A组为空白对照组。2小时后，分别对大鼠透皮给药：1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，1，8-二乙基-1，3,4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，I)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰 氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)。用药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见表2。 
表2：芳基和杂芳基乙酸类及其相关化合物前药的退热作用 
组别 0分钟 90分钟 180分钟 270分钟
A(空白组) 37.33±0.05 37.26±0.07 37.32±0.05 37.34±0.08
B(100mg/kg) 37.35±0.06 36.91±0.05 36.85±0.08 36.79±0.07
C(100mg/kg) 37.28±0.06 36.65±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
D(100mg/kg) 37.27±0.06 36.71±0.05 36.65±0.08 36.59±0.07
E(100mg/kg) 37.21±0.07 36.82±0.06 36.70±0.05 36.70±0.08
F(100mg/kg) 3723±006 36.65±0.06 36.58±0.08 36.60±0.07
G(100mg/kg) 37.22±0.06 36.65±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
H(100mg/kg) 37.25±0.06 36.71±0.05 36.65±0.08 36.64±0.07
I(100mg/kg) 37.23±0.07 36.80±0.06 36.70±0.05 36.67±0.08
J(100mg/kg) 37.22±0.06 36.65±0.06 36.58±0.08 36.56±0.07
K(100mg/kg) 37.21±0.06 36.75±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
L(100mg/kg) 37.23±0.06 36.81±0.05 36.75±0.08 36.71±0.07
M(100mg/kg) 37.22±0.07 36.82±0.06 36.80±0.05 36.77±0.08
结果显示前药按100mg/kg的剂量给药时表现出较强的退热作用。通式“结构式1”所表示的其它化合物显示了相似的退热效果。 
抗炎作用：对大鼠分别透皮给药100mg/kg 1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，100mg/kg(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，100mg/kg 1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，100mg/kg 5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(E)，100mg/kg 1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(F)，100mg/kg 2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(G)，100mg/kg 2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(H)，100mg/kg 3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(I)，100mg/kg 2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(J)，100mg/kg 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(K)，100mg/kg 4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(L)，100mg/kg 3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(M)。A组为空白对照组。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每隔1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算大鼠后爪的体积的增长率，并以此作为肿胀率(％)。结果见图8和图9。结果显示：透皮给药这些前药具有很好的抗炎效果。通式“结构式1”所表示的其它化合物具有相近的抗炎效果。 
当口服高剂量的非甾体类抗炎药时，其能通过抑制环氧化酶的活性可以具有抗反应性-抗 哮喘的作用。由于这些前药透过生物膜的速度很快，因而可以通过喷入嘴和鼻子的方式来治疗哮喘。因它们的抗炎作用和较快的透皮速度，这些前药可以用于治疗痤疮。 
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的前药与常用添加剂、辅料的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸等，联合用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药物可以治疗的状态。 
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度，该系统可使非甾体类抗炎药稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药的副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。 
上述通式(1)“结构式1”中的化合物可以由通式(2)“结构式2”中的芳基和杂芳基乙酸的官能化衍生物，如酸性卤化物或混合酸酐等，与通式(3)“结构式3”中的化合物反应制得。 
Figure BDA0000430479630000131
在结构式2中，Y代表卤素，烷氧羰酸基或取代的芳氧羰酸基，Aryl代表“结构式1”中列出的芳基和杂芳基基团。 
Figure BDA0000430479630000132
在结构式3中，R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10…… 
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物在偶合剂的作用下与通式(3)“结构 式3”所表示的化合物反应制得。偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷-六氟磷酸盐等。 
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的金属盐或有机碱的盐，与通式(4)“结构式4”所表示的化合物反应制得。 
在结构式4中，R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酸基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5…… 
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由通式“结构式5”所表示的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的固定化碱盐，与通式(4)“结构式4”所表示的化合物反应制得。 
Figure BDA0000430479630000142
在结构式5中，R代表交联的树脂；Aryl代表“结构式1”中列出的芳基和杂芳基基团，B代表任何碱性基团，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基及或其他碱性基团。 
优点 
这些托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的前药结构 中有一部分为亲脂性部分，另一部分为亲水性部分(在生理pH值时以质子化形式存在的胺基)。带正电的氨基有两大优点：首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂被口服时，其能迅速溶解于胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药从高浓度区域透至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质中，细胞质为浓缩的半液态水溶液或悬浮液。由于这些前药在胃液中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示90％的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效优于托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物。实验结果显示前药，(1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3,4,9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐，或3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的透过人体皮肤的速度比母药，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物快约100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物2-4小时后血药浓度才达到峰值，而前药只需要40-50分钟即可达到血药浓度峰值。最令人激动的结果是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮给药的方式用于任何药物治疗，从而避免了托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、以及胃炎等。透皮给药的另一大好处是用药方便，特别是对儿童给药。 
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚 -1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，茚甲新(F，30％的混悬液)、舒林酸(G，30％的混悬液)、托美汀(H，30％的混悬液)、佐美酸(I，30％的混悬液)、或依托度酸(J，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。 
图2：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(F，30％的溶液)，氨芬酸(G，30％的混悬液)，溴芬酸(H，30％的混悬液)，阿氯芬酸(I，30％的混悬液)，芬氯酸(J，30％的混悬液)，阿西美辛(K，30％的混悬液)，或芬替酸(L，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。 
图3：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(A)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，茚甲新(E)，舒林酸(F)，托美汀(G)，佐美酸(H)后，血浆中茚甲新，舒林酸，托美汀，或佐美酸的总量。 
图4：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(A)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，依托度酸(E)，氨芬酸(F)，溴芬酸(G)，或阿氯芬酸(H)后，血浆中依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，或阿氯芬酸的总量。 
图5：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(A)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，芬氯酸(E)，阿西美辛(F)，芬替酸(G)，氯那唑酸(H)后，血浆中芬替酸、阿西美辛、芬替酸或氯那唑酸的总量。 
图6：在透皮给药50mg/kg的1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(E)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(G)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。 
图7：在透皮给药50mg/kg的2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(B)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(C)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(E)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(F)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(G)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。 
图8：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐组(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)。A为对照组。 
图9：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，I)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)。A为对照组。 
图10：结构式1：结构式1中，Aryl代表“结构式1”中列出的芳基和杂芳基的基团，R1代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，Br-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10…… 
最佳实施方式 
(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的合成 
11.7g(0.1mol)N,N-二乙氨基乙醇溶于200ml的10％碳酸氢钠溶液和100ml丙酮中。反应混合物中加入37.5g(0.1mol)(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酰氯。室温搅拌3小时。蒸干溶剂后，残留物悬于500ml乙酸乙酯中，搅拌加入200ml5％碳酸氢钠溶液。收集乙酸乙酯层并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得到 42g易吸湿的目标产物，产率为81.5％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C28H34FNO5S；分子量：515.64。理论值％C：65.22；H：6.65；F：3.68；N：2.72；O：15.51；S：6.22；实测值％C：65.20；H：6.67；N：3.67；O：15.53；S：6.21。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.36(t.6H)，1.65(s，3H)，2.11(s，3H)，2.56(s，3H)，2.82(s，2H)，3.27(m，4H)，3.47(m，2H)，4.48(t，2H)，6.74(s，1H)，6.84(m，1H)，6.88(b，1H)，7.00(m，1H)，7.30(m，1H)，7.63(m，2H)，7.65(m，2H)。 
实施方案 
1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成 
28.6g(0.1mol)1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酰氯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反应混合物中加入15ml三乙胺和8.9g(0.1mol)二乙氨基乙醇，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。残留物溶解在300ml甲醇中，加入200ml5％碳酸氢钠溶液，搅拌3小时。蒸干混合物。残留物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体并用甲醇洗。滤液蒸干，残留物溶解在200ml氯仿中。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。反应混合物中再搅拌加入另6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得37g易吸湿性的目标产物，产率88.8％。水中溶解度：500mg/ml；元素分析：C23H32N2O5；分子量：416.51。理论值％C：66.32；H：7.74；N：6.73；O：19.21；实测值％C：66.29；H：7.76；N：6.73；O：19.22。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.51(t，6H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25(m，4H)，3.48(s，3H)，3.50(m，2H)，3.55(s，2H)，4.50(t，2H)，5.86(m，1H)，6.67(m，1H)，6.70(b，1H)，7.25(m，2H)，7.67(m，2H)。 
1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的合成 
10.4g(0.1mol)N,N-二甲氨基乙硫醇溶于200ml10％碳酸氢钠溶液和100ml丙酮中。反应混合物中加入37.6g(0.1mol)1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氯，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。残留物悬于500ml乙酸乙酯中，搅拌加入200ml5％碳酸氢钠溶液。收集乙酸乙酯层并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得到46g易吸湿的目标产物，产率86.3％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C27H33ClN2O5S；分子量：533.08。理论值％C：60.83；H：6.24；Cl：6.65；N：5.26；O：15.01；S：6.02。实测值％C：60.80；H：6.26；Cl：6.66；N：5.25，O：15.02；S：6.01。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.47(t，6H)，2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，3.28(m，4H)，3.31(t，2H)，3.54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.91(t，2H)，6.70(b，1H)，6.24(m，1H)，6.68(m，1H)，6.75(m，1H)，7.46(m，2H)，7.75(m，2H)。 
N-二甲氨基乙基5-(4-氯苯甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酰胺醋酸盐的合成 
8.8g(0.1mol)二甲氨基乙胺溶于200ml 10％碳酸氢钠溶液和100ml丙酮中。反应混合 物中加入31g(0.1mol)2-(3-苯甲酰苯基)丙酰氯，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。残留物悬于500ml乙酸乙酯中，再搅拌加入200ml5％碳酸氢钠溶液。收集乙酸乙酯层，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机相。干燥后得到33g易吸湿的目标产物，产率85.9％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C23H32ClN3O4；分子量：449.97。理论值％C：61.39；H：7.17；Cl：7.88；N：9.34；O：14.22；实测值％C：61.37；H：7.18；Cl：7.89；N：9.32；O：14.24。 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.42(t，6H)，2.05(s，3H)，2.21(s，3H)，3.26(m，4H)，3.48(s，2H)，3.50(t，2H)，3.64(t，2H)，3.50(s，3H)，5.66(s，1H)，7.0(b，1H)，7.46(m，2H)，7.54(m，2H)，7.47(b，1H)。 
N-二甲氨基乙基1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酰胺醋酸盐的合成 
28.9g(0.1mol)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸溶于100ml乙腈中。反应混合物中加入32.1g O-(苯并三氮唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。反应混合物中再加入11.7g二甲氨基乙胺。室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入250ml乙酸乙酯，并用水洗3次，每次100ml。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。过滤收集固体产品。干燥后得到40g易吸湿的目标产物，产率89.4％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C25H41N3O4；MW：447.61。理论值％C：67.08；H：9.23；N：9.39；O：14.30；实测值％C：67.05；H：9.25；N：9.38；O：14.32。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：0.95(t，3H)，1.20(t，3H)，1.24(t，3H)，1.40(m，2H)，1.50(s，6H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，2.25(s，2H)，2.56(m，2H)，3.08(m，1H)，3.11(m，1H)，3.28(m，4H)，3.50(m，2H)，3.64(m，2H)，7.0(b，1H)，6.43(m，1H)，6.70(m，1H)，6.72(m，1H)，7.6(b，1H)。 
3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸盐的合成 
将60g聚合物固定化的三乙胺(3mol/g，100-200目)悬于180ml氯仿中。混合物中搅拌加入22.7g(0.1mol)3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸。混合物中加入43g(0.15mol)二乙氨基乙基溴·溴化氢盐，室温搅拌5小时。过滤除去聚合物，并用四氢呋喃洗三次，每次50ml。反应混合物中搅拌加入8.2g(0.1mol)醋酸钠。混合物搅拌2小时。过滤除去固体，用氯仿洗3次，每次50ml。滤液真空浓缩至100ml，加入300ml己烷。过滤收集固体产品，并用己烷洗3次，每次100ml。干燥后得34g易吸湿的目标产物，产率88.3％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C19H29ClN2O4；分子量：384.9。理论值％C：59.29；H：7.59；Cl：9.21，N：7.28；O：16.63；实测值％C：59.26；H：7.61；Cl：9.22；N：7.26；O：16.65。1H-NMR(400MHz，D2O：δ：1.56(t，6H)，2.21(s，3H)，3.27(m，4H)，3.43(s，2H)，3.50(m，2H)，3.63(m，2H)，4.60(s，2H)，5.23(m，2H)，5.89(m，1H)，6.5(b，1H)，6.61(m，1H)，6.81(m，1H)，6.94(m，1H)，7.70(b，1H)。 
工业实用性 
通式(1)“结构式1”所示的前药优于托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物。它们可用于治疗人或动物的任何托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物能够治疗的状态。它们可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节的迹象和症状，退烧，以及治疗痛经。它们还可用于治疗糖尿病性神经病和急性偏头痛。由于这些前药透膜速度很快，因而可以通过吸入的方式来治疗哮喘。由于这些前药的抗炎活性，它们还可用于治疗痤疮。 

Claims (18)

1.一种如结构式1所示的化合物，
Figure FDA0000430479620000011
其中，在结构式1中，
R1代表H，1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、或者1-12碳原子的炔基，或者芳基；
R2代表H，1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、或者1-12碳原子的炔基，或者芳基；
R3代表H；
X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；
A-代表负离子；
n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10；
Aryl代表以下结构所示的基团：
Figure FDA0000430479620000012
Figure FDA0000430479620000031
所有的R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有单键，双键和三键，任何一个CH2可以被O，S，或NH取代。
2.如权利要求1所述化合物，X为Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，或柠檬酸根。
3.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其包括将托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物的官能化衍生物，与结构式3中的化合物通过偶合剂进行反应，
在结构式3中，
R3代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、或者1-12个碳原子的炔基，或者芳基；
R4代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、或者1-12个碳原子的炔基，或者芳基；
X代表O，S或NH；
n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10；
其中所述偶合剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、和苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷-六氟磷酸盐。
4.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其包括将托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐，与结构式4所表示的化合物进行反应，
在结构式4中，
R2代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、或者1-12个碳原子的炔基，或者芳基；
R3代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、或者1-12个碳原子的炔基，或者芳基；
R4代表H；
Z代表卤素，或对甲苯磺酸基；
A-代表负离子；和
n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10。
5.一种药物组合物，含如权利要求1或2所述的化合物。
6.如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物中非甾体类抗炎药可治疗的状态的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述非甾体类抗炎药可治疗的状态选自：疼痛、发烧、癌症、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、眼部炎症、青光眼、耳部炎症、血友病性关节炎、骨流失和皮肤病。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述药物是溶液、混悬液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述的疼痛包括头痛、牙痛、角膜手术后的眼部疼痛、耳部疼痛、肌肉疼痛、痛经、关节炎性和其它炎症性疼痛。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述的头痛是急性偏头痛。
11.如权利要求7所述的用途，其中所述的皮肤病包括痤疮、或晒伤。
12.如权利要求9至11中的任一项所述的用途，其中所述药物通过透皮给药进行治疗。
13.如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式进行治疗。
15.一种透皮治疗应用系统，其包含如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物，并可用于治疗人或动物中的非甾体抗炎药物可治疗的状态。
16.如权利要求15所述的透皮治疗应用系统，所述应用系统是绷带或贴片，其包括一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
17.如权利要求15所述的透皮治疗应用系统，其包括一活性物质储库，其包括一可渗透的面向皮肤的底部。
18.如权利要求15至17中的任一项所述的透皮治疗应用系统，其特征在于其通过控制释放速度使非甾体抗炎药物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体抗炎药物的副作用。
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